Разработка и физико-химические свойства полиэлектролитных систем доставки белков и пептидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Попова Елена Викторовна

• Попова Елена Викторовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Попова Елена Викторовна

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Полимеры, используемые для создания различных систем доставки

1.2 Обзор методик создания систем доставки

1.2.1 Дендримеры

1.2.2 Нанесение слоев на коллоидные частицы

1.3 Выводы к главе

ГЛАВА 2. Экспериментальная часть

2.1 Материалы

2.2 Методы

2.2.1 Методика формирования карбонатных ядер (3-5 мкм)

2.2.2 Методика формирования карбонатных ядер (600-800 нм)

2.2.3 Методика включения белка методом соосаждения

2.2.4 Методика включения белка методом диффузии в поры

2.2.5 Методика включения белка в оболочку капсулы

2.2.6 Методики присоединения флуоресцентных меток к модельным белкам

2.2.7 Методика формирования оболочки

2.2.8 Методика исследования высвобождения белков из микрокапсу

2.2.9 Сканирующая электронная микроскопия и метод энергодисперсионной рентгеновской спектроскопии

2.2.10 Спектрофотометрия

2.2.11 Флуоресцентная спектрометрия

2.2.12 Конфокальная микроскопия

2.2.13 Методика включения микрокапсул в клетки

2.2.14 Компьютерное моделирование

ГЛАВА 3. Формирование микро- и нано- капсул методом полиэлектролитной

адсорбции

3.1 Формирование микро- и нано- ватеритов СаС03

3.2 Исследование кинетики включения модельных белков в ядра

3.2.1 Включение белков методом соосаждения

3.2.2 Включение белков методом адсорбции в поры

З.З.Кинетика высвобождения объектов из ядер в имитаторах сред ЖКТ

3.3.1 Кинетика высвобождения из микрокапсул с нерастворенным ядром

3.3.2 Кинетика высвобождения из микрокапсул с растворенным ядром

3.3.3 Кинетика высвобождения из микрокапсул с растворенным ядром и встроеным в оболочку ингибитором пептидазы

3.4 Эффективность захвата микрокапсул клетками

3.5 Выводы к Главе

ГЛАВА 4. Молекулярно-динамическон моделирование взаимодействия модельных пептидов и лизиновых дендримеров и дендриграфта

4.1 Исследование кинетики образования комплекса дендриграфтом 2-ого поколения с пептидом Семакс

4.2 Зависимость кинетики формирования комплекса от молекулярной массы пептида

4.3 Влияние поколения дендримера на кинетику образования комплекса с пептидом

4.4 Исследование кинетики распада комплекса с пептидами

4.5 Выводы к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и физико-химические свойства полиэлектролитных систем доставки белков и пептидов»

Актуальность темы исследования

Разработка и усовершенствование технологий выделения и очистки белков и пептидов привело к тому, что интерес к их терапевтическому применению существенно вырос. На данный момент для некоторых промышленно получаемых белков и пептидов, разработаны различные лекарственные формы, которые уже нашли свое применение в медицине. К таким белкам и пептидам можно отнести гранулоцитарный-макрофагальный колониестимулирующий фактор, супероксиддисмутазу, пептид Семакс и многие другие.

Практически все известные в настоящее время белковые и пептидные лекарственные препараты имеют ряд побочных эффектов и низкую биодоступность. Большое значение эта проблема приобретает при лечении таких болезней, как рак, различные нейродегенеративные заболевания, ВИЧ и др. Например, при парентеральном способе введения пептида Семакс большая часть его молекул быстро разрушается ферментами крови и не достигает мозга, что приводит к необходимости постоянного контроля реальной концентрации препарата. При других способах его введении в организм пациента в мозг также попадает лишь его малая часть в результате того, что пептид не способен преодолеть гематоэнцефалический барьер. Это ведет к усложнению и удорожанию лечения как для самого пациента, так и для медицинского учреждения. В связи с этим актуальной проблемой является разработка новых лекарственных форм для повышения эффективности доставки уже известных и применяемых в терапии субстанций.

Выбор способа доставки белковых и пептидных препаратов определяется в первую очередь предполагаемым путем их введения. Физико-химические свойства некоторых систем доставок часто ограничивают проникновение препарата через физиологические барьеры. При разработке системы доставки необходимо помнить, что использование входящих в нее чужеродных молекул способно оказать дополнительное токсическое действие и вызвать целый ряд побочных эффектов. Идеальным решением проблемы биосовместимости

является разработка систем доставки защищающих (например, с помощью экранирующей оболочки) здоровые клетки организма от препарата в процессе его доставки и использование в качестве таких защитных оболочек молекул, состоящих из природных или биосовместимых мономеров максимально приближенных по структурным и функциональным характеристикам к организму пациента.

Актуальность данной работы обусловлена необходимостью разработки систем доставки, обладающих достаточной биосовместимостью, снижающих контакт действующего вещества с организмом в процессе адресной доставки, имеющих способность преодолевать биологические барьеры, а также позволяющих контролировать процесс высвобождения препарата.

В работе исследованы системы доставки на основе кальций-карбонатных ядер и оболочек, состоящих из большого числа чередующихся слоев, образованных различными противоположно заряженными полиэлектролитами и впервые предложены способы уменьшения разрушения доставляемых белков за счет введения в формируемые капсулы молекул ингибиторов.

В работе была впервые исследована возможность применения комплексов на основе разветвленных полиэлектролитов (дендримеров и дендриграфтов) для связывания молекул ноотропных пептидов. Полученные или аналогичные комплексы доставки лекарственных препаратов могут быть использованы в будущем не только для лечения инсультов и серьезных черепно-мозговых травм, но также в терапии нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний и различных форм рака.

Степень разработанности

Теоретической и методологической основой исследования являются работы зарубежных и отечественных групп ученых в области разработки и исследования физико-химических свойств систем доставки для белков и пептидов. Созданием систем инкапсулирования и доставки белков и пептидов, а также исследованием их физико-химических свойств занимается большое количество различных групп ученых, наиболее известными из которых

являются группы по руководством М. Roberts, М. Bently, D. Harris, S. Hamad, V. Torchillm, и др. Особый вклад в конструирование полимерных микро- и нано-капсул внесли такие зарубежные и отечественные ученые, как R. Costa, F. Caruzo, B. de Gist, H. Mohwald, G. Sukhorukov, M. Antipova и др. Одним из новых направлений доставки лекарственных пептидов является их доставка с помощью нового класса разветвленных полимерных молекул - дендримеров. Синтез и ислледование свойств дендримеров различной химической структуры проводился в работах Vogtle, Tomalia, Newkome, Frechet, J.P.Tam и др. Систематическое моделирование дендримеров проводилось в работах Н.К. Балабаева, М.А.Мазо, И.М.Неелова, А.Даринского, А.Люлина, С.Люлина и др. Однако моделирование комплексов дендримеров с терапевтическими пептидами практически не проводилось. Проведение такого моделирования является одной из задач данной работы. Цели и задачи

Целью исследования является разработка систем доставки для терапевтических белков и пептидов на основе натуральных биодеградируемых и синтетических биосовместимых полиэлектролитов и исследование их физико-химических свойств.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

- разработать систему доставки, состоящую из ядра и оболочки, позволяющую удерживать модельные белки и защищать их от воздействия разрушающих биологических сред желудочно-кишечного тракта;

- исследовать условия, влияющие на то, какое количество действующего вещества будет адсорбироваться на ядре;

- исследовать кинетику высвобождения модельных объектов из системы доставки при условиях, имитирующих условия желудочно-кишечного тракта (ЖКТ);

- продемонстрировать возможность клеточного захвата полученных систем доставки;

- разработать компьютерную модель взаимодействия лизинового

дендримера и пептидов (Семакс, Эпиталон),

- исследовать процесс образования пептидного комплекса, его равновесную

структуру и процесс высвобождение действующего вещества при изменении

внешних условий.

Научная новизна

Научная новизна исследования состоит в разработке новых систем доставки лекарственных белков и пептидов, обладающих необходимой биосовместимостью, контролируемостью высвобождения препарата, и исследовании их физико-химических и биологических свойств.

Для полимерных микрокапсул впервые предложена и разработана технология ферментативного управления проницаемости оболочки путем включения в полиэлектролитные слои белковых молекул и введения ингибиторов ферментов.

Экспериментальные подходы, разработанные для оптимизации методов получения полимерных нано- и микрокапсул, могут быть использованы при создании систем доставки различных лекарственных веществ.

Впервые экспериментально смоделирован захват полимерных микрокапсул мезенхимальными стволовыми клетками.

Впервые методом компьютерного моделирования для пептидов Семакс и Эпиталон рассчитаны комплексы с лизиновыми дендримерами разных поколений, охарактеризована их структура и определены условия их существования.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы состоит в расширении и углубление подходов, используемых в химических, фармацевтических и технических науках для разработки новых систем доставки белков и пептидов в организм пациентов, а также в систематическом исследовании физико-химических и биологических свойств этих систем.

Разработка новых более эффективных форм лекарственных препаратов и средств их доставки является приоритетным направлением развития науки Российской Федерации. Практическая значимость работы определяется тем, что разработанные технологии могут в будущем быть внедрены в клиническую практику и применяться в ходе производства различных лекарственных форм на основе микро- и макрокапсул.

Положения, выносимые на защиту

1. Влияние времени и скорости перемешивания растворов, соотношение концентраций используемых солей и введение в их состав органических растворителей на размеры формируемых ядер.

2. Исследование методик включение модельных белков в микрокапсулы: соосаждения и диффузии этих белков в поры.

3. Влияние вязкости полимеров при формировании оболочки на ядрах как на степень агрегации полученных капсул, так и на скорость высвобождения из них белков в среды, имитирующие ЖКТ.

4. Зависимость высвобождения модельных пептидов и белков из микрокапсул от молекулярной массы полиэлектролитных молекул оболочки.

5. Влияние введения в оболочку микрокапсул из бычьего сывороточного альбумина и дубильной кислоты овомукоида на скорость их разрушение в среде, содержащей трипсин.

6. Исследование процессов комплексообразования дендримеров 2-5 поколений с терапевтическими пептидами Семакс и Эпиталон.

7. Исследование стабильности комплексов лизиновых дендримеров с пептидами.

8. В полученных дендример-пептидных комплексах дендример находится внутри в то время, как большая часть пептидов - на поверхности комплекса.

9. Исследование условий высвобождения модельных пептидов из дендримеров.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечивается применением совокупности взаимодополняющих физико-химических методов исследования (конфокальной микроскопии, энерго-дисперсионной рентгеновской спектрометрии, сканирующей электронной микроскопии, спектрофотометрии, флуориметрии), хорошей воспроизводимостью результатов, а также внутренней непротиворечивостью полученных данных и согласием с результатами других авторов, работающих в данной области исследований.

Основные положения диссертационной работы докладывались на 6-й конференции молодых ученых «Современные проблемы науки о полимерах», в Санкт-Петербурге 18-21 октября 2010 года (стендовый доклад); 7-й конференции молодых ученых «Современные проблемы науки о полимерах», в Санкт-Петербурге с 17-20 октября 2011 года (секционный и стендовый доклады); 8-й конференции молодых ученых «Современные проблемы науки о полимерах», в Санкт-Петербурге (стендовый доклад); 9-й конференции молодых ученых «Современные проблемы науки о полимерах», в Санкт-Петербурге (стендовый доклад); международном симпозиуме «Molecular Mobility and Order in Polymer Systems», в Санкт-Петербурге с 6-10 июня 2011 года (стендовый доклад); международном симпозиуме «Molecular Order and Mobility in Polymer Systems», в Санкт-Петербурге с 2-6 июня 2014 года (стендовый доклад); международной конференции "6th International "Nanoparticles, nanostructured coatings and microcontainers: technology, properties, applications " workshop", в Саратове с 18-24 мая 2015 года (устный доклад); на «IX международный симпозиум памяти Р. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия», в Сочи 18-20 сентября 2015 года; на International conference on nanomedicine and nanobiotechnology ICONAN 2016, в Париже с 28-30 сентября 2016 года (стендовый доклад); на 3rd International Conference on Mathematics and Computers in Sciences and Industry MCSI 2016, на Крите 27-29 августа 2016 года (приглашенный доклад); на 5th International Symposium on Biomedical

Applications of Dendrimers, 2016, в Копенгагине; на XXIV Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование», 23-28 января 2017, в Дубне; на International Conference on Biochemistry and Molecular Biology -ICBMB 2017, 3-5 апреля 2017, в Мюнхене (стендовый доклад), на «Mathematical Methods and Computational Techniques in Science and Engineering», 24-26 февраля 2017, в Кембридже (приглашенный доклад), на 9-м Международном симпозиуме «Molecular Mobility and Order in Polymer Systems» MMOPS2017, 19-23 июня 2017, в Санкт-Петербурге; на 3-м Междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической, биологической химии и фармацевтике МОБИ-ХимФарма2017, 28-31 мая 2017, в Севастополе; на International Conference on Control, Artificial Intelligence, Robotics and Optimization ICCAIRO 2017, 20-22 мая 2017 (приглашенный доклад), в Праге; на 4th International Conference on Mathematics and Computers in Sciences and Industry, 24-26 августа 2017, Корфу (приглашенный доклад).

Список работ, опубликованных автором по материалам диссертации

По результатам работы опубликовано 33 научных работы, в том числе 6 в изданиях, рекомендованных ВАК, 1 глава в книге «Dendrimers» и 19 тезисов международных и российских конференций. По результатам работы оформлена заявка на патент. Благодарности

Автор выражает глубокую признательность всем, кто способствовал выполнению данной работы, принимал участие в обсуждении результатов и оформлении статей. Автор благодарит научного руководителя - д.ф.-м.н. И.М. Неелова за общее руководство работой. Автор выражает благодарность коллективу лаборатории «Люминесценции, релаксационных и электрических свойств полимерных систем» ИВС РАН за помощь в проведении экспериментальных исследований по присоединению флуоресцентных меток к белкам. Автор также выражает благодарность коллегам из ФГУП НИИ ГПЭЧ ФМБА России за курирование работы по инкапсулированию белков в микрокапсулы, проверку и обсуждение результатов.

Автор особо признателен профессору университета королевы Марии Глебу Борисовичу Сухорукову (Лондон, Великобритания) и профессору Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского Горину Дмитрию Александровичу за содержательную и плодотворную научную стажировку, которая проходила в рамках выполнения совместного научного проекта в 2015 г. Обсуждение результатов научной работы, научные консультации, дискуссии и творческое сотрудничество с профессором Г.Б. Сухоруковым имели огромное значение для получения новых научных результатов и повышения квалификации.

Исследование захвата полимерных микрокапсул проводилось совместно с НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачёвой СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова под руководством профессора Г.Б. Сухорукова.

Глава 1 Обзор литературы

Несмотря на большие достоинства новых лекарственных препаратов, используемых в современной медицине, многие из них являются нерастворимыми, плохо проникают через клеточные барьеры и практически все они имеют побочные эффекты. В терапии различных заболеваний (онкологических, аутоимунных и т.д.) врачам очень часто приходится ограничивать действующую концентрацию остро необходимого пациенту лекарственного препарата из-за его ярко выраженного негативного воздействия на организм.

Пути улучшения эффективности лекарств и борьбы с побочными эффектами могут быть различными. В одном из случаев стараются повысить клиническую эффективность лекарственного препарата. Для этого существует немало способов: изменение его физико-химической структуры, соединение с другими препаратами, способными усилить либо изменить действие основного препарата, создание различных систем доставки. Инкапсуляция препарата в средства доставки может помочь улучшить проникновение препарата через физиологические барьеры, а также уменьшить негативное воздействие на организм токсических веществ, приводящих к возникновению побочных эффектов в процессе лечения. В целом, создание систем доставки позволяет:

• осуществлять направленный транспорт препарата в ткани, кровь и

отдельные органы пациента (такие системы доставки также известны, как targeted drug delivery (или сокращенно TDD) systems);

• обеспечить необходимую биосовместимость;

• обеспечить упаковку препарата с неоптимальными физико-химическими

свойствами;

• обеспечить возможность местной и удаленной активация (pH,

температура, ультразвук, временной фактор, воздействие внутриклеточных метаболических систем и т.д.);

• увеличить биодоступность веществ с неоптимальными транспортными

свойствами;

• преодолеть биологические барьеры;

• обеспечить контролируемое высвобождение препарата (за счет действия

рН, температуры, ферментов);

• поддержать оптимальную терапевтическую концентрацию препарата,

пролонгировать его действие;

• минимизировать побочные эффекты препарата и его метаболитов.

Для низкомолекулярных препаратов за последние годы достигнуты значительные успехи в создании систем доставки. Использование белков и пептидов в фармакологии и терапии изначально было ограничено сложностью их выделения. Полученные химические аналоги могли отличаться по структуре и свойствам от функциональных молекул человеческого организма. На практике это означает то, что лечение такими препаратами может привести к иммунологическим проблемам [1, 2]. Однако теперь в клинике активно используют белковые и пептидные препараты такие, как интерфероны, гормоны, факторы роста, цитокины, тромболитики и пр. Создание систем доставки для таких препаратов представляет особую проблему, поскольку принципиальное изменение структуры молекул белков и пептидов либо нивелирует их биологические свойства, либо влечет за собой увеличение побочных эффектов, связанных его с применением.

Известно несколько возможных путей введение лекарственного препарата в организм пациента, например, парентеральный и пероральный. Парентеральный путь - наиболее распространенный для доставки белков и пептидов в организм пациента. Этот путь предусматривает введение веществ, минуя желудочно-кишечный тракт. К парентеральным путям относятся все инъекционные способы введения (внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, подкожный, внутрибрюшинный и др.), ингаляционное и местное использование лекарственных средств (накожное, субконъюнктивальное, интраназальное и др.), наконец, имплантация под кожу, осуществляемая с помощью специальных дозаторов и помп и предназначенная

для получения длительного действия лекарственного препарата. У этого метода, безусловно, есть свои преимущества:

1. быстрота действия;

2. точность дозировки;

3. исключается барьерная функция печени;

4. исключается влияние пищеварительных ферментов на лекарственные средства;

5. не заменимы при оказании экстренной помощи.

Но эти преимущества становятся существенными тогда, когда речь не идет о длительном и сложном лечении. В том случае, когда пациент вынужден постоянно и ежедневно (а иногда и по несколько раз в день) принимать определенные препараты, все достоинства парентерального введения становятся его недостатками. А вместе с этим возникает большой риск возникновения инфильтратов, абсцессов, повреждения нервных стволов, гематом, тромбофлебитов, а также аллергических реакций и возможности заражения пациента вирусным гепатитом и СПИДом. В этом случае применение препарата перорально способно существенно упростить сделать более комфортной процедуру лечения больного.

Первым, что происходит с препаратом в организме в случае его приема перорально, является растворение, необходимое для дальнейшего всасывания в желудочно-кишечном тракте. После растворения каждое лекарственное средство проходит путь, состоящий из четырех этапов: всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Знания, полученные о каждом из этих процессов, позволяют выявить правильную дозировку препарата, разработать меры его защиты в процессе доставки.

Стадия всасывания контролируется свойствами белков и пептидов, которые можно разделить на три типа:

• гидрофобные (жирорастворимые) - они легко растворяются в жировых тканях (белки биологических мембран);

• гидрофильные, кислотосодержащие - по своему составу сходны с желудочной средой (например, кератин, фиброин);

• полиамфолиты - белки как с гидрофильными свойствами, так и с гидрофобными в зависимости (например, инсулин).

Первый этап, который должны преодолеть любые лекарственные препараты при пероральном приеме - всасывание в желудок. На рисунке 1.1 приведена схема ЖКТ, указаны диапазоны кислотности в различных его участках и приблизительное время пребывания в них препарата. Поскольку белки и пептиды - составная часть пищи, то естественно, что в процессе прохождения по ЖКТ они будут деградированы.

Рисунок 1.1 - Характеристики ЖКТ, показывающие рН и время пребывания

объектов в различных отделах ЖКТ [3]

Помимо кислотного гидролиза в желудке молекулы белков подвергаются ферментативному гидролизу при помощи пепсина. Многие терапевтические белки (например, цитокины) представляют собой комплексы с углеводородами (гликопротеины). В кишечнике происходит воздействие комплекса ферментов, воздействующих не только на пептидные связи (трипсин, химотрипсин), но и на простатические группы белковых препаратов (амилаза). Именно в тонком кишечнике и происходит полное всасывание препарата. Поскольку абсолютно любые препараты белкового и пептидного происхождения разрушаются в среде

желудка и тонкого кишечника, то назначать их перорально без какой-либо защиты бесполезно.

Всасывание происходит несколькими путями: путем пассивной и активной диффузии, а также с помощью пиноцитоза. Пассивная диффузия представляет собой перемещение молекул белков и пептидов из области с их высокой концентрацией в области с их низкой концентрацией. Активная диффузия осуществляется против градиента концентрации и требует присутствия ферментов-проводников. Пиноцитоз это процесс, при котором клетки переносят частицы лекарства посредством их захвата мембраной и перемещения через свою цитоплазму.

После всасывания белки и пептиды попадают по системе воротной вены в печень, где могут подвергаться метаболизму. Затем, оставшиеся белки и пептиды попадают в кровоток и доставляются по назначению. После того как они окажут свое воздействие на целевую ткань, происходит их выведение из организма.

Все вышеописанные сложности при доставке лекарственных веществ пероральным способом приводят к необходимости использования средств доставки и защиты лекарств. Одним из способов такой доставки является использование полимерных и, в частности, полиэлектролитных капсул, в которые помещаются доставляемые лекарственные молекулы.

1.1 Полимеры, используемые для создания различных систем доставки Описывая различные методики создания систем доставки для белковых и пептидных препаратов пролонгированного действия, особое внимание уделим компонентам, из которых эти системы состоят. Поскольку целевые препараты предполагаются к применению в медицинских целях, к методикам, структуре и свойствам новых материалов должны быть предъявлены определенные требования:

1. Методика не должна навредить активности и целостности структуры целевого объекта.

2. Материалы должны быть биосовместимыми, биодеградируемыми и одобренными соответствующим органом РФ.

3. Методика должна быть технологичной, экологичной и экономичной.

В статье [4] была дана критическая оценка наиболее распространенных полимеров, применяемых в большинстве системах доставки. Известно, что все полимеры, применяемые в медицинских целях, должны удовлетворять ряду условий. В частности, необходимо, чтобы полимер был биосовместимым и биодеградируемым, т.е. разлагался в организме, кроме того, продукты, образующиеся при его разложении, не должны быть токсичными. Далее в обзоре приведен список наиболее распространенных и разрешенных FDA полимеров для систем доставки.

Для формирования капсулы каждый полимер подбирается индивидуально в зависимости от их классификации и соответствующих химических, физических и биологических свойств. По происхождению полимеры делятся на синтетические, природные, частично синтетические (производные целлюлозы) и химически модифицированные природные.

Природные полимеры - первоочередной выбор для медицинских целей благодаря их широкому распространению в природе (соответственно, их дешевизне) и биосовместимости.

К одним из полиэлетролитов, образующих пленки, можно отнести дубильную кислоту. Впервые таннин (он же дубильная кислота) стал известен в 1797 году благодаря Дейе и Сегену. Но несмотря на это они не были изучены даже к началу ХХ века. В настоящее время танин достаточно хорошо изучен и широко применяется в косметологии, пищевой промышленности, кожной выделке. Ввиду широкому кругу его распространения в природе (кора и листья молодого дуба), дубильная кислота не очень дефицитный или дорогой полиэлектролит. Однако полученный конечный продукт имеет ряд примесей. Поэтому в 1950 году, был получен синтетический танин. Синтетический танин, проявляя все свойства натуральных дубильных кислот, имеют целый ряд

преимуществ - возможно его получение в чистом виде, удобной консистенции, при полностью контролируемом на всех стадиях процессе получения.

Дубильные кислоты - полифенольные соединения, аморфные, содержащие большое число гидроксильных групп, благодаря которым они способны образовывать прочные связи с белками, сложными углеводами и различными природными полимерами.

В медицинских целях используется исключительно синтетический танин. Показания к его применению весьма обширны: воспаление ротовой полости, гортани или дёсен; ожоги, язвы, трещины сосков, некроз мягких тканей; интоксикации алкалоидами (кроме морфия, кокаина, атропина, никотина, эзерина салицилата, которые с танином образуют связи, разрушаемые под воздействием желудочного сока); как противоядия (при интоксикации солями свинца, ртути и других тяжёлых металлов); в качестве противодиарейного средства; в целях улучшения свёртываемости крови; различные дерматологические вирусные инфекции (экземы, экзантемы, герпетические инфекции, ветрянка, папулёзный акродерматит); лечение хирургических ран в урологии, проктологии и гинекологии; заживление ожогов первой степени и трещин заднего прохода; детские кожные заболевания. Кроме того, дубильные кислоты тормозят потерю организмом аскорбиновой кислоты и улучшают её усвоение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Попова Елена Викторовна, 2017 год

Список литературы

1. Aungst, B. J. Absorption Enhancers: Applications and Advances / B. J. Aungst // The AAPS Journal, 2012. - V. 14, Iss. 1. - P. 10-18.

2. Ezan, E. Pharmacokinetic studies of protein drugs: Past, present and future / E. Ezan // Advanced Drug Delivery Reviews, 2013. - V. 65. - P. 1065-1073.

3. Cook, M.T. Microencapsulation of probiotics for gastrointestinal delivery / M.T. Cook et al. // J. of Controll. Release, 2012. - V. 162. - P. 56-67.

4. Marin, E. Critical evaluation of biodegradable polymers used in nanodrugs / E. Marin, M. I. Briceno, C. Caballero-George // International Journal of Nanomedicine, 2013. - V. 8. - P. 3071-3091.

5. Makkar, P. Determination of both tannin and protein in a tannin-protein complex / P. Makkar, R. Dawra // Journal of Agricultural and Food, 1988. - V. 36, Iss. 3. - P. 523-525.

6. Хабаров, В. Биохимия гиалуроновой кислоты / В. Хабаров, П. Бойков - М.: Изд-во ООО "Тисо Принт", 2016. - 288 с.

7. Maurice, N. Hyaluronic acid based scaffolds for tissue engineering—A review / N. Maurice et al. // Carbohydrate Polymers, 2013. - V. 92. - P. 1262-1279.

8. Deng, X. Hyaluronic acid-chitosan nanoparticles for co-delivery of MiR-34a and doxorubicin in therapy against triple negative breast cancer / X. Deng et al. // Biomaterials, 2014. - V. 35. - P. 4333-4344.

9. Park, J.-H. Hyaluronic acid derivative-coated nanohybrid liposomes for cancer imaging and drug delivery / J.-H. Park et al. // J. of Controlled Release, 2014. - V. 174. - P.98-108.

10. Chang, L. Thermosensitive in situ hydrogel based on the hybrid of hyaluronicacid and modified PCL/PEG triblock copolymer / L. Chang et al. // Carbohydrate Polymers, 2014. - V. 108. - P. 26-33.

11. Bemiller, J. Starch Modification: Challenges and Prospects / J. Bemiller // Starch: biosynthesis, nutricion, biomedical, 1997. - V. 49. - P.127-131.

12. Gombotz, W. R. Protein release from alginate matrices / W. R. Gombotz, S. F.Wee // Advanced Drug Delivery Reviews, 1998. - V. 31. - P. 267-285.

13. Lin-Shu, L. Controlled release of interleukin-2 for tumor immunotherapy using alginate/chitosan porous microsperes / L. Lin-Shu, L. Shu-Qin, Y. Ng Steven, M. Froix, T. Ohno // Controlled release journal, 2000. - V. 43. - P. 6574.

14. Garcia-Gonsalez, C.A. Polysaccharide-based aerogels—Promising biodegradable carriers for drug delivery systems / C.A. Garcia-Gonsalez et al. // Carbohydrate Polymers, 2011. - V. 86. - P. 1425- 1438.

15. Moebus K. Novel preparation techniques for alginate-poloxamer microparticles controlling protein release on mucosal surfaces /K. Moebus, J. Siepmann, R. Bodmeier // European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012. - V. 45, Iss. 3. -P. 358-66.

16. She, Z. Encapsulation of basic fibroblast growth factor by polyelectrolyte multilayer microcapsules and its controlled release for enhancing cell proliferation / Z. She et al. // Biomacromolecules, 2012. - V. 13, Iss. 7. - P. 21742180.

17. De Haes, W. Polyelectrolyte capsules-containing HIV-1 p24 and poly I: C modulate dendritic cells to stimulate HIV-1-specific immune responses / W. De Haes et al. // Molecular Therapy, 2010. - V. 18, Iss. 7. - P. 1408-1416.

18. Ринодо, М. ПАВ-полиэлектролитные комплексы на основе производных хитина / М. Ринодо, Н. Кильдеева, В. Бабак // Рос. хим. ж, 2008. -Т.1.

19. Zhang, Z. Designing hydrogel particles for controlled or targeted release of lipophilic bioactive agents in the gastrointestinal tract / Z. Zhang, R. Zhang et al. // European Polymer Journal, 2015. - V. 72. - P. 699-716.

20. Qi, L. Preparation and antibacterial activity of chitosan nanoparticles / L. Qi et al. // Carbohydrate Research, 2004. - V. 339, Iss. 16. - P. 2963-2700.

21. Azadi, A. R. Methotrexate-loaded chitosan nanogels as 'Trojan Horses' for drug delivery to brain: Preparation and in vitro/in vivo characterization / A. Azadi, M. Hamidi, M. R. Rouini //International journal of biological macromolecules, 2013. - V. 62. - P. 523-530.

22. Kumar, M.N.V.R. A review of chitin and chitosan applications / M.N.V.R. Kumar // Reactive and Functional Polymers, 2000. - V.46, Iss. 1. - P. 1-27.

23. LogithKumar, R. A review of chitosan and its derivatives in bone tissue engineering / R. LogithKumar et al. // Carbohydrate Polymers, 2016. - V.151. - P. 172-188.

24. Samrot, A. Biopolymer Coating of Chemically Synthesised Magnetite for Sustained Drug Delivery / A. Samrot et al. // Separation Technologies in Chemical, Biochemical. Petroleum and Environmental Engineering, 2016. - P. 60-61.

25. Pasparakis, G. Swelling studies and in vitro release of verapamil from calcium alginate and calcium alginate-chitosan beads / G. Pasparakis, N. Bouropoulus // International Journal of Pharmaceutics, 2006. - V. 323. - P.34-42.

26. Yamamoto, M. Controlled release of growth factors based on biodegradation of gelatin hydrogel / M. Yamamoto, Y. Ikada // J. of Biomaterials Science, 2001. - V.12, Iss. 1.

27. Smidsrod, O. Some physical properties of carrageenan in solution and gel state / O. Smidsrod et al. // Carbohydrate Polymers. - V. 2. P.270-272.

28. Gnavi, S. Gelatin-based hydrogel for vascular endothelial growth factor release in peripheral nerve tissue engineering / S. Gnavi et al. // tissue Engineering and Regenerative Medicine, 2017. - V. 11, Iss.2. - P. 459-470.

29. Igartua, M. y-Irradiation effects on biopharmaceutical properties of PLGA microspheres loaded with SPf66 synthetic vaccine / M. Igartua et al. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2008. - Vol. 69, Iss. 2. -P. 519-526.

30. Park, E. In vitro release study of mono-PEGylated growth hormone-releasing peptide-6 from PLGA microspheres / E. Park, D. Na., K. Lee // International Journal of Pharmaceutics, 2007. - V. 343, Iss. 1. - P. 281-283.

31. Rajapaksa, T.E. Claudin 4-targeted protein incorporated into PLGA nanoparticles can mediate M cell targeted delivery / T.E. Rajapaksa, M. Stover-Hamer, X. Fernandez, H. A. Eckelhoefer, D.D. Lo // Journal of Controlled Release, 2010. - V. 142, Iss. 2. - P. 196-205.

32. Lee, E.Protein complexed with chondroitin sulfate in poly(lactide-co-glycolide) microspheres / E.Lee, K.Park, D.Kang, I.Park, H.Min, D.Lee, S.Kim, J.Kim, K. Na // Biomaterials, 2007. - V. 28, Iss. 17. - P. 2754-62.

33. Hoffman, A. Hydrogels for biomedical applications / A. Hoffmann // Advanced Drug Delivery Reviews, 2012. - V. 64. - P. 18-23

34. Wang, Y. Combination of Hyaluronic Acid Hydrogel Scaffold and PLGA Microspheres for Supporting Survival of Neural Stem Cells / Y. Wang, R. K. Ju, M. Y. Guo, X.M. Wang //Pharm. Res., 2011. - V. 28. - P. 1406-1414

35. Santander-Ortega, M. J. Electrophoretic mobility and colloidal stability of PLGA particles coated with IgG /M.J. Santander-Ortega, D. Bastos-González, J.L. Ortega-Vinuesa // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2007. - V. 60. - P. 80-88.

36. Kulkarni, R.K. Polylactic Acid for Surgical Implants // R.K. Kulkarni, K.C. Paini, C. Neuman // Arch Surg., - 1966. - V. 93, Iss. 5. - P. 839-843

37. Auras, R. Poly(lactic) acid / R. Auras // Encyclopedia of Polymer Science and Technology, 2010.

38. Lutz, R.A. In vivo Biocompatibility, Sustained-Release and Stability of Triptorelin Formulations Based on a Liquid, Degradable Polymer / R.A. Lutz et al. // J. of Controlled Release, 2013. - V. 165, Iss.3. - P. 199-206.

39. Delgado, C. The uses and properties of PEG-linked proteins / C. Delgado et al. // Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1992. - Vol. 9. - P. 249-304.

40. Zeuzem, S. Peginterferon - alfa-2a in patients with chronic hepatitis С / S. Zeuzem et al. // New Englan Journal of. Medicine, 2000. - V. 343, Iss. 23. - P. 1666 - 1672.

41. Никитин, И. Г. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы / И. Г. Никитин, Т.Н. Сторожаков // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. Электрон. журн. 2003. Режим доступа: http://medi.ru/D0C/08h1301.htm (дата обращения 06.11.2015).

42. Yan, Q. Controlled release of simvastatin-loaded thermo-sensitive PLGA-PEG-PLGA hydrogel for bone tissue regeneration: In vitro and in vivo characteristics / Q. Yan et al. // J. of Biomedical Material Research Prat A, 2015. - V. 103, Iss. 11. - P. 3419-3716.

43. Wang, X. Thermo-sensitive hydrogel PLGA-PEG-PLGA as a vaccine delivery system for intramuscular immunization / X. Wang et al. // Journal of Biomaterial Applications, 2016. - V. 31, Iss. 6. - P. 923-932.

44. Yoshida, C. Chitosan Gel Sheet Containing Polymeric Micelles: Synthesis and Gelation Properties of PEG-Grafted Chitosan / C. Yoshida et al. // Materials, 2017. - V. 10. - P. 1075.

45. Ушаков С.Н. Поливиниловый спирт и его производные. В 2 томах. — Москва; Ленинград, Академия наук СССР. - 1960. — 553 с.

46. Roberts, J.J. In situ formation of poly(vinyl alcohol)-heparin hydrogels for mild encapsulation and prolonged release of basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor / J.J. Roberts et al. // J. of Tissue Engineering, 2016. - V. 7.

47. Abureesh, M. Facile synthesis of glucose-sensitive chitosan-poly(vinyl alcohol) hydrogel: Drug release optimization and swelling properties / M. Abureesh et al. // International Journal of Biological Macromolecules, 2016. - V. 90. - P. 75-80.

48. Caminade, Anne-Marie. Dendrimers: Towards Catalitic, Material and Biomedical Uses / A.-M. Caminade, C.-O. Turrin, R. Laurent, A. Ouali, B. Delavaus-Nicot // West Sussex, UK: A John Wiley & Sons, Ltd.; - 2011. - 515 p.

49. Kumar, S. Dendrimers in drug delivery and targeting: Drug-dendrimer interactions and toxicity issues / S. Kumar, D. Pandita // Journal of Pharmacy and Bioalled Sciences, 2014. - V.6, Iss.3. - P. 139-150

50. Greish K. et al. Size and surface charge significantly influence the toxicity of silica and dendritic nanoparticles // Nanotoxicology. - 2012. -Vol. 6. -Iss. 7. - P. 713-723.

51. Boas, U. New Dendrimer-Peptide Host-Guest Complexes: Towards Dendrimers as Peptide Carriers / U. Boas, S.H.M. Sontjens, K.J. Jensen // ChemBioChem, 2002. - V. 3, Iss. 5. - P. 433-439.

52. Gibbs B. F., Kermasha S., Alli I., Mulligan C. N. Encapsulation in the food industry: a review // International Journal of Food Sciences and Nutrition. 1999. Vol. 50, Iss. 3. P. 213-224.

53. Paravastu, A.K. Molecular Structural Basis for Polymorphism in Alzheimer's P-Amyloid Fibrils / A.K. Paravastu, R.D. Leapman, W.M. Yau, R. Tycko // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 2008. - V.105. - P.18349-18354.

54. Klajnert, B. Molecular Interactions of Dendrimers with Amyloid Peptides: pH Dependence / B. Klajnert, M. Bryszewska, J. Cladera // Biomacromolecules, 2006. - V. 7. - P. 2186-2191.

55. Balogh, L. Dendrimer-silver complexes and nanocomposites as antimicrobial agents / L. Balogh, D.R. Swanson, D.A. Tomalia, G.L. Hagnauer, A.T. McManus // Nano Letters, 2001. - V. 1, Iss. 1. - P. 18-21.

56. Buhleier, E. "Cascade"- and "nonskid-chain-like" synthesis of molecular cavity topologies / E. Buhleier, W. Wehner, F.Vogtle // Synthesis, 1978. - V. 9, № 2. - P. 155-158.

57. Abbasi, E. Dendrimers: synthesis, applications, and properties / E. Abbasi, S.F.Aval, A.Akbarzadeh, M.Milani, H.T.Nasrabadi, S.W.Joo, Y.Hanifehpour, K.Nejati-Koshki, R. Pashaei-Asl // Nanoscale Research Letters, 2014. - V. 9, № 1. - P. 247.

58. Kukowska-Latallo, J. F. Nanoparticle targeting of anticancer drug improves therapeutic response in animal model of human epithelial cancer / J. F. Kukowska-Latallo et al. // Cancer research, 2005. - V. 65, Iss. 12. - P. 5317-5324.

59. Balogh, L. Dendrimer-silver complexes and nanocomposites as antimicrobial agents / L.Balogh, D.R.Swanson, D.A.Tomalia, G.L. Hagnauer, A.T. McManus // Nano Letters, 2001. - V. 1, Iss. 1. - P. 18-21.

60. Thiagarajan, G. Evidence of oral translocation of anionic G6. 5 dendrimers in mice / G. Thiagarajan et al. // Molecular pharmaceutics, 2013. - V. 10, Iss. 3. - P. 988-998.

61. Florence, A. T. Oral uptake and translocation of a polylysine dendrimer with a lipid surface / A. T. Florence, T. Sakthivel, I. Toth // Journal of controlled release, 2000. - V. 65, Iss. 1. - P. 253-259.

62. Шавыкин, О.В. Компьютерное моделирование методом броуновской динамики локальной подвижности в дендримерах с ассиметричным ветвлением / О.В. Шавыкин, Е.В. Попова, А.А. Даринский, И.М. Неелов, Ф. Лирмэйкерс // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики, 2016. - Т. 16. - № 5. - С. 893-902.

63. Iller, R. K. Multilayers of colloidal particles / R. K. Iller // J. Colloid Interface Sci, 1966. - V. 21. - P. 569-594.

64. Decher, G. Layer-by-layer assembled multicomposite films / G. Decher et al. // Current Opinion in Colloid & Interface Science, 1998. - V. 3, Iss. 1. - P. 3239.

65. Tiourina, O.P. Multilayer alginate/protamine microsized capsules: encapsulation of a-chymotrypsin and controlled release study / O.P. Tiourina, G.B. Sukhorukov // International journal of pharmaceutics, 2002. - V. 242, Iss. 1. - P. 155-161.

66. Petrov, A.I. Protein—calcium carbonate coprecipitation: a tool for protein encapsulation / A.I. Petrov, D.V. Volodkin, G.B. Sukhorukov // Biotechnology progress, 2005. - V. 21, Iss. 3. - P. 918-925.

67. Sukhorukov, G.B. Porous calcium carbonate microparticles as templates for encapsulation of bioactive compounds / G.B. Sukhorukov et al. // Journal of Materials Chemistry, 2004. - V. 14, Iss. 14. - P. 2073-2081.

68. Volodkin, D.V. Matrix polyelectrolyte microcapsules: new system for macromolecule encapsulation / D.V. Volodkin et al. // Langmuir, 2004. - V. 20, Iss. 8. - P. 3398-3406.

69. Балабушевич, Н. Г. Белковые микрочастицы с контролируемой стабильностью, полученные послойной адсорбцией биополиэлектролитов / Н. Г. Балабушевич, В. А. Изумрудов, Н. И. Ларионова // Высокомолекулярные соединения, 2012. - Т. 54, № 4. - С. 1-14.

70. Volodkin, D. One-step for mulation of protein microparticles with tailored properties: hard templating at soft conditions / D. Volodkin, S. Schmidt, P. Fernandes, N. Larionova, G. Suchorukov, C. Duschl, H. Movald, R. Klitzing // Adv. Funct. Mater, 2012. - V. 22. - P. 1914-1922.

71. Murtaza, G. Layer-by-layer microcapsules for the delivery of lipophilic drugs / G. Murtaza, M. Ahmad // Journal of Pharmacy and Alternative Medicine, 2012. - Vol. 1. - P. 20-31.

72. Lomova, M.V. Multilayer capsules of bovine serum albumin and tannic acid for controlled release by enzymatic degradation / M.V. Lomova, A.I. Brichkina, M.V. Kiryukhin, E.N. Vasina, A.M. Pavlov, D.A. Gorin, G.B. Sukhorukov, M.N. Antipina // ACS Appl. Mater. Interfaces, 2015. - V. 7, Iss. 22. - P. 11732-11740.

73. Gaponik, N. Luminescent polymer microcapsules addressable by a magnetic field / N. Gaponik, I.L. Radtchenko, G.B. Sukhorukov, A.L. Rogach // Langmuir : the ACS journal of surfaces and colloids, 2004. - V. 20, Iss. 4. - P. 14491452.

74. Shchukin, D.G. Micron-scale hollow polyelectrolyte capsules with nanosized magnetic Fe3O4 inside / D.G. Shchukin, I.L. Radtchenko, G.B Sukhorukov // Materials Letters, 2003. - V. 57, Iss. 11. - P. 1743-1747.

75. Pavlov, A.M. Improved and targeted delivery of bioactive molecules to cells with magnetic layer - by - layer assembled microcapsules / A.M. Pavlov, S.A. Gabriel, G.B. Sukhorukov, D.J. Gould // Nanoscale, 2015. - V. 7, Iss. 21. - P. 96869693.

76. Сударева, Н.Н. Оптимизация процесса инкапсулирования. Формирование карбонатных ядер / Н.Н. Сударева, Е.В. Попова, Н.Н. Сапрыкина, С.В. Бронников // Физико-химия полимеров. Синтез,свойства и применение. Сборник научных трудов, 2013. - Вып. 19. - С. 185-190.

77. Sudareva, N. Structural optimization of calcium carbonate cores as templates for protein encapsulation / N. Sudareva, H. Popova, N. Saprykina, S. Bronnikov // J. Microencapsulation, 2014. - V. 31. - I. 4. - P. 333-343.

78. Сударева, Н.Н. Карбонатные ядра - матрицы для инкапсулирования белков методом полиэлектролитной сборки / Н.Н. Сударева, Е.В. Попова, Н.Н. Сапрыкина, Т.Д. Ананьева, Л.С. Литвинова // Программа и тезисы докладов «Современные проблемы науки о полимерах», 2010. - С. 104.

79. Sudareva, N.N. The tuning of carbonate templates - matrices for biopolymers encapsulation by means of polyelectrolyte coating / N.N. Sudareva, N.N. Saprykina, E.V. Popova, T.D. Ananjeva, A.D. Vilesov, O.M. Suvorova // Book of abstracts "Molecular Mobility and Order in Polymer Systems", 2011.

80. Литвинова, Л.С. Проблемы инкапсулирования. Новые ТСХ пластины на основе пористых карбонатных ядер / Л.С. Литвинова, Е.В. Попова, Н.Н. Сударева, Е.М. Иванькова // Программа и тезисы докладов «Современные проблемы науки о полимерах», 2012. -С. 118.

81. Сударева, Н.Н. Оптимизация структуры матриц для инкапсулирования белков / Н.Н. Сударева, Е.В. Попова, Н.Н. Сапрыкина // Программа и тезисы докладов «Современные проблемы науки о полимерах», 2010. - С. 90.

82. Сударева, Н.Н. Проблемы инкапсулирования. Контроль размера синтезированных карбонатных ядер в зависимости от условий их получения / Н.Н. Сударева, Е. В. Попова, Н.Н. Сапрыкина, С.В. Бронников // Программа и тезисы докладов «Современные проблемы науки о полимерах», 2012. - С. 119.

83. Сударева, Н.Н. Влияние условий синтеза карбонатных ядер с белком на их технологические характеристики (морфологию и включение белка) / Н.Н. Сударева, Е.В. Попова, Н.Н. Сапрыкина // Программа и тезисы докладов «Современные проблемы науки о полимерах», 2013. - С. 66.

84. Сударева, Н.Н. Оптимизация процесса инкапсулирования. Загрузка белков в карбонатные ядра / Н.Н. Сударева, Е.В. Попова, Н.Н. Сапрыкина //

Физико-химия полимеров. Синтез, свойства и применение. Сборник научных трудов, 2014. - Вып. 20. - C. 139-144.

85. Сударева, Н.Н. Проблемы инкапсулирования. Потери целевых объектов / Н.Н. Сударева, Е.В. Попова, Т.Д. Ананьева // Программа и тезисы докладов «Современные проблемы науки о полимерах», 2013. - С. 64.

86. Сударева, Н.Н. Проблемы инкапсулирования. Корреляция гидродинамических характеристик полиэлектролитных смесей и структуры оболочек карбонатных ядер / Н.Н. Сударева, Е.В. Попова, В.Ю. Елоховский, Н. Н. Сапрыкина // Программа и тезисы докладов «Современные проблемы науки о полимерах», 2012. - С. 119.

87. Сударева, Н.Н. Использование метода ЭДРС для определения состава белоксодержащих карбонатных ядер в полиэлектролитных оболочках / Н.Н. Сударева, Е.В. Попова, Н.Н. Сапрыкина // Программа и тезисы докладов «Современные проблемы науки о полимерах», 2013. - С. 64.

88. Popova, E.V. Application of energy-dispersive spectroscopy to studies of drug delivery systems / E.V. Popova, N.N. Sudareva, N.N. Saprykina // Book of abstracts "Molecular Order and Mobility in Polymer Systems", 2014. - P. 182.

89. Сударева, Н.Н. Оптимизация процесса инкапсулирования. Регулирование профилей высвобождения белков в имитаторных средах / Н.Н. Сударева, Е.В. Попова, А.Д. Вилесов, Н.Н. Сапрыкина // Физико-химия полимеров. Синтез, свойства и применение. Сборник научных трудов, 2015. -Вып. 21. - С. 132-138.

90. Popova, E.V. Peroral systems for delivery of therapeutic proteins. Comparison of behavior of multicomponent systems in simulating media / E.V. Popova, N.N. Sudareva, O.M. Suvorova, N.N. Saprykina // Book of abstracts "Molecular Order and Mobility in Polymer Systems", 2014. - P. 181.

91. Popova, E. Microcapsule drug delivery systems based on enzyme inhibitor controlled release / E. Popova, P. Beltyukov, V. Kuznetsov, S. Petunov, A. Radilov // Proceedings of International Conference on Biochemistry and Molecular Biology, 2017. - P. 48.

92. Попова, Е. В. Особенности ферментативного релиза из полимерных микрокапсул со встроенным в оболочку ингибитором пептидазы / Е. В. Попова, П.П. Бельтюков, С. Г. Петунов, В. А. Кузнецов, А. С. Радилов // Разработка и регистрация лекарственных средств, 2017. - Т. 18. - №1. - С. 52-57.

93. Popova, E. Specificity of release from biocompatible microcapsules with ovomucoid integrated into the shell / E. Popova, P. Beltyukov, V. Kuznetsov, S. Petunov, A. Radilov // International Scientific Journal. Journal of Medical and Biological Sciences, 2017. - V. 4. - Iss. 1

94. Bernardo M.E. Mesenchymal stromal cell therapy: a revolution in Regenerative Medicine? / M.E. Bernardo, D. Pagliara, F. Locatelli //Bone Marrow Transplantation, 2012. - V. 47. - P. 164-171.

95. Park, J. S. The effect of matrix stiffness on the differentiation of mesenchymal stem cells in response to TGF-P / J. S. Park, J. S. Chu, A. D. Tsou, R. Diop, Z. Tang, A. Wang, S. Li // Biomaterials, 2011. - V. 32, Iss. 16. - P. 3921-3930.

96. Kuznetsov, S. A. Circulating Skeletal Stem Cells / S. A. Kuznetsov, M. H. Mankani, S. Gronthos, K. Satomura, P. Bianco, P. G. Robey // JCB, 2001. - V. 153, Iss. 5. - P. 1133.

97. Кухарчук А.Л. Стволовые клетки: эксперимент, теория, клиника. Эмбриональные, мезенхимальные, нейральные и гемопоэтические стволовые клетки. Кухарчук А.Л., Радченко В.В., Сирман В.М. - Черновцы: Золоты литаври, 2004. - 505 с.

98. Woodbury, D. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons / D. Woodbury, E. J. Schwarz, D. J. Prockop, I. B. Black // Journal of neuroscience research, 2000. - V. 61, Iss. 4. - P. 364-370.

99. Lepik, K.V. Mesenchymal stem cells: multilayer polyelectrolyte microcapsules uptake, toxicity and influence on functional properties / K.V. Lepik, V.S. Sergeev, A.R. Muslimov, D.S. Romanyuk, I.S. Moiseev, E.V. Popova, I.L. Radchenko, A.D. Vilesov, O.V. Galibin, G.B. Sukhorukov, B.V. Afanasyev // Cellular therapy and transplantation, 2016. - V. 5. - Iss. 1. - P. 56-58.

100. Попова, Е.В. Матричные системы для инкапсулирования лекарственных соединений с низкой биодоступностью / Е.В. Попова, В.А. Кузнецов, С.Г. Петунов // Книга тезисов Третьего Междисциплинарного Симпозиума по медицинской, органической и биологической химии и фармацевтике, 2017. - С. 56.

101. Lepic, K. Mesenchymal Stem Cell Magnetization: Magnetic Multilayer Microcapsule Uptake, Toxicity, Impact on Functional Properties, and Perspectives for Magnetic Delivery / K. Lepic, A. Muslimov, A. Timin, E. Popova, et. al. // Advanced Healthcare Materials, 2016. - V. 5. - I. 24. - P. 3182-3190.

102. Popova, E. Molecular Dynamics Simulation of Interaction of Short Lysine Brush and Oppositely Charged Semax Peptides / E. Popova, B. Okrugin, I. Neelov // Natural Science, 2016. - V. 8. - P. 499-510.

103. Neelov, I. Molecular Dynamics Simulation of Complex Formation by Lysine Dendrigraft of Second Generation and Semax Peptide / I. Neelov, E. Popova // International J. of Materials, 2017. - V. 4. - P. 16-21.

104. Попова, Е.В. Молекулярно-динамическое моделирование взаимодействия лизинового дендримера 2-го поколения и пептида Семакс / Е.В. Попова, И.М. Неелов // Книга тезисов «Математика. Компьютеры. Образование», 2017. - С. 48.

105. Neelov, I.M. Molecular dynamics simulation of complex formation by lysine dendrimers of 2nd and 3rd generations and Semax peptides / I.M. Neelov, E.V. Popova // Book of abstracts "Molecular Mobility and Order in Polymer Systems", 2017.

106. Neelov, I. Complexes of Lysine Dendrimer of 2nd/3rd Generations and Semax peptides. Molecular dynamics simulation / I. Neelov, E. Popova // WSEAS Transactions on biology and biomedicine, 2017. - V. 14. - P.75-82.

107. Popova, E. Dendrimers and their interactions with therapeutic and amyloid peptides. Computer simulation / E. Popova, D. Khamidova, I. Neelov, F. Komilov // Dendrimers: Intech Publ., 2017. (принята в печать)

108. Попова, Е. В. Молекулярно-динамическое моделирование взаимодействия лизинового дендримера и пептидов Семакс / Е.В. Попова, О.В. Шавыкин, И.М. Неелов, Ф. Лирмэйкерс // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики, 2016. - Т. 16. - № 4. - С. 716724.

109. Neelov, I. Molecular Dynamics Simulation of Lysine Dendrimer and Oppositely Charged Semax Peptides / I. Neelov, E. Popova // Proceedings of the 3rd International Conference on Mathematics and Computers in Sciences and Industry (MCSI 2016), IEEE Conference Publishing Services (CPS), 2016. - P. 66-71.

110. Neelov, I. Molecular dynamics simulation of dendrimer as a carrier of bioactive peptides / I. Neelov, E. Popova // 5th International Symposium on Biomedical Applications of Dendrimers, 2016.

111. Popova, E. Molecular simulation of interaction of lysine dendrimer and Semax peptide / E. Popova, I. Neelov, V. Kuznetsov, S. Petunov, A. Radilov // Proceedings of International Conference on Nanomedicine and Nanobiotechnology,

2016. - P. 107.

112. Neelov, I. Interaction of lysine dendrimer and Semax peptides. Molecular dynamics simulation / I. Neelov, E. Popova // Proceedings of the Mathematical Methods and Computational Techniques in Science and Engineering,

2017.