Разработка и исследование вагинальных гелей с сорбентами и с оксиметилурацилом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Федотова, Анастасия Анатольевна

• Федотова, Анастасия Анатольевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Федотова, Анастасия Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Этиопатогенез и методы лечения бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста.

1.2 Адсорбирующие средства: сфера применения, номенклатура препаратов.

1.3 Возможность использования оксиметилурацила для лечения бактериального вагиноза.

1.4 Вагинальные лекарственные средства. Номенклатура.

1.5 Гели, как оптимальная лекарственная форма для вагинального применения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и исследование вагинальных гелей с сорбентами и с оксиметилурацилом»

Совершенствование медицинской помощи женщинам с инфекциями урогениталиев является одной из важных медицинских проблем, актуальность которой обусловлена высоким уровнем и постоянным ростом заболеваемости, хроническим течением инфекционного процесса и его недостаточно эффективной терапией [98]. Инфекции влагалища - самая распространенная патология в акушерско-гинекологической практике. Несмотря на очевидный прогресс антибактериальной терапии, снизить заболеваемость этими инфекциями до сих пор не удается [5, 7].

На сегодняшний день инфекционные заболевания достаточно редко вызываются одним возбудителем. Смешанные инфекции составляют примерно 20-30% в структуре инфекционных заболеваний нижнего отдела половых путей, т.е. почти у каждой третьей пациентки выявляется инфекционный процесс, вызванный несколькими возбудителями [46, 78, 107].

Кроме того отмечено преобладание стертого, затяжного течения воспалительных заболеваний внутренних половых органов, вызванных условно-патогенными микроорганизмами (УПМ). Что объясняет их способность длительно персистировать в организме больных и тем самым поддерживать воспалительный процесс или вызывать его рецидивы [1].

Появление рецидивов заболевания, как осложнение неправильной терапии, приводит к снижению качества жизни больной, отнимает у врача дополнительное время при повторном приеме и, в целом, ухудшает фармако-экономические показатели лечения (происходит удлинение и удорожание курса лечения). Более того, отмечается переход острых форм заболевания в хронические и появление запущенных, длительно текущих, резистентных к терапии случаев и форм заболевания [99, 109].

Главная проблема, которая беспокоит сегодня практического врача-гинеколога - это отсутствие существенных успехов в лечении таких пациентов, несмотря на большое количество применяемых препаратов. По данным различных авторов, частота рецидивов воспалительных заболеваний женских половых органов достигает 30-40% [76, 87], а при лечении бактериального вагинозаэтот показатель еще выше - 40-70% [6, 134, 150]:

В свою очередь, среди бактериальных заболеваний большой удельный вес составляют патологические состояния, связанные с нарушениями нормальной микрофлоры организма - хозяина и, в- частности, с развитием вагинальных дисбактериозов у женщин. Частота возникновения таких заболеваний^ как бактериальные вагинозы, кандидозные вагиниты, десквамативные воспалительные вагиниты, атрофические вагиниты, сопровождающихся выраженными нарушениями вагинальной микрофлоры, не имеет тенденции к снижению. Более того - на фоне ■ увеличения' частоты заболеваний, передающихся половым-путем, наблюдается рост инфекционно-воспалительных заболеваний, протекающих с участием.микроорганизмов из-состава нормальной-микрофлоры, влагалища- [38, 39; 44, 45,62]. И это> связано со- все увеличивающимся спектром факторов, способствующих нарушениям нормальной, вагинальноймикрофлоры.

Особую опасность нарушения микрофлоры родовых путей представляют для- беременных женщин, так как могут явиться причиной прерывания^ беременности; преждевременных родов, внутриутробного- инфицирования плода и послеродовых осложнений у матери.

Бактериальный вагиноз является самой распространенной причиной патологических выделений из- влагалища у женщин детородного возраста и, рассматривается как дисбиоз влагалища, при:этом происходит усиленный рост преимущественно- облигатно-анаэробных бактерий и резкое снижение концентрации лактобактерий [29]. Бактериальный вагиноз составляет 30-50 % от общей заболеваемости-вульвовагинальными инфекциями [104].

Ведущая роль в лечении- бактериального вагиноза отводится антибиотикам и антисептикам. Однако антибактериальные препараты наряду с противовоспалительным эффектом вызывают выраженные дисбиотические нарушения в многочисленных экологических нишах, подавляют общий' и местный иммунитет, что усугубляет дисбиоз и создает благоприятные условия для развития рецидивирующих форм заболевания: В связи с этим большой практический и научный интерес представляет изыскание новых методов* коррекции дисбиотических сдвигов, которые предусматривали бы разумное ограничение антибактериальной нагрузки, обеспечивали бы искусственную физико-химическую детоксикацию организма [11, 106].

Отмечая локальный характер поражения при бактериальном вагинозе, оптимальным многие авторы считают проведение местных лечебных, мероприятий. Целесообразно проведение сорбционной терапии для санации влагалища, учитывая, что основным симптомом БВ являются обильные выделения [118], а также то, что количественный и качественный состав микрофлоры при БВ далек от нормы. В ряде работ имеются данные об' использовании для санации влагалища препаратов «Энтеросгель» и «Полисорб. МП». При всей эффективности и безопасности использование сорбентов-(плотных масс или пылящих порошков) затруднительно с технологической точки зрения. Введение сорбентов в полость- влагалища, а также их извлечение может проводиться лишь в условиях стационара, и представляет трудоемкий длительный процесс для врача и малоприятную, некомфортную процедуру для пациенток. Таким образом, вопрос о рациональной лекарственной форме для сорбционной терапии полости влагалища" оставался открытым.

Перспективным- при БВ является также проведение местной, иммуностимулирующей терапии, так как при данной патологии имеет место локальное снижение иммунных показателей.

Рациональной лекарственной формой для вагинального применения являются гели, к положительным свойствам которых относятся технологические, экономические, потребительские, фармакологические и биофармацевтические преимущества. Гели характеризуются высокой вязкостью при низких концентрациях (менее 1%), значительной эмульгирующей и суспендирующей"' способностью, обеспечением высокой биодоступности и пролонгирующего эффекта, значительной биоадгезией, отсутствием раздражающих свойств, микробиологической устойчивостью, удобством применения, совместимостью со многими группами лекарственных веществ и др.

Более 90 % зарегистрированных на территории РФ интравагинальных лекарств относятся к противомикробным, противогрибковым, противовирусным и антисептическим средствам, что подтверждает актуальность разработки вагинальных гелей с сорбционной и иммуномодулирующей активностью.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования явились теоретическое обоснование и экспериментальная разработка состава, технологии и методов стандартизации вагинального геля с сорбционными свойствами и вагинального геля с оксиметилурацилом. Реализация поставленной цели требовала решения следующих задач:

1. Провести технологические исследования и изучить взаимодействия компонентов адсорбционных гелей.

2. Провести экспериментальные исследования по изучению структурно-механических свойств разработанных адсорбционных вагинальных гелей и определить концентрации гелеобразователей и адсорбентов.

3. Обосновать составы вагинальных гелей с сорбентами и их технологические схемы производства. Разработать методики стандартизации вагинальных гелей с сорбентами и установить срок годности.

4. Исследовать влияние высокомолекулярных соединений на растворимость оксиметилурацила и изучить влияние фармацевтических факторов на его высвобождение и адгезию.

5. Обосновать состав с последующей разработкой технологической схемы и методов стандартизации вагинального геля с оксиметилурацилом, установить срок его годности.

6. Разработать проекты НД на разработанные лекарственные формы -вагинальные гели с сорбционными свойствами и гель с оксиметилурацилом в виде проекта фармакопейной статьи и лабораторного регламента.

Научная новизна исследований.

Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена целесообразность создания вагинальных гелей на основе карбопола с содержанием полисорба 10 % и энтеросгеля 15 %, и на основе натриевой соли корбоксиметилцеллюлозы с 5 % оксиметилурацила для лечения бактериального вагиноза.

Обоснован выбор гелеобразующих компонентов и сорбентов. Методом ИК-спектроскопии проведены исследования по отсутствию химического взаимодействия сорбентов с гелеобразователями. Реологическим методом обоснованы концентрации сорбентов и гелеобразователей вагинальных гелей. Предложены оптимальные технологические схемы производства и методики стандартизации сорбентов в разработанных лекарственных формах.

Установлено влияние ВМС на растворимость оксиметилурацила и изучено, влияние фармацевтических факторов на его высвобождение и адгезию в гелях с оксиметилурацилом методом математического планирования эксперимента.

Выявлено оптимальное соотношение консервантов в составе вагинальных гелей с оксиметилурацилом, обеспечивающих их микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями ГФ XII издания.

Исследована стабильность вагинальных гелей в процессе естественного хранения и установлен срок годности 2 года.

Новизна исследований подтверждена патентом РФ №2325148 от 27 мая 2008 г. «Средство для лечения бактериального вагиноза». Подана заявка на изобретение в Роспатент № 20081339/15 «Способ оценки условной вязкости гидрофильных гелей вагинального применения».

Практическая значимость работы.

На основании экспериментально-теоретических исследований разработаны вагинальные лекарственные формы с сорбционной и с иммуномодулирующей активностью. Предложены оптимальные технологические схемы.

В результате исследований разработаны методики идентификации, изучения взаимодействия, определения примесей и количественного определения препаратов химическими и физико-химическими методами. Разработаны нормы качества, проведена стандартизация препаратов, установлены сроки годности.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены: -Лабораторный регламент «Оксиметилурацила гель для вагинального применения 5 %».

-Проект ФСП «Оксиметилурацила гель для вагинального применения 5 %». -Лабораторный регламент «Полисорб гель для вагинального применения 10 %». -Лабораторный регламент «Энтеросгель для вагинального применения 15 %». -Акт о внедрении результатов научно- исследовательской работы «Методика количественного определения полисорба в гелях вагинального применения» в РЦККЛС при ГОУ ВПО БГМУ.

-Акты о внедрении научных выводов и результатов исследования в учебный процесс кафедры технологии лекарственных форм ГОУ ВПО СПХФА и кафедры, фармацевтической технологии с курсом биотехнологии- ГОУ ВПО БГМУ Росздрава.

-Акт о выпуске опытной партии геля оксиметилурацила 5 % для вагинального применения ООО «НПО «Башбиомед» (г. Уфа). Апробация работы.

Материалы диссертации прошли апробацию-на Межвузовской научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук», Уфа, 2006 г; 71-й итоговой республиканской конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины», Уфа, 2006; VI и VII Всероссийском научном- семинаре с молодежной научной школой «Химия и медицина», Уфа, 2007, 2009; Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука- 2008», Уфа, 2008; научнопрактической конференции «Фармация из века в век», Санкт-Петербург, -2008.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 1 патент, 4 публикации в журналах, рецензируемых ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Башкирского государственного медицинского университета по проблеме «Фармакология и фармация». Номер госрегистрации 01200507996. Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты изучения физических, химических, технологических, функциональных и реологических свойств сорбционных гелей.

2. Результаты изучение влияния вспомогательных веществ на растворимость и высвобождение оксиметилурацила, на адгезию вагинальных гелей.

3. Результаты микробиологического исследования вагинальных гелей.

4. Обоснование и разработка составов вагинальных гелей с сорбентами и с оксиметилурацилом.

5. Показатели и нормы качества разработанных вагинальных гелей с сорбентами с оксиметилурацилом.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 165 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографии и приложений. Работа иллюстрирована 48 табл. и 25 рис. Библиографический указатель включает 151 источник, из них 34 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Федотова, Анастасия Анатольевна

Общие выводы

1. На основании проведенных технологических исследований по изучению агрегативной устойчивости и осмотической активности гелей, а также функциональной активности сорбентов, с использованием ИК спектроскопии для изучения взаимодействия компонентов адсорбционных гелей, впервые разработаны составы вагинальных гелей с сорбентами и их технологические схемы производства.

2. В ходе экспериментальных реологических исследований разработанных адсорбционных вагинальных гелей методом ротационной вискозиметрии впервые определены концентрации гелеобразователей и адсорбентов, структурно-механические свойства (предел текучести, реологический оптимум).

3. С целью разработки методов стандартизации сорбционных вагинальных гелей гравиметрическим методом осуществлено определение оксида кремния (кремния) в гелях и изучены метрологические характеристики разработанных методик. Установлен срок годности сорбционных гелей - 2 года.

4. Впервые показано влияние ВМС на растворимость оксиметилурацила и изучено влияние фармацевтических факторов на его высвобождение и адгезию геля методом математического планирования, микробиологическим методом установлено оптимальное соотношение консервантов в вагинальном геле с оксиметилурацилом.

5. Теоретически и экспериментально обоснованы состав, технологическая схема, показатели и нормы качества вагинального геля с оксиметилурацилом. Установлен срок годности — 2 года.

6. Изучена возможность расширения ассортимента мягких лекарственных форм для вагинального применения с помощью разработанных технологий. Разработана технология двух лекарственных форм с сорбционными свойствами на основе карбопола с содержанием энтеросгеля 15% и полисорба 10%, а также геля с оксиметилурацилом 5%, технические решения защищены 1 патентом РФ, 1 проектом ФСП и 3 лабораторными регламентами.

149

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Федотова, Анастасия Анатольевна, 2011 год

1. Алдашева, Ж.И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж.И. Алдашева, В.В. Беляев, В.В. Береговых // Фармация. 2008. - № 7. - с. 9-14.

2. Алтынбаев, A.M. Разработка состава, технологии и биофармацевтические исследования мазей с 3,4-диоксисульфоланом и оксиметилурацилом / Дисс. . канд. фарм. наук, Уфа.- 2001.- с. 134.

3. Алексеев, К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: автореф. дис. .д-ра фарм. наук.- М.,1993.- 59 с.

4. Анкирская, A.C. Лабораторная диагностика оппортунистических инфекций влагалища / A.C. Анкирская, В.В. Муравьева // Consilium medicum. -2005. Т. 7, №3.-с. 206-210.

5. Анкирская. A.C. Бактериальный вагиноз: особенности клинического течения, диагностика и лечение. / A.C. Анкирская, В.Н. Прилепская, Г.Р. Байрамова и др. // Русский медицинский журнал. 1998. - 6 (5). — с. 276-282.

6. Анкирская, A.C. Бактериальный вагиноз // Акушерство и гинекология.-1995.-№6.- с. 13-16.

7. Аркуша, A.A. Исследование структурно-реологических свойств мазей с целыо определения оптимума консистенции: автореф. дис. . .д-ра фарм. наук.-Харьков, 1982.-23 с.

8. A.c. 1769830 СССР. //Б.И. 1991. - №39.

9. Багирова, В.Л. / Мази. Современный взгляд на лекарственную форму / В.Л. Багирова, Н.Б. Демина, H.A. Куличенко // Фармация.-2002.-№2.-с.24- 27.

10. Бадретдинова, Ф.Ф. Комплексная терапия бактериального вагиноза/ Ф.Ф. Бадретдинова, М.А. Ахметгалиева, М.А. Нуртдинов // Медицинский вестник Башкортостана. 2008,. — Т. 3, № 2. - с. 28-31.

11. Бадретдинова Ф.Ф. Оптимизация комплексной терапии бактериального вагиноза в условиях женской консультации: Дисс. .канд.мед.наук.-Уфа, 2002.113 с.

12. Бадретдинова, Ф.Ф. Реабилитационные мероприятия при бактериальном вагинозе / Ф.Ф. Бадретдинова, М.А. Ахматгалиева, С.А. Минибаева // Вестник восстановительной медицины.- 2007.- № 2 (20).- с.62-64.

13. Башмакова, М.А. Лабораторная диагностика генитальных инфекций / М.А. Башмакова, А.М.Савичева // Проблемы репродукции. 2000. №1 с. 20-24.

14. Взаимодействие компонентов системы салициламид-парацетамол на растворимость / M.JI. Ткаченко, JI.E. Жнякина, A.C. Космынин // Фармация.-2003. Т. 51.-№1. С.- 23-25.

15. Воробьева, В.М. Влияние сорбента «Ранесорб» на репаративные процессы гнойных ран / В.М. Воробьева, В.В. Лампатов, O.A. Уколова, А.В.Лепилов, Л.А.Крафт // Фармация.-2009.-№ 6.- с. 46-48.

16. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов)(обзор) / Семкина О.А„ Джавахян М.А,, Левчук Т.А, и др. // Хим.-фарм. Журнал.- 2005. Т. 39, №9.- с. 45-49.

17. Воронин, Е.П. Исследование стабильности адсорбционных свойств водных суспензий высокодисперсного силикагеля для альбумина / Е.П. Воронин, Е.М. Пахлов, Н.М. Власова и др. // Фармацевтический журнал.-1999 -№4.-С. 61-64.

18. Гунько, В.Р. Изучение осмотичнской активности некоторых мазевых основ / BP. Гунько, А А. Гунько, Н. Н. Мусиенко и др. // Хим. фарм. журнал 1982 - Т. 16.- № 3 - С. 89-91.

19. Головкин, В.А. Вагинальные лекарственные средства: Особенности разработки, исследования и применения / В.А. Головкин, В.В. Головкин, А.В. Головкин. Запорожье: РИЛ «Видавець», 2000. — 271 с.

20. Гусак, Ю.К., Алексеюк JI.B. и др. Использование энтеросгеля в терапии фоновых заболеваний шейки матки / Аптека.-2001.-Рязань, 2001. -С. 15-17.

21. Гаврилин, М.В. Исследование взаимодействия ибупрофена с различными полимерами / М.В. Гаврилин, JI.A. Лукашова, Е.А. Фатьянова и др. // Хим. Фарм. журнал.-1999.-№11.- с. 33-35.

22. Государственная фармакопея Российской Федерации XII, часть 1.- М., 2007.- с. 704.

23. Головастикова, Ж.М. Разработка и фармакокинетические исследования суппозиториев с оксиметилурацилом: автореф. дисс. . канд. фарм. наук, Уфа.-2001.-c.130.

24. Геращенко, И.И. Силикс — отечественный сорбент многоцелевого назначения / Провизор.- 2005.- №9.- с. 22-23.

25. Геращенко, Е.Ф. Механосорбционное получение композиций высокодисперсного кремнезема с трипсином и катионами ПАВ / И.И. Геращенко, Е.Ф. Воронин, А.С. Барыло и др. // Хим.- фарм. журнал.- 2001.-Т.35.- № 2.- С.16-17.

26. Гусак, Н.Ю. Энтеросгель в лечении воспалительных заболеваний в гинекологии и акушерстве / Н.Ю. Гусак и др. // Вестник новых медицинских технологий.-1999.-Т. 6, № 4.- С. 100.

27. Гомберг, М.А. Терапия трихомониаза и бактериального вагиноза: проблемы и пути решения / М.А. Гомберг, К. Плахова // Consilium medicum, 2005, том 7, №3, с. 210-214.

28. Дмитрук, С.И. Фармацевтическая и медицинская косметология.- М.: -2007.- 36 с.

29. Дмитриев, Г. А. Качество лабораторной диагностики инфекций, передаваемых половым путем / Г.А. Дмитриев // Consilium medicum, 2005, том 7, №3, с. 197-200.

30. Дубенский, В.В. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папиломавирусной инфекции / В.В. Дубенский и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 2001.- №5.- С. 54-58.

31. Зюбор, Т.П. Разработка состава и технологии получения дерматологической мази с рододендрона золотистого экстрактом сухим / Т.П. Зюбор, И.А. Мурашкина, H.A. Ковалева // Пятигорск 2005.- С.92 - 93.

32. Иванова, Л.В. Бактериальный вагиноз и его влияние на послеродовые осложнения / Л.В. Иванова, Л.А. Штивель, A.M. Попов и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. №4 с. 61-64.

33. Иммурег / Д.Н. Лазарева и др.- Уфа, 2004,- 103 с.

34. Кира, Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье (часть 1) // Журнал акушерства и женских болезней. 1999.-№2. - с. 71-73.

35. Комарева, С.С. / Биофармацевтические свойства основы вагинальной мази сульфацила-натрия // С.С. Комарева, Л.А. Поцелуева, P.C. Сафиуллин и др. // Фармация. 2005. - №5. - 22 с.

36. Кира, Е.Ф. Бактериальный вагиноз. СПб.: «Нева-Люкс», 2001. - 364 с.

37. Карапетян, Т.Э. Лечение бактериального вагиноза в I триместре беременности / Т.Э. Карапетян, В.В. Муравьева, А.С. Анкирская // Акушерство и гинекология. 2008. - №5. - с. 49-52.

38. Кисина, В.И. Стандартизация алгоритмов ведения больных с урогенитальными инфекциями / В.И. Кисина // Consilium medicum, 2005, том 7, №3, с. 200-205.

39. Кира, Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье (часть 2). Биохимические и биологические свойства влагалищной жидкости / Е.Ф. Кира // Журнал акушерства и женских болезней.-1999.-№3.-с. 60-66.

40. Кира, Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье (часть 3). Клинические проявления инфекционных заболеваний влагалища, включая СТЗ / Е.Ф. Кира // Журнал акушерства и женских болезней.-1999.-№4.-с. 50-53.

41. Кузнецова, И.В. Сочетанная инфекция мочевыводящей и половой систем у девочек / И. В. Кузнецова, Е. В. Гусева // акушерство и геникология.- 2008.-№4.- С. 32-36.

42. Кривоногов, В.И. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидинов / В.П. Кривоногов, Г.А. Толстиков, Ю.И. Муринов // Хим.-фарм. журн.- 1993. Т.27, № 32. - с.38-42.

43. Кинле, X. Активные угли и их промышленное применение / X. Кинле, Э. Бадер. //Пер. с нем.- Л.: Химия, 1984.- С. 78-80.

44. Кацуцевич, Е.В. Реологические свойства водных растворов сополимера акриловой и фенилакриловой кислот / Е.В. Кацуцевич, Г.В. Леплянин, Ю.А. Сангалов // Коллоидн. журн.- 1995.- Т. 57 №2.- С. 207-210.

45. Климова, Е.И. Разработка составов и технологий получения лекарственных препаратов Декоп \ Дисс. . канд. фарм. наук, Москва,- 2008.-с. 128.

46. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология / Д.Р Лоуренс, П.Н. Бенитт -М.гМедицина, 1991.-Т. 1.-С.656.

47. Ляпунов, H.A. Создание мягких лекарственных форм на различных основах. Исследование реологических свойств гелей, образованных карбомерами / H.A. Ляпунов, Н.В. Воловик //Фармаком.- 2001.- №2.- С.1 9.

48. Лазарева, Д. Н.Пиримидины и их применение в медицине / Д. Н. Лазарева, Ф.Х. Камилов, В.В. Плечев. Уфа.-1992.- с. 237.

49. Лазарева, Д. Н. Взаимодействие антибиотиков между собой и с другими лекарственными препаратами / Д. Н. Лазарева, В.В. Плечев.- Уфа, 1997.- с. 64.

50. Лигносорб // Клиническая медицина.- 1998.- № 10.- С. 49.

51. Липатникова, И.В. / Исследования по составу геля полисорба / И.А. Липатникова, В.И. Решетников // Фармация. 2004. - С. 34-35.

52. Лиходед, В.Г. Антиэндотоксиновый иммунитет в регуляции численности эшерихиозной микрофлоры кишечника / В.Г. Лиходед, В.М. Бондаренко. М.: Медицина, 2007. - 216 с.

53. Липатникова, И. А. Разработка состава геля полисорба и его биофармацевтическая оценка / И.А. Липатникова, В.И. Решетников // Фармация. 2004. - Т. 3. - С. 34-35.

54. Манухин, И.Б.Заболевания наружных половых органов у женщин / И.Б. Манухин, Н.И. Кондриков, Т.П. Крапошина. М.: Медицина, 2002. - 301 с.

55. Малова, И.О. Эффективность крема «Клиндацин» при лечении бактериального вагиноза у больных пубертантного возраста / И.О. Малова, А.Ю. Наводникова // Акушерство и гинекология. 2007. - №6. - с.48-49.

56. Мизина, П.Г. Влияние вспомогательных веществ на влагопоглощение и адгезию фитопленок / П.Г. Мизина, В.А. Куркин, В.А. Быков, О.И. Авдеева // Фармация. 2000. - № 2. - с. 12-14.

57. Муратов, С. А. Изучение взаимодействия в системах микрокристаллическая целлюлоза- лекарственные вещества / С.А.Муратов, Н.Д. Бурханова, С.М. Югай и др. // Хим.-фарм. Журнал.- 2002.- Т. 36.- № 11.- С. 41-43.

58. Мышкин, В.А. Влияние оксиметилурацила и атропина на свободно-радикальное окисление липидов и состояние мембран у крыс при отравлении карбофосом / В.А. Мышкин, С. А. Башкатов // Пат. физиология и экспериментальная терапия.- 1993.- №2.- с. 47-49.

59. Майзельс, А. Использование коллоидного диоксида крения Aerosil в фармацевтической промышленности / А. Майзельс // Медицинский бизнес.-2008.-№9 (171).- С. 18-20.

60. Мальханов, В.Б. с соавт. Патент на изобретение №2135187 «Средство для лечения герпетического кератита». М. 27.08.99.

61. Мичник, О.В. Исследования реологических свойств мазей, содержащих различные фитокомплексы / О.В. Мичник, Э.Ф. Степанова, В.В. Гладышев // Фармация. 1993. - Т.42.-№1. - С. 21-24.

62. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / под ред. A.A. Воробьева. М.: МИА, 2004. - 691 с.

63. Низаева, А.Р. Комплексная терапия хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза с применением иммунокоррекции. Дисс. . .канд.мед.наук. Уфа. - 2007. - 128 с.

64. Олина, A.A. Папилломавирусная инфекция гениталий и бактериальный вагиноз / A.A. Олина, В.М. Падруль // Фарматека. 2007. №1 с. 49-54.

65. Остапенко, О.И. Новые подходы к лечению бактериального авгиноза // Биологическая терапия. 2007. №4 с. 27-30.

66. ОСТ 91500.05.001.00. Стандарты качества лекарственных средств. -Утверж. 2001.-01.11. -№ 388.-М., 2001.-26 с.

67. Панкратов, В.В. Роль комбинации системного и местного лечения при трихомониазе. Вопросы акушерства и перинатологии. 2003; 2(2): 85-8.

68. Патент РФ №2226383. Стоматологический гель для лечения воспалительных заболеваний полости рта / Шикова Ю.В., Лиходед В.А., Плечев В.В. с соавт. М. 10.04.2004.

69. Прилепская, В.Н. Особенности инфекционных процессов нижнего отдела половых путей. Возможности терапии препаратами для локального применения / В.Н. Прилепская // Практикующий врач сегодня.- 2004.- №3.- С.37-39.

70. Плечева, Д.В. Стимуляция репаративной регенерации кожи оксиметилурацилом / Дисс. .канд. мед. наук, Уфа. 2004. - с. 136.

71. Папазова, H.A. Стандартизация новых противогрибковых гидрогелей / H.A. Папазова, В.Ф. Габитов, P.A. Абрамович // Фармация.- 2004.- №.4- с. 3236.

72. Пассман, Н.М. Значение пробиотиков в лечении хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / Н.М. Пассман // Человек и лекарство: 9 Рос. нац. конгр. Избранные лекции для практикующих врачей.- М, 2002.- С. 182-191.

73. Полимеры в фармации. / Под ред. А.И. Тенцовой и М.Т. Алюшина.- М.: Медицина.- 1985.- С. 90-108.

74. Перспективы использования твердых дисперсий в разработке лекарственных форм лечебного и профилактического назначения / В.А. Попков, Ю.В. Сковпень, В.Ю. Решетняк // Вестник РАМН. 2001. - №1. - с. 4648.

75. Перцев, И.Н. Контроль качества и производство мягких лекарственных средств в свете требований государственной фармакопеи Украины / И.Н. Перцев, С.А. Гуторов, Г.В. Загорий, E.JI. Халеева // Провизор. 2002. - №8

76. Перцев, И.М. Использование структурно-механических характеристик при разработке новых медицинских мазей / И.М. Перцев, A.A. Аркуша, В.Г. Гунько // Физико-химическая механика дисперсных систем и материалов. К.: Наукова думка, 1983. - 4.2. - С. 262-263.

77. Репина, М.А. Новое в лечении вульвовагинитов репродуктивного периода / М.А. Репина, М.М. Сафронова // Проблемы репродукции. 1995. - № 3. — с. 56-8.

78. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации / Алексеев К.В., Ли В.Н., Демишев В.Н., Бондаренко О.Л. // Фармация. 1987. - №5. - С15-18.

79. Рахматуллина, М.Р. Новые возможности терапии урогенитальных инфекционных заболеваний / М.Р. Рахматуллина // Фарматека. 2007. - №10. -С. 26-31.

80. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности: методические рекомендации / под ред. Н.В. Югеля и др. М.: Издательство «Спорт и Культура - 2000». - 2007. - 192 с.

81. Решетников, В.И. Методология разработки лекарственных форм с иммунобиологической и адсорбционной активностью / Дисс. . .док. фарм наук, Пермь.- 2005.- с. 406.

82. Руденко, A.B. Сорбционное действие Энтеросгеля в отношении различных видов микроорганизмов / A.B. Руденко, И.В. Багдасарова, А.П. Брудько // Провизор.- 2005.- № 10 .- С. 42-43.

83. Романко, Т.В. Оптимизация реологических свойств адсорбционного вагинального геля на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозы / Т.В. Романко, Г.В. Аюпова, A.A. Федотова // Башкирский химический журнал. 2009. - Т. 16, №3. - с.71-75.

84. Роговская, С.И. Бактериальный вагиноз и папилломавирусная инфекция / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Венеролог. 2005. - № 1 . - С. 10-17.

85. Рябиченко, Е.В. Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов / Е.В. Рябиченко, Л.Г. Веткова, В.М. Бондаренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. - №3. - С. 98-105.

86. Романко, Т.В. Сравнение реологических характеристик адсорбционных вагинальных гелей / Т.В. Романко, Г.В. Аюпова, A.A. Федотова и др. // Башкирский химический журнал. 2010. - Т. 17, №2. - с.71-75.

87. Серов, В.Н. Микробиоценоз влагалища и инфекционные вульвовагиниты: выбор препарата для рациональной терапии / В.Н. Серов, С.А. Шаповаленко //

88. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2004. Т. 3, № 4. — с. 2731.

89. Серов, В.Н. Профилактика осложнений беременности и родов / Русский медицинский журнал 2003; 2(16),: 889-92.

90. Суслина, С.Н. Изучение реологических параметров эмульсионных систем на основе Ареспола / С.Н. Суслина, М.В. Стародубова, О.И. Слюсар // Фармация на современном этапе проблемы и достижения. - М. - 2000. -T.XXXIX. - Ч. 1. - С. 303-308.

91. Срубилин, Д.В. Эффективность и механизм действия оксиметилурацила при экспериментальной нитритной интоксикации / Д.В.Срубилин, В.А. Мышкин, Е.К. Алехин // здравоохранение Башкортостана. 1997. - №3. - с. 3.

92. Тенцова, А.И. Методические указания к обработке результатов эксперимента по технологии лекарств / А.И. Тенцова, Т.А. Грошовый, В.А. Головкин, С.М. Махнамов // Ташкент,-1980.-С. 54-63.

93. Тихомиров, A.JI. Современные принципы лечения бактериального вагиноза / A.JI. Тихомиров, Ч.Г. Олейник // Фарматека, 2005, №15, с.1-3.

94. Тихомиров, A.JI. Бактериальный вагиноз от этиологии до современных принципов лечения (методическое пособие) / A.JI. Тихомиров, Ч.Г. Олейник,-М.: Акрихин, 2005. 19 с.

95. Тихомиров, A.JI. Рациональная терапия кандидозного и смешанных вульвовагинитов / A.JI. Тихомиров, Ч.Г. Олейник // Consilium medicum, 2005, том 7, №3, с. 214-218.

96. Тихомиров, A.JI. Современные особенности лечения ИППП / A.JI. Тихомиров, С.И. Сарсания // Гинекология. Т. 10, №3. - С. 14-16.

97. Фролова, Л.И. Бактериальный вагиноз: симптомы, профилактика, лекарственные средства для лечения // Новая аптека. — 2007. Декабрь . - с. 7074.

98. Фофанова, И.Ю. Роль генитальной условно-патогенной микрофлоры в акушерстве и гинекологии / И.Ю. Фофанова // Гинекология.- Т.10, №2.- С. 5258.110. ФС 42-2793-97. Полифепан.

99. Ханпира, Е. Бактериальный вагиноз: как справится с инфекцией? // Первый стол. 2006. — Август. - с. 28-29.

100. Шикова, Ю.В. Биофармацевтическое обоснование составов и разработка технологии производства мягких лекарственных форм / Дис. .д-ра. фарм. наук.- Уфа. 2005.

101. Шикова, Ю.В. Разработка состава, технологии и биофармацевтические исследования лекарственных форм с дибунолом / Дисс. . канд. фарм. наук, Уфа.- 1999.-е. 168.

102. Шевкунов, C.B. Эфферентные методы в лечении бронхиальной астмы (обзор литературы) / C.B. Шевкунов, H.A. Беляков, К.Я. Гуревич и др. // Эфферентная терапия.- 1995.-Т.1.-№4.- С. 19-28.

103. Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств. Харьков. - 2002. -С.433.

104. Чуйко, A.A. Химия поверхности кремнезема: строение поверхности, активные центры, механизмы сорбции / A.A. Чуйко, Ю. И. Горлов // Киев.-1991.- 264 с.

105. Энтеросорбция / Под ред. H.A. Белякова — Л.: Центр сорбционных технологий, 1991.-336 с.

106. Amsel, R. Nonspecific vaginitis: diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations / R. Amsel, P.A. Totten, C.A. Spiegel et al. // Amer. J. Med.- 1983.-Vol. 74,N1.- P. 14-22.

107. Avonts, D. Incidence of uncomplicated genital infections in women using oral contraception of an intrauterine device: a prospective study Text. / D. Avonts, M.

108. Ser-cu, P. Heyerick et al. // Sex. Transm. Dis. 1990. - Vol. 17. - P. 23-29.

109. Boyle, D.C.M. Is bacterial vaginosis associated with cervical intraepithelial neoplasia? / D.C.M. Boyle, S.E. Barton, S. Uthayakumar et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2003. - Vol. 13, N 2. - P. 159-163.

110. Cherpes, T.L. Association between acquisition of herpes simplex virus type 2 in women and bacterial vaginosis Text. / T.L. Cherpes, L.A. Meyn, M.A. Krohn [et al.] // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 37. - P. 319-325.

111. Hutchinson, K.B. Condom use and its association with bacterial vaginosis and bacterial vaginosis-associated vaginal microflora / K.B. Hutchinson , K.E. Kip , R.B. Ness // Epidemiology.- 2007. 18(6). - P. 702-8.

112. Hiller, S.L. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. / S.L. Hiller, R.P. Nugent, D.A. Eschenbach // New England Journal of Medicine. 1995. - Vol. 333, N 26 - P. 1737-1742.

113. Hawes, S.E. Hydrogen peroxide-producing lactobacilli and acquisition of vaginal infections / S.E. Hawes, S.L. Hillier, J. Benedetti et al. // J. Infect. Dis. -1996.-Vol. 174, N 5.-P. 1058-1063.

114. Gibson, G.R. Interstinal bacteria and diseases Text. / G.R. Gibson, G.T. Mac-farlance // Human health: The contribution of microorganisms / ed. S.A.V. Gibson. London: Springer-Verlag, 1994. -P. 53-62.

115. Janssens, S. Role of toll-like receptors in pathogen recognition / S. Janssens, R. Beyaert // Clin. Microbiol. Rev. 2003. - Vol. 16, N 4. - P. 637-646.

116. Livengood, C.H. Bacterial vaginosis: diagnostic and pathogenetic findings during topical clindamycin therapy / C.H. Livengood, J.L. Thomason, G.B. Hill. // Am. Clin. Obstet. Gynecol 1990. - Vol. 163. - P. 515- 520.

117. Marrazzo, J.M. Characterization of vaginal flora and bacterial vaginosis in women who have sex with women / J.M. Marrazzo, L.A. Koutsky, D.A. Eschenbach et al. // J. Infect. Dis.- 2002. -Vol. 185, N 9.-P. 1307-1313.

118. Mendling, W. Microbiological and Pharmaco-toxicological Profile of Nifuratel and its Favourable Risk / W. Mendling, F.Mailland // Benefit Ratio for the Treatment of Vulvo-vaginal infections. Arzneim. Forsch/Drug Res. 2002. - 52(1). -P. 8-13.

119. Marra, F.C. A case for rimantadine to be marketed in Canada for prophylaxis of influenza A virus infection / F.C. Marra, C. Marra, H. Stiver // Can Resp.J.- 2003. -P.384.

120. Money, D. The laboratory diagnosis of bacterial vaginosis / D. Money // Can J Infect Dis Med Microbiol. 2005. -16(2). - P. 77-9.

121. Menard, J.P. Molecular quantification of Gardnerella vaginalis and Atopobium vaginae loads to predict bacterial vaginosis / J.P. Menard, F. Fenollar, M. Henry , F. Bretelle, D. Raoult // Clin Infect Dis. 2008. -47(1). - P. 44-6.

122. Ness, R.B. A cluster analysis of bacterial vaginosis-associated microflora and pelvic inflammatory disease Text. / R.B. Ness, K.E. Kip, S.L. Hillier [et al.] // Am. J. Epidemiol. 2005. - Vol. 162. - P. 585-590.

123. Nugent, R.P. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of Gram stain interpretation / R.P. Nugent, M.A. Krohn, S.L. Hiller // J. Clin. Microbiol 1991. - Vol.29. - P. 297- 301.

124. Peipert, J.F. Bacterial vaginosis as a risk factor for upper genital tract infection / J.F. Peipert, A.B. Montagno, A.S. Cooper, C.J. Sung // Am. J. Obstet. Gynecol. -1997.-Vol. 177.-P. 1184-1187.

125. Sarportdar, P.P. Effect ofpolyethlenglycol-400 on the penetration of drags through human cadaver skin in vitro / P.P.Sarportdar, J.L. Gashill, R.P. Giannim // I. Pharm. Sci.- 2006.- V.75.- P.26-28.

126. Schwebke, J.R. Predictors of bacterial vaginosis in adolescent women who douche / J.R. Schwebke, R.A. Desmond, M.K. Oh // Sex. Transm. Dis. 2004. - Vol. 31,N7.-P. 433-436.

127. Smart, S. Social and sexual risk factors for bacterial vaginosis / S. Smart, A. Singal, A. Mindel // Sex. Transm. Infect. 2004. - Vol. 80. - P. 58-62.

128. Schwebke, J.R. Bacterial vaginosis-associated microflora / J.R. Schwebke, R.A. Desmond, M.K. Oh // Sex. Transm. Dis. 2005. - Vol. 37, N 7. - P. 43-48.

129. Suzuki, H. Isolation of four new acylated flavan-3-ols from oolong tea / H. Suzuki, H. Sanada // . Cem. Pharm. Bull. -1997.- Vol. 45.- P. 1688-1693.

130. Sewankambo, N. HIV-1 infection associated with abnormal vaginal flora morphology and bacterial vaginosis / N. Sewankambo, R. Gray, M.J. Wawer et al. //Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 546-550.

131. The United States Pharmacopea XXVIII 2005.

132. Tosun, F. Frequency of bacterial vaginosis among women attending for intrauterine device insertion at an inner-city family planning clinic / I. Tosun, F.

133. Ay-din, N. Kaklikkaya, Y. Yazici // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. -2003.-Vol. 8. P. 135-138.

134. Valenta, C. Chitosan-EDTA conjugate: a novel polymer for topical gels /

135. C.Valenta, B. Christen, A. Bernkop-Schnurch // Institute of Pharmaceutical Technology, University of Vienna, Austria./j-Pharm-Pharmacol. 1998 may. - 50(5). . p. 445-452.

136. Wathne, B. Erythromycin versus metronidazole in the treatment of bacterial vaginosis / B.Wathne, E. Holst, B. Hovelius // Acta Obstet Gynecol Scand 1993. -72(6). P. 470-4.

137. Watts, D.H. Bacterial vaginosis as a risk factor post-cesarean endometritis /

138. D.H. Watts, M.A. Krohn, S.L. Hellier, D.A. Eschenbach // Obstet. Gynecol. 1990.-Vol. 75, N1 - P. 52-58.