Разработка и оценка значимости метода определения экспрессии внутриклеточных белков в диагностике и мониторинге пациентов с врожденными дефектами иммунитета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Першин Дмитрий Евгеньевич

• Першин Дмитрий Евгеньевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Першин Дмитрий Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Х СЦЕПЛЕННЫЙ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ СИНДРОМ

1.1.1 Х-СЦЕПЛЕННЫЙ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ СИНДРОМ 1 ТИПА

1.1.2 Х СЦЕПЛЕННЫЙ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ СИНДРОМ 2 ТИПА

1.1.3 Диагностика пациентов с подозрением на Х-сцепленный ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ СИНДРОМ

1.2 Синдром Вискотт-Олдрича

1.2.1 Структура и функции белка WASP

1.2.2 Клиническая картина синдрома Вискотт Олдрича

1.2.3 Диагностика синдрома Вискотт-Олдрича с помощью проточной цитофлюориметрии

1.3 Определение статуса носительства Х-сцепленного заболевания с ПОМОЩЬЮ ПРОТОЧНОЙ ЦИТОФЛЮОРОМЕТРИИ

1.4 Реверсивный мозаицизм при синдроме Вискотт Олдрича и Х

СЦЕПЛЕННОМ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНОМ СИНДРОМЕ

1.5 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при синдроме Вискотт Олдрича и Х сцепленном лимфопролиферативном синдроме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 ПАЦИЕНТЫ

2.2 Оценка экспрессии белка WASP

2.3 Шкала тяжести синдрома Вискотт Олдрича и клинический фенотип ПАЦИЕНТОВ С МУТАЦИЕЙ В ГЕНЕ WAS

2.4 Оценка экспресии белков SAP и XIAP

2.5 Статистическая обработка данных

2.6 МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИИ АНАЛИЗ

2.7 Оценка клеточного химеризма

2.8 Селекция клеточных популяций

2.9 Контроль качества исследований

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Референсные интервалы экспрессии белков у здоровых индивидуумов

3.2 Получение промежуточных пороговых значений в диагностике синдрома Вискотт Олдрича и Х сцепленном лимфопролиферативном синдроме 1/2 типа

3.3 Исследование влияния различных условии' хранения ДИАГНОСТИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА НА ОЦЕНКУ ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ SAP/XIAP И WI53

3.4 Исследование экспрессии WASP у пациентов с мутациями в гене WAS

3.5 Исследование экспрессии SAP у пациентов с мутациями в гене SH2D1A

3.6 Исследование экспрессии XIAP у пациентов с мутациями в гене XIAP

3.7 Получение оптимизированного порогового значения уровня ЭКСПРЕССИИ ДЛЯ БЕЛКОВ SAP И XIAP

3.8 Получение оптимизированного порогового диагностического ЗНАЧЕНИЯ WI

3.9 Оценка корреляции экспрессии белка WASP и тяжести течения

ЗАБОЛЕВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ВИСКОТТ ОЛДРИЧА

3.10 Исследование экспрессии белка WASP у пациентов с синдромом Вискотт Олдрича, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

3.11 Исследование экспрессии WASP у матерей-носительниц мутации гена WAS

3.12 Исследование экспрессии SAP и XIAP у матерей-носительниц МУТАЦИИ' В ГЕНАХ SH2D1A И XIAP, СООТВЕТСТВЕННО

3.13 Частично восстановленная экспрессия WASP и ее распределение в МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТКАХ КРОВИ

3.14 Оценка экспрессии WASP+ популяций при динамическом НАБЛЮДЕНИИ

3.15 Селекция и молекулярно-генетическая оценка популяций, имеющих ВОССТАНОВЛЕННЫЙ БЕЛОК WASP

3.16 Оценка корреляции тяжести клинической картины пациентов, ИМЕЮЩИХ ВОССТАНОВЛЕННУЮ ЭКСПРЕССИЮ WASP И БЕЗ НЕЕ

3.17 Восстановленная экспрессия SAP и XIAP и ее распределение в МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТКАХ КРОВИ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Обсуждение результатов исследования группы пациентов с синдромом Вискотт Олдрича

4.2 Обсуждение результатов исследования группы пациентов с Х СЦЕПЛЕННЫМ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМ СИНДРОМОМ 1/2 ТИПА

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5.1 ВЫВОДЫ

5.2 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

5.3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и оценка значимости метода определения экспрессии внутриклеточных белков в диагностике и мониторинге пациентов с врожденными дефектами иммунитета»

Актуальность проблемы

Внедрение новейших лабораторных технологий в фундаментальные и клинические исследования в области медицины позволило значительно улучшить понимание биохимических и молекулярных основ клеточной физиологии, а также выявить дефекты в этих процессах, лежащих в основе болезней человека. Таким образом, технический прогресс позволил не только произвести ряд открытий в области фундаментальной иммунологии, но и более глубоко понимать патогенез заболеваний, позволил создать методы быстрой диагностики этих состояний, а также предоставил возможности для разработки и внедрения улучшенных методов лечения пациентов. Ярким примером симбиоза науки и клинической практики являются области клинической иммунологии и гематологии.

Врожденные дефекты иммунитета (ВДИ) — это гетерогенная группа (ранее именуемая Первичные иммунодефицитные состояния) генетически детерминированных состояний, затрагивающих различные компоненты иммунной системы и характеризующихся повторными тяжелыми инфекциями, аутоиммунными проявлениями и повышенной частотой развития опухолей. Согласно последней классификации Международного союза иммунологических сообществ (International Union of Immunological Societies, IUIS) на настоящий момент насчитывается более 450 генов, ответственных за развитие различных ВДИ и около 100 из них были обнаружены за последние несколько лет [1, 2, 3, 4, 188]. По мере все более глубокого внедрения различных молекулярно-биологических технологий в повседневный терапевтический процесс и углубление в тонкие механизмы организации иммунной системы, круг вновь верифицированных ВДИ продолжает неуклонно расширяться [5]. Ключом успешного выявления ВДИ среди столь разнопланового спектра характерных для них симптомов является тщательной сбор анамнеза, физикальный осмотр, а также грамотный подход к назначению и интерпретации различных лабораторных исследований [5, 10, 11, 12,

13]. Золотым стандартом диагностики иммунодефицитных состояний по-прежнему остается выявление генетического дефекта в гене-кандидате, подозреваемом в развитие заболевания. Как правило, для обнаружения молекулярно-генетического дефекта с помощью стандартных методик требуется от 2 до 8 недель. Как и для любого заболевания, для группы ВДИ скорейшая постановка точного диагноза является ключевым моментом, так как определение тактики куративной терапии (трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), заместительной терапии с применением препаратов человеческого иммуноглобулина, и таргетной иммуносупрессивной/иммуномодулирующей терапии нередко напрямую зависит от знания подлежащего молекулярного дефекта.

Кроме того, клиническая значимость ранее не описанных мутаций может быть не ясна, а нахождение мутации в области недоступной к прочтению стандартными молекулярно-генетическими методами, может усложнять конечную интерпретацию состояния пациента. В этих случаях специализированные лабораторные исследования могут помочь верифицировать диагноз.

Степень разработанности темы исследования

Разработка стандартизованных методик, валидация которых основана на анализе данных клинической и молекулярно-генетической картины пациента, а также их корреляционный анализ, является важной и актуальной задачей. Сочетанное применение различных иммунологических методов не только позволяет быстро подтвердить диагноз и определить тактику дальнейшей терапии пациента, но и дает целостную картину состояния звеньев иммунитета, помогая врачу в прогнозировании и оценке тяжести течения заболевания. Одним из давно зарекомендовавших себя в диагностике ВДИ подходов является использование лабораторных методов на основе проточной цитофлуориметрии (ПЦ). ПЦ представляет из себя пластичный инструмент, позволяющий не только определить в короткие сроки наличие или отсутствие различных популяций иммунокомпетентных клеток, но и провести исследования, нацеленные на оценку

функций иммунной системы, такие как, фосфорилирование белков или продукция цитокинов [6, 7, 8, 9, 14, 15, 16, 17]. Для ряда моногенных ВДИ, исследование уровня экспрессии белков является ключевым диагностическим маркером. Исследование содержания внутриклеточных белков часто упоминается в научных работах, посвящённых изучению ВДИ, но, как правило, детали метода бывают не описаны или в основе протокола используются уникальные моноклональные антитела, являющиеся интеллектуальной собственностью лаборатории. К сожалению, даже при условии наличия специфических антител, ПЦ является чувствительным методом, требующим четкого соблюдения преаналитического и аналитического этапов. Исследуя экспрессию белков в различных клеточных популяциях, нужно учитывать большое количество факторов, таких, как время транспортировки образца, влияние температурных условий в период его хранения, жизнеспособность исследуемой популяции клеток, особенности деградации белка и пр. Для ряда ВДИ описаны мутации, при которых сохраняется остаточная экспрессия белка (гипоморфные мутации) или происходит его неполноценный/укороченный синтез. Все эти особенности ведут к невозможности анализа результирующих данных в отсутствие единообразного подхода к их оценке, в конечном итоге отрицательно влияя на диагностический путь пациента. Кроме того, ряд ВДИ находится на стыке медицинских специальностей, например, иммунологии и гематологии. Гематологические проявления ВДИ нередко бывают первыми, и наиболее значимыми с точки зрения угрозы жизни и здоровью пациента, тем не менее, маскируют иммунологические проявления и затрудняют верификацию диагноза. Отсутствие правильной и вовремя подобранной терапии, в свою очередь, может привести к гибели пациента. Все вышеперечисленное обусловливает актуальность разработки методов быстрой и точной диагностики ВДИ. К ВДИ, имеющим гематологические проявления и наиболее часто встречающимся в практике врача-гематолога, относятся синдром Вискотта-Олдрича (СВО) и Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром1 и 2 типов (ХЛП 1 и ХЛП 2).

В связи с этим, эти заболевания были выбраны нами как модели для разработки и валидизации лабораторных подходов к их диагностике, основанных на анализе экспрессии ключевых для этих состояний белков с помощью ПЦ.

Цель исследования

Разработка и оценка значимости метода определения экспрессии внутриклеточных белков с использованием проточной цитофлюорометрии в диагностике и мониторинге пациентов с подозрением на синдром Вискотта-Олдрича и Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1 и 2 типа.

Задачи исследования

1. Разработать и валидировать методику диагностики СВО путем определения экспрессии белка WASP c использованием метода проточной цитофлуориметрии.

2. Разработать и валидировать методику диагностики ХЛП 1 и 2 типов путем определения экспрессии белков SAP и XIAP, соответственно, c использованием метода проточной цитофлуориметрии.

3. Провести оценку корреляции тяжести течения СВО и индекса экспрессии белка WASP с целью определения прогностической значимости данного метода для оптимизации терапии и прогнозирования сроков выполнения ТГСК.

4. Оценить возможность применения данных протоколов для определения статуса носительства мутаций WAS, SH2D1A и XIAP у родственниц женского пола пациентов с подтвержденными диагнозами СВО и ХЛП 1/2 типа, с целью дальнейшего семейного консультирования и рассмотрения их в качестве донора ГСК.

5. Оценить возможность применения метода определения экспрессии белка WASP в различных клетках крови пациентов с СВО, перенесших процедуру ТГСК, с целью определения наличия и уровня донорского химеризма в отдельных клеточных линиях.

6. Изучить феномен частичной экспрессии белка WASP у пациентов с СВО с целью подтверждения наличия соматического мозаицизма и его влияния на тяжесть клинического течения заболевания.

Научная новизна

В данном исследовании впервые в России разработана и валидирована лабораторная методика, позволяющая эффективно диагностировать СВО и ХЛП 1/2 типов, определять прогноз тяжести заболевания СВО, а также подтверждать статус носительства мутантного аллеля при семейном консультировании. Впервые в мире исследована возможность применения метода в быстрой оценке линейного химеризма у пациентов СВО после процедуры ТГСК.

Научно-практическая значимость

Внедрение разработанных и валидированных в ходе работ протоколов в работу иммунологических лабораторий позволит улучшить раннюю диагностику СВО и ХЛП 1/2 типа, что непосредственно влияет на дальнейший прогноз заболевания. Внедрение простого и точного метода определения донорского химеризма у пациентов с СВО, перенесших ТГСК, значительно ускорит получение результата и уменьшит его стоимость. Изучение редкого феномена реверсивного мозаицизма способствует лучшему пониманию молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе врожденных иммунологических и гематологических заболеваний. На основании данных проведенного анализа описаны лабораторные диагностические методы, позволяющие применять их на лабораторных базах центров, занимающихся диагностикой и лечением пациентов с ВДИ.

Протоколы научно-исследовательской работы внедрены в лечебно-диагностическую работу лабораторных и клинических подразделений ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на базе лаборатории трансплантационной иммунологии и иммунотерапии гемобластозов ФГБУ «Национальный' медицинский" исследовательский" центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» (директор - д.м.н., профессор Новичкова Г.А.).

Основной лабораторный метод, используемый в работе - проточная цитофлюориметрия. Исследование носит ретроспективный" характер, описывает результаты, которые были получены в ходе работы с материалом (периферическая кровь) пациентов. Делится на три основные части: на первом этапе подобраны оптимальные условия для проведения оценки экспрессии белков WASP, SAP, XIAP и получены долженствующие значения уровней экспрессии белков в здоровой популяции. Вторая часть описывает непосредственные результаты экспрессии белков у пациентов с установленным клиническим диагнозом и у носительниц мутантного аллеля генов WAS, SH2D1A и XIAP. Последняя часть работы посвящена анализу полученных результатов, формированию пороговых диагностических значений, исследованию возможности применения разработанных методов с целью определения носительства у представительниц женского пола. Также определены переделы возможностей методов и исследованы особенности экспрессии вышеупомянутых белков у пациентов с СВО, ХЛП1 и 2 типа.

Основные положения выносимые на защиту

1. На примере СВО и ХЛП 1\2 типа разработанные методы определения экспрессии внутриклеточных белков с помощью ПЦ зарекомендовали себя как чувствительные, специфичные для быстрой диагностики данных ВДИ, а также пригодные для применения при транспортировке материала из удаленных регионов РФ.

2. Определение экспрессии соответствующих белков является инструментом для прогнозирования тяжести течения заболевания у пациентов с СВО, а также для определения статуса носительства мутаций генов WAS, SH2D1A.

3. Разработанная методика может быть использована для количественного определения донорского химеризма в клеточных линиях у пациентов с СВО, перенесших процедуру ТГСК.

4. Феномен реверсивного соматического мозаицизма встречается у 19% пациентов с СВО и затрагивает в первую очередь CD8+ Т лимфоциты. Он не влияет на тяжесть течения заболевания, однако значимость данного феномена требует дальнейшего изучения, в том числе и с применением разработанной методики определения внутриклеточной экспрессии белков методом ПЦ.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность полученных результатов обусловлена значительным, с учетом распространенности СВО и ХЛП 1/2 типов в популяции, объемом выборки пациентов (СВО n=56, ХЛП 1 n=11, ХЛП 2 n=10).

Кроме того, достоверность полученных результатов и выводов обеспечена репрезентативностью полученных данных и корректным выбором методов статистического анализа данных в соответствии с решаемыми задачами. Научные положения документированы таблицами и рисунками. Сделанные выводы строго обоснованы и вытекают из результатов проведённых исследований.

Результаты представлены и обсуждены на следующих мероприятиях: V МЕЖДУНАРОДНАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ» (г. Минск, 2018 год); Х конгресс Национального общества детских гематологов и онкологов (г. Сочи, 2019 год); 19th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (2020 год); научно-клинический совет ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Москва, 2020 год); III рабочее совещание аллергологов-иммунологов с международным участием "Первичные иммунодефициты и аутовоспалительные заболевания" (2020 год), Российский конгресс «Детская онкология, гематология и иммунология XXI века: от науки к практике» (г. Москва, 2021 год), Научно-практическая конференция с международным участием «Первичные иммунодефициты у детей и взрослых - в фокусе инфекции» (г. Москва, 2021 год), XXII ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ФОРУМ «МАТЬ И ДИТЯ - 2021» (г. Москва, 2021 год),

По теме диссертации опубликованы три печатные работы в отечественных журналах, рекомендованных в перечне Высшей аттестационной комиссии Министерства образования и науки Российской Федерации.

Участие автора в получении результатов исследования

Автором проведен анализ литературных данных, посвященных эпидемиологии, патогенезу, клинико-лабораторным данных, молекулярно-генетическим изменениям у пациентов с ХЛП 1/2 типов и СВО. Совместно с научными руководителями определены цель, задачи и методы исследования, разработана база данных для хранения и статистической обработки данных. Определен дизайн исследования, согласно которому производилась разработка и валидация описанных диагностических методов. Автор лично принимал участие в процессировании образцов от пациентов с ХЛП 1/2 типов и СВО, отработке лабораторных методик, а также осуществлял сбор материала с оценкой

клинического статуса посредством анализа необходимой медицинской документации пациентов, включенных в данное исследование.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 123 страницах печатного текста и включает в себя следующие разделы: введение (состоящее из актуальности проблемы, целей, задач, научной новизны, практической значимости и внедрения результатов в практику), обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты, обсуждение полученных результатов, выводы и указатель используемой литературы.

Работа проиллюстрирована 12 таблицами и 14 рисунками.

Библиография содержит 190 ссылки, в том числе 8 отечественных источников и 182 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Иммунная система человека представляет собой сложную биологическую структуру, основная цель которой является обеспечение иммунологического надзора антигенного состава организма. Это выражается в ограничении воздействия и проникновения любых патогенных микроорганизмов, модуляции иммунных реакций, а также поддержке здорового клеточного состава тканей. Врожденные дефекты иммунитета (ВДИ) или, как их было принято называть ранее, первичные иммунодефициты - представляют стремительно увеличивающуюся группу состояний, объединяющую самую разнообразную врожденную патологию, которая может проявляться в разном возрасте и в любой симптоматике. Настоящая классификация ВДИ включает в себя десять групп нозологий, включающих более чем 450 синдромов и соответствующих им генов или хромосомных аномалий [1, 2, 3, 4, 179]. К сожалению, большинство из них имеет схожие клинические симптомы и не имеет патогномоничных признаков или уникальных диагностических лабораторных исследований, позволяющих быстро и надежно исключить или подтвердить диагноз.

Диагностика ВДИ представляет собой сложную задачу, тем более в такой относительно молодой области, как клиническая иммунология [5, 10, 11, 12, 13]. Для этих болезней характерны клинические маски, вследствие чего, время от дебюта болезни до постановки окончательного диагноза может занимать многие годы. В большинстве случаев, ВДИ представляет из себя сочетание различной патологии, так, например, пациенты с патологией регуляции иммунного ответа, могут наблюдаться специалистами эндокринологического или ревматологического профиля, в связи с нарушенной толерантностью к собственным «забарьерным» тканям. Как правило, пациенты с ВДИ наблюдаются врачами гематологического профиля, в связи с частыми клиническими проявлениями в виде иммунных цитопений, нарушения кроветворения, гематолбластозов и др. Пациенты обращаются к специалистам различных областей, которые мало знакомы со столь разнородной группой иммунологических состояний, в связи с чем отсроченная

верификация диагноза является одной из главных проблем области клинической иммунологии.

Проведение иммунологических лабораторных тестов позволяет сузить круг возможных диагнозов, а во многих случаях и точно установить диагноз. Современная мультицветная ПЦ является универсальным способом оценки поверхностных и внутриклеточных антигенов клеток и позволяет работать с разными биологическими субстратами - кровью, костным мозгом, ликвором, суспензиями клеток различных тканей. Согласно рекомендациям Европейского общества по изучению иммунодефицитов (European Society for Immunodeficiencies, ESID) и Международного союза иммунологических обществ (International Union of Immunological Societies, IUIS) ПЦ включена в алгоритмы диагностики ВДИ [189, 190]. Основными преимуществами проточной цитометрии в диагностике ВДИ являются доступность метода в большинстве лабораторий, скорость выполнения тестов и широкий спектр возможностей оценки различных иммунологических дефектов, определяющих клинические проявления моногенной патологии.

Генетическая диагностика является ключевым методом и позволяет верифицировать диагноз, даже в случае атипичной манифестации, выставить диагноз на досимптомной стадии, определить носителей в семье, а также провести пренатальную диагностику [73]. Понимание механизмов наследования болезни, их различных особенностей, а также внешних факторов, влияющих на проявление генетических дефектов, позволяет прогнозировать выраженность клинических проявлений иммунодефицита на ранних этапах диагностики, определять тактику ведения пациента, а также вероятность рождения здоровых детей в семьях, в которых встречалось заболевание. Методы молекулярно-генетической диагностики, в сочетании с дополнительным подтверждающим методом ПЦ — это основные инструменты диагностики, применение которых позволит уменьшить смертность детей с ВДИ в РФ. Кроме того, информация о генетических дефектах, ведущих к ВДИ, позволит расширить наши знания о работе иммунной системы и

использовать более эффективные и безопасные «таргетные» способы лечения осложнений ВДИ, направленные на сам механизм заболевания.

Между регионами нашей страны, существуют огромные различия в информированности о ВДИ и диагностических возможностях для пациентов с подозрением на ВДИ. Диагностические лаборатории могут создаваться на базе федеральных медицинских центров, имеющих гематологический профиль, улучшая диагностику пациентов иммунологического профиля. С целью повышения доступности помощи пациентам с ВДИ, даже при отсутствии возможности оказания полного спектра лечения этих заболеваний, необходимо распространять знания и улучшать лабораторную диагностику группы ВДИ.

1.1 Х сцепленный лимфопролиферативный синдром

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром представляет из себя группу ВДИ, в основе которых лежит нарушение регуляции Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров (ЫК лимфоцитов), ведущее в первую очередь к аномальной реакции иммунной системы на инфекцию, вызванную вирусом Эпштейн-Барр (ВЭБ), а также к другим симптомам иммунной дисрегуляции. На настоящий момент, ХЛП является не одним уникальным заболеванием, а включает в себя целый ряд различных по иммуно-генетической природе состояний, наиболее изученные и частые из которых -ХЛП 1 и 2 типов, с мутациями генов SH2D1A и Х1АР, соответственно. В связи с рядом общих клинических проявлений, обобщение двух состояний в одно, носит исторических характер (Рисунок 1) [71, 96, 98]. Нумерация типов ХЛП отражает хронологию открытия данных состояний [18, 19, 20, 21, 70]. ХЛП является крайне редким иммунодефицитом, с частотой встречаемости порядка 1-3 на 1 миллион рожденных мальчиков [18, 19]. Одной из особенностей данного заболевания является атипичная реакция иммунной системы, проявляющаяся гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛГ) [88; 89] - крайне тяжелым состоянием, часто ведущим к летальному исходу. Единственным

радикальным методом лечения ХЛП на сегодняшний день является проведение ТГСК от аллогенного донора. Скорейшая диагностика и выполнение ТГСК в максимально ранние сроки, позволяет избежать жизнеугрожающих осложнений, определив прогноз заболевания и качество жизни пациента [71].

1.1.1 Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1 типа

Впервые ХЛП был описан двумя английскими врачами НатЬ^оп G. и Сойот DG. в 1969 году [22]. Данная работа представляла из себя небольшую публикацию о двух братьях, манифестировавших гипогаммаглобулинемии, лимфомы области илеоцекального угла и умерших вследствие остро развившегося состояния, сопровождающегося лимфоцитарной инфильтрацией органов [22]. В 1975 году другой английский врач (РигШо D.) описывает большую семью, в которой было 18 мальчиков (в возрасте от 23 месяцев до 19 лет), 6 из которых имели признаки так называемого «лимфопролиферативного синдрома». Данная работа является первым подробным описанием ХЛП, в котором приведены ключевые клинические проявления данного состояния: фульминантный мононуклеоз (вирус-индуцированный ГЛГ), В-клеточная лимфома и гипо- и дисгаммаглобулинемия. В

дальнейшем все описываемые в данной работе дети погибли, что свидетельствует о крайне высокой смертности при ХЛП [23]. Purtilo и коллеги в 1991 году публикуют работу, включающую в себя обобщающую информацию о пациентах с ХЛП, накопленную в этот период. На основании данных кариотипирования одного из пациентов, имевшего участок делеции Xq25, в данной работе формируется гипотеза о том, что генетический дефект заболевания локализуется именно в этой области [19]. В дальнейшем это было подтверждено обнаружением еще троих неродственных пациентов с крупными делециями в этом локусе [24, 25, 26].

Ген SH2D1A (ген 1A, содержащий Sffi-домен), ответственный за развитие ХЛП 1 типа, был идентифицирован в 1998 году тремя независимыми исследовательскими группами [27, 28, 29]. Ген кодирует небольшой цитоплазматический белок SAP (14kDa/128aa) или SLAM-ассоциированный белок (signaling lymphocytic activation molecule, SLAM), состоящий из одного домена SH2 и 25-аминокислотного карбоксильного хвоста. Высокий уровень экспрессии матричной РНК (мРНК) SH2D1A был обнаружен в тимусе и, в меньшей степени, в селезенке, печени, лимфатических узлах [27, 28, 29]. Экспрессия в лимфоцитах периферической крови характерна преимущественно для Т- и NK-лимфоцитов; в B-лимфоцитах, макрофагах и дендритных клетках SAP отсутствует, либо экспрессируется в минимальных количествах [30, 31].

Семейство сигнальных молекул активации лимфоцитов (SLAM) представляет собой группу из шести рецепторов, экспрессирующихся только клетками гемопоэтического ряда. Семейство представлено: SLAMF1 (также известный как SLAM или CD150), SLAMF3 (Ly-9 или CD229), SLAMF4 (2B4 или CD244), SLAMF5 (CD84), SLAMF6 (NTB-A) и SLAMF7 (CRACC, CD319 или CS1). Большинство этих рецепторов (кроме CD244, лиганд-парой для которого является CD48, SLAMF4:SLAMF2) являются собственными лигандами (homotypic receptors/self-ligands) и способны кроссреагировать с аналогичными молекулами [32, 33, 34]. Большинство иммунных клеток экспрессирует одномоментно от 3 до 5 рецепторов SLAM на своей поверхности. Все семейство представляет из себя

гибкую форму регуляции иммунного ответа, так как эти рецепторы способны действовать как положительные, так и как отрицательные трансмиттеры внутриклеточного сигналинга. Данная функциональная особенность противоположна таким рецепторам как CD154 (CD40L), CD28, индуцибельный костимулятор (ICOS), передающих в основном положительные костимулирующие сигналы [35], тогда как CD152 (CTLA-4), FcyRIIb - рецепторы, ингибирующие NK лимфоциты (KIR) или иммуноглобулин-подобные рецепторы лейкоцитов (LIR) -функционируют в основном как ингибирующие рецепторы [36]. Критерием, объединяющим семейство SLAM в единую группу, является наличие во внутриклеточной части рецептора, по крайней мере, двух участков ITSM (immunoreceptor tyrosine-based switch motif - тирозин-содержащий участок цитоплазматического хвоста рецептора, обеспечивающих ингибирующий внутриклеточный сигналинг) и их тропизм в отношении Sffi-домена адаптерных белков SAP и Ewing sarcoma-associated transcript (EAT-2).

Связываясь с цитоплазматической частью SLAM рецептора, SAP обеспечивает несколько разных функций. Во-первых, он предотвращает связывание других белков, содержащих домен SH2, таких как ингибирующая фосфатаза PTPN6 (SHP1), ее паралог PTPN11 (SHP2) или SHIP. Во-вторых, после связывания он активирует FYN тирозинкиназу src-семейства, участвующую в регуляции клеточного роста. Блокируя связывание ингибирующих фосфатаз и облегчая рекрутирование активирующей киназы FYN, SAP позволяет генерировать сигнал фосфотирозина, который имеет решающее значение для ряда функций клеток: продукция цитокинов CD4+ T-лимфоцитов (T хелперных лимфоцитов 2 типа), цитотоксичность CD8+ T и NK-лимфоцитов, а также участие в развитие iNKT-клеток [32, 39]. Таким образом, в отсутствие адаптерной молекулы SAP, рецепторы семейства SLAM приобретают ингибирующий потенциал, подавляя внутриклеточные активирующие сигналы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Першин Дмитрий Евгеньевич, 2023 год

Список литературы

1. Bousfiha, A. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification / Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, Al-Herz W, Ailal F, Chatila T, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Franco JL, Holland SM, Klein C, Morio T, Ochs HD, Oksenhendler E, Puck J, Torgerson TR, Casanova JL, Sullivan KE, Tangye SG // J Clin Immunol. 2020 Jan;40(1):66-81.

2. Hands, D. Primary Immunodeficiency diseases, Third Edition / Hands D. Ochs, C. I. Edvard Smith, Jenifer M. Puk.

3.Кузьменко, Н.Б. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах / Кузьменко Н.Б., Щербина А.Ю // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2017;4(3):51-57. doi.org/10.17650/2311-1267-2017 -4-3-51-57.

4.Yu, JE. New primary immunodeficiency diseases: context and future / Yu JE, Orange JS, Demirdag YY // Curr Opin Pediatr. 2018 Dec;30(6):806-820.

5.Bousfiha, A. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies / Bousfiha, A., Jeddane, L., Picard, C., Ailal, F., Bobby Gaspar, H., Al-Herz, W., Chatila, T., Crow, Y. J., Cunningham-Rundles, C., Etzioni, A., Franco, J. L., Holland, S. M., Klein, C., Morio, T., Ochs, H. D., Oksenhendler, E., Puck, J., Tang, M., Tangye, S. G., Torgerson, T. R., Sullivan, K. E. (2018). // Journal of clinical immunology, 38(1), 129-143. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0465-8 J Clin Immunol 2018; 38:129-143.

6.REBECCA, H. BUCKLEY. PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASES DUE TO DEFECTS IN LYMPHOCYTES // New England Journal of Medicine 2000; Vol. 343, no. 18, pp. 1313-1324.

7.Appay, V. Phenotype and function of human T lymphocyte subsets: consensus and issues / Appay, V. van Lier RA, Sallusto F, Roederer M. // Cytometry A. 2008 Nov;73(11):975-83.

8.Delmonte, OM. Fleisher TA. Flow cytometry: Surface markers and beyond / Delmonte, OM. Fleisher TA. // J Allergy Clin Immunol. 2019 Feb;143(2):528-537. doi: 10.1016/j.jaci.2018.08.011. Epub 2018 Aug 28. PMID: 30170120.

9.Abraham, RS. Aubert G. Flow Cytometry, a Versatile Tool for Diagnosis and Monitoring of Primary Immunodeficiencies / Abraham, RS. Aubert G. // Clin Vaccine Immunol. 2016 Apr 4;23(4):254-71. doi: 10.1128/CVI.00001-16. PMID: 26912782; PMCID: PMC4820507.

10. Abraham, RS. Relevance of laboratory testing for the diagnosis of primary immunodeficiencies: a review of case-based examples of selected immunodeficiencies // Clin Mol Allergy. 2011 Apr 9;9:6.

11. Родина, Ю.А. Федеральные клинические рекомендации. Первичный иммунодефицит: тяжелая комбинированная иммунная недостаточность / Родина Ю.А., Дерипапа Е.В., Лаберко А.Л., Першин Д.Е., Калинина Е.В., Райкина Е.В., Роппельт А.А., Юхачева Д.В., Бурлаков В.И., Балашов Д.Н., Румянцев А.Г., Щербина А.Ю. // Российский Аллергологический Журнал. 2020;17(3):97-114.

12. Cunningham-Rundles, C. MOLECULAR DEFECTS IN T- AND B-CELL PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASES / Cunningham-Rundles, C. and Prashant P. Ponda. // Nature Reviews Immunology 2005; Vol. 5, pp. 880892.

13. Fischer, A. Severe combined immunodeficiencies (SCID) // Clin Exp Immunol 2000; 122:143±149.

14. Yongmao, Yu. EdU incorporation is an alternative non-radioactive assay to [H]thymidine uptake for in vitro measurement of mice T-cell proliferations / Yongmao, Yu. Alka Arora // Journal of Immunological Methods 350 (2009); 2935.

15. Joao, B. Revised diagnostic criteria and classification for the autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS): report from the 2009 NIH International Workshop / Joao, B. Oliveira, Jack J. Bleesing // BLOOD, 7 OCTOBER 2010, VOLUME 116.

16. Galen, H. Dominant Interfering Fas Gene Mutations Impair Apoptosis in a Human Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome / Galen, H. Fisher, Fredric J. Rosenberg // Cell, Vol. 81, 935-946, June 16, 1995.

17. Nielsen, J. A STAT1-gain-of-function mutation causing Th17 deficiency with chronic mucocutaneous candidiasis, psoriasiform hyperkeratosis and dermatophytosis / Nielsen, J. Kofod-Olsen E, Spaun E, Larsen CS, Christiansen M, Mogensen TH // BMJ Case Rep. 2015 Oct 22;2015:bcr2015211372. doi: 10.1136/bcr-2015-211372. Erratum in: BMJ Case Rep. 2015;2015.

18. Aguilar, C. X-linked inhibitor of apoptosis protein deficiency: more than an X-linked lymphoproliferative syndrome / Aguilar, C. Latour S. // J Clin Immunol. 2015 May;35(4):331-8.

19. Purtilo, DT. The X-linked lymphoproliferative disease: from autopsy toward cloning the gene 1975-1990 / Purtilo, DT. Grierson HL, Davis JR, Okano M. // Pediatr Pathol. 1991 Sep-0ct;11(5):685-710.

20. Ravell, J. X-linked immunodeficiency with magnesium defect, Epstein-Barr virus infection, and neoplasia disease: a combined immune deficiency with magnesium defect / Ravell, J. Chaigne-Delalande B, Lenardo M. // Curr Opin Pediatr. 2014 Dec;26(6):713-9.

21. Rigaud, S. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome / Rigaud, S. Fondaneche MC, Lambert N, Pasquier B, Mateo V, Soulas P, Galicier L, Le Deist F, Rieux-Laucat F, Revy P, Fischer A, de Saint Basile G, Latour S. // Nature. 2006 Nov 2;444(7115): 110-4.

22. Hambleton, G. Familial lymphoma / Hambleton, G. Cottom DG // Proc R Soc Med. 1969 Nov;62(11 Part 1):1095.

23. Purtilo, DT. X-linked recessive progressive combined variable immunodeficiency (Duncan's disease) / Purtilo, DT. Cassel CK, Yang JP, Harper R // Lancet. 1975 Apr 26;1(7913):935-40.

24. Wu, BL. High-resolution mapping of probes near the X-linked lymphoproliferative disease (XLP) locus / Wu, BL. Milunsky A, Nelson D,

Schmeckpeper B, Porta G, Schlessinger D, Skare J. // Genomics. 1993 Jul;17(1):163-70.

25. Wyandt, HE. Chromosome deletion of Xq25 in an individual with X-linked lymphoproliferative disease / Wyandt, HE. Grierson HL, Sanger WG, Skare JC, Milunsky A, Purtilo DT. // Am J Med Genet. 1989 Jul;33(3):426-30.

26. Sanger, WG. Partial Xq25 deletion in a family with the X-linked lymphoproliferative disease (XLP) / Sanger, WG. Grierson HL, Skare J, Wyandt H, Pirruccello S, Fordyce R, Purtilo DT. // Cancer Genet Cytogenet. 1990 Jul 15;47(2):163-9.

27. Coffey, AJ. Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2-domain encoding gene / Coffey, AJ. Brooksbank RA, Brandau O // Nat Genet 1998;20:129-135.

28. Nichols, KE. Inactivating mutations in an SH2 domain-encoding gene in X-linked lymphoproliferative syndrome / Nichols, KE. Harkin DP, Levitz S. // Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:13765-13779.

29. Sayos, J. The X-linked lymphoproliferative-disease gene product SAP regulates signals induced through the co-receptor SLAM / Sayos, J. Wu C, Morra M. // Nature 1998;395:462-469.

30. Veillette, A. Immune regulation by SLAM family receptors and SAP-related adaptors// Nat Rev Immunol. 2006 Jan;6(1):56-66.

31. Wu, N. SLAM family receptors in normal immunity and immune pathologies / Wu, N. Veillette A. // Curr Opin Immunol. 2016 Feb;38:45-51.

32. Cannons, JL. SLAM family receptors and SAP adaptors in immunity / Cannons, JL. Tangye SG, Schwartzberg PL. // Annu Rev Immunol. 2011;29:665-705.

33. Dong, Z. How do SAP family deficiencies compromise immunity? / Dong, Z. Veillette A. // Trends Immunol. 2010 Aug;31(8):295-302.

34. Veillette. A. SLAM-family receptors: immune regulators with or without SAP-family adaptors // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010 Mar;2(3):a002469.

35. Sharpe, AH. The B7-CD28 superfamily / Sharpe, AH. Freeman GJ. // Nat Rev Immunol. 2002 Feb;2(2):116-26.

36. Veillette, A. Negative regulation of immunoreceptor signaling / Veillette, A., Latour, S. & Davidson, D. // Annu. Rev. Immunol. 20, 669-707 (2002).

37. Tangye, SG. 2B4-mediated activation of human natural killer cells / Tangye, SG. Cherwinski H, Lanier LL, Phillips JH. // Mol Immunol. 2000 Jun;37(9):493-501.

38. Parolini, S. X-linked lymphoproliferative disease. 2B4 molecules displaying inhibitory rather than activating function are responsible for the inability of natural killer cells to kill Epstein-Barr virus-infected cells / Parolini, S. Bottino C, Falco M, Augugliaro R, Giliani S, Franceschini R, Ochs HD, Wolf H, Bonnefoy JY, Biassoni R, Moretta L, Notarangelo LD, Moretta A. // J Exp Med. 2000 Aug 7;192(3):337-46.

39. Detre, C. SLAM family receptors and the SLAM-associated protein (SAP) modulate T cell functions / Detre, C. Keszei M, Romero X, Tsokos GC, Terhorst C. // Semin Immunopathol. 2010 Jun;32(2):157-71.

40. Rezaei, N. X-linked lymphoproliferative syndrome: a genetic condition typified by the triad of infection, immunodeficiency and lymphoma / Rezaei, N. Mahmoudi E, Aghamohammadi A, Das R, Nichols KE. // Br J Haematol. 2011 Jan;152(1):13-30.

41. Xu, T. X-linked lymphoprolifera- tive syndrome in mainland China: review of clinical, genetic, and immunological characteristic / Xu, T., Zhao Q., Li W., Chen X., Xue X., Chen Z., et al. // Eur J Pediatr 2020; 179 (2): 327-38.

42. Panchal, N. X-Linked Lymphoproliferative Disease Type 1: A Clinical and Molecular Perspective / Panchal, N. Booth C, Cannons JL, Schwartzberg PL. // Front Immunol. 2018 Apr 4;9:666.

43. Furukawa, H. Role of SLAM-associated protein in the pathogenesis of autoimmune diseases and immunological disorders / Furukawa, H. Tohma S,

Kitazawa H, Komori H, Nose M, Ono M. // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2010 Feb;58(1):37-44.

44. Zhao, M. Early and rapid detection of X-linked lymphoproliferative syndrome with SH2D1A mutations by flow cytometry / Zhao, M. Kanegane H, Kobayashi C, Nakazawa Y, Ishii E, Kasai M, Terui K, Gocho Y, Imai K, Kiyasu J, Nonoyama S, Miyawaki T. // Cytometry B Clin Cytom. 2011 Jan;80(1):8-13.

45. Vaux, DL. IAPs, RINGs and ubiquitylation / Vaux, DL. Silke J. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2005 Apr;6(4):287-97.

46. Marsh, R.A. XIAP deficiency: a unique primary immu- nodeficiency best classified as X-linked familial hemophagocytic lymphohistio- cytosis and not as X-linked lymphopro- liferative disease / Marsh, R.A. Madden L., Kitchen B.J., Mody R., McClimon B., Jordan M.B., et al. // Blood 2010; 116 (7): 1079-82.

47. Fuentes-Prior, P. The protein structures that shape caspase activity, specificity, activation and inhibition / Fuentes-Prior, P. Salvesen GS. // Biochem J.

2004 Dec 1;384(Pt 2):201-32.

48. Eckelman, BP. Human inhibitor of apoptosis proteins: why XIAP is the black sheep of the family / Eckelman, BP. Salvesen GS, Scott FL. // EMBO Rep. 2006 Oct;7(10):988-94.

49. Rumble, JM. Phenotypic differences between mice deficient in XIAP and SAP, two factors targeted in X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP) / Rumble, JM., Oetjen KA, Stein PL, Schwartzberg PL, Moore BB, Duckett CS. // Cell Immunol. 2009;259(1):82-9.

50. Gesellchen, V. An RNA interference screen identifies Inhibitor of Apoptosis Protein 2 as a regulator of innate immune signalling in Drosophila / Gesellchen, V., Kuttenkeuler D, Steckel M, Pelte N, Boutros M. // EMBO Rep.

2005 Oct;6(10):979-84.

51. Huh, JR. The Drosophila inhibitor of apoptosis (IAP) DIAP2 is dispensable for cell survival, required for the innate immune response to gramnegative bacterial infection, and can be negatively regulated by the reaper/hid/grim family of IAP-binding apoptosis inducers / Huh, JR. Foe I, Muro I, Chen CH, Seol

JH, Yoo SJ, Guo M, Park JM, Hay BA. // J Biol Chem. 2007 Jan 19;282(3):2056-68.

52. Damgaard, RB. The ubiquitin ligase XIAP recruits LUBAC for NOD2 signaling in inflammation and innate immunity / Damgaard, RB. Nachbur U, Yabal M, Wong WW, Fiil BK, Kastirr M, Rieser E, Rickard JA, Bankovacki A, Peschel C, Ruland J, Bekker-Jensen S, Mailand N, Kaufmann T, Strasser A, Walczak H, Silke J, Jost PJ, Gyrd-Hansen M. // Mol Cell. 2012 Jun 29;46(6):746-58.

53. Krieg, A. XIAP mediates NOD signaling via interaction with RIP2 / Krieg, A. Correa RG, Garrison JB, Le Negrate G, Welsh K, Huang Z, Knoefel WT, Reed JC. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Aug 25;106(34):14524-9.

54. Shinozaki, K. Activation-dependent T cell expression of the X-linked lymphoproliferative disease gene product SLAM-associated protein and its assessment for patient detection / Shinozaki, K. Kanegane H, Matsukura H, Sumazaki R, Tsuchida M, Makita M, Kimoto Y, Kanai R, Tsumura K, Kondoh T, Moriuchi H, Miyawaki T. // Int Immunol. 2002 Oct;14(10):1215-23.

55. Tabata, Y. Rapid detection of intracellular SH2D1A protein in cytotoxic lymphocytes from patients with X-linked lymphoproliferative disease and their family members / Tabata, Y. Villanueva J, Lee SM, Zhang K, Kanegane H, Miyawaki T, Sumegi J, Filipovich AH. // Blood. 2005 Apr 15;105(8):3066-71.

56. Kanegane, H. Clinical features and outcome of X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (SAP deficiency) in Japan identified by the combination of flow cytometric assay and genetic analysis / Kanegane, H. Yang X, Zhao M, Yamato K, Inoue M, Hamamoto K, Kobayashi C, Hosono A, Ito Y, Nakazawa Y, Terui K, Kogawa K, Ishii E, Sumazaki R, Miyawaki T. //Pediatr Allergy Immunol. 2012 Aug;23(5):488-93.

57. Marsh, RA. A rapid flow cytometric screening test for X-linked lymphoproliferative disease due to XIAP deficiency/ Marsh, RA. Villanueva J, Zhang K, Snow AL, Su HC, Madden L, Mody R, Kitchen B, Marmer D, Jordan

MB, Risma KA, Filipovich AH, Bleesing JJ. // Cytometry B Clin Cytom. 2009 Sep;76(5):334-44.

58. Gifford, CE. Clinical flow cytometric screening of SAP and XIAP expression accurately identifies patients with SH2D1A and XIAP/BIRC4 mutations / Gifford, CE. Weingartner E, Villanueva J, Johnson J, Zhang K, Filipovich AH, Bleesing JJ, Marsh RA. // Cytometry B Clin Cytom. 2014 Jul;86(4):263-71.

59. Lewis, EM. X-linked chronic granulomatous disease secondary to skewed X chromosome inactivation in a female with a novel CYBB mutation and late presentation / Lewis, EM. Singla M, Sergeant S, Koty PP, McPhail LC. // Clin Immunol. 2008 Nov;129(2):372-80.

60. Rösen-Wolff, A. Increased susceptibility of a carrier of X-linked chronic granulomatous disease (CGD) to Aspergillus fumigatus infection associated with age-related skewing of lyonization / Rösen-Wolff, A. Soldan W, Heyne K, Bickhardt J, Gahr M, Roesler J. // Ann Hematol. 2001 Feb;80(2): 113-5.

61. Futatani, T. Deficient expression of Bruton's tyrosine kinase in monocytes from X-linked agammaglobulinemia as evaluated by a flow cytometric analysis and its clinical application to carrier detection / Futatani, T. Miyawaki T, Tsukada S, Hashimoto S, Kunikata T, Arai S, Kurimoto M, Niida Y, Matsuoka H, Sakiyama Y, Iwata T, Tsuchiya S, Tatsuzawa O, Yoshizaki K, Kishimoto T. // Blood. 1998 Jan 15;91(2):595-602.

62. Kanegane, H. Clinical and mutational characteristics of X-linked agammaglobulinemia and its carrier identified by flow cytometric assessment combined with genetic analysis / Kanegane, H. Futatani T, Wang Y, Nomura K, Shinozaki K, Matsukura H, Kubota T, Tsukada S, Miyawaki T. // J Allergy Clin Immunol. 2001 Dec;108(6):1012-20.

63. LYON, MF. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.) // Nature. 1961 Apr 22;190:372-3.

64. Marsh, RA. Using flow cytometry to screen patients for X-linked lymphoproliferative disease due to SAP deficiency and XIAP deficiency / Marsh, RA. Bleesing JJ, Filipovich AH. // J Immunol Methods. 2010 Oct 31;362(1-2):1-9.

65. Schümm, M. Flow cytometry with anti HLA-antibodies: a simple but highly sensitive method for monitoring chimerism and minimal residual disease after HLA-mismatched stem cell transplantation / Schümm, M. Feuchtinger T, Pfeiffer M, Hoelle W, Bethge W, Ebinger M, Kuci S, Handgretinger R, Lang P. // Bone Marrow Transplant. 2007 Jun;39(12):767-73.

66. Raedler, J. Lineage-Specific Chimerism and Outcome After Hematopoietic Stem Cell Transplantation for DOCK8 Deficiency / Raedler, J. Magg T, Rohlfs M, Klein C, Vallée T, Hauck F, Albert MH. // J Clin Immunol. 2021 Oct;41(7):1536-1548.

67. Bo Hyun Kim. Lineage-Specific Chimerism Monitoring Using Flow Cytometry with Anti HLA-Antibodies in Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation / Bo Hyun Kim, Seongsoo Jang, Yu-jin Lee, Nuree Park, Young-Uk Cho, Chan-Jeoung Park, Eun-Seok Choi, Jin-Kyung Seo, Seong-Uk Lee, Kyung-Nam Koh, Ho Joon Im, Jong Jin Seo // Blood 2014; 124 (21): 3921.

68. Yamazaki, S. A rapid and efficient strategy to generate allele-specific anti-HLA monoclonal antibodies / Yamazaki, S. Suzuki N, Saito T, Ishii Y, Takiguchi M, Nakauchi H, Watanabe N. // J Immunol Methods. 2009 Mar 31;343(1):56-60.

69. Yamaguchi, K. Mixed chimera status of 12 patients with Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) after hematopoietic stem cell transplantation: evaluation by flow cytometric analysis of intracellular WAS protein expression / Yamaguchi, K. Ariga T, Yamada M, Nelson DL, Kobayashi R, Kobayashi C, Noguchi Y, Ito Y, Katamura K, Nagatoshi Y, Kondo S, Katoh H, Sakiyama Y. // Blood. 2002 Aug 15;100(4):1208-14.

70. Балашов, Д.Н. Первичный иммунодефицит - Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром. ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ, 2020 г / Балашов Д.Н., Роппельт А.А., Румянцев А.Г., Щербина А.Ю. // Российский Аллергологический Журнал. - 2019. - Том 16, No4. - С. 66-77.

71. Роппельт А.А. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И ОТВЕТА НА ТЕРАПИЮ У ДЕТЕЙ С Х-СЦЕПЛЕННЫМ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМ СИНДРОМОМ 1 И 2 ТИПОВ // дис. мед. наук. ФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, 2021.

72. Jhamnani, RD. An update on gain-of-function mutations in primary immunodeficiency diseases / Jhamnani, RD. Rosenzweig SD. // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2017 Dec;17(6):391-397.

73. Кузьменко, Н.Б. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний (обзор литературы и собственные клинические наблюдения) / Кузьменко, Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрынина В.О., Щербина А.Ю. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016;15(1): 10-16.

74. Hirschhorn, R. In vivo reversion to normal of inherited mutations in humans // J Med Genet. 2003 Oct;40(10):721-8.

75. Hirschhorn, R. Somatic mosaicism for a newly identified splice-site mutation in a patient with adenosine deaminase-deficient immunodeficiency and spontaneous clinical recovery / Hirschhorn, R. Yang DR, Israni A, Huie ML, Ownby DR. // Am J Hum Genet. 1994 Jul;55(1):59-68.

76. Hirschhorn, R. Spontaneous in vivo reversion to normal of an inherited mutation in a patient with adenosine deaminase deficiency / Hirschhorn, R. Yang DR, Puck JM, Huie ML, Jiang CK, Kurlandsky LE. // Nat Genet. 1996 Jul;13(3):290-5.

77. Stephan, V. Atypical X-linked severe combined immunodeficiency due to possible spontaneous reversion of the genetic defect in T cells / Stephan, V. Wahn V, Le Deist F, Dirksen U, Broker B, Müller-Fleckenstein I, Horneff G, Schroten H, Fischer A, de Saint Basile G. // N Engl J Med. 1996 Nov 21;335(21):1563-7.

78. Wada, T. Somatic mosaicism in primary immune deficiencies / Wada, T. Candotti F. // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008 Dec;8(6):510-4.

79. Stewart, DM. The phenomenon of spontaneous genetic reversions in the Wiskott-Aldrich syndrome: a report of the workshop of the ESID Genetics Working Party at the XIIth Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID). Budapest, Hungary October 4-7, 2006 / Stewart, DM. Candotti F, Nelson DL. // J Clin Immunol. 2007 Nov;27(6):634-9.

80. Davis, BR. Somatic mosaicism in the Wiskott-Aldrich syndrome: molecular and functional characterization of genotypic revertants / Davis, BR. Yan Q, Bui JH, Felix K, Moratto D, Muul LM, Prokopishyn NL, Blaese RM, Candotti F. // Clin Immunol. 2010 Apr;135(1):72-83.

81. Ariga, T. Spontaneous in vivo reversion of an inherited mutation in the Wiskott-Aldrich syndrome / Ariga, T. Kondoh T, Yamaguchi K, Yamada M, Sasaki S, Nelson DL, Ikeda H, Kobayashi K, Moriuchi H, Sakiyama Y. // J Immunol. 2001 Apr 15;166(8):5245-9.

82. Нестеренко, З.А. Феномен реверсной мутации у пациента с синдромом Вискотта-Олдрича / Нестеренко З.А., Кузьменко Н.Б., Бурлаков В.И., Викторова Е.А., Ведмедская В.А., Першин Д.Е., Киева А.М., Мерсиянова И.В., Варламова Т.А., Райкина Е.В., Дерипапа Е.В. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019;18(3): 104-111.

83. Davis, B. Revertant somatic mosaicism in the Wiskott-Aldrich syndrome / Davis BR, Candotti F. // Immunol Res. 2009;44(1-3):127-31.

84. An, YF. Clinical and molecular characteristics of Chinese patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 / An YF, Luo XB, Yang X, Wang J, Li L, Zhao XD // Pediatr Blood Cancer. 2014 Nov;61(11):2043-7.

85. Benlagha, K. In vivo identification of glycolipid antigen-specific T cells using fluorescent CD1d tetramers / Benlagha K, Weiss A, Beavis A, Teyton L, Bendelac A. // J Exp Med. 2000 Jun 5;191(11):1895-903.

86. Matsuda, JL. Tracking the response of natural killer T cells to a glycolipid antigen using CD1d tetramers / Matsuda JL, Naidenko OV, Gapin L,

Nakayama T, Taniguchi M, Wang CR, Koezuka Y, Kronenberg M. // J Exp Med. 2000 Sep 4;192(5):741-54.

87. Iyer, SS. SLAM-ing the brakes on iNKT cell selection / Iyer SS, Huang YH, Blumberg RS. // Nat Immunol. 2019 Apr;20(4):378-379.

88. Seemayer, TA. X-linked lymphoproliferative disease: twenty-five years after the discovery / Seemayer TA, Gross TG, Egeler RM, Pirruccello SJ, Davis JR, Kelly CM, Okano M, Lanyi A, Sumegi J. // Pediatr Res. 1995 Oct;38(4):471-8.

89. Роппельт, А.А. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1-го и 2-го типов (обзор литературы и собственные клинические наблюдения) / Роппельт А.А., Юхачева Д.В., Мякова Н.В., Смирнова Н.В., Скворцова Ю.В., Варламова Т.В., Райкина Е.В., Абрамов Д.С., Уланова Н.Б., Габрусская Т.В., Щербина А.Ю. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016;15(1): 17-26.

90. Henter, JI. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis / Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S, Ladisch S, McClain K, Webb D, Winiarski J, Janka G. // Pediatr Blood Cancer. 2007 Feb;48(2):124-31.

91. Bergsten, E. Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study / Bergsten E, Horne A, Aricó M, Astigarraga I, Egeler RM, Filipovich AH, Ishii E, Janka G, Ladisch S, Lehmberg K, McClain KL, Minkov M, Montgomery S, Nanduri V, Rosso D, Henter JI. // Blood. 2017 Dec 21;130(25):2728-2738.

92. Nistala, K. X-linked lymphoproliferative disease: three atypical cases / Nistala K, Gilmour KC, Cranston T, Davies EG, Goldblatt D, Gaspar HB, Jones AM. // Clin Exp Immunol. 2001 0ct;126(1):126-30.

93. Snow, AL. Restimulation-induced apoptosis of T cells is impaired in patients with X-linked lymphoproliferative disease caused by SAP deficiency / Snow AL, Marsh RA, Krummey SM, Roehrs P, Young LR, Zhang K, van Hoff J,

Dhar D, Nichols KE, Filipovich AH, Su HC, Bleesing JJ, Lenardo MJ. // J Clin Invest. 2009 Oct;119(10):2976-89.

94. Snow, AL. The power and the promise of restimulation-induced cell death in human immune diseases / Snow AL, Pandiyan P, Zheng L, Krummey SM, Lenardo MJ. // Immunol Rev. 2010 Jul;236:68-82.

95. Ammann, S. A new functional assay for the diagnosis of X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency / Ammann S, Elling R, Gyrd-Hansen M, Dückers G, Bredius R, Burns SO, Edgar JD, Worth A, Brandau H, Warnatz K, Zur Stadt U, Hasselblatt P, Schwarz K, Ehl S, Speckmann C. // Clin Exp Immunol. 2014 Jun;176(3):394-400.

96. Pachlopnik, Schmid J. Clinical similarities and differences of patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (XLP-1/SAP deficiency) versus type 2 (XLP-2/XIAP deficiency) / Pachlopnik Schmid J, Canioni D, Moshous D, Touzot F, Mahlaoui N, Hauck F, Kanegane H, Lopez-Granados E, Mejstrikova E, Pellier I, Galicier L, Galambrun C, Barlogis V, Bordigoni P, Fourmaintraux A, Hamidou M, Dabadie A, Le Deist F, Haerynck F, Ouachee-Chardin M, Rohrlich P, Stephan JL, Lenoir C, Rigaud S, Lambert N, Milili M, Schiff C, Chapel H, Picard C, de Saint Basile G, Blanche S, Fischer A, Latour S. // Blood. 2011 Feb 3;117(5):1522-9.

97. Latour, S. XIAP deficiency syndrome in humans. / Latour S, Aguilar C. // Semin Cell Dev Biol. 2015 Mar;39:115-23. doi: 10.1016/j.semcdb.2015.01.015. Epub 2015 Feb 7. PMID: 25666262.

98. Filipovich, AH. X-linked lymphoproliferative syndromes: brothers or distant cousins? / Filipovich AH, Zhang K, Snow AL, Marsh RA. // Blood. 2010 Nov 4;116(18):3398-408.

99. Parackova, Z. Novel XIAP mutation causing enhanced spontaneous apoptosis and disturbed NOD2 signalling in a patient with atypical adult-onset Crohn's disease / Parackova Z, Milota T, Vrabcova P, Smetanova J, Svaton M, Freiberger T, Kanderova V, Sediva A. // Cell Death Dis. 2020 Jun 8;11(6):430.

100. Crowther, MD. Genome-wide CRISPR-Cas9 screening reveals ubiquitous T cell cancer targeting via the monomorphic MHC class I-related protein MR1 / Crowther MD, Dolton G, Legut M, Caillaud ME, Lloyd A, Attaf M, Galloway SAE, Rius C, Farrell CP, Szomolay B, Ager A, Parker AL, Fuller A, Donia M, McCluskey J, Rossjohn J, Svane IM, Phillips JD, Sewell AK. // Nat Immunol. 2020 Feb;21(2):178-185.

101. Godfrey, DI. The burgeoning family of unconventional T cells / Godfrey DI, Uldrich AP, McCluskey J, Rossjohn J, Moody DB. // Nat Immunol. 2015 Nov;16(11):1114-23.

102. Chan, AC. Ex-vivo analysis of human natural killer T cells demonstrates heterogeneity between tissues and within established CD4(+) and CD4(-) subsets / Chan AC, Leeansyah E, Cochrane A, d'Udekem d'Acoz Y, Mittag D, Harrison LC, Godfrey DI, Berzins SP. // Clin Exp Immunol. 2013 Apr;172(1):129-37.

103. Nichols, KE. Regulation of NKT cell development by SAP, the protein defective in XLP / Nichols KE, Hom J, Gong SY, Ganguly A, Ma CS, Cannons JL, Tangye SG, Schwartzberg PL, Koretzky GA, Stein PL. // Nat Med. 2005 Mar;11(3):340-5.

104. Godfrey, DI. Going both ways: immune regulation via CD1d-dependent NKT cells / Godfrey DI, Kronenberg M. // J Clin Invest. 2004 Nov;114(10):1379-88.

105. Montoya, CJ. Characterization of human invariant natural killer T subsets in health and disease using a novel invariant natural killer T cell-clonotypic monoclonal antibody, 6B11 Montoya CJ, Pollard D, Martinson J, Kumari K, Wasserfall C, Mulder CB, Rugeles MT, Atkinson MA, Landay AL, Wilson SB. // Immunology. 2007 Sep;122(1):1-14.

106. Booth, C. X-linked lymphoproliferative disease due to SAP/SH2D1A deficiency: a multicenter study on the manifestations, management and outcome of the disease /Booth C, Gilmour KC, Veys P, Gennery AR, Slatter MA, Chapel H, Heath PT, Steward CG, Smith O, O'Meara A, Kerrigan H, Mahlaoui N, Cavazzana-

Calvo M, Fischer A, Moshous D, Blanche S, Pachlopnik Schmid J, Latour S, de Saint-Basile G, Albert M, Notheis G, Rieber N, Strahm B, Ritterbusch H, Lankester A, Hartwig NG, Meyts I, Plebani A, Soresina A, Finocchi A, Pignata C, Cirillo E, Bonanomi S, Peters C, Kalwak K, Pasic S, Sedlacek P, Jazbec J, Kanegane H, Nichols KE, Hanson IC, Kapoor N, Haddad E, Cowan M, Choo S, Smart J, Arkwright PD, Gaspar HB // Blood. 2011 Jan 6;117(1):53-62.

107. Wiskott, A. Familiarer, angeborener Morbus Werlhofii? // Monatsschr. Kinderheilkd. (1937) 68:212-6.

108. Aldrich, RA. Pedigree demonstrating a sex- linked recessive condition characterized by draining ears, eczematoid dermatitis and bloody diarrhea / Aldrich RA, Steinberg AG, Campbell DC. // Pediatrics. (1954) 13:133-9.

109. Cooper, MD. Wiskott-Aldrich syndrome. An immunologic deficiency disease involving the afferent limb of immunity / Cooper MD, Chae HP, Lowman JT, Krivit W, Good RA. // Am J Med. 1968 Apr;44(4):499-513.

110. Blaese, RM. The Wiskott-Aldrich syndrome. A disorder with a possible defect in antigen processing or recognition / Blaese RM, Strober W, Brown RS, Waldmann TA. // Lancet. 1968 May 18;1(7551):1056-61.

111. Sullivan, KE. A multiinstitutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome / Sullivan KE, Mullen CA, Blaese RM, Winkelstein JA. // J Pediatr. 1994 Dec;125(6 Pt 1):876-85.

112. Ochs, HD. The Wiskott-Aldrich syndrome: studies of lymphocytes, granulocytes, and platelets / Ochs HD, Slichter SJ, Harker LA, Von Behrens WE, Clark RA, Wedgwood RJ. // Blood. 1980 Feb;55(2):243-52.

113. Molina, IJ. T cells of patients with the Wiskott-Aldrich syndrome have a restricted defect in proliferative responses / Molina IJ, Sancho J, Terhorst C, Rosen FS, Remold-O'Donnell E. // J Immunol. 1993 Oct 15;151(8):4383-90.

114. Gallego, MD. Defective actin reorganization and polymerization of Wiskott-Aldrich T cells in response to CD3-mediated stimulation / Gallego MD, Santamaría M, Peña J, Molina IJ. // Blood. 1997 Oct 15;90(8):3089-97.

115. Bach, FH. Bone-marrow transplantation in a patient with the Wiskott-Aldrich syndrome / Bach FH, Albertini RJ, Joo P, Anderson JL, Bortin MM. // Lancet. 1968 Dec 28;2(7583):1364-6.

116. Derry, JM. Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome / Derry JM, Ochs HD, Francke U. // Cell. 1994 Aug 26;78(4):635-44.

117. Kwan, SP. Localization of the gene for the Wiskott-Aldrich syndrome between two flanking markers, TIMP and DXS255, on Xp11.22-Xp11.3 / Kwan SP, Lehner T, Hagemann T, Lu B, Blaese M, Ochs H, Wedgwood R, Ott J, Craig IW, Rosen FS. // Genomics. 1991 May;10(1):29-33.

118. Burroughs, LM. Excellent outcomes following hematopoietic cell transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: a PIDTC report / Burroughs LM, Petrovic A, Brazauskas R, Liu X, Griffith LM, Ochs HD, Bleesing JJ, Edwards S, Dvorak CC, Chaudhury S, Prockop SE, Quinones R, Goldman FD, Quigg TC, Chandrakasan S, Smith AR, Parikh S, Davila Saldana BJ, Thakar MS, Phelan R, Shenoy S, Forbes LR, Martinez C, Chellapandian D, Shereck E, Miller HK, Kapoor N, Barnum JL, Chong H, Shyr DC, Chen K, Abu-Arja R, Shah AJ, Weinacht KG, Moore TB, Joshi A, DeSantes KB, Gillio AP, Cuvelier GDE, Keller MD, Rozmus J, Torgerson T, Pulsipher MA, Haddad E, Sullivan KE, Logan BR, Kohn DB, Puck JM, Notarangelo LD, Pai SY, Rawlings DJ, Cowan MJ. // Blood. 2020 Jun 4;135(23):2094-2105.

119. Stray-Pedersen, A. Primary immunodeficiency diseases in Norway / Stray-Pedersen A, Abrahamsen TG, Fraland SS. // J Clin Immunol. 2000 Nov;20(6):477-85.

120. Puck, JM. Lessons from the Wiskott-Aldrich syndrome / Puck JM, Candotti F. // N Engl J Med. 2006 Oct 26;355(17): 1759-61.

121. Jin, Y. Mutations of the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (WASP): hotspots, effect on transcription, and translation and phenotype/genotype correlation / Jin Y, Mazza C, Christie JR, Giliani S, Fiorini M, Mella P, Gandellini F, Stewart DM, Zhu Q, Nelson DL, Notarangelo LD, Ochs HD. // Blood. 2004 Dec 15;104(13):4010-9.

122. Zhang, J. WASp verprolin homology, cofilin homology, and acidic region domain-mediated actin polymerization is required for T cell development / Zhang J., Shi F., Badour K., Deng Y., McGavin M.K., Siminovitch K.A. // Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99 (4): 2240-5.

123. Badour, K. The Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Acts Downstream of CD2 and the CD2AP and PSTPIP1 Adaptors to Promote Formation of the Immunological Synapse / Badour K., Zhang J., Shi F., McGavin M.K., Rampersad V., Hardy L.A., et al. // Immunity. 2003; 18 (1): 141-54.

124. Soderling, S.H. Grab Your partner with both hands: cytoskeletal remodeling by Arp2/3 signaling // Sci Signal 2009; 2 (55): pe5.

125. Zhu, Q. Wiskott-Aldrich syndrome/X-linked thrombocytopenia: WASP gene mutations, protein expression, and phenotype / Zhu Q, Watanabe C, Liu T, Hollenbaugh D, Blaese RM, Kanner SB, Aruffo A, Ochs HD. // Blood. 1997 Oct 1;90(7):2680-9.

126. Rivero-Lezcano, OM. Wiskott-Aldrich syndrome protein physically associates with Nck through Src homology 3 domains / Rivero-Lezcano OM, Marcilla A, Sameshima JH, Robbins KC. // Mol Cell Biol. 1995 Oct;15(10):5725-31.

127. Pollitt, AY. WASP and SCAR/WAVE proteins: the drivers of actin assembly / Pollitt AY, Insall RH. // J Cell Sci. 2009 Aug 1;122(Pt 15):2575-8.

128. Oda, A. WAVE/Scars in platelets / Oda A, Miki H, Wada I, Yamaguchi H, Yamazaki D, Suetsugu S, Nakajima M, Nakayama A, Okawa K, Miyazaki H, Matsuno K, Ochs HD, Machesky LM, Fujita H, Takenawa T. // Blood. 2005 Apr 15;105(8):3141-8.

129. Burns, S. Mechanisms of WASp-mediated hematologic and immunologic disease / Burns S, Cory GO, Vainchenker W, Thrasher AJ. // Blood. 2004 Dec 1;104(12):3454-62.

130. Thrasher, AJ. WASP: a key immunological multitasker / Thrasher AJ, Burns SO. // Nat Rev Immunol. 2010 Mar;10(3):182-92.

131. Kim, AS. Autoinhibition and activation mechanisms of the Wiskott-Aldrich syndrome protein / Kim AS, Kakalis LT, Abdul-Manan N, Liu GA, Rosen MK. // Nature. 2000 Mar 9;404(6774):151-8.

132. Khoreva, A. Efficacy of romiplostim in treatment of thrombocytopenia in children with Wiskott-Aldrich syndrome / Khoreva A, Abramova I, Deripapa E, Rodina Y, Roppelt A, Pershin D, Larin S, Voronin K, Maschan A, Novichkova G, Shcherbina A. // Br J Haematol. 2021 Jan;192(2):366-374.

133. Rivers, E. Bleeding and splenectomy in Wiskott-Aldrich syndrome: A single-centre experience / Rivers E, Worth A, Thrasher AJ, Burns SO. // J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Mar;7(3):1042-1044.e1.

134. Badour, K. The Wiskott-Aldrich syndrome protein acts downstream of CD2 and the CD2AP and PSTPIP1 adaptors to promote formation of the immunological synapse / Badour K, Zhang J, Shi F, McGavin MK, Rampersad V, Hardy LA, Field D, Siminovitch KA. // Immunity. 2003 Jan;18(1): 141-54.

135. Linder, S. Macrophages of patients with X-linked thrombocytopenia display an attenuated Wiskott-Aldrich syndrome phenotype / Linder S, Wintergerst U, Bender-Götze C, Schwarz K, Pannicke U, Aepfelbacher M. // Immunol Cell Biol. 2003 Apr;81(2):130-6.

136. García, E. WIP: WASP-interacting proteins at invadopodia and podosomes / García E, Jones GE, Machesky LM, Antón IM. // Eur J Cell Biol. 2012 Nov-Dec;91(11-12):869-77.

137. Bouma, G. Impaired T-cell priming in vivo resulting from dysfunction of WASp-deficient dendritic cells / Bouma G, Burns S, Thrasher AJ. // Blood. 2007 Dec 15;110(13):4278-84.

138. Nikolov, NP. Systemic autoimmunity and defective Fas ligand secretion in the absence of the Wiskott-Aldrich syndrome protein / Nikolov NP, Shimizu M, Cleland S, Bailey D, Aoki J, Strom T, Schwartzberg PL, Candotti F, Siegel RM. // Blood. 2010 Aug 5;116(5):740-7.

139. Sasahara, Y. Mechanism of recruitment of WASP to the immunological synapse and of its activation following TCR ligation / Sasahara Y, Rachid R, Byrne MJ, de la Fuente MA, Abraham RT, Ramesh N, Geha RS. // Mol Cell. 2002 Dec;10(6):1269-81.

140. Dustin, ML. The immunological synapse and the actin cytoskeleton: molecular hardware for T cell signaling / Dustin ML, Cooper JA. // Nat Immunol. 2000 Jul;1(1):23-9.

141. Albert, MH. X-linked thrombocytopenia (XLT) due to WAS mutations: clinical characteristics, long-term outcome, and treatment options / Albert MH, Bittner TC, Nonoyama S, Notarangelo LD, Burns S, Imai K, Espanol T, Fasth A, Pellier I, Strauss G, Morio T, Gathmann B, Noordzij JG, Fillat C, Hoenig M, Nathrath M, Meindl A, Pagel P, Wintergerst U, Fischer A, Thrasher AJ, Belohradsky BH, Ochs HD. // Blood. 2010 Apr 22;115(16):3231-8.

142. Imai, K. Clinical course of patients with WASP gene mutations / Imai K, Morio T, Zhu Y, Jin Y, Itoh S, Kajiwara M, Yata J, Mizutani S, Ochs HD, Nonoyama S. // Blood. 2004 Jan 15;103(2):456-64.

143. Lemahieu, V. Novel mutations in the Wiskott-Aldrich syndrome protein gene and their effects on transcriptional, translational, and clinical phenotypes / Lemahieu V, Gastier JM, Francke U. // Hum Mutat. 1999;14(1):54-66.

144. Ochs, H.D. Primary Immunodeficiency diseases, Third Edition; 2016. / Ochs H.D., Smith E.C.I., Jenifer M.

145. Laberko, A. Mismatched related vs matched unrelated donors in TCRaß/CD19-depleted HSCT for primary immunodeficiencies / Laberko A, Sultanova E, Gutovskaya E, Shipitsina I, Shelikhova L, Kurnikova E, Muzalevskii Y, Kazachenok A, Pershin D, Voronin K, Shcherbina A, Maschan M, Maschan A, Balashov D. // Blood. 2019 Nov 14;134(20): 1755-1763.

146. Zhu, Q. The Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked congenital thrombocytopenia are caused by mutations of the same gene / Zhu Q, Zhang M,

Blaese RM, Derry JM, Junker A, Francke U, Chen SH, Ochs HD. // Blood. 1995 Nov 15;86(10):3797-804.

147. Jin, YY. When WAS Gene Diagnosis Is Needed: Seeking Clues Through Comparison Between Patients With Wiskott-Aldrich Syndrome and Idiopathic Thrombocytopenic Purpura / Jin YY, Wu J, Chen TX, Chen J. // Front Immunol. 2019 Jul 9;10:1549.

148. Renner, ED. Comèl-Netherton syndrome defined as primary immunodeficiency / Renner ED, Hartl D, Rylaarsdam S, Young ML, Monaco-Shawver L, Kleiner G, Markert ML, Stiehm ER, Belohradsky BH, Upton MP, Torgerson TR, Orange JS, Ochs HD. // J Allergy Clin Immunol. 2009 Dec;124(6):1318.

149. Brigida, I. A novel genomic inversion in Wiskott- Aldrich-associated autoinflammation / Brigida I., Scaramuzza S., Lazarevic D., Cittaro D., Ferrua F., Leonardelli L., et al. // J Allergy Clin Immunol 2016; 138 (2): 619- 622.e7. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.03.007

150. Lutskiy, M.I. An Alu-mediated deletion at Xp11.23 leading to Wiskott- Aldrich syndrome / Lutskiy M.I., Jones L.N., Rosen F.S., Remold-O'Donnell E. // Hum Genet 2002; 110 (5): 515-9.

151. Andreu, N. A novel Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) complex mutation identi- fied in a WAS patient results in an aber- rant product at the C-terminus from two transcripts with unusual polyA signals / Andreu N., García-Rodríguez M., Volpini V., Frecha C., Molina I.J., Fontan G., Fil- lat C. // J Hum Genetics 2006; 51 (2): 92-7.

152. Chiang S.C.C. Screening for Wiskott-Aldrich syn- drome by flow cytometry / Chiang S.C.C., Vergamini S.M., Husami A., Neumeier L., Quinn K., Ellerhorst T., et al. // J Allergy and Clin Immunol 2018; 142 (1): 333-5.

153. Kawai, S. Flow cytometric determination of intracytoplasmic Wiskott-Aldrich syndrome protein in peripheral blood lymphocyte subpopulations / Kawai S, Minegishi M, Ohashi Y, Sasahara Y, Kumaki S, Konno T, Miki H, Derry J, Nonoyama S, Miyawaki T, Horibe K, Tachibana N, Kudoh E, Yoshimura Y,

Izumikawa Y, Sako M, Tsuchiya S. // J Immunol Methods. 2002 Feb 1;260(1-2):195-205.

154. Yamada, M. Flow cytometric analysis of Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) protein in lymphocytes from WAS patients and their familial carriers / Yamada M, Ohtsu M, Kobayashi I, Kawamura N, Kobayashi K, Ariga T, Sakiyama Y, Nelson DL, Tsuruta S, Anakura M, Ishikawa N. // Blood. 1999 Jan 15;93(2):756-7.

155. Nakajima, M. Possible application of flow cytometry for evaluation of the structure and functional status of WASP in peripheral blood mononuclear cells / Nakajima M, Yamada M, Yamaguchi K, Sakiyama Y, Oda A, Nelson DL, Yawaka Y, Ariga T. // Eur J Haematol. 2009 Mar;82(3):223-30.

156. Shcherbina, A. WASP levels in platelets and lym- phocytes of Wiskott-Aldrich syndrome patients correlate with cell dysfunction / Shcherbina A., Rosen F.S., Remold-O'Don- nell E. // J Immunol 1999; 163 (11): 6314-20.

157. Ochs, H.D. Mutations of the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein affect protein expression and dictate the clinical phe- notypes // Immunol Res 2009; 44 (1-3): 84-8.

158. Stewart, DM. Studies of the expression of the Wiskott-Aldrich syndrome protein / Stewart DM, Treiber-Held S, Kurman CC, Facchetti F, Notarangelo LD, Nelson DL. // J Clin Invest. 1996 Jun 1;97(11):2627-34.

159. https://esid.org/Working-Parties/Registry-Working-Party/Diagnosis-criteria

160. Li, M.M. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consen- sus Recommendation of the Associa- tion for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and Col- lege of American Pathologists / Li M.M., Datto M., Duncavage E.J., Kulkarni S., Lindeman N., Roy S., et al. // J Mol Diagn 2017; 19 (1): 4-23.

161. Palendira, U. Expansion of somatically reverted memory CD8+ T cells in patients with X-linked lymphoproliferative disease caused by selective pressure from Epstein-Barr virus / Palendira U, Low C, Bell AI, Ma CS, Abbott RJ,

Phan TG, Riminton DS, Choo S, Smart JM, Lougaris V, Giliani S, Buckley RH, Grimbacher B, Alvaro F, Klion AD, Nichols KE, Adelstein S, Rickinson AB, Tangye SG. // J Exp Med. 2012 May 7;209(5):913-24.

162. Grossi, A. Targeted NGS Yields Plentiful Ultra-Rare Variants in Inborn Errors of Immunity Patients / Grossi A, Miano M, Lanciotti M, Fioredda F, Guardo D, Palmisani E, Terranova P, Santamaria G, Caroli F, Caorsi R, Volpi S, Gattorno M, Dufour C, Ceccherini I. // Genes (Basel). 2021 Aug 24;12(9):1299.

163. Elsink, K. Genetics First for Primary Immunodeficiency Disorders Consortium. Implementation of Early Next-Generation Sequencing for Inborn Errors of Immunity: A Prospective Observational Cohort Study of Diagnostic Yield and Clinical Implications in Dutch Genome Diagnostic Centers / Elsink K, Huibers MMH, Hollink IHIM, Simons A, Zonneveld-Huijssoon E, van der Veken LT, Leavis HL, Henriet SSV, van Deuren M, van de Veerdonk FL, Potjewijd J, Berghuis D, Dalm VASH, Vermont CL, van de Ven AAJM, Lambeck AJA, Abbott KM, van Hagen PM, de Bree GJ, Kuijpers TW, Frederix GWJ, van Gijn ME, van Montfrans JM // Front Immunol. 2021 Dec 21;12:780134.

164. Engelbrecht, C. Clinical Utility of Whole Exome Sequencing and Targeted Panels for the Identification of Inborn Errors of Immunity in a Resource-Constrained Setting / Engelbrecht C, Urban M, Schoeman M, Paarwater B, van Coller A, Abraham DR, Cornelissen H, Glashoff R, Esser M, Möller M, Kinnear C, Glanzmann B. // Front Immunol. 2021 May 21;12:665621.

165. Derry, J.M. WASP gene mutations in Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked thrombocytopenia / Derry J.M., Kerns J.A., Weinberg K.I., Ochs H.D., Volpini V., Estivill X., et al. // Hum Mol Genet 1995; 4 (7): 1127-35.

166. Notarangelo, L.D. Missense mutations of the WASP gene cause intermittent X-linked thrombocy- topenia / Notarangelo L.D., Mazza C., Giliani S., D'Aria C., Gandellini F., Ravelli C., et al. // Blood 2002; 99 (6): 2268-9.

167. Parolini, O. X-linked Wiskott-Aldrich syndrome in a girl / Parolini O., Ressmann G., Haas O.A., Pawlowsky J., Gadner H., Knapp W., et al. // N Engl J Med 1998; 338 (5): 291-5.

168. Lutskiy, M.I. Wiskott-Aldrich syndrome in a female / Lutskiy M.I., Sasahara Y., Kenney D.M., Rosen F.S., Remold-O'Donnell E. // Blood 2002; 100 (8): 2763-8.

169. Andreu, N. Wiskott-Aldrich syn- drome in a female with skewed X-chro- mosome inactivation / Andreu N., Pujol-Moix N., Martin- ez-Lostao L., Oset M., Muniz-Diaz E., Estivill X., et al. // Blood Cells Mol Dis 2003; 31 (3): 332-7.

170. Van den Veyver I.B. Skewed X inactiva- tion in X-linked disorders // Semin Reprod Med 2001; 19 (2): 183-91.

171. Xie, JW. In vivo reversion of an inherited mutation in a Chinese patient with Wiskott-Aldrich syndrome / Xie JW, Zhang ZY, Wu JF, Liu DW, Liu W, Zhao Y, Jiang LP, Tang XM, Wang M, Zhao XD. // Hum Immunol. 2015 Jun;76(6):406-13.

172. Konno, A. Differential contribution of Wiskott-Aldrich syndrome protein to selective advantage in T- and B-cell lineages / Konno A, Wada T, Schurman SH, Garabedian EK, Kirby M, Anderson SM, Candotti F. // Blood. 2004 Jan 15;103(2):676-8.

173. Trifari, S. Revertant T lymphocytes in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome: analysis of function and distribution in lymphoid organs / Trifari S, Scaramuzza S, Catucci M, Ponzoni M, Mollica L, Chiesa R, Cattaneo F, Lafouresse F, Calvez R, Vermi W, Medicina D, Castiello MC, Marangoni F, Bosticardo M, Doglioni C, Caniglia M, Aiuti A, Villa A, Roncarolo MG, Dupré L. // J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb;125(2):439-448.e8.

174. Wada, T. Somatic mosaicism in Wiskott-Aldrich syndrome suggests in vivo reversion by a DNA slippage mechanism / Wada T, Schurman SH, Otsu M, Garabedian EK, Ochs HD, Nelson DL, Candotti F. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jul 17;98(15):8697-702.

175. Lutskiy, MI. Evolution of highly polymorphic T cell populations in siblings with the Wiskott-Aldrich Syndrome / Lutskiy MI, Park JY, Remold SK, Remold-O'Donnell E. // PLoS One. 2008;3(10):e3444.

176. Inoue, H. X-linked thrombocytopenia in a girl / Inoue H, Kurosawa H, Nonoyama S, Imai K, Kumazaki H, Matsunaga T, Sato Y, Sugita K, Eguchi M. // Br J Haematol. 2002 Sep;118(4):1163-5.

177. Madkaikar, MR. Application of Flow Cytometry in Primary Immunodeficiencies: Experience From India / Madkaikar MR, Shabrish S, Kulkarni M, Aluri J, Dalvi A, Kelkar M, Gupta M. // Front Immunol. 2019 Jun 11;10:1248.

178. Jin, Y. Mutations of the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (WASP): hotspots, effect on transcription, and translation and phenotype/genotype correlation / Jin Y, Mazza C, Christie JR, Giliani S, Fiorini M, Mella P, Gandellini F, Stewart DM, Zhu Q, Nelson DL, Notarangelo LD, Ochs HD. // Blood. 2004 Dec 15;104(13):4010-9.

179. Yamada, M. Determination of carrier status for the Wiskott-Aldrich syndrome by flow cytometric analysis of Wiskott-Aldrich syndrome protein expression in peripheral blood mononuclear cells / Yamada M, Ariga T, Kawamura N, Yamaguchi K, Ohtsu M, Nelson DL, Kondoh T, Kobayashi I, Okano M, Kobayashi K, Sakiyama Y. // J Immunol. 2000 Jul 15;165(2): 1119-22.

180. Dziadzio, M. Symptomatic males and female carriers in a large Caucasian kindred with XIAP deficiency / Dziadzio M, Ammann S, Canning C, Boyle F, Hassan A, Cale C, Elawad M, Fiil BK, Gyrd-Hansen M, Salzer U, Speckmann C, Grimbacher B. // J Clin Immunol. 2015 Jul;35(5):439-44.

181. Aguilar, C. Characterization of Crohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis-deficient male patients and female symptomatic carriers / Aguilar C, Lenoir C, Lambert N, Begue B, Brousse N, Canioni D, et al. // J Allergy Clin Immunol. (2014) 134:1131-41 e9.

182. Yang, X. A female patient with incomplete hemophagocytic lymphohistiocytosis caused by a heterozygous XIAP mutation associated with non-random X-chromosome inactivation skewed towards the wild-type XIAP allele / Yang X, Hoshino A, Taga T, Kunitsu T, Ikeda Y, Yasumi T, et al. // J Clin Immunol. (2015) 35:244-8.

183. Jannik, S. Wiskott-Aldrich Syndrome: A Retrospective Study on 575 Patients Analyzing the Impact of Splenectomy, Stem Cell Transplantation, or No Definitive Treatment on Frequency of Disease-Related Complications and Physician-Perceived Quality of Life / Jannik S Glasmacher, Tanja C Bittner, Hans D Ochs, Alessandro Aiuti, Peter D Arkwright, Dmitry Balashov, Uta Behrends, Bernd H. Belohradsky, Elisa Bertoni, David K. Buchbinder, Michael Browning, Anastasiia Bondarenko, Fabio Candotti, Alessandro Cattoni, Liudmyla Chernyshova, Joseph H. Chewning, Peter Ciznar, Theresa Cole, Beatriz T Costa-Carvalho, Wojciech Czogala, Gregor Dueckers, David M Edgar, Fatih Erbey, Anders Fasth, Renata Formankova, Tomas Freiberger, Eleonora Gambineri, Andrew Gennery, Frederick D Goldman, Luis I Gonzalez-Granado, Tiago N Gulmaraes, David Hagin, Fabian Hauck, Tarja Heiskanen-Kosma, Manfred Hoenig, Hanna Juntti, Hirokazu Kanegane, Leena Kainulainen, Neslihan E Karaca, Sara S Kilic, Christoph Klein, Sylwia Koltan, Irina Kondratenko, Dawei Liu, Susanne Matthes, Juliana T L Mazzucchelli, Isabelle Meyts, Siraj Misbah, Zohreh Nademi, Gulnara Nasrullayeva, Lucia D Notarangelo, Pere Soler-Palacin, Olga Pashchenko, Srdjan Pasic, Isabelle Pellier, Claudio Pignata, Camilla Roepstorff, Catharina Schuetz, Ansgar S Schulz, Gesmar R S Segundo, Anna Shcherbina, Joanne Smart, Robert A. Sokolic, Polina Stepensky, Troy Torgerson, Svetlana Vakhlyarskaya, Joris van Montfrans, Kim Vettenranta, Beata Wolska-Kusnierz, Xiaodong Zhao, John B Ziegler, Xuan Zhang, Michael H. Albert // Blood 2016; 128 (22): 366.

184. Recher, M. B cell-intrinsic deficiency of the Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASp) causes severe abnormalities of the peripheral B-cell compartment in mice / Recher M, Burns SO, de la Fuente MA, Volpi S, Dahlberg C, Walter JE, Moffitt K, Mathew D, Honke N, Lang PA, Patrizi L, Falet H, Keszei M, Mizui M, Csizmadia E, Candotti F, Nadeau K, Bouma G, Delmonte OM, Frugoni F, Fomin AB, Buchbinder D, Lundequist EM, Massaad MJ, Tsokos GC, Hartwig J, Manis J, Terhorst C, Geha RS, Snapper S, Lang KS, Malley R,

Westerberg L, Thrasher AJ, Notarangelo LD. // Blood. 2012 Mar 22;119(12):2819-28.

185. Park, JY. Phenotypic perturbation of B cells in the Wiskott-Aldrich syndrome / Park JY, Shcherbina A, Rosen FS, Prodeus AP, Remold-O'Donnell E. // Clin Exp Immunol. 2005 Feb;139(2):297-305.

186. Ariga, T. Detection of lymphocytes and granulocytes expressing the mutant WASP message in carriers of Wiskott-Aldrich syndrome / Ariga T, Yamada M, Wada T, Saitoh S, Sakiyama Y. // Br J Haematol. 1999 Mar;104(4):893-900.

187. Першин, Д.Е. Разработка метода диагностики синдрома Вискотта-Олдрича путем оценки экспрессии белка WASP с использованием проточной цитофлуориметрии / Першин Д.Е., Лодоева О.Б., Фадеева М.С., Мерсиянова И.В., Хорева А.Л., Владимиров И.С., Воронин К.А., Бриллиантова В.В., Варламова Т.В., Ведмедская В.А., Родина Ю.А., Райкина Е.В., Масчан М.А., Щербина А.Ю. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020;19(2): 141-151.

188. Tangye, SG. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee / Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Chatila T, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Franco JL, Holland SM, Klein C, Morio T, Ochs HD, Oksenhendler E, Picard C, Puck J, Torgerson TR, Casanova JL, Sullivan KE. // J Clin Immunol. 2020 Jan;40(1):24-64.

189. Linskens, E. Improved Standardization of Flow Cytometry Diagnostic Screening of Primary Immunodeficiency by Software-Based Automated Gating / Linskens E, Diks AM, Neirinck J, Perez-Andres M, De Maertelaere E, Berkowska MA, Kerre T, Hofmans M, Orfao A, van Dongen JJM, Haerynck F, Philippe J, Bonroy C. // Front Immunol. 2020 Nov 2;11:584646.

190. Van Dongen, JJM. EuroFlow-Based Flowcytometric Diagnostic Screening and Classification of Primary Immunodeficiencies of the Lymphoid System / van Dongen JJM, van der Burg M, Kalina T, Perez-Andres M, Mejstrikova

E, Vlkova M, Lopez-Granados E, Wentink M, Kienzler AK, Philippe J, Sousa AE, van Zelm MC, Blanco E, Orfao A. // Front Immunol. 2019 Jun 13;10:1271.