Разработка методов синтеза 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Данилова, Евгения Борисовна

• Данилова, Евгения Борисовна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Данилова, Евгения Борисовна

1. Введение

2. Литературный обзор «Методы получения и реакции

3-, 4-, 5-аминоизоксазолов»

2.1. Методы получения аминоизоксазолов

2.1.1. Синтезы аминоизоксазолов из ациклических предшественников

2.1.1.1. Сборка по связям 1-5 и 2

2.1.1.2. Сборка по связям 1 -5 и 3

2.1.1.3. Образование связи 4

2.1.2. Введение аминофункции в изоксазольный цикл

2.1.2.1. Гидрирование нитроизоксазолов

2.1.2.2. Реакции обмена

2.1.2.3. Введение аминогруппы посредством нитренных перегруппировок

2.1.3. Рециклизация различных гетероциклических систем

2.2. Реакции аминоизоксазолов

2.2.1. По атомам кольца

2.2.2. С участием аминогруппы

2.2.3. Нитрозирование аминогруппы и последующие трансформации

2.3. Синтез конденсированных гетероциклических систем на основе аминоизоксазолов

2.3.1. Построение конденсированных систем с замещением водорода

2.3.2. Получение конденсированных систем на основе аминоизоксазолов, несущих в орто-положении к аминогруппе амидную, нитрильную, карбонильную группы

2.4. Раскрытие и рециклизации аминоизоксазолов

2.4.1. Действие оснований и восстановителей

2.4.2. Термолиз и фотолиз

2.4.3. Действие восстановителей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методов синтеза 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе»

Создание новых лекарственных средств — актуальная задача современной органической химии. Одним из классов гетероциклических соединений, обладающих широким спектром биологической активности, являются изоксазолы. За последние годы в ряду производных изоксазола и конденсированных гетероциклических систем на их основе обнаружены различные виды биологической активности, в частности цитостатическая, антибактериальная (например, антибиотик "Sulfamethoxazole"), противовирусная, фунгицидная, гербицидная и другие.

Особый интерес представляют бициклические производные аминоизоксазолов, которые являются структурными аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, играющих важнейшую роль в живой природе, входя в состав РНК и ДНК. На основе конденсированных производных 3-, 4-, 5-аминоизоксазолов разработаны противовирусные, антибактериальные, анаболические препараты. Методы синтеза 4-аминоизоксазолов в отличие от методов синтеза 3- и 5-аминоизоксазолов мало изучены, в тоже время, 4-аминоизоксазолы, несущие в положении 3 или 5 цикла сложноэфирную, амидную или ацильную группы, могут быть использованы для получения ряда труднодоступных конденсированных систем. Имеются патентные данные по использованию производных 4-аминоизоксазолов в синтезе перспективных биологически активных препаратов.

В основе синтеза бициклических производных 4-аминоизоксазолов лежат реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов с образованием в качестве промежуточных продуктов 4-аминоизоксазолов. Поэтому разработка методов синтеза 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе сохраняет высокую актуальность. 4-Аминоизоксазолы, полученные восстановлением нитрогруппы, и конденсированные системы на их основе, являются потенциальными биологически активными веществами. На основе таких производных 4-аминоизоксазолов созданы антибактериальные, противораковые препараты, а также гербициды и инсектициды.

Целью настоящей работы является разработка методов синтеза различных 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе путем систематического исследования реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов.

В связи с этим в работе предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Изучить особенности реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов и выявить возможные направления протекания реакции в ходе синтеза 4-аминоизоксазолов.

2. Исследовать особенности и разработать эффективные методы синтеза гидроксииминонитрилов и их селективного О-алкилирования.

3. Разработать общие методы синтеза функциональных производных 4-аминоизоксазолов.

4. Разработать методы синтеза новых производных полициклических конденсированных систем на основе 4-аминоизоксазолов.

В результате проведенных исследований:

Впервые систематически изучена циклизация О-алкилированных гидроксииминонитрилов с различными основаниями, что позволило синтезировать широкий спектр неописанных ранее 4-аминоизоксазолов.

Впервые проведено сравнение двух подходов к синтезу 4-аминоизоксазолов и в зависимости от строения синтонов предложены оптимальные методы синтеза.

Показано, что реакция циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов под действием LiOH приводит к 4-аминоизоксазолам, а также к неописанным ранее 5-амино-2-ацилоксазолам. В ходе исследования найдены условия направленного синтеза этих соединений и предложен механизм реакций.

Установлено, что в реакции О-алкилированных гидроксииминонитрилов с основаниями соотношение продуктов — 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов — зависит от донорно-акцепторных свойств заместителя в амидном и карбонильном фрагментах исходных реагентов, от типа используемого основания и условий реакции.

Впервые проведено систематическое изучение щелочного нитрозирования амидов циануксусной кислоты и разработаны оптимальные условия получения различных гидроксииминонитрилов.

Детально изучены реакции алкилирования гидроксииминонитрилов различными а-бромкетонами и разработаны оптимальные условия синтеза О-алкилированных гидроксииминонитрилов.

Проведено систематическое исследование ацилирования, гидрирования, диазотирования функциональных производных 4-аминоизоксазолов и синтеза на их основе изоксазоло[4,5-с/]пиримидинов, изоксазоло[4,3-</Jпиримидинов, изоксазоло[4,5-е] [ 1,4]диазепинов и изоксазоло[4,5-6]ниридинов. Выявлены различия в поведении 4-аминоизоксазолов с одним и двумя акцепторными заместителями в реакции с аммиаком: первые циклизуются в изоксазолопиримидины, а вторые подвергаются дезацилированию.

Впервые детально изучено взаимодействие 4-аминоизоксазолов с реагентом Вильсмайера и установлено, что в реакцию вступают как ароильные, так и ацетильные производные 4-аминоизоксазолов. Показано, что в результате реакции образуются изоксазоло[4,3-</]пиримидины и изоксазоло[4,5-с/]пиримидины. Установлены закономерности протекания процесса образования изоксазолопиримидинов в зависимости от строения 4-аминоизоксазолов.

Впервые проведено систематическое исследование синтеза неописанных ранее производных конденсированных полигетероциклических систем на основе 4-аминоизоксазолов.

Впервые проведено сравнение двух подходов к синтезу 4-аминоизоксазолов и предложены оптимальные методы синтеза в зависимости от строения синтонов.

Впервые проведено систематическое изучение щелочного нитрозирования амидов циануксусной кислоты и разработаны оптимальные условия получения различных гидроксииминонитри лов.

Проведено детальное изучение реакции алкилирования гидроксииминонитрилов различными а-бромкетонами и разработаны оптимальные условия синтеза О-алкилированных гидроксииминонитрилов.

Показано, что в реакции О-алкилированных гидроксииминонитрилов с основаниями соотношение продуктов — 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов — зависит от донорно-акцепторных свойств заместителя в амидном и кетонном фрагментах исходных реагентов, от используемого основания и условий реакции.

Показано, что побочными продуктами циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов являются неописанные ранее 5-аминооксазолы, строение которых установлено на основании данных рентгеноструктурного анализа.

Проведено систематическое исследование ацилирования 4-аминоизоксазолов и синтеза на их основе изоксазоло[4,5-с/]пиримидинов, изоксазоло[4,3-с/]пиримидинов, изоксазоло[4,5-е][1,4]диазепинов, и изоксазоло[4,5-6]пиридинов. Впервые обнаружено различие в поведении 4-АИ с одним и двумя акцепторными заместителями при конденсации аммиаком: первые циклизуются в изоксазолопиримидины, а вторые подвергаются дезацилированию.

Впервые детально изучено взаимодействие 4-АИ с реагентом Вильсмайера и установлено, что в реакцию вступают как ароильные, так и ацетильные производные 4-АИ. Показано, что в результате реакции образуются изоксазоло[4,3-б/]пиримидины и изоксазоло[4,5-с(]пиримидины. Установлены закономерности протекания реакции образования изоксазолопиримидинов, в зависимости от строения 4-АИ.

Исследования в этой области поддержаны международным грантом компании DuPont.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам синтеза и реакциям 3-, 4-, 5-аминоизоксазолов, а также конденсированных систем на их основе, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части и выводов.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Данилова, Евгения Борисовна

Выводы.

1. Систематически изучены реакции получения различных 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе, выявлены новые направления протекания этих реакций и разработаны методы получения целевых соединений.

2. Проведено сравнение методов синтеза функционально замещенных 4-аминоизоксазолов, основанных на циклизации О-ацилированных нитрокетонов и О-алкилированных гидроксииминонитрилов, предложен оптимальный способ синтеза 4-аминоизоксазолов.

3. Впервые выявлены неизвестные ранее направления циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов и показано, что продуктами реакции помимо 4-аминоизоксазолов являются неописанные ранее производные 5-аминооксазола, строение которых подтверждено данными рентгеноструктурного анализа. Установлено, что выходы 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов зависят от электронного строения исходных соединений и условий реакции. Разработаны методы направленного синтеза 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов.

4. Исследованы способы получения неописанных ранее производных конденсированных полигетероциклических систем на основе 4-аминоизоксазолов — изоксазоло[4,5-с/]пиримидинов, изоксазоло [4,3-я^пиримид инов, изоксазоло[4,5-е][1,4]диазепинов и изоксазоло[4,5-£]пиридинов.

5. Систематически изучено щелочное нитрозирование амидов циануксусной кислоты — ключевых синтонов в синтезе 4-аминоизоксазолов и разработаны оптимальные условия синтеза гидроксииминонитрилов.

6. Исследованы реакции алкилирования гидроксииминонитрилов различными бромкетонами и разработаны методы направленного синтеза О-алкилированных гидроксииминонитрилов. ч

7. Изучены реакции ацилирования, гидрирования и диазотирования 4-аминоизоксазолов. Установлено, что взаимодействие 4-амино-5-ацилизоксазолов с боргидридными реагентами в отсутствие солей переходных металлов позволяет получить соответствующие спирты — ценные синтоны в синтезе различных конденсированных полигетероциклических систем.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Данилова, Евгения Борисовна, 2008 год

1. A. Quilico. The Chemistry of Heterocyclic Сотр., 17, 1 (1962).

2. N.K. Kochetkov, S.D. Sokolov. "Recent Developments in Isoxazole Chemistry". Adv. in Het. Chem., 2, 365 (1963).

3. B.J. Wakefield, D.J. Wright. "Isoxazole Chemistry since 1963". Adv. in Het. Chem., 25, 147 (1979).

4. S.A. Lang, Y.I. Lin. "Isoxazoles and their Benzo Derivivatives". Comprehensive Heterocyclic Chemistry. N.Y., Pergamon Press, 6, 1 (1984).

5. P. Grunanger, P. Vita-Finzi. "Isoxazoles". Heterocyclic Compounds, 49, 284 (1991).

6. T. Nishiwaki. "Synthesis of Heterocycles by Means of the Ring Transformation Reactions of Monocyclic and Condensed 1,2-Oxazoles (Isoxazoles)". Synthesis, 20 (1975).

7. A.A. Ахрем, Ф.А. Лахвич, B.A. Хрипач. "Производные изоксазола в синтезе бифункциональных соединений путем расщепления гетероцикла". Химия Гетероцикл. Соедин., 1155 (1981).

8. V.D. Piaz, S. Pinzauti. "4-Nitro-l,2-oxazoles from Hydroximic Acid Chlorides". Synthesis, 664 (1975).

9. K. Gewald, P. Bellmann, H.J. Jaensch. "4-Aminoisoxazole durch Thorpe-Cyclisierung". Liebigs Ann. Chem., 10, 1623 (1980).

10. J.A. Deceuninck, D.K. Buffel, G.J. Hoornaert. "A pathway to 3-(/?-D-ribofuranosyl)-4-nitro-5-ethoxycarbonylisoxazoles, useful in the synthesis of pyranofurin analogues". Tetrahedron Lett., 21, 3613 (1980).

11. R. Nesi, D. Giomi, S. Chimichi, P. Sarti-Fantoni. "New difunctionalized 4-nitroisoxazoles from a-nitroacetophenone oxime". Heterocycles, 23, 1465 (1985).

12. W.J. Fanshawe, V.J. Bauer, S.R. Safir. "The synthesis of 3,5-diaminoisoxazoles". J. Org. Chem., 30, 2862 (1965).

13. G. Zvilichovsky, M. David. "Molecular rearrangements. Synthesis, stability, and rearrangements of 2-imino-2#-isoxazolo2,3-a.pyrimidines and 2-aminoisoxazolo[2,3-tf]pyrimidinium salts". J. Org. Chem., 48, 575 (1983).

14. J.J. Vaquero, L.C. Fuentes, C. Del Juan, M.I. Perez, J.L. Garcia, J.L. Soto. "The Reactions of Benzylmalononitriles with Hydrazine and Hydroxylamine. Synthesis of Pyrazoles, Isoxazoles, and Pyrazolol,5-o.-pyrimidine Derivatives". Synthesis, 33 (1987).

15. K.V. Auwers, H. Wunderling. "Uber hydroxylamin-derivate des oxymethylen-acetophenons". Chem. Ber., 67, 1062 (1934).1617,18.