Разработка новых методов синтеза гетероциклических сульфонамидов для создания ингибиторов моноаминоксидазы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ефимова Юлия Анатольевна

• Ефимова Юлия Анатольевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Ефимова Юлия Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Биологическая активность сульфонамидов в отношении МАО -Б

1.2 Методы синтеза первичных сульфонамидов

1.2.1 Методы синтеза взаимодействием аминов и сульфонилхлоридов

1.2.2 Методы синтеза взаимодействием аминов и тиолов

1.2.3 Методы синтеза сульфонамидов из серосодержащих солей

1.2.3.1 Синтез сульфонамидов из серосодержащих органических солей

1.2.3.2 Синтез сульфонамидов из серосодержащих неорганических солей

1.2.4 Методы синтеза сульфонамидов путем взаимодействия сульфонилфторидов и аминов

1.2.5 Прочие методы синтеза сульфонамидов

1.2.6 Конвергентный синтез сульфонамид^держащих лекарственных веществ с применением билдинг-блоков

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов

2.2 Синтез 1,3-тиазолилбензолсульфонамидов

2.3 Синтез (сульфамоилфенил)хинолин-4-карбоновых кислот

2.4 Изучение биологической активности полученных соединений

2.4.1 Изучение ингибирующей активности 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов в отношении МАО

2.4.1.1 Молекулярный докинг 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов

2.4.2 Изучение ингибирующей активности 1,3-тиазолилбензолсульфонамидов в отношении МАО

2.4.2.1 Молекулярный докинг 1,3-тиазолилбензолсульфонамидов73

2.4.2.2 Исследование цитотоксичности 1,3-тиазолилбензолсульфонамидов

2.4.3 Изучение ингибирующей активности (сульфамоилфенил)хинолин-4-

карбоновых кислот в отношении к МАО

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Приборы, методы и описание полученных соединений

3.1.1 Синтез 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов

3.1.1.1 Синтез N, N -диацилгидразинов 2.3a-e

3.1.1.2 Синтез 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов 2.5a-e84

3.1.1.3 Синтез 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов 2.9a-e87

3.1.2 Синтез 1,3-тиазолилбензолсульфонамидов

3.1.2.1 Синтез 4-(аминосульфонил)бензолкарботиоамида 2.17 и бензолкарботиоамидов 2.18a-m

3.1.2.2 Синтез (2-бромацетил)бензолсульфонамидов (2.15a,b) и 2-бром-1-(фенил)этанонов (2.20a-c)

3.1.2.3 Синтез 1,3-тиазолилбензолсульфонамидов 2.19a-t

3.1.2.4 Синтез 1,3-тиазолилбензолсульфонамидов 2.21a-c

3.1.2.5 Синтез 4-(4,5-диметилтиазол-2-ил)бензолсульфонамида

3.1.3 Синтез (сульфамоилфенил)хинолин-4-карбоновых кислот

3.1.3.1 Синтез (сульфамоилфенил)хинолин-4-карбоновых кислот 2.25a-r

3.1.3.2 Синтез 4-(хинолин-2-ил)бензолсульфонамидов 2.28a-c

3.1.3.3 Синтез метилового эфира (сульфамоилфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты

3.1.3.4 Синтез 3-(6-хлор-4-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)хинолин-2-ил)бензолсульфонамида

3.2 Методика определения ингибирующей МАО активности

3.3 Определение обратимости ингибирования методом диализа

3.4 Протокол молекулярного докинга

3.5 Процедура для измерения цитотоксичности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ТЕРМИНОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка новых методов синтеза гетероциклических сульфонамидов для создания ингибиторов моноаминоксидазы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Ингибиторы моноаминоксидазы-Б (МАО-Б) играют ключевую роль в терапии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона. Наиболее популярные препараты, которые обычно используются для лечения болезни Паркинсона - Селегилин, Разагилин и Сафинамид, являющиеся селективными ингибиторами МАО-Б [1]. Отсутствие у Селегилина и Разагилина явного нейропротекторного эффекта в клинических испытаниях ограничивает их терапевтическую применимость [2]. Основными побочными эффектами Селегилина при использовании для лечения болезни Паркинсона являются гипотония, головокружение и акинезия [3, 4]. Также предполагалось, что ингибиторы МАО могут обладать противораковыми свойствами. Было показано, что множественные раковые клетки сверхэкспрессируют МАО, а ингибирование фермента оказывает антипролиферативное действие [5]. Разагилин является необратимым ингибитором МАО-Б, и он ковалентно связывается с активным сайтом, что приводит к побочным эффектам, однако Сафинамид является обратимым ингибитором с меньшими побочными эффектами [6, 7]. Сафинамид вызывает ретинопатию и некоторые клинические проблемы у пациентов с нарушением функции печени [8]. Существующие препараты имеют ограничения, что создает потребность в новых, более эффективных и безопасных ингибиторах МАО-Б. Сульфонамиды являются перспективными структурами для разработки ингибиторов МАО-Б благодаря их способности к селективному взаимодействию с активным центром фермента, однако их синтез сопряжен с рядом химических сложностей, что делает актуальным поиск новых стратегий получения этих соединений. Традиционные методы синтеза сульфонамидов, такие как прямое сульфохлорирование, часто сталкиваются с проблемами неселективности, низких выходов и жёстких условий реакции. Использование хлорсульфоновой кислоты и её производных может негативно влиять на стабильность гетероциклических систем, что ограничивает их применение. В связи с этим разработка

конвергентных подходов, основанных на использовании сульфонамидсодержащих билдинг-блоков, представляет значительный научный и практический интерес.

Степень разработанности темы. Число исследований, посвящённых ингибиторам МАО-Б на основе сульфонамид-содержащих соединений, остаётся ограниченным, однако в настоящее время отмечается рост публикационной активности в данной области.

Цель диссертации: разработка эффективных стратегий синтеза гетероциклических сульфонамидных производных для получения новых соединений - потенциальных ингибиторов МАО-Б, а также изучение их свойств.

В соответствии с поставленной целью в работе решены следующие задачи:

1) Разработан конвергентный подход к синтезу 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов, альтернативный прямому сульфохлорированию, в котором 4-сульфамоилбензойная кислота использована в качестве готового сульфонамидсодержащего фрагмента.

2) Разработан метод синтеза замещенных 1,3-тиазолил-2-бензолсульфонамидов, основанный на взаимодействии бензолсульфонамидсодержащих тиоамидов с а-галогенкетонами в изопропиловом спирте в отсутствие акцептора для бромистого водорода, а также предложен подход к получению изомерных 1,3-тиазолил-4-бензолсульфонамидов, заключающийся в циклоконденсации бензолсульфонамидсодержащих а-галогенкетонов с различными тиоамидами.

3) Разработан подход к синтезу (сульфамоилфенил)хинолин-4-карбоновых кислот по реакции Пфитцингера на основе ацетилбензолсульфонамидов в качестве готовых сульфонамидсодержащих фрагментов и проведена их направленная функционализация.

4) Исследована ингибирующая активность синтезированных соединений в отношении МАО-Б.

5) Проведен молекулярный докинг соединений ряда 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов и 1,3-тиазолилбензолсульфонамидов для определения

возможных ориентаций связывания и характера взаимодействий с активным центром МАО-Б.

6) Изучена обратимость ингибирования МАО-Б на примере соединения-лидера из ряда 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов.

Научная новизна настоящего диссертационного исследования:

1) Впервые разработан однореакторный метод синтеза 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов на основе реакции арилгидразидов с хлорангидридами замещённых бензойных кислот, содержащих сульфонилхлоридную группу; исключающий выделение промежуточных соединений.

2) Впервые осуществлена региоселективная циклоконденсация бензолсульфонамидсодержащих а-галогенкетонов с тиоамидами, позволившая получить как 2-, так и 4-замещенные 1,3-тиазолилбензолсульфонамиды без использования акцепторов бромистого водорода.

3) Впервые продемонстрирована принципиальная возможность использования ацетилбензолсульфонамидов в реакции Пфитцингера для синтеза (сульфамоилфенил)хинолин-4-карбоновых кислот.

4) Впервые установлено, что 5-арил-1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамиды обладают высокой и селективной ингибирующей активностью по отношению к МАО-Б.

5) Проведён анализ зависимости «структура-активность», в результате которого установлено, как модификация структуры синтезированных соединений влияет на их способность ингибировать МАО -Б.

Теоретическая значимость работы заключается в расширении имеющихся теоретических представлений по синтезу, химическим свойствам и биологической активности сульфонамидных гетероциклических соединений.

Практическая значимость работы:

1) Разработаны новые препаративные методы синтеза для реализации конвергентных стратегий получения гетероциклических сульфонамидов на основе 1,3,4-оксадиазолов, 1,3-тиазолов и хинолинов.

2) Впервые синтезировано и охарактеризовано 51 новое сульфонамидное производное, содержащее фрагменты 1,3,4-оксадиазола, 1,3-тиазола и хинолина.

3) Получены высокоактивные и селективные ингибиторы МАО -Б из серий 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов и 1,3 -тиазолилбензолсульфонамидов, превосходящие по активности известные эталонные препараты. Полученные соединения являются перспективными кандидатами для дальнейших доклинических исследований в качестве потенциальных лекарственных средств для терапии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона.

Методы исследования: для установления структуры синтезированных соединений были использованы методы !H- и ^^МР-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения. Для определения активности соединений в отношении МАО-Б применялся спектрофотометрический метод, который заключался в окислении кинурамина до 4-гидроксихинолина и последующем измерении концентрации последнего. Обратимость ингибирования исследовали с помощью диализа. Молекулярный докинг осуществляли с применением программы Discovery Studio 3.1 (Accelrys).

Положения, выносимые на защиту:

1) Конвергентные стратегии синтеза 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов на основе in situ аммонолиза сульфонилхлоридных интермедиатов, исключающие их выделение.

2) Конвергентные стратегии синтеза 1,3-тиазолилбензолсульфонамидов на основе сульфонамидсодержащих а-галогенкетонов и тиоамидов, обеспечивающие региоселективный синтез 2- и 4-замещенных производных в мягких условиях без акцепторов бромистого водорода.

3) Метод синтеза (сульфамоилфенил)хинолин-4-карбоновых кислот, демонстрирующий совместимость реакции Пфитцингера с сульфонамидной функциональной группой.

4) Высокая ингибирующая активность и селективность в отношении МАО-Б для синтезированных 5-арил-1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов и 1,3-тиазолилбензолсульфонамидов.

5) Доказательство обратимого механизма ингибирования МАО-Б для наиболее активного соединения в серии 1,3,4-оксадиазол-2-илбензолсульфонамидов с помощью метода диализа.

6) Ключевые структурные факторы, определяющие ингибирующую активность в отношении МАО-Б для синтезированных соединений и подтверждение их на уровне молекулярного моделирования.

Степень достоверности результатов проведенных исследований обеспечивается разработкой воспроизводимых методик и применением современных методов физико-химического анализа: масс-спектрометрии и 1Н, 13С- ЯМР-спектроскопией. Сформулированные в работе выводы подкреплены убедительными фактическими данными, наглядно представленными в таблицах и рисунках.

Апробация работы проведена в публикациях в журналах и представлении результатов исследований на 4 научных конференциях: XI International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev 2019» (Петергоф, 2019), The Sixth International Scientific Conference «Advances in synthesis and complexing» (Москва,

2022), Всероссийская научная конференция «Марковниковские чтения: Органическая химия от Марковникова до наших дней» (Сочи, 2022), VII Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов (MOSM

2023)» (Екатеринбург-Пермь, 2023), II Междисциплинарная всероссийская молодежная научная школа-конференция с международным участием «Молекулярный дизайн биологически активных веществ: биохимические и медицинские аспекты» (Казань, 2024).

Публикации: По теме диссертации опубликованы 3 научные статьи в журналах, индексируемых в международных базах данных Web of Science и Scopus, 5 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Личный вклад автора заключается в осуществлении экспериментов по синтезу соединений и изучению их свойств, обсуждении и интерпретации полученных данных.

Объем и структура работы: диссертационная работа изложена на 142 страницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения, списка публикаций по теме диссертации, списка сокращений, списка терминов и списка цитируемой литературы. Диссертация содержит 26 схем, 21 рисунок, 8 таблиц и 103 наименования литературных источника.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Биологическая активность сульфонамидов в отношении МАО-Б

Основными метаболическими ферментами для регулирования уровня биогенных аминов в мозге и других тканях являются моноаминоксидазы (МАО). Существует две изоформы этого фермента, МАО -А и МАО-Б, которые примерно на 70% совпадают по аминокислотной последовательности и имеют схожую структуру активного центра [9]. МАО ковалентно связаны с флавинадениндинуклеотидом (ФАД) [10], участвуют в катаболизме моноаминов путем их окислительного дезаминирования. МАО участвует в большом количестве самых разнообразных биохимических процессов организма, связанных с участием эндогенных и экзогенных моноаминов. В частности, МАО является одним из ключевых элементов механизма нейротрансмиссии, обеспечивая распад нейромедиаторов в синаптической щели после связывания их с рецепторами. В этой связи МАО является одной из эффективных мишеней для разработки лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний. Подход к терапии основан на ингибировании МАО с целью защиты нейромедиаторов от разрушения и увеличения их концентрации в синаптической щели. Два известных типа моноаминоксидаз имеют достаточно большое сходство в аминокислотной последовательности, но отличаются по функциям: для МАО -А субстратами являются адреналин, норадреналин, серотонин, гистамин, триптаминовые и фенилэтиламиновые психоактивные вещества, а для МАО-Б -дофамин и фенилэтиламин.

Ранее использовались неселективные ингибиторы МАО, которые были необратимыми, но из-за их токсичности их использование было сокращено, поскольку тирамин попадает в системный кровоток, когда МАО-А необратимо блокируется, что вызывает высвобождение норадреналина из периферических адренергических нейронов, что приводит к гипертоническому кризу, иногда известному как «сырная реакция» [11]. Это высокоэффективная и полезная

стратегия создания новых ингибиторов МАО для лечения различных неврологических и психиатрических заболеваний [12].

В качестве ингибиторов МАО-Б описано большое количество структурных фрагментов, среди которых сульфонамидная функциональная группа не является привилегированной. Несмотря на то, что сульфонамиды - не самый популярный хемотип для поиска ингибиторов МАО, известно несколько исследований, в которых было обнаружено ингибирование МАО-Б такими соединениями.

Самый известный пример ингибитора МАО класса сульфонамидов -Зонисамид (Zonisamide) (Рисунок 1). Зонисамид - это препарат, одобренный FDA для лечения эпилепсии. Сообщается также, что зонисамид улучшает клинический эффект при использовании в качестве вспомогательного средства в терапии болезни Паркинсона [13], возможно, из-за способности модифицировать нейротрансмиссию дофамина. Зонисамид ингибирует МАО-Б со значением IC50 24,8 мкМ [14], что является совсем не выдающимся результатом, однако подтверждает сам факт ингибирования МАО-Б классом первичных сульфонамидов. Молекулярный докинг показал, что зонисамид связывается в субстратном домене двудольной полости МАО-Б. Кристаллическая структура демонстрирует водородную связь сульфонамида с молекулой воды активного центра фермента и с аминокислотным фрагментом Gln206. Не наблюдаются прямые взаимодействия Зонисамида с флавиновым кольцом. Боковая цепь ингибитора расположена над пространством, так называемым «ароматической клеткой» Tyr396 и Tyr435. Его ароматическое кольцо расположено на границе между входной и субстратной полостями MAO-Б и образует гидрофобные контакты с Tyr326 и Leu171. Эти взаимодействия, вероятно, объясняют специфичность зонисамида в отношении MAO-Б, т. к. MAO-A имеет однодольную полость с другой геометрией [15].

Другой пример ингибирования МАО классом сульфонамидов был обнаружен в работе Carmela Gnerre и др. [16]. В рамках данного исследования по дизайну, синтезу и исследованию ингибирования МАО замещённых кумаринов авторами получен Аг-(3,4-диметил-2-оксо-2Я-хромен-7-ил)-4-толуолсульфонамид

(Рисунок 1, 1.1). Соединение не продемонстрировало заметных результатов в отношении МАО-Б, ингибируя фермент всего на 29 %. Авторы связывают такой результат с ионизируемой группой (рКа = 7,05 в 5% ДМСО / вода).

М. Тауап и др. в недавнем исследовании [17], направленном на поиск ингибиторов МАО среди замещённых изатинов, обнаружили ингибиторы МАО-Б среди сульфонамидов. Авторы провели дизайн и синтез ингибиторов МАО, основываясь на фармакофорных в отношении данных ферментов группах: пропаргиламин (входящая в структуру селегилина) и фторбензил (входящая в состав сафинамида). Все соединения показали многообещающую ингибирующую активность МАО-А (1С50: 4-22 мкМ). Соединения без фрагмента пропаргиламина показали лучшее ингибирование МАО-Б (1С50: 5-8 мкМ). Самым активным ингибитором МАО-Б оказался Аг-[(4-фторфенил)метил]-Лг-метил-2,3-диоксо-2,3-дигидро-Ш-индол-5-сульфонамид (Рисунок 1, 1.2). Известно, что изатин сам по себе является относительно эффективным обратимым ингибитором МАО-А и -Б со значениями 1С50 22,54 мкМ и 12,07 мкМ соответственно [17, 18]. В отношении МАО-Б соединение-лидер 1.2 показало примерно двукратное увеличение активности по сравнению с изатином, при этом также оставаясь обратимым ингибитором. Молекулярный докинг показал, что фрагмент изатина связывается в полярной области полости субстрата в непосредственной близости от кофермента ФАД и «ароматической клетки» (Туг398 и Туг435). Боковая цепь фторфенилсульфонила С-5 простирается за пределы 11е199. В гидрофобной среде входной полости боковая цепь фторфенилсульфонила, скорее всего, стабилизирована взаимодействиями Ван-дер-Ваальса. Яара-фторфенилсульфонильная часть показала лучшую ориентацию и более низкую энергию связывания при моделировании с ферментом МАО-Б по сравнению с его мета- и орто-аналогами. Это может объяснить улучшенную ингибирующую активность пара-фторзамещенных соединений [17].

Зонисамид, i.i, Ингибирование МАО-Б: 1.2, МАО-Б 1С50 = 5,96 мкМ

МАО-Б 1С50 = 24,8 мкМ 29 % (40 мкМ)

Рисунок 1

Urban Kosak и др. изучили ингибирование бутирилхолинэстеразы и МАО-Б молекулами, синтезированными на основе селективных ингибиторов человеческой БХЭ на основе пиперидина и ингибиторов МАО на основе пропаргиламина [19]. В результате была синтезирована библиотека N-пропаргилпиперидинов, среди которых три соединения проявили активность в отношении МАО-Б. Наиболее активным оказался ^((1-(проп-2-инил)пиперидин-4-ил)метил)нафталин-2-сульфонамид (Рисунок 2, 1.3), IC50 для которого составило 53,9 мкМ, который также проявил необратимое ингибирование фермента. Было установлено, что отсутствие N-алкильной цепи на азоте карбоксамида и сульфонамида является обязательным для ингибирования МАО -Б, поскольку соединения, несущие N-алкильную цепь, были неактивны. Помимо этого, соединение-лидер оказалось нецитотоксичным и защищало нейрональные клетки от токсичного Aß1-42.

Авторы статьи [20] синтезировали ряд производных пиразолина из ванилилиденацетофенона. У соединений был оценен потенциал активности ингибирования MAO, а также изучена кишечная проницаемость и метаболическая стабильность. Сульфонамидные соединения в этой работе не проявили заметных результатов в отношении ингибирования МАО -Б. 2-Метокси-4-(3-фенил-1-(фенилсульфонил)-4,5-дигидро-1Я-пиразол-5-ил)фенол (Рисунок 2, 1.4), например, Ki = 0,10 мкМ в отношении МАО-А, но всего 19000,00 мкМ в отношении МАО-Б, что говорит о селективности в отношении МАО-А.

Новые производные бензиламина-сульфонамида были получены Saglik и др. [21], а также оценены в качестве ингибиторов МАО-Б. Все соединения показали

высокую активность селективного ингибирования MAO-Б. Например, соединение-лидер Аг-бензил-2-((5-хлорбензотиазол-2-ил)тио)-Лг-(4-

сульфамоилфенил)ацетамид (Рисунок 2, 1.5) имело значение IC5o 0,041 мкМ. Авторами также были проведены испытания на цитотоксичность, и данное соединение оказалось нетоксичным. Исследования молекулярного докинга in silico показали, что соединение не закрепилось в активном центре МАО -А, что подтверждает анализ ингибирования in vitro и селективное действие ингибитора. При анализе позиций стыковки этого соединения с МАО-Б было установлено, что 1.5 связывается с МАО-Б за счет бензотиазольного кольца, атома хлора, а также сульфонамидной группы. Очевидно, что эта группа необходима для полярных взаимодействий. Аминный фрагмент сульфонамида образует водородную связь с карбонилом аминокислотного остатка Pro102, кроме того, существует еще одна водородная связь между атомом кислорода сульфонамида и аминогруппой Thr201.

1.3, МАО-Б 1С50 = 53,9 мкМ i.4? МДО-Б Ki = 19000 мкМ 1-5, МАО-Б 1С50 = 0,041 мкМ

МАО-А Ki = 0,10 мкМ

Рисунок 2

В недавно опубликованной статье Saquib 1аШ и др. [22] в рамках поиска многофункциональных ингибиторов холинэстераз и МАО изучаются вторичные сульфонамидные соединения, содержащие ядро хинолина. Авторы синтезировали библиотеку из 18 новых соединений и обнаружили, что наиболее активным в отношении МАО-Б оказался селективный ингибитор Аг-(3-фторбензил)-8-хинолинсульфонамид (Рисунок 3, 1.6), проявивший значение 1С50 = 0,47 мкМ. Авторы считают, что основную роль в этом сыграло замещение фтора в о-положение. Молекулярный докинг показал, что наблюдаются взаимодействия между кислородом сульфонамида и аминокислотами Туг60, Ser59 и 11у296. Кроме

того, были обнаружены связи углерод-водород между фтором и Cys172. Наконец, п-алкильные и п-п взаимодействия присутствовали между фенильным кольцом и хинолиновым кольцом с аминокислотами Leu171 и Trp388.

Гибридные соединения, содержащие фрагменты кумарина, сульфонамида, нитроиндазолила и триазола были изучены Eddahmi и др. [23]. Работа описывает различные синтетические стратегии получения ингибиторов МАО посредством связывания ядра аминокумарина с арилсульфонилхлоридами с последующим циклоприсоединением азида меди и алкина, что приводит к гибридам кумарин -сульфонамид-нитроиндазолил-триазол. Три соединения проявили активность в отношении МАО-А на фоне отсутствия ингибирования МАО-Б. Для примера - на Рисунке 3 приводится формула промежуточного соединения в синтезе целевых молекул 4-метил-^-(2-оксо-2Я-хромен-6-ил)бензолсульфонамид 1.7, % ингибирования которого составил 45, в то время как против МАО-А соединение показало IC50 2,46 мкМ. В ходе молекулярного докинга авторы не изучали нюансы связывания сульфонамидного фрагмента с ферментом, но установили, что включение нитроиндазолил-триазольного звена значительно усиливает взаимодействие с активным центром. Громоздкий размер гибридных соединений не является препятствием для связывания с МАО, но и не способствует проявлению высокой ингибирующей активности.

Simone Giovannuzzi и др. сообщили [24] о первых мощных двойных ингибиторах карбоангидразы (КА) и моноаминоксидазы-Б. Наиболее активные ингибиторы были оценены на предмет их защитного действия против нейротоксичности, индуцированной Afî1-42. Авторы объединили обратимый ингибитор МАО-Б кумаринового и хромонового типа с фрагментами бензолсульфонамида. Полученные соединения селективно ингибировали MAO-Б, проявляя наномолярную активность (IC50 в диапазоне 6,7-32,6 нМ). Так, хит-соединение 4-(((3-хлор-4-метил-2-оксо-2Я-хромен-7-ил)окси)метил)-

бензолсульфонамид (Рисунок 3, 1.8) селективно ингибировало МАО-Б со значением IC50 = 6,7 нМ. Молекулярный докинг показал, что во всех производных ароматическое кольцо, несущее сульфонамидную группу, устанавливает

взаимодействие с аминокислотными остатками L167, L171, 1199, 1316 и Y326, в то время как водородная связь образуется между аминогруппой сульфонамида, как донором, и карбонильной частью основной цепи L164.

1.6, МАО-Б 1С 50 = 0,47 мкМ 1.7, Ингибирование МАО-Б: 45 % 1.8, МАО-Б 1С50 = 6,7 нМ

МАО-А 1С50 = 2,46 мкМ

Рисунок 3

В работе C. Yamali и др. [25] представлена серия 4-((2-(арил)-4-оксохиназолин-3(4Я)-ил)амино)бензолсульфонамидов, которые были изучены in vitro в качестве ингибиторов МАО-А и -Б. Протестированные соединения имели значительную ингибирующую активность по отношению к МАО в используемых концентрациях и показали селективное ингибирование МАО-А. Наиболее мощные ингибиторы МАО-А - 4-((2-(4-нитрофенил)-4-оксохиназолин-3(4Я)-ил)амино)бензолсульфонамид (Рисунок 4, 1.9) и 4-((2-(3,4-диметоксифенил)-4-оксохиназолин-3(4Я)-ил)амино)бензолсульфонамид проявили значения IC50 0,058 ± 0,002 и 0,094 ± 0,003 мкМ соответственно. Таким образом, соединения в 7 и 8 раз соответственно сильнее ингибировали МАО-А, чем МАО-Б.

В работе [26] изучено ингибирование МАО библиотекой из 17 пиридазинон-замещённых бензолсульфонамидов. Наиболее активные ингибиторы МАО-Б - 4-(6-оксо-3-(пиридин-4-ил)-5,6-дигидропиридазин-1(4Я)-

ил)бензолсульфонамид, (Рисунок 4, 1.10) и 4-(4-(азепан-1-ил)-6-оксопиридазин-1(6Я)-ил)бензолсульфонамид (Рисунок 4, 1.11), IC50 для которых составило 2,90 и 4,36 мкМ соответственно. При этом ни один из изученных сульфонамидов не проявил ингибирующей активности по отношению к МАО-А. Установлено, что замещение на C3 пиридазинонового кольца 4-пиридинилом дало наиболее сильное ингибирование МАО-Б из серии. Присутствие арильных и метильных

заместителей в положении C3 связано с отсутствием или очень слабым проявлением ингибирующей активности к МАО-Б. Пиридазинон-замещенный бензолсульфонамид, не содержащий других функциональных групп в гетероцикле, также не проявил ингибирующей активности к МАО, что указывает на важность заместителя в пиридазиноновом кольце. В результате молекулярного докинга было установлено, что 1.10 связывается с активным центром MAO-Б, охватывая как входную, так и субстратную полости сульфонамидной группой. Водородная связь возникает между сульфонамидным фрагментом ингибитора и атомами кислорода карбонильных фрагментов Pro102 и Ile199. Ароматические кольцевые системы ингибитора дополнительно стабилизируются п-п взаимодействиями с ароматическими кольцами Tyr326, Phe343 и Tyr398, в то время как S-п взаимодействие может происходить с Cys172. Соединение 1.11 также охватывает входную и субстратную полости, но в отличие от 1.10, сульфонамидный фрагмент связывается вблизи ФАД, где он образует водородную связь с карбонильным фрагментом Gln206 и молекулой воды. п-п взаимодействие происходит между фенильным фрагментом ингибитора и Tyr398. Положения связывания ингибиторов с MAO-Б невозможны для MAO-A из-за стерического взаимодействия с Phe208, что может частично объяснить отсутствие ингибирующей активности к MAO-A этими соединениями.

1.9, MAO-Б 1С50 > 100 мкМ 1-10, MAO-Б 1С50 = 2,90 мкМ 1.11, MAO-Б 1С50 = 4,36 мкМ МАО-А 1С50 > 0,058 мкМ

Рисунок 4

Дизайн и синтез ингибиторов МАО на основе сульфонамидов - новое и актуальное направление в химии биологически-активных веществ, при этом

недостаточно изученное. Только в 2024 году опубликованы три работы [22, 23, 24] по данной теме, при этом благодаря исследованию Б. Оюуаппи221 и др. [24] открыты ингибиторы МАО-Б класса первичных бензолсульфонамидов на основе кумарина, которые проявили наномолярную ингибирующую активность.

В результатах молекулярного докинга в перечисленных работах можно найти следующие закономерности по связыванию ингибиторов с активным центром МАО-Б:

1. Сульфонамидная группа связывается с молекулой воды активного центра МАО-Б [15, 26].

2. Для активного ингибирования МАО-Б предпочтителен незамещенный сульфонамидный фрагмент [19, 20, 23].

3. Сульфонамидная группа стабилизирует ингибитор в полости активного центра МАО за счет полярных взаимодействий с карбонильными группами [21, 24, 26] и аминогруппами [22] аминокислотных остатков.

4. Ароматический цикл, несущий сульфонамидную группу, устанавливает п-п взаимодействия с ароматическими циклами аминокислотных остатков, дополнительно стабилизируя ингибитор в полости активного центра МАО -Б [24, 26].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ефимова Юлия Анатольевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Finberg, J. P. M. Inhibitors of MAO-B and COMT: their effects on brain dopamine levels and uses in Parkinson's disease. / J. P. M. Finberg // J. Neural. Transm.

- 2019. - Vol. 126, № 4. - P. 433-448.

2. Huleatt, P. B. Novel arylalkenylpropargylamines as neuroprotective, potent, and selective monoamine oxidase B inhibitors for the treatment of Parkinson's disease / P. B. Huleatt, M. L. Khoo, Y. Y. Chua, T. W. Tan, R. S. Liew, B. Balogh, R. Deme, F. Goloncser, K. Magyar, D. P. Sheela, H. K. Ho, B. Sperlagh, P. Matyus, C. L. L. Chai // J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 58, № 3. - P. 1400-1419.

3. Peretz, C. Comparison of selegiline and rasagiline therapies in Parkinson disease: a real-life study / C. Peretz, H. Segev, V. Rozani, T. Gurevich, B. El-Ad, J. Tsamir, N. Giladi // Clin. Neuropharmacol. - 2016. - Vol. 39, № 5. - P. 227.

4. Jiang, D-Q. Comparison of selegiline and levodopa combination therapy versus levodopa monotherapy in the treatment of Parkinson's disease: a meta-analysis / D-Q. Jiang, M-X. Li, L-L. Jiang, X-B. Chen, X.-W. Zhou // Aging Clin. Exp. Res. -2020. - Vol. 32, № 5. - P. 769-779.

5. Shih, JC. Monoamine oxidase isoenzymes: genes, functions and targets for behavior and cancer therapy / JC. Shih // J. Neural. Transm. - 2018. - Vol. 125, № 11. -P. 1553-1566.

6. Borgohain, R. Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson's disease with motor fluctuations / R. Borgohain, J. Szasz, P. Stanzione, C. Meshram, M. Bhatt, D. Chirilineau, F. Stocchi, V. Lucini, R. Giuliani, E. Forrest, P. Rice, R. Anand // Mov. Disord. - 2014. - Vol. 29, № 2. - P. 229-237.

7. Bianchini, E. Switch from rasagiline to safinamide in fluctuating Parkinson's disease patients: a retrospective, pilot study / E. Bianchini, M. Sforza, D. Rinaldi, M. Alborghetti, L. De Carolis, F. D. Gatta, F. E Pontier // Neurol. Res. - 2021.

- Vol. 43, № 11. - P. 950-954.

8. Krosser, S. Effects of ketoconazole treatment on the pharmacokinetics of safinamide and its plasma metabolites in healthy adult subjects / S. Krosser, A. Marquet,

D. Gallemann, P. Wolna, N. Fauchoux, R. Hermann, A. Johne // Biopharm. Drug. Dispos. - 2012. - Vol. 33, № 9. - P. 550-559.

9. Shih, J. Monoamine oxidase: from genes to behavior / J. Shih, K. Chen, M. Ridd // Annu. Rev. Neurosci. - 1999. - Vol. 22. - P. 197-217.

10. Westlund, K. Localization of distinct monoamine oxidase A and monoamine oxidase B cell populations in human brainstem / K. Westlund, R. Denney, R. Rose, C. Abell // Neuroscience. - 1988. - Vol. 25, N. 2. - P. 439-456.

11. Lasbennes, F. Monoamine oxidase activity in brain microvessels determined using natural and artificial substrates: relevance to the blood-brain barrier / F. Lasbennes, R. Sercombe, J. Seylaz // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1983. - Vol. 3, № 4. - P. 521-528.

12. Nagatsu, T. Progress in monoamine oxidase (MAO) research in relation to genetic engineering. Neurotoxicology. - 2004. - Vol. 25, № 1-2. - P. 11-20.

13. Murata, M. Zonisamide improves motor function in Parkinson disease: a randomized, double-blind study / M. Murata, K. Hasegawa, I. Kanazawa; Japan Zonisamide on PD Study Group //Neurology. - 2007. - Vol. 68, № 1. - P. 45-50.

14. Sonsalla, PK. The antiepileptic drug zonisamide inhibits MAO-B and attenuates MPTP toxicity in mice: clinical relevance / PK. Sonsalla, LY. Wong, B. Winnik, B. Buckley // Exp. Neurol. - 2010. - Vol. 221, № 2. - P. 329-334.

15. Binda, C. Interactions of Monoamine Oxidases with the Antiepileptic Drug Zonisamide: Specificity of Inhibition and Structure of the Human Monoamine Oxidase B Complex / C. Binda, M. Aldeco, A. Mattevi, D. E. Edmondson // J. Med. Chem. -2011. - Vol. 54, № 3. - P. 909-912.

16. Gnerre, C. Inhibition of Monoamine Oxidases by Functionalized Coumarin Derivatives: Biological Activities, QSARs, and 3D-QSARs / C. Gnerre, M. Catto, F. Leonetti, P. Weber, P-A. Carrupt, C. Altomare, A. Carotti, B. Testa // J. Med. Chem. -2000. - Vol. 43, № 25. - P. 4747-4758.

17. Tavari, M. Design, Synthesis, Biological Evaluation and Docking Studies of Sulfonyl Isatin Derivatives as Monoamine Oxidase and Caspase-3 Inhibitors / M. Tavari, S. F. Malan, J. Joubert // Med. Chem. Comm. - 2016. - Vol. 7. - P. 1628-1639.

18. Hubalek, F. Demonstration of Isoleucine 199 as a Structural Determinant for the Selective Inhibition of Human Monoamine Oxidase B by Specific Reversible Inhibitors / F. Hubalek, C. Binda, A. Khalil, M. Li, A. Mattevi, N. Castagnoli, D. Edmondson // Journal of Biological Chemistry. - 2005. - Vol. 280, № 16. - P. 1576115766.

19. Kosak, U. A-Propargylpiperidines with Naphthalene-2-Carboxamide or Naphthalene-2-Sulfonamide Moieties: Potential Multifunctional Anti-Alzheimer's Agents / U. Kosak, D. Knez, N. Coquelle, B. Brus, A. Pislar, F. Nachon, X. Brazzolotto, J. Kos, J-P. Colletier, S. Gobec // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 25, № 2. - P. 633-645.

20. Badavath, V. N. Monoamine Oxidase Inhibitory Activity of Novel Pyrazoline Analogues: Curcumin Based Design and Synthesis-II / V. N. Badavath, G. Ucar, B. N. Sinha, S. K. Mondal, V. Jayaprakash // ChemistrySelect. - 2016. - Vol. 1, № 18. - P. 5879-5884.

21. Saglik, B. N. Synthesis, in vitro enzyme activity and molecular docking studies of new benzylamine-sulfonamide derivatives as selective MAO-B inhibitors / B. N. Saglik, D. Osmaniye, U. A. Qevik, S. Levent, B. K. Qavu§oglu, O. A. Eklioglu, Y. Ozkay, A. S.Koparal, Z. A. Kaplancikli // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 35, № 1. - P. 1422-1432.

22. Jalil, S. Quinoline-sulfonamides as a multi-targeting neurotherapeutic for cognitive decline: in vitro, in silico studies and ADME evaluation of monoamine oxidases and cholinesterases inhibitors / S. Jalil, Z. Hussain, S. Mobashir Ali Abid, A. Hameed, J. Iqbal // RSC Adv. - 2024. - Vol. 14, № 13. - P. 8905-8920.

23. Eddahmi, M. Synthesis, Molecular Electron Density Theory Study, Molecular Docking, and Pharmacological Evaluation of New Coumarin-Sulfonamide-Nitroindazolyl-Triazole Hybrids as Monoamine Oxidase Inhibitors / M. Eddahmi, G. La Spada, L. R. Domingo, G. Vergoten, C. Bailly, M. Catto, L. Bouissane // Int. J. Mol. Sci. - 2024. - Vol. 25, № 12. - P. 6803.

24. Giovannuzzi, S. Dual Inhibitors of Brain Carbonic Anhydrases and Monoamine Oxidase-B Efficiently Protect against Amyloids-Induced Neuronal

Toxicity, Oxidative Stress, and Mitochondrial Dysfunction / S. Giovannuzzi, D. Chavarria, G. Provensi, M. Leri, M. Bucciantini, S. Carradori, A. Bonardi, P. Gratteri, F. Borges, A. Nocentini, C. T. Supuran // J. Med. Chem. - 2024. - Vol. 67, № 5. - P. 41704193.

25. Yamali, C. Quinazolinone-based benzenesulfonamides with low toxicity and high affinity as monoamine oxidase-A inhibitors: Synthesis, biological evaluation and induced-fit docking studies / C. Yamali, H. I. Gul, M. T. Sakarya, B. N. Saglik, A. Ece, G. Demirel, M. Nenni, S. Levent, Ahmet Cihat Oner // Bioorganic Chemistry. -2022. - Vol. 124. - P. 105822.

26. Petzer, A. Pyridazinone-substituted Benzenesulfonamides Demonstrate Inhibition of Monoamine Oxidase / A. Petzer, A. Shetnev, J. Efimova, M. Korsakov, S. Filimonov, J. P. Petzer // Letters in Drug Design & Discovery. - 2024. - Vol. 21, № 8. -P. 1429-1436

27. Mondal, S. Synthesis of sulfonamide and their synthetic and therapeutic applications: Recent advances / S. Mondal, S. Malakar // Tetrahedron. - 2020. - V. 76, № 48. - P. 131662.

28. Holmes, Jr. TJ. Preparation of nonsymmetrical ^-benzoquinone diimides for evaluation as protein cleavage reagents / Jr. TJ. Holmes, RG. Lawton // The Journal of Organic Chemistry. - 1983. - V. 48, № 19. - P. 3146-3150.

29. Sonntag, N. The Reactions of Aliphatic Acid Chlorides / N. Sonntag // Chemical Reviews. - 1953. - V. 52, № 2. - P. 237-416.

30. Yasuhara, A. Selective monodesulfonylation of N, N-disulfonylarylamines with tetrabutylammonium fluoride / A. Yasuhara, M. Kameda, T. Sakamoto // Chemical and pharmaceutical bulletin. - 1999. - V. 47, № 6. - P. 809-812.

31. Yang, K. Sulfonamide formation from sodium sulfinates and amines or ammonia under metal-free conditions at ambient temperature / K. Yang, M. Ke, Y. Lin, Q. Song // Green Chemistry. - 2015. - Vol. 17, № 3. - P. 1395-1399.

32. Bassin, J. P. Chlorosulfonation of aromatic and heteroaromatic systems / J. P. Bassin, R. J. Cremlyn, F. J. Swinbourne // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. -1991. - Vol. 56. - P. 245-275.

33. Bahrami, K. Direct conversion of thiols to sulfonyl chlorides and sulfonamides / K. Bahrami, M. M. Khodaei, M. Soheilizad // J. Org. Chem. - 2009. -Vol. 74, № 24. - P. 9287-9291.

34. Wright, S. W. A Convenient Preparation of Heteroaryl Sulfonamides and Sulfonyl Fluorides from Heteroaryl Thiols / S. W. Wright, K. N. Hallstrom // J. Org. Chem. - 2006. - Vol. 71, № 3. - P. 1080-1084.

35. Frank, Jr. S. E. Chemistry of organic chloramines. Formation of arenesulfonamides by derivatization of organic chloramines with sodium arenesulfinates / Jr. S. E. Frank, K. Bowdring // J. Org. Chem. - 1981. - Vol. 46, № 25. - P. 5077-5081.

36. Veisi, H. Convenient One-Pot Synthesis of Sulfonamides and Sulfonyl Azides from Thiols Using N-Chlorosuccinimide / H. Veisi, R. Ghorbani-Vaghei, S. Hemmati, J. Mahmoodi // Synlett. - 2011. - Vol. 16. - P. 2315-2320.

37. Bonk, J. D. Convenient One-Pot Synthesis of Sulfonamides from Thiols using Trichloroisocyanuric Acid / J. D. Bonk, D. T. Amos, S. J. Olson // Synth. Commun. - 2007. - Vol. 37, № 12. - P. 2039-2050.

38. Laudadio, G. Sulfonamide Synthesis through Electrochemical Oxidative Coupling of Amines and Thiols / G. Laudadio, E. Barmpoutsis, C. Schotten, L. Struik, S. Govaerts, D. L. Browne, T. Noel // J. Am. Chem. Soc. - 2019. - Vol.141, № 14. - P. 5664-5668.

39. Tota, A. Highly Chemoselective NH- and O-Transfer to Thiols Using Hypervalent Iodine Reagents: Synthesis of Sulfonimidates and Sulfonamides / A. Tota, S. St John-Campbell, E. L. Briggs, G. O. Estevez, M. Afonso, L. Degennaro, R. Luisi, J. A. Bull // Org. Lett. - 2018. - Vol. 20, № 9. - P. 2599-2602.

40. Hayashi, E. One-pot aerobic oxidative sulfonamidation of aromatic thiols with ammonia by a dual-functional y0-MnO2 nanocatalyst / E. Hayashi, Y. Yamaguchi, Y. Kita, K. Kamata, M. Hara // Chem. Commun. - 2020. - Vol. 56, № 14. - P. 2095-2098.

41. Graham, S. L. The reaction of sulfinic acid salts with hydroxylamine-O-sulfonic acid - A useful synthesis of primary sulfonamides / S. L. Graham, T. H. Scholz // Synthesis. - 1986. - Vol. 1986, № 12. - P. 1031-1032.

42. Mendiola, J. Preparation, Use, and Safety of O-Mesitylenesulfonylhydroxylamine / J. Mendiola, J. A. Rincon, C. Mateos, J. F. Soriano, O. de Frutos, J. K. Niemeier, E. M. Davis // Org. Process Res. Dev. - 2009. - Vol. 13, № 2. - P. 263-267.

43. Buathongjan, C. Iodine-Catalyzed Oxidative Amination of Sodium Sulfinates: A Convenient Approach to the Synthesis of Sulfonamides under Mild Conditions / C. Buathongjan, D. Beukeaw, S. Yotphan // Eur. J. Org. Chem. - 2015. -Vol. 2015, № 7. - P. 1575-1582.

44. Yang, K. Sulfonamide formation from sodium sulfinates and amines or ammonia under metal-free conditions at ambient temperature / K. Yang, M. Ke, Y. Lin, Q. Song // Green Chem. - 2015. - Vol. 17, № 3. - P. 1395-1399.

45. Alvarez, E. M. Site-Selective C-H Functionalization-Sulfination Sequence to Access Aryl Sulfonamides / E. M. Alvarez, M. B. Plutschack, F. Berger, T. Ritter // Org. Lett. -2020. - Vol. 22, № 12. - P. 4593-4596.

46. Lo, P. K. T. Nickel (II)-Catalyzed Synthesis of Sulfinates from Aryl and Heteroaryl Boronic Acids and the Sulfur Dioxide Surrogate DABSO / P. K. T. Lo, Y. D. Chen, M. C. Willis // ACS Catal. - 2019. - Vol. 9, № 12. - P. 10668-10673.

47. Wang, M. Metal-free construction of primary sulfonamides through three diverse salts / M. Wang, Q. Fan, X. Jiang // Green. Chem. - 2018. - Vol. 20, № 24. - P. 5469-5473.

48. Mkrtchyan, S. Mechanochemical synthesis of aromatic sulfonamides / S. Mkrtchyan, V. O. Iaroshenko // Chem. Commun. - 2021. - Vol. 57, № 84. - P. 1102911032.

49. Kitamura, S. Sulfur (VI) fluoride exchange (SuFEx)-enabled high-throughput medicinal chemistry / S. Kitamura, Q. Zheng, J. L. Woehl, A. Solania, E. Chen, N. Dillon, M. V. Hull, M. Kotaniguchi, J. R. Cappiello, S. Kitamura, V. Nizet, K. B. Sharpless, D. W. Wolan // J. Am. Chem. Soc. - 2020. - Vol. 142, № 25. - P. 1089910904.

50. Mukherjee, P. Sulfonamide synthesis via calcium triflimide activation of sulfonyl fluorides / P. Mukherjee, C. P. Woroch, L. Cleary, M. Rusznak, R. W. Franzese,

M. R. Reese, J. W. Tucker, J. M. Humphrey, S. M. Etuk, S. C. Kwan, C. W. am Ende, N. D. Ball // Org. Lett. - 2018. - Vol. 20, № 13. - P. 3943-3947.

51. Mahapatra, S. SuFEx activation with Ca(NTf2)2: a unified strategy to access sulfamides, sulfamates,and sulfonamides from S(VI) fluorides / S. Mahapatra, C. P. Woroch, T. W. Butler, S. N. Carneiro, S. C. Kwan, S. R. Khasnavis, J. Gu, J. K. Dutra, B. C. Vetelino, J. Bellenger, C. W. am Ende, N. D. Ball // Org. Lett. -2020. - Vol. 22, № 11. - P. 4389-4394.

52. Wei, M. A broad-spectrum catalytic amidation of sulfonyl fluorides and fluorosulfates / M. Wei, D. Liang, X. Cao, W. Luo, G. Ma, Z. Liu, Le Li // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2021. - Vol. 60, № 13. - P. 7397-7404.

53. Talpaz, M. Fedratinib, a newly approved treatment for patients with myeloproliferative neoplasm-associated myelofibrosis / M. Talpaz, J. J. Kiladjian // Leukemia - 2021. - Vol. 35, № 01. - P. 1-17.

54. Lin, M. SuFEx reactions of sulfonyl fluorides, fluorosulfates, and sulfamoyl fluorides catalyzed by N-heterocyclic carbenes / M. Lin, J. Luo, Yu Xie, G. Du, Z. Cai, B. Dai, L. He //ACS Catal. - 2023. - Vol. 13, № 22. - P. 14503-14512.

55. Pandya, R. Facile one-pot synthesis of aromatic and heteroaromatic sulfonamides / R. Pandya, T. Murashima, L. Tedeschi, A. G. M. Barrett // J. Org. Chem.

- 2003. - Vol. 68, № 21. - P. 8274-8276.

56. Davies, T. Q. Primary Sulfonamide Synthesis Using the Sulfinylamine Reagent N-Sulfinyl-O-(teri-butyl)hydroxylamine, i-BuONSO / T. Q. Davies, M. J. Tilby, D. Skolc, A. Hall, M. C. Willis // Org. Lett. - 2020. - Vol. 22, № 24. - P. 94959499.

57. Maricich, T. J. Chemistry of Benzenesulfinyl Azides - Reactions with sulfoxides / T. J. Maricich, V. L. Hoffman // J. Am. Chem. Soc. - 1974. - Vol. 96, № 25.

- P. 7770-7781.

58. Revankar, G. R. Synthesis and In Vivo antitumor and antiviral activities of 2'-deoxyribofuranosyl and arabinofuranosyl nucleosides of certain purine-6-sulfenamides, sulfinamides and sulfonamides / G. R. Revankar, N. B. Hanna,

K. Ramasamy, S. B. Larson, D. F. Smee, R. A. Finch, T. L. Avery, R. K. Robins // Journal of heterocyclic chemistry. - 1990. - Vol. 27, № 4. - P. 909-918.

59. Wang, M.-M. Metal-free introduction of primary sulfonamide into electron-rich aromatics / M.-M. Wang, K. Johnsson // Chem. Sci. - 2024. - Vol. 15, № 31. - P. 12310-12315.

60. Shyam, P. K. Synthesis of sulfones and sulfonamides via sulfinate anions: revisiting the utility of thiosulfonates / P. K. Shyam, H. Y. Jang // J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 82, № 03. - P. 1761-1767.

61. Shyam, P. K. Copper-catalyzed sulfonylation of alkenes and amines by using thiosulfonates as a sulfonylating agent / P. K. Shyam, S. Son, H.Y. Jang // Eur. J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 2017, № 34. - P. 5025-5031.

62. Pervaiz, M. Synthesis and characterization of sulfonamide metal complexes as antimicrobial agents / M. Pervaiz, A. Riaz, A. Munir, Z. Saeed, S. Hussain, A. Rashid, A. Adnan // Journal of Molecular Structure. - 2020. - Vol. 1202. - P. 127284.

63. Fatima, A. Quantum Chemical, experimental spectroscopic, Hirshfeld surface and molecular docking studies of the anti-microbial drug Sulfathiazole / A. Fatima, K. Pooja, S. Savita, M. Singh, I. Verma, N. Siddiqui, S. Javed // Journal of Molecular Structure. - 2021. - Vol. 1245. - P. 131118.

64. Karabelyov, V. Synthetic approaches to unsymmetrical 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles and their MAO-B inhibitory activity. A review / V. Karabelyov, M. Kondeva-Burdina, Violina T. Angelova // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2021. -Vol. 29. - P. 115888.

65. Saglik, B. N. In vitro and in silico evaluation of new thiazole compounds as monoamine oxidase inhibitors / B. N. Saglik, B. K. Qavu§oglu, D. Osmaniye, S. Levent, U. A. Qevik, S. Ilgin, Y. Ozkay, Z. A. Kaplancikli, Y. Ozturk // Bioorganic Chemistry. -2019. - Vol. 85. - P. 97-108.

66. Carradori, S. Synthesis and Selective Human Monoamine Oxidase B Inhibition of Heterocyclic Hybrids Based on Hydrazine and Thiazole Scaffolds / S. Carradori, M. D'Ascenzio, C. De Monte, D. Secci, M. Yanez // Archiv der Pharmazie. -2013. - Vol. 346, № 1. - P. 17-22.

67. Khan, N. A. Quinolinic Carboxylic Acid Derivatives as Potential Multitarget Compounds for Neurodegeneration: Monoamine Oxidase and Cholinesterase Inhibition / N. A Khan, I. Khan, S. M A Abid, S. Zaib, A. Ibrar, H. Andleeb, S. Hameed, J. Iqbal // Med. Chem. - 2018. - Vol. 14, № 1. - P. 74-85.

68. Liu, X. Design and synthesis of A-alkyl-A-substituted 2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1-diacylhydrazine derivatives as ecdysone receptor agonist / X. Liu, L. Zhang, JG. Tan, HH. Xu // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - Vol. 21, № 15. - P. 46874697.

69. Agat'ev, P. A. New synthesis of 3,5-diaryl-1,2,4-oxadiazoles containing a sulfonyl chloride or sulfonamide group / P. A. Agat'ev, R. M. Shlenev, A. V. Tarasov, A. S. Danilova // Russ. J. Org. Chem. - 2015. - Vol. 51, № 7. - P. 988-991.

70. Shlenev, R. M. 2-Halobenzenesulfonyl chlorides in the synthesis of pyrido[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazine 5,5-dioxide derivatives / R. M Shlenev, S. I. Filimonov, A. V. Tarasov, A. S. Danilova, P. A. Agat'ev, S. A. Ivanovskii // Russ. Chem. B. - 2016. - Vol. 65, № 7. - P. 1839-1845.

71. Patent US 10,632,125 B2. IPC CO7D 403/12 (2006.01), C07D 401/12 (2006.01). Mth1 inhibitors for treatment of inflammatory and autoimmune conditions: № 16/120,170: applied 31.08.2018: published 03.01.2019 / Martin Scobie, Olov Wallner, Tobias Koolmeister, Karl Sven Axel Vallin, Carl Martin Henriksson, Evert Homan, Thomas Helleday, Sylvain Jacques, Matthieu Desroses, Marie-Caroline Jacques-Cordonnier, Roland Julius Yu Fiskesund; applicant THOMAS HELLEDAYS STIFTELSE FOR MEDICINSK FORSKNING. - 205 P. : ил. - Текст : непосредственный.

72. Kaboudin, B. Phosphorus pentasulfide: a mild and versatile reagent for the preparation of thioamides from nitriles / B. Kaboudin, D. Elhamifar // Synthesis-Stuttgart. - 2006. - Vol. 2. - P. 224-226.

73. Jacobs, J.W. Discovery of Tenapanor: A First-in-Class Minimally Systemic Inhibitor of Intestinal Na+/H+ Exchanger Isoform 3 / J. W. Jacobs, M. R. Leadbetter, N. Bell, S. Koo-McCoy, C. W. Carreras, L. He, J. Kohler, K. Kozuka, E. D. Labonté, M. Navre // ACS Med. Chem. Lett. - 2022. - Vol. 13. - P. 1043-1051.

74. Pfitzinger, W. // J. Prakt. Chem. - 1886. - Vol. 33, № 1. - P. 100.

75. Zemtsova, M. N. Nitration of 2-(2-quinolyl)thiophene and 5-(2-quinolyl)-2,2'-dithiophene / M. N. Zemtsova, A. E. Lipkin, A. V. Zimichev // Chem. Heterocycl. Compd. - 1974. - Vol. 10. - P. 1153-1155.

76. DasGupta, S. Studies on novel 2-imidazolidinones and tetrahydropyrimidin-2(1H)-ones as potential TACE inhibitors: design, synthesis, molecular modeling, and preliminary biological evaluation / S. DasGupta, P. R. Murumkar, R. Giridhar, M. R. Yadav // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. - P. 3604-3617.

77. Novaroli, L. Human recombinant monoamine oxidase B as reliable and efficient enzyme source for inhibitor screening / L. Novaroli, M. Reist, E. Favre, A. Carotti, M. Catto, P. A. Carrupt // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - Vol. 13, № 22. - P. 6212-6217.

78. Petzer, A. The inhibition of monoamine oxidase by esome-prazole / A. Petzer, A. Pienaar, J. P. Petzer // Drug. Res. (Stuttg). - 2013. - 63, № 9. - P. 462-467.

79. Son, S. Y. Structure of human monoamine oxidase A at 2.2-A resolution: the control of opening the entry for substrates/inhibitors / S. Y. Son, J. Ma, Y. Kondou, M. Yoshimura, E. Yamashita, T. Tsukihara // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2008. - Vol. 105, № 15. - P. 5739-5744.

80. Binda, C. Structures of human monoamine oxidase B complexes with selective noncovalent inhibitors: safinamide and coumarin analogs / C. Binda, J. Wang, L. Pisani, C. Caccia, A. Carotti, P. Salvati, D. E. Edmondson, A. Mattevi // J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 50, № 23. - P. 5848-5852.

81. Mostert, S. Indanones as high-potency reversible inhibitors of monoamine oxidase / S. Mostert, A. Petzer, J. P. Petzer // Chem. Med. Chem. - 2015. - Vol. 10, № 5. - P. 862-873.

82. Binda, C. Interactions of Monoamine Oxidases with the Antiepileptic Drug Zonisamide: Specificity of Inhibition and Structure of the Human Monoamine Oxidase B Complex / C. Binda, M. Aldeco, A. Mattevi, D. E. Edmondson // Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 54, №3. - P. 909-912.

83. Hubalek, F. Demonstration of isoleucine 199 as a structural determinant for the selective inhibition of human monoamine oxidase B by specific reversible inhibitors / F. Hubalek, C. Binda, A. Khalil, M. Li, A. Mattevi, N. Castagnoli, D. E. Edmondson // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, № 16. - P. 15761-15766.

84. Binda, C. Structure of human monoamine oxidase B, a drug target for the treatment of neurological disorders / C. Binda, P. Newton-Vinson, F. Hubalek, D. E. Edmondson, A. Mattevi // Nat. Struct. Biol. - 2002. - Vol. 9. - P. 22-6.

85. Gradiz, R. MIA PaCa-2 and PANC-1 - pancreas ductal adenocarcinoma cell lines with neuroendocrine differentiation and somatostatin receptors / R. Gradiz, H. C. Silva, L. Carvalho, M. F. Botelho, A. Mota-Pinto // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 21648.

86. Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation andcytotoxicity assays. J. Immunol. Methods. - 1983. - Vol. 65, № 1-2. - P. 55-63.

87. Crane, L. J. Reactions of some ortho and para halogenated aromatic nitriles with ethylenediamine: selective synthesis of imidazolines / L. J. Crane, M. Anastassiadou, J.-L. Stigliani, G. Baziard-Mouysset, M. Payard // Tetrahedron. - 2004. - Vol. 60. - P. 5325-5330.

88. You, Q.-D. Preparation of A-unsubstituted thioamides by a modified Willgerodt-Kindler reaction / Q.-D. You, H.-Y. Zhou, Q.-Z. Wang, X.-H. Lei // Org. Prep. Proced. Int. -1991. - Vol. 23, № 4. - P. 435-438.

89. Patent WO 2009/047240 A1. IPC C07D 209/12 (2006.01), C07D 209/14 (2006.01), C07D 209/18 (2006.01), C07D 401/04 (2006.01), C07D 401/06 (2006.01), C07D 401/12 (2006.01), C07D 403/06 (2006.01), C07D 405/04 (2006.01), C07D 417/12 (2006.01), A61K 31/4439 (2006.01), A61K 31/404 (2006.01), A61P 9/00 (2006.01). Indole derivatives useful as PPAR activators: № PCT/EP2008/063371: applied 07.10.2008: published 16.04.2009 / Nicolas Eric Faucher, Paul Martres, Stephane Meunier; applicant SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION. - 120 P.: ил. - Текст: непосредственный.

90. Aki, S. A. Practical Synthesis of 3,4-Diethoxybenzthioamide Based on

Friedel-Crafts Reaction with Potassium Thiocyanate in Methanesulfonic Acid / S. Aki, T. Fujioka, M. Ishigami, J. Minamikawa // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002. - Vol. 12, № 17. - P. 2317-2320.

91. Soh, C. H. Synthesis of 2,4-Disubstituted 5-Aminoimidazoles Using Microwave Irradiation/ C. H. Soh, W. K. Chui, Y. Lam // J. Comb. Chem. - 2006. - Vol. 8, № 4. - P. 464-468.

92. Sierra, M. L. Substituted 2-[(4-Aminomethyl)phenoxy]-2-methylpropionic Acid PPAR a Agonists. 1. Discovery of a Novel Series of Potent HDLc Raising Agents / M. L. Sierra, V. Beneton, Anne-Bénédict Boullay, T. Boyer, A. G. Brewster, F. Donche, M.-C. Forest, M.-H. Fouchet, F. J. Gellibert, D. A. Grillot, M. H. Lambert, A. Laroze, C. L. Grumelec, J. M. Linget, V. G. Montana, V.-L. Nguyen, E. Nicodéme, V. Patel, A. Penfornis, O. Pineau, D. Pohin, F. Potvain, G. Poulain, C. B. Ruault, M. Saunders, J. Toum, H. E. Xu, R. X. Xu, P. M. Pianetti // J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 50, № 4. - P. 685-695.

93. Cohen, V. I. Synthesis of ^-(arylsulfamoyl)thiobenzamides and related compounds. In vitro antituberculous effects / V. I. Cohen, N. Rist, S. Clavel // Eur. J. Med. Chem. - 1975. - Vol. 10, № 7 - P. 134-137.

94. Guo, J. Optimization, Structure-Activity Relationship, and Mode of Action of Nortopsentin Analogues Containing Thiazole and Oxazole Moieties / J. Guo, Y. Hao, X. Ji, Z. Wang, Y. Liu, D. Ma, Y. Li, H. Pang, J. Ni, Q. Wang // J. Agric. Food Chem. -2019. - Vol. 67, № 36. - P. 10018-10031.

95. Yang, J. 3#-1,2,4-Dithiazol-3-one compounds as novel potential affordable antitubercular agents / J. Yang, W. Pi, L. Xiong, W. Ang, T. Yang, J. He, Y. Liu, Y. Chang, W. Ye, Z. Wang, Y. Luo, Y. Wei // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 23, № 5. - P. 1412-1427.

96. Papadopoulos, E. P. Preparation and reactions of N-ethoxycarbonylthiophene-2-carboxamide and N-ethoxycarbonylthiophene-2-thiocarboxamide / E. P. Papadopoulos // J. Org. Chem. - 1974. - Vol. 39, № 17. - P. 2540-2542.

97. Matsuda, K. Alternative synthesis of dibenzo- and dipyrido[1,3]diazepines

from thioamides and 0,0-diaminobiaryls / K. Matsuda, I. Yanagisawa, Y. Isomura, T. Mase, T. Shibanuma // Synth. Commun. - 1997. - Vol. 27, № 14. - P. 2393-2402.

98. Fujikura, T. Studies on Benzenesulfonamide Derivatives with a-and fi-Adrenergic Antagonistic and Antihypertensive Activities / T. Fujikura, K. Niigata, S. Hashimoto, K. Imai, T. Takenaka // Chem. Pharm. Bull. -1982. - Vol. 30, № 11. - P. 4092-4101.

99. Xie, L. Gold-Catalyzed Hydration of Haloalkynes to a-Halomethyl Ketones / L. Xie, Y. Wu, W. Yi, L. Zhu, J. Xiang, W. He // J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 78, № 18. - P. 9190-9195.

100. Patonay, T. Base-Induced Coupling of a-Azido Ketones with Aldehydes -An Easy and Efficient Route to Trifunctionalized Synthons 2-Azido-3-hydroxy Ketones, 2-Acylaziridines, and 2-Acylspiroaziridines / T. Patonay, E. Juhasz-Toth, A. Benyei // Eur. J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 2002, № 2. - P. 285-295.

101. Antunes, H. Chemoenzymatic syntheses of (R)-2-bromo-, (R)2-chloro- and (R)2-azido-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-ethanol / H. Antunes, L. C. Fardelone, J. A. R. Rodrigues, P. J. S. Moran // Tetrahedron Asymmetry. - 2004. - Vol. 15, № 17. - P. 2615-2620.

102. Patent 2022/138888 A1. IPC C07D 215/04 (2006.01), A61K 31/47 (2006.01), A61K 31/4709 (2006.01), A61K 31/496 (2006.01), A61K 31/5377 (2006.01), A61P 25/00 (2006.01), A61P 25/28 (2006.01), A61P 43/00 (2006.01), C07D 215/12 (2006.01), C07D 215/14 (2006.01), C07D 215/18 (2006.01), C07D 215/20 (2006.01), C07D 215/227 (2006.01), C07D 215/38 (2006.01), C07D 215/48 (2006.01), C07D 401/06 (2006.01), C07D 405/04 (2006.01), C07D 417/04 (2006.01), C07D 413/04 (2006.01), C07D 401/04 (2006.01). Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof : № PCT/JP2021/048081: applied 24.12.2021: published 30.06.2022 / Ken Nunettsu Asaba, Takehiro Takahashi, Masashi Yamamoto, Kozue Takagaki, Marina Nogami, Riichiro Tsuji, Hiroyuki Meguro, Naoya Ukegawa; applicant TORAY INDUSTRIES INC. - 391 P. : ил. - Текст : непосредственный.

103. Petzer, A. Azure B, a metabolite of methylene blue, is a high-potency, reversible inhibitor of monoamine oxidase / A. Petzer, B. H. Harvey, G. Wegener, J. P. Petzer // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2012. - Vol. 258, № 3. - P. 403-409.