Разработка состава и технологии изготовления лекарственных форм на основе дигидрокверцетина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сайед Ахмад Абдулраззак

• Сайед Ахмад Абдулраззак
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Сайед Ахмад Абдулраззак

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РАСТИТЕЛЬНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ФЛАВОНОИДНОЙ ПРИРОДЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НА ОСНОВЕ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Биологически активные вещества класса растительных 9 полифеноло

1.1.1. Строение и физико-химические свойства 13 дигидрокверцетина

1.1.2. Источники и способы получения дигидрокверцетина

1.1.3. Фармакологические свойства дигидрокверцетина

1.1.4. Лекарственные препараты дигидрокверцетина

1.2. Пероральные лекарственные формы

1.2.1. Состав и свойства таблеток

1.2.2. Метод прямого прессования

1.2.3. Современные вспомогательные вещества для прямого 30 прессования

1.3. Варикозное заболевание вен и гели для лечения варикоза

1.3.1. Характеристика лекарственной формы

1.3.2. Современные гелеобразователи для наружных 35 лекарственных форм

1.3.3 Технологии в создании фармацевтических гелей

1.3.4. Фармацевтические гели с капилляро- и 41 сосудопротекторным действием

1.3.5. Препараты дигидрокверцетина для наружного 42 применения

Заключение по главе

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Активная фармацевтическая субстанция и 44 вспомогательные вещества

2.1.1. Объект исследования - дигидрокверцетин

2.1.2. Вспомогательные вещества для таблеток и гелей

2.1.3. Упаковка для таблеток и гелей

2.2. Специфические методы исследования

2.2.1. Фармакопейные методы исследования таблеток

2.2.2. Фармакопейные методы исследования гелей

2.2.3. Методы исследования биофармацевтических характеристик разрабатываемых таблеток и геля

2.3. Оборудование, использованное в исследовании 59 Выводы по главе

ГЛАВА

3

3

3

3

3

3

ГЛАВА

4

4

4

ИССЛЕДОВАНИЯ ПО РАЗРАБОТКЕ СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА Разработка состава и технологии таблеток с Дигидрокверцетином

Исследование совместимости ингредиентов и обоснование технологических режимов производства лекарственного препарата «Дигидрокверцетин, таблетки для приема внутрь 20 мг» Технологическая схема производства Оценка качества таблеток дигидрокверцетина Изучение лекарственного средства «Дигидрокверцетин, таблетки для приема внутрь, 20 мг» физико-химическими методами анализа

Разработка состава, технологии и оценка качества таблеток дигидрокверцетина с арабиногалактаном Выводы по главе

РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА Экспериментально-теоретическое обоснование геля

Разработка технологии производства геля Оценка качества геля дигидрокверцетина и изучение стабильности геля дигидрокверцетина в процессе хранения

Выводы по главе 4 Общие выводы

Список использованной литературы Приложения

ГЕЛЯ

61

61

77

82

92

состава

131

132

133

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии изготовления лекарственных форм на основе дигидрокверцетина»

Актуальность темы исследования.

Перспективный и актуальный путь развития фармацевтической промышленности предусматривает создание высоко эффективных конкурентоспособных лекарственных форм, оказывающих положительное комплексное воздействие на организм, и производство которых не требует больших финансовых вложений и трудозатрат. [22,23,56].

Одной из доминирующих задач современной медицины и фармацевтической технологии является создание эффективных и безопасных лекарств на основе биологически активных соединений растительного происхождения, призванных повышать устойчивость организма к действию патогенных факторов. В последнее десятилетие здоровье человека ухудшилось под влиянием стрессов различного генеза, гиподинамии, потребления техногенных токсикантов. Результатом стало повышение уровня оксидационного стресса [2,7,26,50].

Решение указанной проблемы заключается в ранней профилактике, нацеленной на сохранение и укрепление здоровья населения. Поэтому в настоящее время предметом интенсивных исследований являются объекты, содержащие антиоксиданты. Такой интерес вызван тем, что оксидативный стресс вызывает различные проблемы, связанные с многочисленными дегенеративными заболеваниями, в том числе онкологическими и атеросклерозом [25,49,78,149].

Одним из растительных компонентов, обладающих высоким антиоксидантным потенциалом, является дигидрокверцетин.

Многочисленными исследованиями было показано, что дигидрокверцетин обладает мощной антирадикальной активностью [6,15,74,88].

Дигидрокверцетин получают из комлевой части лиственницы сибирской [44, 48, 73,79].

Более века назад биофлавоноиды представляли интерес в качестве растительных пигментов. В 1936 году появилось первое сообщение А.Сент-Дьерди о биологической активности флавоноидов и их значительном влиянии на процессы в организме человека [72,78, 156,157].

В 90-х годах прошлого столетия вновь возник интерес к флавоноидам, благодаря открытию у них антиоксидантных свойств и способности нейтрализовывать свободные радикалы.

Дигидрокверцетин оказывает множественные фармакологические эффекты на организм человека, в частности проявляет терапевтическую активность при воспалительных заболеваниях легких, активизируя собственные многочисленные защитные механизмы человека [156,157].

В 2003 году дигидрокверцетин включен в Государственный Реестр лекарственных средств. На его основе отечественные компании: «Эвалар», «Фарма ГМЦ ПН», «РУСКАПС» и «Флавит» выпускают биологически активные добавки в форме таблеток, капсул, порошка и липосом [65].

В связи с тем, что в РФ на сегодняшний день нет зарегистрированных лекарственных форм дигидрокверцетина, актуальным является разработка лекарственных форм дигидрокверцетина с улучшенными фармако-технологическими свойствами и высокой биодоступностью в виде таблеток и геля.

Степень разработанности темы исследования.

Технологические аспекты создания таблеток дигидрокверцетина сформулированы в работе Ковалевской Е. Г. Автор проводит исследования по созданию ородисперсных таблеток (2014 г.) [38]. Отечественные ученые предлагают (Н.А. Тюкавкина, К.И.Лаптева, Л.А.Остроухова и др.) различные способы получения и исследования биологической активности субстанции дигидрокверцетина, которые в основном опубликованы в патентной литературе [51,66,72,104]. Множество научных работ посвящено изучению фармакологических свойств дигидрокверцетина (таксифолина)

(Воскобойникова И.В., Теселкин Ю.О, Плотников М.В., Арутюнян Т.В.), способам его получения и методикам физико-химического анализа [12,27,13,14,103]. Наибольшее количество работ опубликовано зарубежными авторами [107,110,111,114].

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось создание лекарственных форм в виде таблеток и геля на основе дигидрокверцетина.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1) исследовать физико-химические и технологические свойства субстанции дигидрокверцетина;

2) изучить влияние физико-химических свойств вспомогательных веществ на стабильность дигидрокверцетина в лекарственной форме: таблетки и гель;

3) установить зависимость физико-химических свойств таблеток и геля от фармако-технологических факторов дигидрокверцетина, наполнителей и гелеобразователей;

4) исследовать в опытах in vitro влияние вспомогательных веществ на эффективность дигидрокверцетина в таблетках и геле;

5) обосновать составы таблеток и геля;

6) разработать рациональные технологические режимы получения таблеток и геля и методы оценки их качества;

7) разработать технологическую и нормативную документацию для таблеток и геля с дигидрокверцетином с целью их внедрения в фармацевтическое производство;

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических

наук.

Диссертационная работа выполнена на базе Центра коллективного пользования Российского университета дружбы народов в рамках договора №20-ЦКП-р -13.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Научно подтверждена необходимость разработки технологии получения таблеток и геля на основе дигидрокверцетина в виде оригинальных препаратов.

В результате исследования физико-химических и биофармацевтических свойств дигидрокверцетина в комплексе со вспомогательными веществами, показана возможность создания стабильных в процессе хранения таблеток и геля с улучшенными фарм-технологическими свойствами.

Впервые разработаны таблетки дигидрокверцетина в комбинации с арабиногалактоном.

Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования. На основании проведенных исследований внедрены:

- состав, технология производства и нормативная документация таблеток дигидрокверцетина (Проект НД). Разработан и передан для внедрения на ООО ИНПФ "Химия древесины», которое является производителем лекарственных препаратов и фармацевтической продукции;

- проект опытно-промышленного регламента на производство таблеток дигидрокверцетина;

- состав, технология производства и стандартизация комбинированных таблеток дигидрокверцетина с арабиногалактоном (Проект НД). Разработан лабораторный регламент.

- состав, технология производства и стандартизация геля (Проект НД). Разработан лабораторный регламент.

Положения, выносимые на защиту:

- результаты исследований физико-химических и технологических свойств субстанции дигидрокверцетина;

- результаты исследований влияния физико-химических свойств вспомогательных веществ на стабильность дигидрокверцетина в лекарственных формах: таблетки и гель;

- результаты исследований в опытах in vitro влияния вспомогательных веществ на биодоступность дигидрокверцетина в таблетках и геле;

- результаты экспериментальных исследований по выбору состава таблеточной массы, разработке параметров технологического процесса и методов оценки качества и количественного содержания дигидрокверцетина в таблетках;

- итоги внедрения разработанной нормативно-технической и технологической документации лекарственных препаратов в виде таблеток и геля в промышленное производство.

Степень достоверности и апробация результатов.

Основные положения диссертационной работы доложены на:

- III Международной конференции "Гармонизация подходов к фармацевтической разработке,7,Tharmdevelopment-2020", посвященной памяти профессора В.В.Чистякова, 25 ноября 2020 г.

- ХХУП Международной научно-практической конференции «Фундаментальные науки сегодня», 6-7 декабря 2021 г., North Charleston, USA

- III Международной научно-практической конференции «Форум молодых исследователей», 12 мая 2022 г., Пенза

- ХХ!У Международной научно-практической конференции «Современные научные исследования», 10 апреля 2022 г., Пенза

Личное участие автора. Автором диссертационной работы лично выполнено около 90 % исследований. Автор неосредственно определял задачи, дизайн исследований, осуществляемых в соавторстве с коллегами, проводил анализ полученных экспериментальных данных и статистическую обработку результатов. Принимал участие во всех исследованиях по изучению физико-химических и биологических свойств таблеток и геля.

Публикации. По результатам экспериментальных исследований опубликовано три научных статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ, а

также тезисы в научно-практических журналах и тематических сборниках научных конференций.

ГЛАВА 1. РАСТИТЕЛЬНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ФЛАВОНОИДНОЙ ПРИРОДЫ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НА ОСНОВЕ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Биологически активные вещества класса растительных

полифенолов

Высокая биологическая активность растительных веществ, класса флавоноидов, привлекает современных ученых в области медицины и биологии. Особенно это стало актуальным в период возрастающего стремления человека к здоровому образу жизни и употребления в пищу натуральных продуктов растительной природы, богатых биологически активными соединениями. Это связано с открытием антиоксидантных свойств флавоноидов, обусловленных их способностью нейтрализовать свободные радикалы [2,24,36,60].

Флавоноидами называют полифенольные соединения, в основе которых лежит дифенил-пропановый скелет С6-С3-С6 [1,7,28,158]. Флавоноиды широко распространены в царстве высших растений и находятся в них как в корневой системе, так и в наземных частях растения. Они обуславливают окраску плодов и цветов, защищают растения от действия ультрафиолета, способствуют размножению, повышают иммунитет растения от вредоносного внешнего воздействия, усиливая устойчивость растения к заболеваниям различной этиологии, и участвуют в процессах метаболизма.

Многогранное положительное влияние флавоноидов на жизнедеятельность растений вызвало интерес к изучению химической природы биофлавоноидов и их роли в жизнедеятельности человека и его здоровья. Были начаты исследования в области разработки способов выделения флавоноидов из растений и исследованию их потенциальной эффективности при лечении

болезней человека и замещению синтетических лекарственных субстанций [30,44,51,80].

Первое упоминание о значении флавоноидов для человека сделано группой немецких ученых во главе с А. Сент Дьёрди в 1936 году. Они показали, что многие представители класса флавоноидов проявляют витамино подобную активность на самочувствие человека и физиологические процессы макроорганизма. Флавоноиды способны частично или полностью устранять последствия авитаминоза, вызванного нехваткой витамина С, уменьшая при этом ломкость и проницаемость капилляров. В связи с этим, растительные флавоноиды названы витамином Р, что означает проницаемость от английского permeability [71,76,89,112].

Исследования по установлению структуры биофлавоноидов проводят химическими и физическими методами с использованием высоко точных аналических приборов. Общепризнанным классическим методом определения структуры флавоноидов является химическая деструкция полифенольных соединений в результате щелочного гидролиза. Однако, этот сложный и многоступенчатый метод вытесняется наиболее простым спектрометрическим определением. Чаще всего используют спектрометрию ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) протонов, причем использование ЯМР 13С более предпочтителен и перспективнее, чем ЯМР 1Н. Ряд исследователей для изучения структуры и свойств флавоноидов использует рентгеноструктурный анализ, который показывает расположение и конфигурацию молекул в пространстве [39,47,71].

В структуре многочисленного класса биофлавоноидов, насчитывающего более 4000 выделенных из растений видов полифенольных соединений, отличающихся физико-химическими и биологическими свойствами, характерно наличие двух бензольных колец А и В. В растениях биофлавоноиды присутствуют в основном в виде гликозидов [75,130,137,151].

На рисунке 1 изображена структурная формула основных классов флавоноидов, представленная в книге «Наука о флавоноидах» под редакцией Erich Grotewold [151].

Рисунок 1 - Структурная формула флавоноидов

(Int J Antimicrob Agents. 2005 Nov; 26(5): 343-356)

Флавоноиды подразделяются на классы, что обусловлено отличиями в структуре гетероциклического кольца и взаимодействием колец А и В друг с другом. Zakaryan H, Arabyan E, Oo A, Zandi K. исследовали противовирусную активность различных растительных полифенолов в зависимости от их конфигурации и выполняемой функции и представили характеристику и изображение структуры основных групп флавоноидов, представленных на рисунке 2 [109]. Как видно из рисунка 2, основные классы флавоноидов образуют: флавоны, флавонолы, флавононы, изофлавоноиды, антоцианидины, бифлавоноиды, флавантриолы, флаван-4-олы и флаван -3,4-диолы.

Флавоноиды являются гидроксипроизводными флавона, так как для них характерно наличие одного или двух гидроксильных радикалов в гетороцикличном кольце С.

Флавоноиды по агрегатному состоянию в большинстве своем представляют собой твердые вещества с кристаллической решеткой. Они имеют преимущественно окраску желтого спектра, что отражено в названии данной группы полифенолов от латинского «flavus - желтый». Встречаются также бесцветные флавоноиды и с окраской красно-фиолетового спектра.

Flavans

Рисунок 2 - Структура основных классов флавоноидов (Arch Virol. 2017; 162(9): 2539-2551)

По растворимости флавоноиды подразделяют на гидрофильные, растворимые в воде и липофильные, растворимые в маслах.

Более века назад человек использовал флавоноиды в качестве красителей. В 1813 году французский химик-органик Мишель Эжен Шеврёль (1786-1889) выделил из американского дуба пигмент - биофлавоноид, который впоследствии получил название "кверцетин" [84,85,90,151].

В России в 1873 году начало изучению биофлавоноидов положил известный ботаник академик И. П. Бородин. Однако, как лекарственные и биологически активные соединения под названием витамина Р, биофлавоноиды стали известны в 1936 году. Как уже отмечалось, представители разных типов

биофлавоноидов немного отличаются своей структурой, но имеют общие основные свойства. Все биофлавоноиды регулируют работу ферментной системы человека и оказывают антиоксидантное, антиканцерогенное действия, регулируют гормональный фон, а также укрепляют стенки кровеносных сосудов, костную и мышечную ткани [87,92,93, 151].

Стремление современного человека к здоровому образу жизни явилось стимулом к широкому использованию биофлавоноидов в качесте источников питания (фрукты, овощи) и биологических добавок к пище (БАД) [116,122,138,152].

В терапии многих заболеваний используют лекарственные препараты биофлавоноидов. Наибольшее распространение в медицинской практике нашли 13 представителей класса биофлавоноидов как в виде лекарственного средства, так и в виде БАД.

Например, рутин и кверцетин применяют в качестве сосудопротекторного средства [7]. Таблетки геспередина назначают для лечения венозной недостаточности и острого течения геморроя. Силимарин в виде драже, таблеток, капсул или сиропа для детей применяют как гепатопротектор. Таблетки и капсулы, содержашие пикногенол, в составе которого присутствуют в том числе катехины и таксифолин, применяют в качестве общеукрепляющего средства [65].

БАДы, содержащие эллаговую кислоту, подавляют развитие раковых клеток. Нарингинин, как биологическая пищевая добавка, используется в антивозрастной терапии [65].

1.1.1. Строение и физико-химические свойства дигидрокверцетина

Одним из представителей биофлавоноидов является дигидрокверцетин (ДКВ), известный за рубежом как «Таксифолин» (Taxifolm). Содержится в большом количестве в комлевой части сибирской лиственницы (лат. Larix siЫrica) или даурской лиственницы (лат. Larix daurica) [15,26,30,73].

Название дигидрокверцетин свидетельствует о родстве его химической структуры и биологического действия к флавоноиду кверцетину. Он также по этим параметрам подобен рутину. Однако, по данным научных исследований биолигическая активность таксифолина выше [104,105].

По агрегатному состоянию дигидрокверцетин (ДКВ) - твердое порошкообразное вещество аморфной или кристаллической структуры. Цвет и структура порошка зависят от степени очистки. Высокая степень очистки позволяет получить ДКВ в виде кристаллов белого цвета. Недоочищенный ДКВ, содержащий примеси, представляет аморфный порошок от светло-коричневого до коричневого цвета. Для ДКВ характерно наличие горького вкуса и специфического древесного запаха. Порошок термически устойчив, его температурный интервал плавления составляет 235±1 °С [32,75,151,154].

Дигидрокверцетин является гидрофильным флавоноидом, однако в воде при комнатной температуре растворяется очень плохо (0,1 %). Нагревание водных растворов ДКВ повышает его растворимость и максимальное растворение до 5 % наблюдается лишь при 90 °С [38,48; 151].

Хорошая растворимость ДКВ отмечена в водно-этанольных растворах. Растворимость улучшается с увеличением концентрации этанола и составляет до 18% растворенного ДКВ при концентрации спирта 90%. Однако, при дальнейшем увеличении содержании этанола растворимость падает и ДКВ не растворяется в 96 % этаноле, но хорошо растворим в этилацетате [38;48]. В неполярных растворителях, хлороформе и гексане, ДКВ не растворяется [39,51].

В субстанции ДКВ может содержатся от 88 до 99% собственно дигидрокверцетина наряду с примесями других флавоноидов, обладающих биологической активностью и обуславливающих синергидный эффект препарата.

1.1.2. Источники и способы получения дигидрокверцетина

Дигидрокверцетин присутствует во многих высших растениях в разных их частях: плоды, цветки, стебли, кора и другие органы растения [10,84].

Дигидрокверцетин является одним из пяти основных активных компонентов экстракта из плодов Silybum тапапит Gaertn наряду с силихристином, силидианином, силибином и изосилибином [84,132]

В СССР в малых объемах ДКВ производили в Батуми из виноградных косточек и в Ташкенте - из сухих цветков сакуры, которые туда доставляли самолетом из Японии. Такое производство дигидрокверцетина было чрезвычайно затратным и экономически невыгодным [25].

Дигидрокверцетин низкого качества использовали в животноводстве в качестве пищевой добавки молодняку, с целью предупреждения развития у животных ряда болезней, в том числе и бешенства.

Впервые из древесины сибирской лиственницы таксифолин был получен в Японии в 1951 году [151].

В нашей стране в конце 1960-х годов профессор Тюкавкина н. а. с группой учёных из Иркутска, выделила дигидрокверцетин из древесины лиственницы в виде кристаллического порошка [26,49,71,73].

Разработка технологии получения ДКВ из лиственницы в СССР началась в 70-е годы сотрудниками лаборатории природных соединений Иркутсткого инстиута органической химии Сибирского Отделения Академии Наук Н.А.Тюкавкиной, К.И.Лаптевой, Л.А.Остроуховой совместно с научными сотрудниками Ленинградской Лесотехнической академии С. Д. Антоновской и Красноярского института леса и древесины Г.Д. Антоновой [48,104,106,155].

Вначале получение ДКВ осуществляли на предприятии целлюлозно-бумажной промышленности, а затем на экологически чистом производстве из пеньков, остающихся после спила лиственницы.

Российскими учеными и технологами был разработан новый метод обработки природного сырья - лиственницы сибирской (лат. Larix sibírica) для

производства ДКВ. Это позволило существенно снизить стоимость дигидрокверцетина высокого качества и чистоты.

Дигидрокверцетин, содержится в коре, которую бережно снимают со ствола и отправляют на дальнейшую обработку. Кора у ствола и на крупных лиственничных ветвях бурая, толстая, наружный слой коры имеет глубокие трещины. У старых деревьев толщина коры может достигать 10 см и более. Кора лиственницы обладает бактерицидными свойствами и защищает древесину от различных заболеваний.

Существует много разнообразных способов выделения дигидрокверцетина из древесного сырья листвениц, которые защищены патентами и описаны в научной литературе. Методы выделения ДКВ основаны на экстрагировании флавоноида водой или водно-этанольными растворами и водными растворами подходящих органических растворителей, таких как этилацетат, пропиленгликоль, ацетон и др. Недостатком метода экстрагирования является образование в процессе больших объемов сточных вод, что небезопасно для экологии. Кроме того, для восстановления эстрагентов требуются большие затраты энергии.

В патенте RU 2435766 российские ученые Левданский В.А., Кузнецов Б.Н. и Левданский А. В. предложили для выделения ДКВ предварительно измельчать древесину лиственницы до фрагментов величиной 1-3 мм с последующей экстракцией водно-этанольным раствором низкой концентрации при кипячении [47].

Описано получение ДКВ из сухих опилок лиственницы экстракцией при нагревании до 50 ° водным раствором этанола в концентрации 75 % с последующей сорбцией на хроматографической колонне с полидивинилбензолом и элюированием 40 % этанолом. Недостатком этого метода является использование громоздких колонн с гидрофобным сорбентом и затраты на регенерацию эстрагента [48].

Для экстракции ДКВ из древесины лиственницы используют водные растворы ацетона с последующей очисткой на хроматографических колонках, заполненых обращенно-фазовыми сорбентами.

Высокоочищенный ДКВ получают экстракцией полярным растворителем.

Gabaston J, Leborgne C, Waffb-Tëgш Р, е1 а1.предложили выделение основных полифенолов из сучьев сосны обыкновенной (Ртш pinaster) методом двухступенчатой центробежно-разделительной хроматографии с контролем методом LC-MS и ЯМР-спектроскопии [139].

1.1.3. Фармакологические свойства дигидрокверцетина

Дигидрокверцетин оказывает целую гамму положительных воздействий на различные системы, что объясняет повышенный интерес к его использованию в качестве лекарственных препаратов при терапии заболеваний различной этиологии [96,106]. Диапазон лечебного действия ДКВ подтвержден клиническими испытаниями, проводимыми на базе ведущих медицинских учреждений нашей страны [2,67,81,83]. Дигидрокверцетин замедляет процессы старения, что особенно актуально в антивозрастной терапии и геронтологии, так как он нормализует периферическое кровообращение и защищает клеточную мембрану [92,141,147].

Высокие антиоксидантные свойства дигидрокверцетина основаны на блокировании разрушающего действия свободных радикалов [19,146]. Механизм его антирадикальной активности заключается в присоединении иона кислорода или образовании хеллатов металлов с переменной валентностью [87,88,103,107].

Способность дигидрокверцетина оптимизировать кровообращение малого и большого круга и укреплять стенки сосудов, а также сердечную мышцу, предотвращает возникновение инфарктов миокарда, и делает его эффективным при заболеваниях сердечно-сосудистой системы [27,29,119].

ДКВ, стимулируя общий кровоток, предотвращает риск возникновения сосудистых осложнений при диабете [2, 82,118].

В условиях пандемии Covid-19, а также в клинике внутренних болезней, в том числе в пульмонологии является актуальной проблемой лечение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Применение ДКВ в дозе 50 мг два раза в сутки показало его эффективность в составе комплексной терапии ХОБЛ [41]. Даниленко С.А. показал, что дигидрокверцетин улучшает кровообращение в слизистой бронхов, что позволяет снизить сроки и увеличить эффективность лечения ХОБЛ [41].

В настоящее время актуальность разработки лекарственных препаратов на основе ДГК повысилась в связи с пандемией вируса СОУГО-19. Сегодня активно обсуждаются перспективы использования ДГК в качестве регулятора окислительного стресса в составе комплексной терапии при СОУГО-19 и для профилактики возможных осложнений [69].

Процесс окислительного стресса при СОУГО-19, сопровождающийся образованием АФК, приводит к глубокому повреждению и двухстороннему воспалению тканей легких, нехарактерному для обычного воспаления.

ДГК как антиоксидант способен оборвать цепную реакцию окисления

[69].

Известно, что регулярное потребление продуктов с ДГК защищает печень от разрушения вирусами и токсичными веществами, улучшает выведение токсинов, радионуклидов и солей тяжелых металлов. Как и все другие флавоноиды, ДГК является хелатирующим агентом и способен связываться с железом [34, 35], ингибируя его участие в генерации АФК [36].

Результаты диагностики пациентов с помощью рентгенографии (в том числе компьютерной томографии), а также результаты патологоанатомических исследований умерших пациентов показали, что воспаление при СОУГО-19 имеет не только вирусную, но и биохимическую этиологию. Развитие гипоксии на фоне течения СОУГО-19 связано с повреждением молекул гемоглобина в

эритроцитах, которые вступают в связь с поверхностными белками мембраны SARS-CoV-2. Этот процесс сопровождается выделением в кровь из гемоглобинового гема токсичных ионов железа, которые в свободной форме разносятся по организму. Гемоглобин без железа при прохождении через легкие не способен образовать связь с кислородом и доставить его к тканям. В результате этого гемоглобин прекращает выполнять свои функции и становится переносчиком коронавируса. Свободное железо вызывает перекисное окисление, что приводит к деградации тканей на уровне клеточных компонентов — липидов, ДНК и белков, что в результате может привести к поражениям головного мозга и нервных тканей. Часть свободного железа связывается с белком и образует ферритин, который является своеобразным маркером СОУГО-19 [69].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сайед Ахмад Абдулраззак, 2023 год

Список используемой литературы

1. Терехов, Р.П. Анализ физических модификаций дигидрокверцетина in vitro и in silico / Р.П. Терехов, И.А. Селиванова, А.К. Жевлакова и др. // Биомедицинская химия. — 2019. — Т. 65, № 2. — С. 152-158.

2. Черникова, Н.А. АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ УПРАВЛЕНИИ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ / Н.А Черникова, Е.В. Сучкова , Б.С. Абаева, М.А. Прудникова // Consilium medicum —2010. —N 12. —С.37-40.

3. Анурова, М.Н. Обзор современных гелеобразователей в технологии лекарственных форм / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина // Химико-фармацевтический журнал: Научно-технический и производственный журнал. — 2015. — Т. 49, № 9. — С. 39-46.

4. Бахрушина, Е.О. Разработка состава и технологии пероральных пролонгированных гелей на основе производных акриловой кислоты: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук : код специальности 14.04.01 Технология получения лекарств / Е.О. Бахрушина; [науч. рук. М.Н. Анурова; выполнена и защищена в ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова"]. — Москва, 2017 г. — 24 с

5. Береговых, В.В. Валидация в производстве лекарственных средств/ В.В. Береговых, Ж.И. Аладышева, И.А. Самылина // Фармация. —2008. —№3. —С. 10-13

6. Бабкин, В.А. Биологически активные вещества древесины лиственницы/ В.А. Бабкин [и др.] // Химия в интересах устойчивого развития. - 2001. — №3. — С.363-367.

7. Селиванова, И.А. Биофлавоноиды как микронутриенты, лекарственные средства и биологические добавки к пище/ И.А. Селиванова, Н.А. Тюкавкина, Ю.А. Колесник // Материалы II Междунар. съезда

"Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения", С-Пб - Валаам. — 1998. —С. 26-34.

8. Бркич, Г.Э., Н.В. Пятигорская , О.А. Зырянов //Изучение технологических свойств фармацевтической субстанции на основе производного З,7,-дизабицикло [З.З.1] TOmm^'Med. & pharm. Jour. "Pulse" I "Мед-фармац. ж."Пульс".—2020. —Vol. 22, N 3. —С.18-23.

9. Блынская, Е.В. Дисперсионный анализ и выбор вспомогательных веществ при разработке состава таблеток с цереброваскулярной активностью / Е. В. Блынская, А.С. Михеева, К.В. Алексеев // Фармация . — 2015. — № 2.

— С. 40-42.

10.Боброва, Т.А. Ботаника: учебное пособие / Т.А. Боброва - М.: ТЕРРА, 2000. — З04с

11. Булатов, И. П. Технология и стандартизация таблеток фелодипина и пара-аминобензоилгидразида янтарной кислоты : автореф. дис.. на соискание ученой степени к. фар. н. : код специальности 14.04.01 Технология получения лекарств / Булатов И.П. — Пермь, 2018 г. — 24 с.

12.Теселкин, Ю.О. Взаимодействие дигидрокверцетина с ионами двухвалентного железа / Теселкин Ю.О. [и др.] // Тр. Междунар. Симпоз. "Биоантиоксидант". —Тюмень, 1997. — С. 22-24.

13. Афанасьева, Н.И. Влияние дигидрокверцетина на патоморфологические изменения в коже больных вульгарным псориазом. /Н.И. Афанасьева, О.Б. Немчанинова, В.А. Доровских // Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - №2. -С. б7-70

14. Афанасьева, Н.И. Влияние антиоксидантов растительного происхождения на течение вульгарного псориаза/ Н.И. Афанасьева, В.А. Доровских // Дальневосточный медицинский журнал. —2010. — № 1. — С. 74-77

15. Антонова, Н.А. Водорастворимые вещества лиственницы и возможности их использования / Г.Ф. Антонова , Н.А. Тюкавкина // Химия древесины.

— 1983. — N 2. — С. 89-9б.

16.Володина, Т.А. Разработка состава, технологии и норм качества фитогеля репаративного действия: автореф. дис...канд. фармац. наук.: 14.04.01 / Т.А. Володина — Пятигорск, —2014 г. — 22 с

17. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. И-42-82. - М.: МЗ СССР, — 1983. — 13 с.

18.Кузнецов, А.В. Вспомогательные вещества в производстве таблеток/А.В. Кузнецов, А.А. Кузнецов —Пятигорск: РИА-КМВ.—2015 г. —99 с.

19.Горожанская, Э.Г. Свободно радикальное окисление и механизмы антиоксидантной зашиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях /Изд.: Клин. лаборат. диагностика. — 2010. —№6. —С.28-44. Режим доступа http://www.fesmu.ru/elib/Article.aspx?id=224784

20. Государственная фармакопея Российской Федерации. - 14-е изд. - Ч. 1. -М.: Науч. центр экспертизы средств мед. применения, 2018.-704 с. -Режим доступа: Версия HTML5

21. Государственная фармакопея Российской Федерации. - 14-е изд. - Ч. 2. -М.: Науч. центр экспертизы средств мед. применения, 2018. - 600- Режим доступа: Версия HTML5

22.Дёмина, Н.Б. Биофармация - путь к созданию инновационных лекарственных средств/ Н.Б. Дёмина // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. -№1. -С.8-13.

23.Деримедведь, Л.В. Биологически активные добавки, содержащие лекарственное растительное сырье / Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, В.Н. Ковалев // Провизор. - 2002. - №3. - С.37-40.

24. Бабкин, В.А. Диквертин в лечении воспалительных заболеваний глаз/ В.А. Бабкин [и др] // Человек и лекарство: Материалы V Российского национал. конгресса. - М. - 1999. -С.274-275

25. Фомичев, Ю.П. Дигидрокверцетин и арабиногалактан - природные биорегуляторы в жизнедеятельности человека и животных, применение в

сельском хозяйстве и пищевой промышленности [текст] монография / Ю.П. Фомичев, и др. - М.: «Научная библиотека» -2017. - 702 с.

26. Тюкавкина, Н.А. Дигидрокверцетин - новая антиоксидантная и биологически активеая добавка к пище/ Н.А. Тюкавкина, И.А. Руленко, Ю.А.Колесник // Вопросы питания. - 1997. -№6. -С. 12-15.

27. Корыстова, А. Ф. Дигидрокверцетин и Фукоидин ингибируют повышение активности ангиотензинпревращающего фермента в аорте крыс после облучения/А.Ф. Корыстова, [и др.] //Бюл. эксп. мед. биол. . -2018 . -Т. 165, №3. - С. 360-363.

28.Зенкевич, И.Г. Сравнительная характеристика свойств и стереоизомерия дигидрокверцетина. Состав флавоноидного комплекса лиственницы / И.Г. Зенкевич // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 10 Междунар. съезда Фитофарм.- Спб. -2006. - С.93-109.

29. Корыстова, А.Ф. Изменения артериального давления после облучения повышают активность ангиотензинпревращающего фермента и после его нормализации дигидрокверцетином у самцов крыс линии Вистар. /А.Ф.Корыстова, [и др.] //Бюл. эксп. мед. биол. - 2018. - Т.166. - №1. - С. 31-34.

30. Семагина, Н.В. Изучение экстракции биологически активных веществ из лекарственного сырья под действием ультразвука / Н.В. Семагина [и др] // Хим.-фарм. журн. - 2000. - Т. 34, № 2. - С. 26-29.

31.Илиев, К.И. Анализ мягких лекарственных форм анестетиков на основе геля "Тизоль": автореф. дис... канд. фармац. наук : 14.04.02 /К.И. Илиев

— Пермь, 2018 г. — 22 с.

32. Селиванова, И.А. Исследование кристаллической структуры дигидрокверцетина /И.А. Селиванова [и др] // Хим.-фармац. журн. -1999.

- Т. 33, N4. - С.51-53.

33.Кариева, Е.С. Использование методов математического планирования для выбора оптимального состава комбинированной гелевой композиции

/ Е. С. Кариева, Ф. Х. Максудова // Хим.-фармац. ж. — 2017. — Т. 51, № 5. — С. 60-64.

34.Кашуцкий, С.Н. Некоторые аспекты управления рисками для качества процессов производства лекарственного средства "Фенспирида гидрохлорид, таблетки покрытые оболочкой, 0,08 г" на этапе фармацевтической разработки / С. Н. Кашуцкий [и др.] // Хим.-фармац. ж.

— 2015. — Т. 49, № 11. — С. 49-53.

35.Князькова, А.С. Разработка состава дентального геля с эвкалимином и ибупрофеном / А.С. Князькова, О.А. Семкина, Т.В. Фатеева // Вопр. Биол., мед. и фармац. — 2014. — № 6. — С. 64-65.

36. Кондрахина, А.П. Клеточный профиль базального трахеобронхиального секрета при коррекции воздействия холода на организм дигидрокверцетином. А.П. Кондрахина/ Материалы XLIX международной научной студенческой конференции. — 2011. — С. 118119

37.Ковалева, Е.Л. Совершенствование методологических подходов к обеспечению качества и стандартизации фармацевтических субстанций и препаратов в лекарственной форме «таблетки» /автореф. дис. ... канд. фармац. наук: 14.04.01 / Е.Л. Ковалева, Пятигорск, —2010. —23 с.

38. Ковалевская, Е.Г. Оптимизация условий производства субстанции дигидрокверцетина, разработка лекарственного препарата на ее основе/ автореф. дис. ... канд. фармац. : 14.04.01 / Е.Г. Ковалевская; — Пятигорск— 2014. — 23 с.

39. Воскобойникова, И.В. Количественное определение дигидрокверцетина методом ВЭЖХ / И.В. Воскобойникова [и др] // Фармация. - 1992. - N 6.

- С. 74-75.

40.Коржавых, Э.А. Таблетки и их разновидности / Э.А. Коржавых, А.С. Румянцев// Рос. аптеки - 2003. - №12. --С. 16-20.

41. Даниленко, С.А. Коррекция дигидрокверцетино нарушений микрогемоциркуляции у больных ХОБЛ. С.А. Даниленко / Сибирский медицинский журнал. - 2010. -Т.10, № 3. - С. 59-62

42.Краснов, В.В. Методика оценки сшивающего эффекта консервирующих растворов / В.В. Краснов, Т.В. Володина, В.А. Дубинская // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2019. — Т. 22, № 11. — С. 38-42.

43.Куликов, Ю. А. Фармацевтический энциклопедический словарь / Ю.А. Куликов, А.И. Сливкин, Т.Г. Афанасьева/— М.: Веданта, 2015 г. — 351 с.

44.Малков, Ю.А. Технология получения экстрактивных веществ из древесины лиственницы: дис. ... канд. техн. наук : 05.21.03/Ю.А. Малков. - Иркутск, - 2006. - 128 с.

45.Мусса, Р. Изучение травы Inula viscosa (L.) с целью создания экстракта и геля для местного и наружного применения : автореф. дис.... канд. фармац. наук— М., 2019 г. — 24 с.

46.Охотникова, В.Ф. Современное состояние и перспективы развития технологии твердых лекарственных форм для внутреннего применения с растительными сухими экстрактами / В.Ф. Охотникова [и др.] // Вопр. биол., мед. и фармац. хим. — 2012. — № 1. — С. 139-143.

47. Левданский, В.А. Пат. 2454410. Российская Федерация, МПК С07Э311/32 Способ количественного определения дигидрокверцетина [электронный ресурс] / В.А. Левданский (РФ), А.В. Левданский (РФ), Б.Н. Кузнецов (РФ). Заявл. 24.05.2011; опубл. 27.06.2012. - Режим доступа: www.freepatent.ru

48. Бабкин, В.А. Пат. 2000797. Российская Федерация, МПК 5 A61K35/78 Способ выделения дигидрокверцетина [электронный ресурс] / В.А. Бабкин [и др.] (РФ) - № 5044268, Заявл. 26.05.1992 ; опубл. 15.10.1993. -Режим доступа: www.freepatent.ru

49. Тюкавкина, Н.А. Пат. 2088256.. Российская Федерация, МПК 6 A61K35/78 Средство для комплексной терапии заболеваний "диквертин"

и способ его получения [электронный ресурс] / Н.А. Тюкавкина [и др.] (РФ) - №96122560/14, Заявл. 02.12.1996; опубл. 27.08.1997. - Режим доступа: www.freepatent.ru

50.Погорельская, Л.В. Пат. 2174000 Российская Федерация, A61K31/722, A61K35/78, A61P31/00 Способ лечения онкозаболеваний [электронный ресурс] / Л.В. Погорельская [и др.] (РФ) - №2000104078/14, Заявл. 22.02.2000, опубл. 27.09.2001. - Режим доступа: bd.patent.su

51. Ломовский, О.И. Пат. 2307834 Российская Федерация, МПК 5 C07D311/32 C07D311/40 , Способ получения препарата растворимого дигидрокверцитина [электронный ресурс] / О.И. Ломовский, И.П. Титков, С.А. Сергеев (РФ) - № 2006121422/04 Заявл. 16.06.2006; опубл. 10.10.2007. - Режим доступа: bd.patent.su

52.Поляков, Н.А. Исследование взаимодействия лекарственного и вспомогательных веществ в таблетках методом дифференциально-сканирующей калориметрии / Н.А. Поляков [и др.] // Вопр. биол., мед. и фармац. хим. — 2013. — № 11. — С. 103-108.

53.Поляков, Н.А. Современные подходы к изучению новых вспомогательных веществ, применяемых при таблетировании / Н.А. Поляков [и др.] // Вопр. биол., мед. и фармац. хим. — 2012. — Т. 46, № 5. — С. 50-532

54.Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств: учебник для ВУЗов в 2-х т. / В.И. Чуешов [и др.]. - Харьков: Основа, Изд-во УкрФА, -1999. -Т.2. - 704 с.

55.Галочкина, А.В. Противовирусная активность дигидрокверцетина при репликации коксакиевируса В4 in vitro /А.В. Галочкина, Вопр Вирусол и др.// 100 Вопр Вирусол. -2016. -Т.61,№1 . -С. 27-31

56.Аладышева, Ж.И. Промышленная фармация. Путь создания продукта: монография/ Ж.И. Аладышева, В.В. Береговых, Н.Б. Демина [и др.]; под ред. А.Л. Хохлова и Н.В. Пятигорской. - М.: -2019 - 394 с.

57.Прозорова, Н.А. Разработка состава, технологии получения и стандартизация лекарственных препаратов ибупрофен капсулы 200 мг и кеторолак таблетки 10 мг: автореф. дис. ...канд. фармац. наук. М. -2018. -25 с.

58.Саканян, К.М. Современные вспомогательные вещества в технологии твердых лекарственных форм с субстанциями растительного происхождения / К.М. Саканян, Т.А. Сокольская, И.В. Воскобойникова // Вопр. биол., мед. и фармац. хим. — 2014. — № 2. — С. 23-25.

59.Сепинео Sepineo P600 - новый эффективный гелеобразователь для фармации. / Гийом Лами, фирма SEPPIC и др.// Промышленное обозрение. — 2009. —Т.7, № 6. — С. 54-55.

60. Селиванова, И.А. Биофлавоноиды как микронутриенты, лекарственные средства и биологически активные добавки к пище / И.А. Селиванова, Н.А. Тюкавкина, Ю.А. Колесник // Материалы II Междунар. съезда "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения", С-Пб. —Валаам. — 1998. — С. 26-34.

61.Семкина, О.А. Разработка состава и технологии геля на основе арники облиственной и каштана конского сухих экстрактов/ О.А. Семкина [и др.] // Вопр. биол., мед. и фармац. хим. — 2014. — № 6. — С. 62-63.

62.Сеньчукова, Г.В. Обоснование состава и стандартизация лекарственных форм, содержащих димексид: дис.. канд. фармац. наук: 15.00.02 / Г.В. Сеньчукова — Пятигорск, 2001. — 158 с

63.Воскобойников, И.В. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса / И.В. Воскобойников [и др.] // Хим-фармац. журн. —2005. —Т.39, №1. —С. 22-28.

64.Сон, А.В. Разработка состава и технологии таблеток лорноксикама с регулируемым высвобождением / А.В. Сон, В.А. Вайнштейн // Хим-фармац. журн. — 2014. — Т. 48, № 1. — С. 35-41.

65.Справочник лекарств РЛС (Регистр лекарственных средств России )Режим доступа: www.rlsnet.ru, дата обращения 20.03.2020

66.Олифирова, О.С. Способ стимуляции заживления ран различного генеза природным антиоксидантом дигидрокверцетином. О.С. Олифирова, С.С. Целуйко, А.А. Брегадзе и др. / Патент на изобретение № 2522214 С1. 2014

67.Олифирова, О.С. Способ лечения ран мягких тканей различной этиологии. О.С. Олифирова, С.С.Целуйко, А.А. Брегадзе и др. / Патент на изобретение №2528905 С1. 2014

68.Сатыр, Н.А. Способ стимуляции заживления послеоперационных ран молочных желез. Н.А. Сатыр, В.А. Доровских/ Патент на изобретение №2428198. 2011

69.Татаринов, В.В., Орлова, С.В., Никитина, Е.А. с соавт. Дигидрокверцетин как потенциальный иммунонутриент в комплексной терапии СОУГО-19 // Медицинский алфавит. 2021. № 22. С. 28-32.

70.Тенцова, А.И. Современные аспекты исследований и производства мазей /А.И. Тенцова. - М.: Медицина, 1980. -192с.

71.Трофимов, С.В. Влияние вспомогательных веществ на технологические характеристики таблетированной лекарственной формы / С.В. Трофимов, Э.Ф. Степанова, Ю.А. Обидченко // Фармация. — 2015. — Т. 3, № 5.— С. 33-35.

72.Тюкавкина, Н.А. ВЭЖХ как метод стандартизации нового фитопрепарата "Диквертин" / Н.А. Тюкавкина, И.А. Руленко, Ю.А. Колесник // Материалы Российской Национ. конф. "Формирование приоритетов лекарственной политики". - М., 1995. - С. 185-186.

73. Тюкавкина, Н.А. Дигидрокверцетин - новая антиоксидантная и биологически активная пищевая добавка / Н.А. Тюкавкина, И.А.Руленко, Ю.А. Колесник // Вопросы питания. - 1997. - N6. - С. 12-15.

74.Тюкавкина, Н.А. О содержании флавоноидов в древесине сибирской лиственницы / Н.А. Тюкавкина, К.И. Лаптева, Н.Г. Девятко // Химия древесины. - 1972. - N 11. - С. 137-146.

75.Тюкавкина, Н.А. Природные флавоноиды как пищевые антиоксиданты и биологически активные добавки / Н.А. Тюкавкина., И.А Руленко., Ю.А. Колесник // Вопросы питания. - 1996. - N 2. - С. 33-38.

76.Тюкавкина, Н.А. Физико-химическая характеристика дигидрокверцетина как стандартного образца/ Н.А. Тюкавкина //Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы 10 Международного съезда Фитофарм. - СПб, 2006. -С. 338 -342.

77.Коротеев, М.П. Химическая модификация дигидрокверцетина (таксифолина) и биологическая активность его производных / М.П. Коротеев [и др.] // Бутлеровские сообщения. — 2014. —Т.39. — №10. — С.94-120

78.Хаджиева, З.Д., Чумакова, В.А., Губанова, Л.Б. ИЗУЧЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ ГЕЛЕЙ ФЕКСОФЕНАДИНА В ОПЫТАХ INVITRO // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 1-2.;URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=19917 (дата обращения: 20.02.2021).

79.Уминский, А.А. Биохимия флавоноидов и их значение в медицине/ А.А. Уминский, Б.Х. Хавстеен, В.Ф. Баканева. - Пущино: Фотон-век, 2007. -264 с. 93.

80. Филиппова, O.E. Восприимчивые полимерные гели / O.E. Филиппова // Высокомолекулярные соединения, сер. С. -2000. -Т.42. -№12. -С.2328-2352.

81. Чуб, В. Для чего нужны антоцианы / В. Чуб // Для чего нужны антоцианы? // Цветоводство. - 2008. -№.6. - С. 22-25

82. Механизмы гипотензивного действия дигидрокверцетина при артериальной гипертензии [Электронный ресурс] / Плотников [и др.] // Бюл. эксперим. Биол. и мед. — 2016 .— №9 .— С. 75-78 .— Режим доступа: https://rucont.ru/efd/579680

83.Шаталин, Ю.В. Железосвязывающая и железовосстаналивающая способность материалы, полученного на основе коллагена и таксифолина (дигидрокверцетина), в физиологических и патофизиологических условиях / Ю.В. Шаталин, В.С. Шубина // Химико-фармац. ж. — 2019. — Т. 53, № 2. — С. 52-56.

84.Шубина, В.С., Влияние липосомальной формы комплексов таксифолина с металлами переменной валентности на регенерацию кожи после химического ожога. /В.С. Шубина, И.В. Шаталин //Цитология. — 2012.—Т.54— №3.—С.251-260

85. Яковлев, Г.П. Лекарственное сырье растительного и животного происхождения. Фармакогнозия: учеб. пособие/ под ред. Г.П. Яковлева.-С.-Пб.: Спецлит., -2006. - 845с.

86.A Switch between Antioxidant and Prooxidant Properties of the Phenolic Compounds Myricetin, Morin, 3',4'-Dihydroxyflavone, Taxifolin and 4-Hydroxy-Coumarin in the Presence of Copper(II) Ions: A Spectroscopic, Absorption Titration and DNA Damage Study / Jomova K. [et al] // Molecules. -2019. - Vol.24, N.2. -P.4335

87.Medendorp, J. Acoustic-resonance spectrometry as a process analytical technology for the quantification of active pharmaceutical ingredient in semisolids/J. Medendorp, RG. Jr. Buice, R.A. Lodder //AAPS PharmSciTech. -2006. - Vol.7, N.3 - P.59.

88.Teselkin, Yu.O. Antioxidant Activity of Diquertin as the Basis of its Pharmacological Effects / Yu.O.Teselkin, [et al.] // 19th Int. Conf. on Polyphenols, 1-4 Sept. 1998 - Lille, -1998- Vol. 1. - P. 23-24.

89.Antioxidant activity of taxifolin: an activity-structure relationship./Topal F, [et al.]//J Enzyme Inhib Med Chem. -2016 - Vol.31, N.4.-P.674-83.

90.A significant mechanism of molecular recognition between bioflavonoids and P-glycoprotein leading to herb-drug interactions /Wongrattanakamon P, [et al.] //Toxicol Mech Methods. -2018. - Vol.28, N.1. -P.1-11.

91.Cermak, R. The potential of flavonoids to influence drug metabolism and pharmacokinetics by local gastrointestinal mechanisms/ R. Cermak, S. Wolffram // Curr.Drug Metab. -2006. -Vol. 7. - P. 729-744.

92.Chitosan composite microparticles: A promising gastroadhesive system for taxifolin/Stenger Moura FC, [et al.] // Carbohydr Polym. - 2019. - Vol.218. -P.343-354.

93.Cytoprotective effects of taxifolin against cadmium-induced apoptosis in human keratinocytes./ Moon SH, Lee CM, Nam M //J.Hum Exp Toxicol. -2019.- Vol.38, N.8.-P.992-1003

94.Zheng, L. Comparative pharmacokinetics of quercitrin, astragalin, afzelin and taxifolin in plasma after oral administration of Polygonum orientale inflorescence in sham-operated and myocardial ischemia-reperfusion injury rats /L. Zheng, [et al.] //Xenobiotica. -2020. - Vol.50, N.7. -P.822-830.

95.Co-processed Excipients for Direct Compression of Tablets/ Ales Franc, [et al.] // Ceska Slov Farm. . - 2018. - Vol.67- N. (5-6) -P.175-181

96.Badruddoza, AZ. Core-Shell Composite Hydrogels for Controlled Nanocrystal Formation and Release of Hydrophobic Active Pharmaceutical Ingredients / AZ. Badruddoza, [et al.] //Adv Healthc Mater. -2016. - Vol.5.-15-1960-1968/

97.Christudas Sunil, An Insight Into the Health-Promoting Effects of Taxifolin (Dihydroquercetin) /Christudas Sunil, Baojun Xu //J. Phytochem. -2019 -Vol.166-P.112066. doi: 10.1016.

98.Cushnie TP, Lamb AJ. Recent advances in understanding the antibacterial properties of flavonoids/ Int J Antimicrob Agents. - 2011. -Vol 38, N 2.: -P.99-107. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2011.02.014. Epub 2011 Apr 22. PMID: 21514796.

99.Design and Evaluation of Topical Diclofenac Sodium Gel Using Hot Melt Extrusion Technology as a Continuous Manufacturing Process with Kolliphor® P407/Pawar J, Narkhede R, Amin P, Tawde V//AAPS PharmSciTech. - 2017. - Vol.18, N.6 -P.2303-2315.

100. Apeji YE. Development and Optimization of a Starch-Based Co-processed Excipient for Direct Compression Using Mixture Design /Apeji YE, [et al.]//AAPS PharmSciTech. -2018. - Vol.19. N.2. -P.866-880

101. Chaheen, M. Development of Coprocessed Chitin-Calcium Carbonate as Multifunctional Tablet Excipient for Direct Compression/M. Chaheen [et al.]//J Pharm Sci. - 2018. - Vol.107, N.8. -P.2152-2159

102. Mirani, A.G. Direct Compression High Functionality Excipient Using Coprocessing Technique: A Brief Review/ A. G. Mirani, [et al.]// Curr Drug Deliv. -2011. - Vol.8, N.4 -P.426-435

103. Aloisio, C. Development of solid self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) to improve the solubility of resveratrol / C. Aloisio [et al] // Ther Deliv.-2019. -Vol.10, N.10. -P.626-6624

104. Teselkin, Yu.O. Dihydroquercetin as a Means of Antioxidative Defence in Rats with Tetrachloromethane Hepatitis / Yu. O. Teselkin [et al.] // Phytotherapy Research. -2000. - Vol. 14. - P. 160-162.

105. Tjukavkina, N.A. Diquertin - a new bioflavonoid product obtained from plant raw materials/ N.A. Tjukavkina,V.V. Naumov, Yu.A. Kolesnik, I.A. Rulenko // 18th Int. Conf. on Polyphenols, 15-18 July 1996. - Bordeaux, 1996. -Vol. 1. - P. 101-102

106. Teselkin, Yu.O. Effect of dihydroquercetin on the process of lipid peroxidation after general gamma-ray irradiation of Balb strain mice / Yu.O.Teselkin [et al.] // 3rd Tannin Conf. "Plant Polyphenols Chemistry and Biology" 20-25 July 1998 - Bend; Oregon, 1998. -P. 195-196.

107. Tamara V. Effects of Taxifolin on the Activity of Angiotensin-Converting Enzyme and Reactive Oxygen and Nitrogen Species in the Aorta of Aging Rats and Rats Treated With the Nitric Oxide Synthase Inhibitor and Dexamethasone/ V. Tamara Arutyunyan, [et al.] // Age (Dordr) . - 2013 -Vol.35, N.6. -P.2089-2097.

108. Yuangang, Zu. Enhancement of Solubility, Antioxidant Ability and Bioavailability of Taxifolin Nanoparticles by Liquid Antisolvent Precipitation

Technique/ Zu. Yuangang [et al.]//Int J Pharm. -2014. -Vol.471 -N. (1-2) -P.366-376.

109. Voskoboinikova, I.V. Experimental Pharmacokinetics of Biologically Active Plant Phenolic Compounds III. Pharmacokinetics of Dihydroquercetin / I.V. Voskoboinikova [et al.]// Phytotherapy Research. - 1993. - Vol. 7. -P. 208-210.

110. Zakaryan, H. Flavonoids: promising natural compounds against viral infections / H. Zakaryan, E. Arabyan, Zandi K. Oo A // Arch Virol. - 2017. -Vol. 162, N.9.- P.2539-2551.

111. Yuri, A. Flavonoids Decrease the Radiation-Induced Increase in the Activity of the Angiotensin-Converting Enzyme in Rat Aorta/A. Yuri [et al.]// Eur J Pharmacol. - 2018. - Vol.837-P.33-37

112. Kashyap, D. Fisetin and Quercetin: Promising Flavonoids with Chemopreventive Potential /D. Kashyap [et al.]//Biomolecules. - 2019.-Vol.9, N.5.- P.174.

113. Gould, K.S., Flavonoid functions in plants. Flavonids. Chemistry, biochemistry and applications/ K.S.Gould, C. Lister //Boca Raton. -2006. -Vol. 8. - P. 397-441.

114. Giulia Bonacucina, Marco Cespi, and Giovanni F. Palmieri / Characterization and Stability of Emulsion Gels Based on Acrylamide/Sodium Acryloyldimethyl Taurate Copolymer// AAPS PharmSciTech. - 2009. - Vol. 10. -N 2. -P. 368-375

115. Yang, CL. Hepatoprotective Mechanisms of Taxifolin on Carbon Tetrachloride-Induced Acute Liver Injury in Mice / CL. Yang [et al.]//Nutrients. - 2019.- Vol.11(11). pii: E2655. doi: 10.3390/nu11112655.

116. Hepatoprotective Effect of the Ethanol Extract of Illicium henryi against Acute Liver Injury in Mice Induced by Lipopolysaccharide/Islam MS, [et al.]//Antioxidants(Basel).-2019.-Vol.8,N.10.-pii:E446.doi: 0.3390/antiox8100446.

117. Sliwa, P. Incorporation of bioflavonoids from Bidens tripartite into micelles of non-ionic surfactants - experimental and theoretical studies /P. Sliwa [et al.]//Biointerfaces. - 2019. - Vol.184.- P. 110553

118. Su, H. In vitro and in vivo inhibitory activity of taxifolin on three digestive enzymes/H. Su[et al.]//.Int J Biol Macromol. - 2020. - Vol.150.-P.31-37.

119. Trubnikova, EV. In Vivo Antimicrobial and Wound-Healing Activity of Resveratrol, Dihydroquercetin, and Dihydromyricetin against Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, and Candida albicans/ EV. Trubnikova, et [al] //Pathogens.-2020 .- Vol.9,N.4 -P.296. doi: 10.3390/pathogens9040296. PMID: 32316572; PMCID: PMC7238128.

120. In-depth investigation of the binding of flavonoid taxifolin with bovine hemoglobin at physiological pH: Spectroscopic and molecular docking studies/Chowdhury S1, [et al.]// Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. -2020.- N.225-P.117513. doi: 10.1016

121. Kandeel, M., Kitade, Y., Almubarak, A. Repurposing FDA-approved phytomedicines, natural products, antivirals and cell protectives against SARS-CoV-2 (COVID-19) RNA-dependent RNA polymerase//Peer J. - 2020. -Vol.30, N.8 -P. e10480. doi: 10.7717/peerj.10480. PMID: 33335812; PMCID: PMC7713599.

122. Mangal, S. Particle Engineering of Excipients for Direct Compression: Understanding the Role of Material Properties/S. Mangal, F. Meiser , D. Morton, I. Larson //Curr Pharm Des. - 2015 .- Vol.21.- N.40. -P.5877-89.

123. Majumdar, S. Srirangam, R. Potential of the bioflavonoids in the prevention/treatment of ocular disorders /J Pharm Pharmacol. - 2010. -Vol.62,N.8. -P.951-965.

124. Tao, W. Microemulsion based gel for topical dermal delivery of pseudolaric acid B: In vitro and in vivo evaluation/ W. Tao, [et al] // Int J Pharm. -2015. - Vol.15. - P. 30076-30084.

125. Mura, P. Characterization and evaluation of the performance of different calcium and magnesium salts as excipients for direct compression./P. Mura M. Valleri, S. Baldanzi, N. Mennini //.Int J Pharm. - 2019. - Vol. 567. -P.118454

126. Burchacka, E. New effective azelaic acid liposomal gel formulation of enhanced pharmaceutical bioavailability /E. Burchacka,[et al]// Biomed Pharmacother. - 2016. - Vol. 83 -P.771-775.

127. Falavigna, M. Novel in situ gel-forming solid dosage form (gfSDF) prepared by the simple syringe-based moulding: A screening study /M. Falavigna,[et al]// Eur J Pharm Sci. -2017. - Vol.105-P.11-18

128. Azad, MA. On-Demand Manufacturing of Direct Compressible Tablets: Can Formulation Be Simplified? /MA. Azad , [et al]//Pharm Res. -2019. - Vol. 36, N.12. -p.167

129. Al-Kinani, A.A. Ophthalmic gels: Past, present and future./A.A. Al-Kinani, [et al]// Drug Deliv Rev. -2018. - Vol.126.-P. 113-126.

130. Banerjee, M. Pharmaceutical crystallization in surface-modified nanocellulose organogels./M. Banerjee, [et al]//J Mater Chem B. - 2018 . -Vol. 6- N.44. - P. 7317-7328.

131. An, HJ. Physical and Chemical Stability of Formulations Loaded with Taxifolin Tetra-octanoate /HJ. An, [et al]//. -Chem Pharm Bull (Tokyo). -2019. -Vol. 67, N.9. - P.985-991.

132. Chen, X. Plant flavonoid taxifolin inhibits the growth, migration and invasion of human osteosarcoma cells./X. Chen, N. Gu, Li. Xue C // BR.Mol Med Rep. -2018 - Vol.17, N2. -P.3239-3245.

133. Zeng, QP. Preparation and characterization of silymarin synchronized-release microporous osmotic pump tablets/ QP. Zeng, [et al.]//Drug Des Devel Ther. -2016. - N.10. - P.519-31.

134. Pleiotropic Neuroprotective Effects of Taxifolin in Cerebral Amyloid Angiopathy/Takayuki Inoue [et al.]// Proc Natl Acad Sci U S A. - 2019 - Vol. 116, N.20. - P.10031-10038.

135. Boly, R. Quercetin inhibits a large panel of kinases implicated in cancer cell biology/ R. Boly, [et al.]// Int.J.Oncol. - 2011. - Vol. 38. - P.833-842.

136. Hayashi, Y. Relationships between response surfaces for tablet characteristics of placebo and API-containing tablets manufactured by direct compression./ Y. Hayashi [et al]//J Pharm. - 2017. - Vol.532, N.1. -P.82-89.

137. Bolko Seljak, K. Self-microemulsifying tablets prepared by direct compression for improved resveratrol delivery/ K. Bolko Seljak [et al] //Int J Pharm. - 2018. -Vol. 548, N1. -P.263-275.

138. Zhang, Y. Research on Characteristics, Antioxidant and Antitumor Activities of Dihydroquercetin and Its Complexes./ Y. Zhang , J. Yu, Dong XD. Ji HY//Molecules. -2017 -Vol.23, N.1. -P.20

139. Yunchang, Xie. Synchronized and Controlled Release of Multiple Components in Silymarin Achieved by the Osmotic Release Strategy/ Xie. Yunchang et al//Int J Pharm. -2013. - Vol.441, N. (1-2). -P. 111-120

140. Gabaston, J. Separation and isolation of major polyphenols from maritime pine (Pinus pinaster) knots by two-step centrifugal partition chromatography monitored by LC-MS and NMR spectroscopy/ J. Gabaston, C. Leborgne, P. Waffo-Teguo, [et al] //J Sep Sci.- 2020.-Vol.43, N.6.-P.1080-1088. doi: 10.1002/jssc.201901066. Epub 2020 Feb 16.

141. Rahim, MA. Supramolecular Metal-Phenolic Gels for the Crystallization of Active Pharmaceutical Ingredients / MA. Rahim, [et al]//Small. -2018. - Vol.14, N26. -1801202.

142. Shubina 1, V. S. Skin Regeneration After Chemical Burn Under the Effect of Taxifolin-Based Preparations/ V. S. Shubina 1, Yu. V. Shatalin// Bull Exp Biol Med. -2012. - Vol.154, N.1. -P.152-157.

143. Cizinauskas, V. Skin Penetration Enhancement by Natural Oils for Dihydroquercetin Delivery/ V. Cizinauskas, [et al]//Molecules. - 2017 -Vol.22, N.9 -P.1536

144. Alves, M.C. Taxifolin: Evaluation Through Ex vivo Permeations on Human Skin and Porcine Vaginal Mucosa./ M.C. Alves, [et al //Curr Drug Deliv. -2018. - Vol.15, N.8. -P. 1123-1134.

145. Yuan, X. Taxifolin attenuates IMQ-induced murine psoriasis-like dermatitis by regulating T helper cell responses via Notch1 and JAK2/STAT3 signal pathways./X. Yuan , [et al]//Biomed Pharmacother. -2020. - Vol.123-P.109747.

146. Wei, Zhou. Taxifolin Inhibits the Scar Cell Carcinoma Growth by Inducing Apoptosis, Cell Cycle Arrest and Suppression of PI3K/AKT/mTOR Pathway/ Zhou. Wei, [et al]// /J BUON. - 2019. - Vol.24, N.2. -P.853-858.

147. Xiaobin, X. Taxifolin Protects RPE Cells Against Oxidative Stress-Induced Apoptosis /X. Xiaobin, [et al]// Mol Vis. -2017. -Vol.27, N.23.-P.520-528.

148. Wang , YJ. Taxifolin enhances osteogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells partially via NF-kB pathway/ YJ. Wang, [et al]// Biochem Biophys Res Commun. -2017. - Vol.490, N.1 -P.36-43.

149. Wang, Y. Taxifolin prevents ß-amyloid-induced impairments of synaptic formation and deficits of memory via the inhibition of cytosolic phospholipase A(2)/prostaglandin E(2) content/ Y.Wang, [et al]//Metab Brain Dis. -2018. -Vol.33, N.4. -P.1069-1079.

150. Chen, HJ. Taxifolin Resensitizes Multidrug Resistance Cancer Cells via Uncompetitive Inhibition of P-Glycoprotein Function/ HJ. Chen, [et al]//Molecules. - 2018. -Vol.23, N.12. -P.3055.

151. Talibov, OB. [Pharmacology of the drugs prescribed for chronic venous diseases]/Khirurgiia (Mosk). -2019. -N.2. -P.106-109.

152. The Science of Flavonoids/ Edited by Erich Grotewold The Ohio State University Columbus, Ohio, USA Springer ScienceBusiness Media, Inc. 2006 -274 p

153. Hurychova, H. The influence of stevia on the flow, shear and compression behavior of sorbitol, a pharmaceutical excipient for direct

compression./ H. Hurychova, [et al]// Pharm Dev Technol. - 2018 .- Vol.23, N.2.-p.125-131.

154. Hashemnejad, S.M. Thermoresponsive nanoemulsion-based gel synthesized through a low-energy process/ S.M. Hashemnejad, [et al ]// Nat Commun. - 2019.-Vol.10-13110(1):2749.doi: 10.1038/s41467-019-10749-1.

155. Zu, Y. The high water solubility of inclusion complex of taxifolin-y-CD prepared and characterized by the emulsion solvent evaporation and the freeze drying combination method. / Y. Zu [et al]//Int J Pharm. - 2014 . -Vol.477, N1-2. P.-148-58

156. Tjukavkina, N.A. Diquertin as an atioxidant and as a biologically active food additive / N.A.Tjukavkina, I.A. Rulenko, Yu.A. Kolesnik // 18th Int. Conf. on Polyphenols, 15-18 July 1996. - Bordeaux, 1996. -Vol. 2. - P. 453454.

157. Weidmann, A.E. Dihydroquercetin: More than just an impurity? /Eur J Pharmacol. -2012. -Vol. 684, N.1-3. -P.19-26.

158. Woodman, O.L., Vascular and antioxidant actions of flavonols and flavones/ O. L. Woodman, E. C. Chan // Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.-2004. - Vol. 31. - P.786-790

159. Yanez, J.A. Methods of analysis and separation of chiral flavonoids/ J.A. Yanez, P.K. Andrews, N.M. Davies// J. Chromatogr. B Analyt.Technol.Biomed.Life Sci. - 2007. -Vol. 848 vol. -2019 5039372. P. 159-181.

160. Zivkovic, Lada et al. "Antigenotoxic Effects of Biochaga and Dihydroquercetin (Taxifolin) on H2O2-Induced DNA Damage in Human Whole Blood Cells." Oxidative medicine and cellular longevity vol. -2019 5039372. 11 Nov. 2019, doi:10.1155/2019/5039372

Приложения

«УТВЕРЖДАЮ» Первый прорсктор-научной работе РУДН наУк* профессор,

корреспондент РАН реьг Александрович

2022 г.

АКТ

об использовании в учебном процессе обзора научной информации и экспериментальных данных

Автор предложения: Сайед Ахмад Абдулраззак (Сирия), выпускник аспирантуры РУДН 2020 года по специальности Технология получения лекарств. Источник предложения: опубликованные в печати фрагменты диссертационной работы па соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук «Разработка состава и технологии таблеток и геля на основе лнгидрокверцетина».

Объект внедрения: методические и справочные материалы по фармацевтической разработке лекарственных форм с фитосубстанцией «Дигидрокверцетин» обладающей антиоксидантным действием.

Содержание внедрения:

Методические материалы содержат: пример отчетов медико-социального и фармако-экономического обоснования перспектив фармацевтической разработки лекарственных форм на примере фитосубстанции дигидрокверцетин; проекты нормативных документов па лекарственные препараты в форме таблеток и в виде геля.

Справочные материалы включают: обзор современных тенденций в области разработки лекарственных форм с фитосубстанциями и в частности, дигидрокверцетаном.

Предложение используется на кафедре общей фармацевтической и биомедицинской технологии РУДН, внедрено в учебный процесс для учащихся специальности Фармация по дисциплинам Фармацевтическая технология, Лекарственные средства из природного сырья, Биофармация и магистратуры Разработка и получение лекарственных средств по дисциплине Основы фармацевтической разработки.

доцент, доктор фармацевтических наук Заведующая кафедрой

Общей фармацевтической и биомедицинской технологии Медицинского института РУДН С.Н.Суслина

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение

высшего образования РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

ЦЕНТР КОЛЛЕКТИВНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ (НАУЧНО-ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ

ЦЕНТР)

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

Предмет внедрения: Состав и технология получения препарата «Дигндрокверцетин таблетки 20 мг».

Кем предложен: аспирантом ЦКП НОЦ РУДН Сайед Ахмад (Сирия).

Где и кем внедрено: учебно-производственный участок лаборатории

промышленной фармацевтической технологии центра научных исследований и

разработок ЦКП НОЦ. Производственная лицензия № 12149-ЛФ-П от 28.12.12 г.

Цель внедрения: Расширение ассортимента лечебных препаратов для лечения

воспалительных заболеваний противовоспалительного и антиоксидантного

действия.

Результаты внедрения: Предложенный состав и технология препарата «Дигндрокверцетин таблетки 20 мг» апробирована в условиях учебно-производственного участка лаборатории промышленной фармацевтической технологии центра научных исследований и разработок ЦКП НОЦ. По результатам апробации производства наработаны 6 серий препарата для изучения стабильности в процессе хранения и подтверждена воспроизводимость технологии для разработки опытно-промышленного регламента ira производство препарата «Дигндрокверцетин таблетки 20 мг».

Эффективность внедрения: расширение ассортимента антиоксидантных и противовоспалительных средств для комплексной терапии воспалительных процессов.

Директор ЦКП НОЦ РУДН Доктор фарм.наук

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение

высшего образования РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

ЦЕНТР КОЛЛЕКТИВНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ (НАУЧНО-ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ

ЦЕНТР)

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

Предмет внедрения: Состав и технология получения препарата «Дигидрокверцетин гель 2%» для местного и наружного применения. Кем предложен: аспирантом ЦКП НОЦ РУДН Сайед Ахмад (Сирия). Где и кем внедрено: учебно-производственный участок лаборатории промышленной фармацевтической технологии центра научных исследований и разработок ЦКП НОЦ. Производственная лицензия № 12149-ЛФ-П от 28.12.12 г. Цель внедрения: Расширение ассортимента лечебных препаратов для местного и наружного применения противовоспалительного, антимикробного и репаративного действия.

Результаты внедрения: Предложенный состав и технология препарата «Дигидрокверцетин-гель 2%» апробирована в условиях учебно-производственного учас тка лаборатории промышленной фармацевтической технологии цен тра научных исследований и разработок ЦКП НОЦ.

По результатам апробации производства наработаны 6 серий препарата для изучения стабильности в процессе хранения и подтверждена воспроизводимость технологии для разработки опытно-промышленного регламента на производство препарата «Дигидрокверцетин-гель».

Эффективность внедрения: расширение ассортимента антиоксидантных, противовоспалительных, репаративных средств для лечения воспалительных процессов.

Директор ЦКП НОЦ РУДН Доктор фарм.наук

Утверждаю

ЛАБОРАТОРНЫЙ РЕГЛАМЕНТ

на производство лекарственного препарата «Дигидрокверцетин, гель 2,0%»

лр № 1....-06-2020

Срок действия регламента до "30" июня 2025

Приложение I

Инспекционный отчет службы контроля качества доклинических исследований (ЦКЩНОЦ)РУДН

Тин инспекционной проверки: проверка отдельных исследований.

Лага начала проведения инспекционной проверки:_1 декабря 2020 г.

Дана окончания проведения инспекционной проверки:29 января 2021 г.

Отчет о проведен н » инспекции

Проведена проверка выполнения договора №_от_г. в части темы:

«ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

«ДНГИДРОКВЕРЦЕТИН» (МШ1: ДИГИДРОКВЕРЦЕТИН), ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ

ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 20 МГ И ГЕЛЬ 2% (ЦКП НОЦ РУДН, РОССИЯ) ».

Название договора:____

Заказчик (Спонсор):

План исследования: № DCV-01/2021

«ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДИГИДРОКВЕРЦЕТИН» (МНН: ДИГИДРОКВЕРЦЕТИН), ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 20 МГ И ГЕЛЬ 2% (ЦК11 НОЦ РУДН, РОССИЯ)»

План проведении инспекции +/- Дата Замечании

Наличие утвержденного Плава исследования (протокола) соответственно ГОСТ Р 53434-2009 и приказу №708к от 23,08.2010. + 1 декабря 2020 г. Нег

Содержание в утвержденном плане исследования информации, необходимой для соблюдения принципов надлежащей лабораторной практики соответственно ГОСТ Р 53434-2009 и приказу №708н от 23.08.2010. + 1 декабря 2020 г. Нет

Наличие СО П перечисленных в протоколе, необходимых для проведения данного исследования в общем перечне С 017 организации + 1 декабря 2020 г. Нет

Наличие протокола биоэтической комиссии (БЭК) по данному протоколу + ! декабря 2020 г. Нет

Наличие материалов необходимых для проведения исследования по данному протоколу + 1 декабря 2020 г. Нет

Наличие необходимого оборудования, его исправность н наличие документов на поверку в случае необходимости + 1 декабря 2020 г. Нет

Соответствие содержания животных санитарным правилам по устройству, оборудованию и содержанию эксперимвягальао-биологических клиник (вивариев). + 3 декабри 2020 г, Нет

Наличие ветеринарного свидетельства на партию животных для проведения исследования по данному протоколу + 1 декабря 2020 г. Нет

Директор ЦНИР ЦКП (НОЦ) РУДН Потанина О.Г.

П.»«И Мро«< Н'ИНИ MIKINKIItlM д... Ъштншш

СОЛ m обслуживание пютпш на pefvxHX мостах (СОГЮЖ) 7дпабр, 20*0 г. Нет

СОЛ Hj випгэкяие чаштулавмй с животными па рвбочм меся* (ООП-ЭЖ) 1 лгмбр« 2020 г. И"

Ctffi im ВЫ1ПХиКЮ1( фжТИО.ЮТИЧККИХ иссле.нчимжй ИИ рабочих мест (СОП-ЭЖ-Ф) 1 лсабра 2020 г. Нет

00(1 il« ШМЮНИЖ биохэшичссажх Милютин* im pato«* могли (С0П-ЛБ> ♦ 1 зембра 2tO0r. Нет

TÖII im имшмиеияе гаспхвптавошя иссххмяий на рабочк месли (СОП-ГП) ♦ 1 деиайра 2020 г. Ht!

локумемтм о пронесении внутренних i!f»>«-f*i* состоанш жиьитних ао »pn« акклимитныияомнмо периода 1 дсклбр« 2020 г. Нет

лаяние о климатических условии* сожржаниа жаютит в полном объеме в осотаггстии с СОИ* 29amap« 2021 11л

Вшхшкшк шлянупици* с жимтшми <ovwKiianio СОЛ* ♦ N »«api 2021 Ihr

Выпсммюе фшнаюшчесюи «аею»» соопстствеино СОЛ* 4 29аиа*ра 2021 Нет

Buiumerme биокиувжеккх методе* соотогтвежи» ООП* ♦ 2Ф*нлмра 2021 - Нет

Йиодлиенме f негожи ичсскжх методе« соответственно con* L ... _ . « 29«па*ра 2021 Hei

• • llucnmuu прополите« иыборо-ию ли иеаап.ких COI П Ю iTJTinu

Директор ЦНИР UK1I (HOI0 РУДН

Ikuatmiu 0,Г

fr

Заключение

Процедуры сбора, обработки, документирования оценки достоверности материалов и представление полученных результатов доклинического исследования по договору Кг

от _ в части темы: «ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА «ДИГИДРОКШРПГТИН» <МИН: ДИГИДРОКВЕРЦЕТИН), ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 20 МГ И ГЕЛЬ 2% (ЦКП НОЦ РУДН, РОССИЯ)» соответствуют требованиям законодательства Российской Федерации в сфере обращения лекарственных средств, Плану доклинического исследования и утвержденных СОП, Члены СОК:

г

О.Г. Потанина

Заседание БЭК № 1 номер № 1 от 29.01.2021

План исследования «ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА «ДИГИДРОКВЕРЦЕТИН» (МНН: ДИГИДРОКВЕРЦЕТИП), ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 20 МГ И ГЕЛЬ 2% (ЦКП НОЦ РУДН, РОССИЯ)»

Заказчик ЦК11 НОЦ РУДН

Организация исполнитель Центр коллективного пользования (научно-образовательный центр) Российский университет друлсбы народов, Центр доклинических и клинических исследований РУДН.

Руководитель исследования Карамян А. С.

Ответственный исполнитель Кярамян А. С.

Заявлено:

наличие мат.-технической базы +

источник животньсх ООО «Кро.чИнфо»

линия животных Аутбредные мыши аут вредные крысы

ПОЛ животных самцы

количество животных 36 (мыши). 30(крыс)

корм марка К-122. приготовленный по ГОСТ Р 51166-98

вода ГОСТ51232-98 «Вода питьевая»

подстил древесные опилки (ООО ■■<Лабораторкорм»)

анастезия (при необходимости) -

оперативное вмешательство -

болезненные процедуры Забор крови из краевой пены уха

способ эвтаназии Воздушная эмболия

Наличие необходимых СОП

Голосование (+/-)

ФИО Подпись

1. Абрамович P.A. +

2. Лаврова В.В. + -Цг

3. Горяинова A.B. + /?

4. Бондарева И.В. + ^жи''

5. Степанова Е.С. +

ИТОГО: Одобрили: + Не одобрили: -

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: (нужное подчеркнуть) 1. Принято большинством голосов, отсутствуют замечания 2. Принято большинством голосов, есть замечания 3. Не принято, есть нарушения 4. Альтернативы без использования животных нет ^

Председатель комиссии по биоэтикс ЦК11(НОЦ)РУДН P.A. Абрамович

, ЧСТ1НОШП

У