Разработка состава, технологические исследования и определение норм качества для композитных суппозиториев с кислотой ацетилсалициловой и дипиридамолом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Глижова, Тамара Николаевна

  • Глижова, Тамара Николаевна
  • кандидат фармацевтических науккандидат фармацевтических наук
  • 2012, Санкт-ПетербургСанкт-Петербург
  • Специальность ВАК РФ14.04.01
  • Количество страниц 132
Глижова, Тамара Николаевна. Разработка состава, технологические исследования и определение норм качества для композитных суппозиториев с кислотой ацетилсалициловой и дипиридамолом: дис. кандидат фармацевтических наук: 14.04.01 - Технология получения лекарств. Санкт-Петербург. 2012. 132 с.

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Глижова, Тамара Николаевна

Введение

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ФОРМАМ, СОДЕРЖАЩИМ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА АНТИАГРЕГАНТНОГО И АНГИОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Кислота ацетилсалициловая: лекарственные формы, основные биофармацевтические показатели, применение.

1.2 Дипиридамол: лекарственные формы, биофармацевтические особенности, применение в медицинской практике.

1.3 Ректальные лекарственные формы, содержащие антиагреганты и кардиотониче-ские средства. Особенности технологии, составы, ассортимент, перспективы использования.

1.3.1 Влияние вида лекарственной формы и путей введения в организм на эффективность антиагрегантного действия.

1.3.2 Характеристика ректальных лекарственных форм.

1.3.3 Совершенствование ректальных лекарственных форм.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Технология получения лекарств», 14.04.01 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологические исследования и определение норм качества для композитных суппозиториев с кислотой ацетилсалициловой и дипиридамолом»

Актуальность темы

Кислота ацетилсалициловая (КАС) является на протяжении многих лет общеизвестным антиа1регантом. Механизм её действия в этом направлении достаточно изучен, её антиагрегантный эффект не является дозозависимым и наблюдается в диапазоне 30-1500 мг. После приёма внутрь КАС метаболизируется с образованием основного активного метаболита - салициловой кислоты. Абсорбция КАС и кислоты салициловой из ЖКТ, происходит быстро и полностью после приёма внутрь и зависит от лекарственной формы. Благодаря кислотоустойчивой кишечнораствори-мой оболочке КАС активная субстанция высвобождается не в желудке, а в щелочной среде тонкого кишечника. Поэтому всасывание КАС в кишечнорастворимой оболочке происходит на 3-6 часов позже по сравнению с приёмом обычной формы КАС. Степень связывания с белками плазмы крови зависит от концентрации и составляет в среднем для КАС 49-70 %, для кислоты салициловой - 66-98%. КАС на 50% метаболизируется при первом прохождении через печень. Снижает летальность и риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии. Эффективна при первичной профилактике заболеваний сердечнососудистой системы, особенно инфаркта миокарда у мужчин старше 40 лет, и при вторичной профилактике инфаркта миокарда. Начиная с 80-х годов XX века, КАС активно вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития инфаркта миокарда (ИМ), как антиагрегант с полностью доказанным действием в профилактике смертности при сердечнососудистых и церебро-васкулярных заболеваниях. В 1989 году? в исследовании Physicians' Health Study (США), в которое было включено 22000 врачей-мужчин в возрасте 40-84 года, в группе здоровых лиц, принимавших КАС (325 мг/сут.), в среднем через 5 лет отмечено уменьшение риска развития ИМ на 44% по сравнению с аналогичной группой обследуемых без приема КАС. В 2002 году в журнале «Antithrombotic Trialists' Collaboration» были опубликованы результаты метанализа 287 рандомизированных клинических исследований у 135000 пациентов, в которых было показано, что при назначении К АС как антиагреганта отмечено снижение на 25% риска развития сердечнососудистых осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный мозговой инсульт. [145, 147, 139].

В суточной дозе до 100мг подавляется синтез протромбина в печени и увеличивает протромбиновое время. Повышает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин К-зависимых факторов свёртывания. Таким образом, эффективность и диапазон действия КАС в этом качестве очевиден [4,52].

Однако длительное применение этого лекарственного средства вызывает ряд серьёзных побочных явлений - в частности и, прежде всего, ульцерогенный эффект.

Поэтому, при проведении терапии КАС, следует исключить группу пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, а также уделять пристальное внимание больным с жалобами на болезненность в области желудка, а также с нарушением функции печени или почек. Во время продолжительного приёма препарата необходим регулярный гематологический контроль [60, 81,84].

Такие ощутимые ограничения для лекарственного средства столь значимой направленности, и такого распространённого и востребованного, конечно, не могли не вызвать необходимости в поисках возможности по совершенствованию данного препарата. Эти поиски касались комбинации КАС с другими лекарственными средствами иной направленности действия, которые будут способствовать уменьшению нежелательных побочных реакций и потенцировать действие друг друга. [38, 20].

В этом отношении интересен дипиридамол или курантил (производное пиридина), который улучшает микроциркуляцию за счёт угнетения адгезии и агрегации тромбоцитов, улучшает коронарный и мозговой кровоток, понижает АД, является индуктором интерферона, способствует развитию неспецифической противовирусной резистентности к вирусным инфекциям.

Так что это весьма разносторонний и эффективный лекарственный препарат [84,50,41].

В настоящее время оба этих лекарственных препарата существуют в достаточно оправдавших себя лекарственных формах - таблетках, покрытых оболочкой, в т.ч. аспирин-кардио - энтеросолюбильная форма оболочки, курантил в виде драже и таблеток, покрытых оболочкой. Настоящие лекарственные формы достаточно стабильны, имеют отработанную технологию. Предложенное сочетание, исследованное на уровне комбинации субстанций фармакологами, оказалось эффективным и перспективным при длительном использовании композиции для профилактической терапии тромбозов, эмболий, наблюдаемых при ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультах. Поэтому сочетанное использование этих компонентов представляется нам целесообразным.

Сохраняющиеся при этом побочные эффекты, связанные с ухудшением состояния желудочно-кишечного тракта, могу быть снижены за счёт выбора оптимальной лекарственной формы.

Одной из распространённых лекарственных форм сегодняшнего дня являются ректальные суппозитории [44, 67, 68].

Для рассматриваемой нами композиции - это возможность всасывания в толстом кишечнике минуя печень, возможность снижения одноразовой дозы, так как суппозитории - лекарственная форма дозированная. Отсутствие воздействия ферментов и благоприятное состояние желудочно-кишечного тракта, а так же назначение в виде суппозиториев различных лекарственных средств, в том числе сильнодействующих. В настоящее время ассортимент суппозиториев достаточно широк: они используются для лечения урогенитальных инфекций, при грибковых заболеваниях, поскольку и в том и в другом случаях, обеспечиваются минимальные побочные эффекты, как используемых для этих целей антибиотиков и пробиотиков, так и антимикотических средств [70, 71, 96].

В отношении КАС попытки введения её в суппозитории уже были известны, в т.ч. они касались суппозиториев аптечного изготовления, т.е. вопрос этот ставился, но не решался.

В качестве основ для суппозиториев используют масло какао, гидрогенизиро-ванные жиры и их сплавы, сплавы полиэтиленгликолей с различными молекулярными массами и другие основы, разрешённые к медицинскому применению.

Таким образом, исследования в отношении суппозиториев и предполагаемых моделей действующих компонентов КАС и дипиридамола проводятся, находятся в динамике, и в то же время такой ректальной лекарственной формы, которая содержала бы данную композицию, пока нет.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является: разработка состава, технологии, фармако-технологические исследования и определение норм качества для суппозиториев содержащих КАС и дипиридамол.

Для реализации поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

• Разработать состав ректальных суппозиториев, содержащих КАС и дипиридамол;

• провести биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимальной суппозиторной основы;

• предложить технологию производства суппозиториев с КАС и дипиридамо-лом;

• предложить методику качественного и количественного определения КАС и дипиридамола в суппозиториях при их совместном присутствии; провести фармакологические исследования разработанного лекарственного препарата, оценив его специфическое действие и безопасность;

• провести стандартизацию и определить сроки хранения разработанных суппозиториев;

• предложить состав многослойных суппозиториев с КАС и дипиридамолом, провести биофармацевтические и технологические исследования;

• составить проект ФСП и лабораторный регламент на суппозитории ректальные с КАС и дипиридамолом.

Научная новизна исследований

Научная новизна исследований заключается, прежде всего, в создании ректальной лекарственной формы для оригинального комплексного состава действующих веществ - КАС и дипиридамола.

Впервые проведен выбор оптимальной композиции вспомогательных веществ для суппозиториев с КАС и дипиридамолом, а также разработана и валидирована методика количественного определения действующих компонентов в суппозиториях спектрофотометрически.

Выполнены сравнительные фармакологические исследования предложенных суппозиториев.

Для дальнейшего совершенствования разработанной лекарственной формы предложена ее инновационная модификация - двухслойные суппозитории, которые способны обеспечить регулируемое высвобождение действующих компонентов.

Научно обоснована и экспериментально разработана технология ректальных суппозиториев, содержащих композицию - КАС и дипиридамола.

Разработан состав суппозиториев и определены основные их качества; для подтверждения новизны разработанного состава был оформлен соответствующий патент.

Практическая значимость результатов исследования

Проведены фармакотехнологические исследования по созданию ректальной лекарственной формы с КАС и дипиридамолом, что предполагает расширение ассортимента отечественных лекарственных форм антиагрегантного действия. Установлены необходимые технологические характеристики для производства суппозиториев методом выливания

Определены сроки годности суппозиториев при хранении.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработан проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на лекарственный препарат, «Кислота ацетилсалициловая и дипиридамол суппозитории ректальные 35мг и 25мг». Составлен лабораторный регламент на данный лекарственный препарат и получен соответствующий акт внедрения от 17 ноября 2011 г. Проведена опытная наработка суппозиториев по данрому регламенту, производство суппозиториев включено в перспективный план работы Тюменского химико-фармацевтического завода.

Основные положения, выносимые на защиту:

- обоснование состава и технологии суппозиториев с КАС и дипиридамолом;

- технология композитных ректальных суппозиториев с КАС и дипиридамолом;

- результаты биофармацевтического исследования композитных суппозиториев с КАС и дипиридамолом;

- результаты фармакологических исследований суппозиториев с КАС и дипиридамолом;

- обоснование состава и биофармацевтические исследования двухслойных суппозиториев с КАС и дипиридамолом;

- результаты оценки качества и стабильности разработанных суппозиториев

Апробация и публикация результатов исследования

Основные результаты диссертационной работы доложены на:

- Международной научно - практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (Белгород, 20-21 ноября 2008г.).

- VII Конференции ревматологов Южного Федерального Округа (Ессентуки, 2009г.).

- Международной научно - практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (Южно - Казахстанская государственная медицинская академия 2009г.)

- 64 - 67-ой региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, январь 2009 - 2012гг.).

- П-ой Всероссийской научной конференции «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург 2012г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО Пятигорской ГФА Минздравсоцразвития России

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 11 рисунков, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной материалам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 147 источников, в том числе 23 иностранных.

Похожие диссертационные работы по специальности «Технология получения лекарств», 14.04.01 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Глижова, Тамара Николаевна

Основные результаты и выводы

1. Разработан состав и технология ректальных суппозиториев содержащих композицию КАС в дозировке 35мг, и дипиридамол в дозировке 25мг на один суппозиторий.

2. Проведены биофармацевтические исследования in vitro для данных суппозиториев и установлено, что оптимальными суппозиторными основами являются: гидрофильная - сплав ПЭГ 1500: ПЭГ 400 в соотношении 8:2 и гидрофобная - sup-pocire cs2x.

3. Разработана технология производства суппозиториев с КАС и дипиридамолом, основными стадиями которой являются приготовление основы и суппозиторной массы, дозирование суппозиторной массы и формование суппозиториев.

4. Предложена и валидирована методика определения КАС и дипиридамола в предлагаемой лекарственной форме, позволяющая с достаточной точностью и воспроизводимостью устанавливать содёржание действующих веществ методом спектрофотометрии. Относительная погрешность определения КАС и дипиридамола не превышает ± 1 %.

5. Изучена безопасность применения разработанных суппозиториев. Установлено, что суппозитории комбинированного состава КАС (35мг) и дипиридамолом (25мг) безопасны для применения млекопитающим, не обладают выраженным гастротоксическим действием. Показан выраженный антиагрегантный эффект суппозиториев по времени кровотечения и количеству тромбоцитов.

6. Определены нормы качества разработанных композитных суппозиториев: внешний вид, время растворения, температура плавления, средняя масса суппозитория, подлинность, посторонние примеси, количественное содержание действующего вещества. Приготовленные суппозитории соответствуют требованиям, предъявляемым к данной лекарственной форме. Определены сроки хранения разработанных суппозиториев при температуре не выше (4±1)°С: не менее 2 лет.

7. Разработаны двухслойные суппозитории с кислотой ацетилсалициловой и дипиридамолом. Проведены их биофармацевтические исследования in vitro. Установлены основные технологические показатели качества: однородность, твердость, отклонение в массе.

8. На предложенные суппозитории составлен проект ФСП «КАС и дипиридамол суппозитории ректальные по 35мг и 25мг» и разработан лабораторный регламент производства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Глижова, Тамара Николаевна, 2012 год

1. Абрамович P.A. Биофармацевтические исследования вагинальных противогер-песных суппозиториев с алпизарином А Р.А.Абрамович, Е.В. Ларионова // Человек и лекарство: тез. докл. 7-го Рос. нац. конгр., 17-23 апр. М., 2000. - 598 с.

2. Алыменко М.А. Фармакоэкономические особенности современной «стандартизованной» медицинской помощи кардиологическим больным на примере областного центра / М.А Алыменко, Г.С Маль // Фундаментальные исследования 2011. - № 9 - С. 202 - 205

3. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте / З.А. Суслина и др. // Журн. неврологии и психиатрии 2000. - N 10-С.34-39.

4. Антитромботическая терапия в качестве вторичной профилактики инсульта и других сосудистых событий: обзор клинических исследований и руководств./ Дж. Трем Хэнки Строук // Королевская Пертская Больница 2008.- № 7- С.13-15.

5. Артериальная гипертония и церебральный инсульт / О.П. Шевченко и др.. М., 2001. - 192с.

6. Бадтиева P.A. Физические факторы в лечении больных артериальной гипертонией с ассоциированной ИБС: автореф. дис. канд. мед.наук: 14 00 - 28 / P.A. Бадтиева - М., 2002. - 46с.

7. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебник / В.Г. Беликов. Изд. 3-е, пере-раб. и доп. - Пятигорск, 2003. - 242 с.

8. Биофармацевтические аспекты исследования суппозиториев «Эраконд» / A.B. Джангирянц и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 8 Рос. нац. конгр., 2-6 апр. -М., 2001.-С. 560- 561.

9. Бокарев И.Н Профилактика инсульта в клинической практике / И.Н. Бокарев, JI.B. Попова // Болезни сердца и сосудов 2009.- ТЗ - С.4.

10. Бокарев И.Н Тромбозы и противотромботическая терапия сегодня / И.Н Бокарев //Клинич. медицина-2010. № 14-С. 26-30.

11. Вавилова Т.В Антитромботическая терапия и методы ее лабораторного контроля / Т.В Вавилова // Лаб. Клиника и диагностика 2004. - № 12 - С. 21.119

12. Виленский Б.С. Европейская «Инсульт-инициатива» рекомендации по ведению больных / Б.С. Виленский, А.П. Кузнецов // Неврология, журн. - 2004. - Т.З № 9 -С. 55-61.

13. Влияние дипиридамола на содержание в крови сосудистого эндотелиального фактора роста и фактора роста фибробластов у больных ишемической болезнью сердца / Ю.И Бузиашвили и др. / Кардиология 2003. - № 6 - С. 56 - 68.

14. Влияние совместного введения аспирина с дипиридамолом на окислительный го-меостаз в сыворотке крови мышей / И.Н. Ивасенко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины,- 2005. Т. 140, №7 - С.28 - 30.

15. Волков В.И. Тендерные и возрастные особенности ишемической болезни сердца / В.И. Волков, В.И Строна // Здоровье Украины. 2007. - № 10 - С. 33 - 35.

16. Выбор основообразующей композиции для суппозиториев с дибунолом, винили-ном и экстрактом прополиса / Ю.В. Шикова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2004. -Вып. 59.-С. 137- 139.

17. Гехт А.Б Ишемический инсульт: вторичная профилактика и основные направления фармакотерапии в восстановительном периоде / А.Б Гехт. // Consilium medikum 2003,- Т 3, N 5 - С. 227-232.

18. Головастикова Ж.М. Разработка и фармакокинетические исследования суппозиториев с оксиметилурацилом: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 / Головастикова Жанна Михайловна. М., 2001. - 22 с.

19. Горелик Р.В. Аспирин + дипиридамол: новый метанализ подтверждает высокую эффективность и безопасность комбинации./ Р.В. Горелик, Д. Нгуен // Медикум Ревью. 2008 - № 2 - С. 19 - 23

20. Государственная фармакопея российской федерации: 12-е изд. М.: Научн. центр экспертизы средств мед. применения, - 2008. - 704с.

21. Государственная фармакопея СССР 10-е изд. - М.: Медицина, 1968. - 1079 с.

22. Государственная фармакопея СССР: в 1 вып. 11-е изд. - Вып. 1.- М.: Медицина, 1987. - С.16 - 20, 95 - 112, 159- 165.

23. Государственная фармакопея СССР: в 2 вып. 11-е изд. - Вып. 2. - М.: Медицина, 1990.-С.15 - 18, 151 - 153.

24. Гуревич К.Г Клиническое применение дипиридамола (апо-дипиридамол, ку-рантпл, перседил, персантил) / К.Г Гуревич, -// Вопр. Биологич. медицины и фар-мац. химии 2003. - №3- С.З - 4.

25. Гуревич М.А. Особенности клинического течения и лечения ишемической болезни сердца у женщин /М.А. Гуревич, JI.B. Архипова // Болезни сердца и сосудов. -2009. №1 - С. 32 - 35.

26. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова М., - 2001. -328 с.

27. Дипиридамол фармакоп. ст. № 42-03415998004 - М.2006. - Зс.

28. Женское лицо ишемической болезни сердца метаболический и психологический статус пациенток разного возраста с острым инфарктом / О.В. Цыганкова и др. // Фундаментальные исследования 2010. - № 11 - С. 133-137

29. Изучение всасывания витамина В-12 из новой лекарственной формы суппозитории ректальные / Е.В. Ших и др. // Всерос. съезд фармац. работников Сочи,2005.-Т.2-164с.

30. Каменев В.Ф. Оценка эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца высокими дозами тималина / В.Ф. Каменев, Ю.И. Журавлёв // Фундаментальные исследования. 2009. - Т.№ 4 - С. 42 - 45.

31. Карапетьян Г.В. Разработка составов и технологии суппозиториев с аминалоном / Г.В. Карапетьян, Э.Ф. Степанова // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. Спецвыпуск. Фармакология. 2006. - С. 61 - 63.

32. Карапетьян Г.В. Суппозитории с аминалоном: фармакологические исследования / Г.В. Карапетьян, И.Н. Тюренков, A.B. Крикова // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2006. - № 2. - С.257 - 259.

33. Каратаев А.Е. Профилактика сосудистых тромбозов и риск развития желудочнокишечных осложнений / А.Е Каратаев // Клинич. фармакология и терапия. 2007. - № 5 84с.

34. Кобалава Ж.Д. Прогресс во вторичной профилактике инсультов (основные результаты исследования PROGRESS) / Ж.Д. Кобалава, В.С Моисеев // Клинич. фармакология и терапия 2001. - Т. 10,|№ 4 - С.39 - 42.

35. Королев A.A. Показания к реабилитации больных с цереброваскулярным ишеми-ческим инсультом и этапы ее проведения / A.A. Королев, Г.А Суслова // Фундаментальные исследования. 2009. - № 3 - С. 122 - 122

36. Кузнецов А.Н. Антитромбоцитарные средства для вторичной профилактики ишемического инсульта: от монотерапии к комбинированному лечению / А.Н. Кузнецов // Фарматека 2005. - №17 - С. 20 - 24.

37. Кузнецов А.Н. Коррекция артериального давления в остром периоде инсульта / А.Н Кузнецов // Болезни сердца и сосудов 2006. - Т. 1, № 3 - С. 14-16.

38. Кузнецов А.П. Обоснование состава и стандартизация ректальных лекарственных препаратов, содержащих диклофенак и глюкозамина гидрохлорид: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Кузнецов Алексей Петрович. Пятигорск, 2005. -24 с.

39. Курантил 25 нормативный документ. № 42-12836-03 - М., 2003. - 4 с.

40. Курилова О.О. Разработка составов, технологии и исследования суппозиториев с анаприлином: автореф. дис. канд. фарм. наук: 15.00.01 / Курилова Оксана Олеговна. Курск, 2000. - 22 с.

41. Кэш Д. Сахарный диабет и сердечнососудистые заболевания / Д Кэш // Между-нар. мед. журн. 2002. — № 6 — С. 517 - 520.

42. Лекарственные препараты в форме суппозиториев / Н.Г. Козлова и др. // Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. тр. ГНЦЛС / под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Харьков, 2000. - Т.2 - С. 415 - 444.

43. Лечебная тактика при остром венозном тромбозе. Современные подходы / М. Черкашин и др. // Врач 2009. - №5 -С.25-28.

44. Лея Ю.Я. Оценка результатов клинических анализов крови и мочи: справочное пособие./ Ю.Я Лея // МЕД пресс информ - 2002. - 192с.

45. Лутай М.И. Медикаментозное лечение стабильной стенокардии Методические рекомендации рабочей группе с проблемами атеросклероза и хронических форм ИБС / М.И. Лутай, А.Ф. Лисенко // Здоровье Украины. Киев, 2008. - 62 с.

46. Макарова Н.В. Статистика в Excel / H.B. Макарова, В.Я. Трофимец. М.: Финансы и статистика, - 2002. - 368 с.

47. Марченко Л. Г. Технология мягких лекарственных форм: учеб. пособие / Марченко Л.Г., Русак A.B., Смехова И.Е. СПб: Спец Лит, 2004. - С. 102 - 103.

48. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский 14-е изд. перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2008. - Т. 2. - С. 39 - 84

49. Медведев И.Н. Тромбоцитарная активность у здоровых детей младшего школьного возраста / И.Н. Медведев, Г.Г. Карпова // Фундаментальные исследования. -2011. -№ 6-С. 122- 125

50. Михайлова И.Е. Ацетилсалициловая кислота: сфера клинического применения и доказательства эффективности. / И.Е. Михайлова, Н.Б. Перепеч // Рос. мед. журн. 2007. - №15(22) - С. 1602 - 1608.

51. Молохова Е.И. Разработка и биофармацевтическая оценка суппозиториев с гиа-луронидазой / Е.И. Молохова, Г.М. Сафонова, Е.Б. Кулакова // Фармация. 2002. -Т. 51, №4.-С. 22-24.

52. Новые перспективы применения дипиридамола в лечении ИБС / Ю.И Бузиашви-ли. и др. // Рос. кардиол. журн. 2004. - Т.№3 - С. 67 - 71.

53. Норма в медицинской практике. Справоч. пособие М.: МЕДпресс, 2002. - 144 с.

54. Обоснование технологии и результаты анализа двухслойных суппозиториев, содержащих фенкарол и эуфиллин / Г.В. Алфимова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, -2004.-Вып. 59.- 142 с.

55. Орлова Т.В. Биофармацевтическое исследование суппозиториев с ортофеном / Т.В. Орлова, Т.А. Панкрушева, А.В. Нестерова // Всерос. съезд фармац. работников: материал Сочи, 2005. - С. 119-120.

56. Орлова Т.В. Разработка состава и технологии комбинированных суппозиториев, содержащих парацетамол / Т.В. Орлова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2004. - Вып. 59. -С. 105 - 106.

57. Остроумова О.Д. Применение ацетилсалициловой кислоты для профилактики инсульта // Consilium Medicum 2009. - №11(2) - С. 16-22.

58. Пальмоядровое масло ГОСТ 14922-77

59. Панкрушева Т.А. Разработка новых лекарственных препаратов с офлоксацином / Т.А. Панкрушева, Е.А. Рудько, М.С. Чекмарева // Всерос. съезд фармац. Работников: материалы. Сочи, 2005. - С. 120-121.

60. Парафин фармакоп. ст. № 42-2689-96 - М., 2000 - 5с.

61. Парахонский А.П. Эффективность оптимальных фиксированных комбинаций лекарственных препаратов / А.П. Парахонский // Фундаментальные исследования -2009. -№ 4-С. 55 -56

62. Парфенов В.А. Одиннадцатое Европейское совещание по артериальной гипертонии / В.А Парфенов // Неврологич. журн.- 2001. № 6 - С. 60 - 1.

63. Парфенов, В.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта: перспективы и реальность /В.А. Парфенов, С. Вербицкая // Врач 2002. -№ 12 — С. 39 — 41.

64. Пат. 2002/0031559 A1 US, Int. CI. А61К 35/78. Herbal suppositories / K.C. Liang, L. Lianh (US). № 09/974452; appl. 09.10.2001; publ. 14.03.2002, Бюл. №112. - 9c.

65. Пат. 2004/ 0265344 A1 US, Int. CI. A61K 9/02. Aloe suppositories / E. Zolotariov, Z. Zolotariov (US). № 20030691518; appl. 24.10.2003; publ. 30.12.2004, Бюл. № 145. -5c.

66. Пат. 2202835 Российская Федерация, МКИ 7 G 09В23/28 B01D71/00. Способ получения моделей биологических мембран / Н.Ш. Кайшева, С.В. Москаленко (РФ). №2001121388 /14; заявл. 30.07.01; опубл. 20.04.03, Бюл. №11.- 12с.

67. Подчерняева Н. Тромбоз в педиатрической практике / Н. Подчерняева // Врач -2006.- №9 С.20-23.

68. Покровская Е.В. Новые антитромбоцитарные препараты / Е.В. Покровская // Кардиология: по материалам XIX конгресса Между нар. общества по тромбозам и гемостазу 2004. - №3 - С. 70 - 75.

69. Полиэтиленгликоль-1500 фармакоп. ст. № 42-1885-96 - М. 2001 - 5с

70. Полиэтиленгликоль-400 фармакоп. ст. № 42-1242-96 - М., 2001 - 4с.

71. Применение дипиридамола (курантила) для вторичной профилактики инсульта /Л.В. Стаховскаяи и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова-2000.-Т.4, № 100 С.28-31

72. Применение дипиридамола (Курантила) для коррекции стрессиндуцированных нарушений интерфероногенеза и профилактики инфекционных заболеваний / И.Д. Суркина и др. // Клинич. фармакология и терапия 2000. - № 9(2) - С.39 -43.

73. Приходько В.Ю. Место ацетилсалициловой кислоты в терапевтической практике / В.Ю. Приходько // Здоровье Украины 2009. - Т.З - С. 5 - 6.

74. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Первый доклад Научного общества по изучению артериальной гипертонии (ДАГ1). // Кардиология 2000,- № 11 - С. 65 - 96.

75. Разработка твердых эмульсионных композиций и суппозиториев на их основе / Ю.Т. Демченко и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 97 - 102.

76. Разработка технологии суппозиториев с амоксиклавом и дротаверина гидрохлоридом / Л.А. Мичник и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2007. - Вып. 62. - С. 183 -185.

77. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 3-е изд. пере-раб. и доп. - М.: РЛС - 2001. - 386с. 5

78. Рекомендации Европейского кардиологического общества по применению анти-тромбоцитарных средств у пациентов с атеросклеротическими сердечнососудистыми заболеваниями //. Фарматека 2004. - № 8(86) - С. 15 - 8.

79. Реконструктивная хирургия сосудов мозга при церебральной ишемии / Н.В. Добжанский и др. // Нервные болезни. 2004. - Т.2 - С. 13 - 21.

80. Рудько Е.А. Разработка составов и технологии лекарственных препаратов с оф-локсацином для лечения инфекционных урогенитальных и кожных заболеваний: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Рудько Елена Александровна. -Курск, 2006. 22 с.

81. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко и др. М.: Медицина, 2000. - С. 18-22.

82. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Арзамасцев Е.В. и др. М., 2005. - С. 41 - 54.

83. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / В.П. Фисенко и др. М.: Медицина, 2000. - С.220 - 221.

84. Саградян Г.В. Исследования по разработке ректальных лекарственных форм с аминалоном / Г.В. Саградян // Актуальные проблемы фармации: сб. ст. межрегион. науч. конф. Владикавказ: СОГУ, 2007. - С. 68 - 69.

85. Саенко А.Ю. Разработка состава, технологические исследования и стандартизация ректальных противотуберкулезных лекарственных препаратов: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Саенко Анна Юрьевна. Пятигорск, 2003. - 24с.

86. Сернов JT.H. Элементы экспериментальной фармакологии / JI.H. Сернов, В.В. Га-цура М., 2000. - 352 с.

87. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы / В.И Скворцова // Неврологический журн.- 2001.- N3 С. 4 - 9.

88. Слепушкин А.Н. Клиническое применение дипиридамола (Курантила) для профилактики острых респираторных заболеваний /А.Н. Слепушкин, Г.И Федорова. // Клинич. фармакология и терапия 2000. - № 9(1) - С. 39 - 41.

89. Создание и исследование суппозиториев «Эраконд» / A.B. Джангирянц и др. // Фармация. -2001.-Т.50, №5-С. 12-13.

90. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. 4-е издание М.: Аст-раФармСервис - 2002. - С.68 - 69, С.345, - 346, С.61 - 62, 507, С.499.

91. Сравнительный анализ действия дипиридамола и комплекса дипирида-мол+аспирин при вторичной профилактике инсульта / Л.В. Стаховска и др. // ИНСУЛЬТ 2001. - № 1 - С. 115 - 117.

92. Стаховская Jl.В., Вторичная профилактика ишемического инсульта / Л.В. Ста-ховская, В.И. Скворцова, И.Е Чазова // Consilium Medicum 2003. - № 8 - 20 с.

93. Суркина И.Д. Интерферон индуцирующие эффекты дипиридамола: противовирусные и регуляторные/ И.Д. Суркина // Терапевт, арх. - 2000. - № 8 - С. 65 - 72.

94. Суслина З.А. Лечение ишемического инсульта / З.А. Суслина // Лечение нервных болезней 2000. - Т.1, N1- С.З - 7.v

95. Суслина З.А. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения: диагностика и лечение / З.А. Суслина, Н.В. Верещагин, М.А. Пирадов // Consilium Medicum 2001. - №3 (5) - С.218 - 21.

96. Танашян М.М. Применение курантила при хроническом цереброваскулярном заболевании / М.М. Танашян, М.А. Домашенко // Атмосфера. Нервные болезни -2005. -№3-С.8-11.

97. Твердый жир фармакоп. ст. № 42-1117-86 - М., 2000 - 4с.

98. Терещенко С.Н. Антитромботическая терапия как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Фокус на ацетилсалициловую кислоту/ С.Н. Терещенко, Н.А. Джаиани // Трудный пациент 2008. - №11(6) - С.5 - 10.

99. Тодосийчук В.В. Влияние дипиридамола на феномен ишемического преконди-ционирования у больных ишемической болезнью сердца при проведении парных велоэргометрий / В.В. Тосийчук, В.А. Кузнецов // Кардиология 2005. - № 9 -С.23-5.

100. Тютюнник В.Л. Профилактика и лечение плацентарной недостаточности инфекционного генеза / В.Л Тютюнник // Рус. Мед. журн. 2005. - №13(17) - С.З5 - 9.

101. Федорова Е.П. Технология суппозиториев с экстрактом эхинацеи / Е.П. Федорова, Ю.О. Денисенко, А.С. Саушкина // Разработка, исследование и маркетинг новойvфармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С.158 - 159.

102. Хапий И.Х. Влияние дипиридамола на функциональное состояние миокарда левого желудочка и содержание сосудистых факторов роста у больных со стабильной стенокардией, автореф. дис. канд. мед. наук: 14 00 - 28 / И.Х Хапий - М., 2003.-22с.

103. Харкевич Д.А. Фармакология / Харкевич Д.А. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000 -454 с.

104. Чучин М.Ю. Церебральный синус-тромбоз в детском возрасте / М.Ю. Чучин // Педиатрия 2005. - №2 - С.63 - 70.

105. Шилов A.M. Вторичная профилактика инфаркта миокарда / A.M. Шилов // Трудный пациент 2006. - № 8 - С.60 - 64. |

106. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50 279 patients at risk for coronary artery disease / G.G. Biondi-Zoccai et al. // Eur. Heart. J. 2006. - Vol. 27 - P.2667 - 2674.

107. Adjunctive intracoronary dipyridamole in the interventions treatment of small coronary arterits: a prospectively randomized trial / U.E.Heidland et al. // Am. Heart J. 2000. -Vol. 139.-P.1039- 1045.

108. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials./ V.L. Serebruany et al. // Am. J. Cardiol. -2005. Vol. 95 -P.1218 -1222

109. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br. Med. J. 2002. -Vol. 324 - P. 71 - 86.

110. Antithrombotic Trialists'(ATT) Collaboration Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet 2009. - Vol. 373 - P. 1849 - 1860

111. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review / C.L Campbell et al. // J. Med. Assoc. 2007. - Vol. 297, № 18 - P. 2018 - 2024.

112. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials / J.S. Berger et al. // J. Med. Assoc 2006. - Vol. 295, № 3 - P.306 - 313.

113. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial / Halkes P.H. et al. // Lancet 2006. - Vol. 367 - P.1665 - 73.

114. Aspirin Therapy in Diabetes — American Diabetes Association // Diabetes Care 20021. Vol. 25. —P.8-9.

115. Awtry E.H. Aspirin /. E.H Awtry, J. Loscalzo // Circulation 2000. - Vol. 101 -P.1206 -1218.

116. Cardiac safety in the European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) / H.C Diener et al. // Int. J. Clin. Pract. 2001. - Vol. 55 № 3 - P. 162 - 3.

117. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // Antithrombotic Tria-lists Collaboration, BMJ. 2002. - Vol. 324. - P.71 - 86.

118. Croce K. Intertwining of thrombosis and in flammation in atherosclerosis / Croce K., P. Libby // Curr. Opin. Hematol. 2007. - Vol. 14 - P.55 - 61.

119. De Schryver E.L.L.M., Algra A., van Gijn J. Cochrane review: dipyridamole for preventing major vascular events in patients with vascular disease. Stroke 2003. - Vol. 34- P.2072 2080.

120. Does enteric-coated aspirin result in a lower incidence of gastrointestinal complications compared to normal aspirin? / J.Walker et al. // Interact. Cardio.Vasc. Thorac. Surg. -2007. Vol. 6-P.519-522.

121. Effects of enteric-coated, low-dose aspirin on parameters of platelet function / A. Van Hecken et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 16, № 9 - P. 1683 - 1688.

122. Harmankaya O. Effect of acetylsalicylic acid and dipyridamole in primary membrano-proliferative glomerulonephritis type / O. Harmankaya //.Int. Uro.l Nephrol. 2001. -Vol. 33, № 3 - P.583 - 7.1 130

123. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link / J.S Yudkin et al. // Atherosclerosis 2000. - Vol. 148 - P. 209 - 214.

124. Investigation of gastric and duodenal mucosal defects caused by low-dose aspirin in patients with ischemic heart disease / Nema H. et al. // J. Clin. Gastroenterol 2009. -Vol. 43,№2-P.130- 132.

125. Laine L. Review article: gastrointestinal bleeding with low-dose aspirin— what's the risk? / L Laine // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 24, № 6 - P. 897 - 908.

126. Lenz T.L. Aggrenox: a fixeddose combination of aspirin and dipyridamole / T.L. Lenz, D.E. Hilleman. // Ann Pharmacother 2000. - Vol. 34, № 11 - p. 1283 - 90.

127. Lombardi F Coronary angiogenesis: dipyridamole is back on the stage? / F. Lombardi, R. Rambaldi//Eur. Heart. J. 2001. - Vol. 22, № 14 - P. 1151 - 1153.

128. Mosca L. Aspirin chemoprevention: one size does not fit all / L. Mosca // Circulation -2008. Vol. 117 - P.2844 - 2846. !

129. Myers R. I. The variability of platelet response to aspirin and clopidogrel: revisiting the Caprie, Cure, Credo, and Match trials / R. I. Myers // Proc. (Bayl Univ Med Cent). -2005. Oct.-Vol. 18, №4-P. 331 336.

130. Oral lowdose dipyridamole protects from intravenous high dose dipyridamole induced ischemia. A stress echocardiographic study / F. Guideri et al. // Int J. Cardiol 2002. -Vol. 83, № 3 - P.209 - 215.

131. Patrono C. Aspirin: promise and resistance in the new millennium Arterioscler / C. Patrono, B. Rocca // Thromb. Vase. Biol. 2008. - Vol. 28 - P.25 - 32.

132. Sacco R.L. Efficacy of aspirin plus extendedrelease dipyridamole in preventing recurrent stroke in high risk populations / R.L. Sacco, J.Sivenius, H.C Diener. // Arch Neurol 2005. - Vol. 62, № 3 - P.403 - 408.

133. The ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial // Lancet 2006.1. Vol. 367 P.1665 - 1673.

134. Toriiner M. Aspirin and gastrointestinal toxicity / M. Toriiner // Anadolu Kardiyol. Derg. 2007. - Vol. 7, № 2 - P.27 - 30.

135. Weisman S.M. Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events / S.M. Weisman, D.Y. Graham // Arch. Intern. Med. 2002. - Vol. 162 -P.2197 -2202

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.