Реакционно-диффузионные модели и вычислительные алгоритмы для исследования чувства кворума в бактериальных системах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шуай Исюань

• Шуай Исюань
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Шуай Исюань

Введение

Глава 1. Коммуникация в бактериальных популяциях:

биологические основы, модели и вычислительные подходы

1.1 Системная организация бактериальных популяций

1.1.1 Фундаментальные принципы бактериальной коммуникации

1.1.2 Специфика чувства кворума грамотрицательных бактерий

1.2 Современные подходы к моделированию сложной динамики микробных популяций

1.2.1 Классические дифференциальные модели эволюции микробиологических сообществ

1.2.2 Пространственно-временные непрерывные модели популяционной динамики микроорганизмов

1.3 Математические модели и вычислительный аппарат для исследования бактериальной коммуникации

1.3.1 Базовые модели на основе обыкновенных дифференциальных уравнений

1.3.2 Реакционно-диффузионные модели регуляторной динамики микроорганизмов

1.3.3 Математические модели антибиотикотерапии

1.3.4 Реализация дифференциальных моделей микробиологии: сеточные методы и системы конечно-элементного анализа

1.4 Выводы по главе

Глава 2. Реакционно-диффузионные модели коммуникации

бактерий в расширенном диапазоне жизненного цикла

2.1 Системное представление кворума бактерий и эффект Олли

2.1.1 Объект исследования: особенности межклеточной коммуникации популяции бактерий рода Pseudomonas

2.1.2 Эффект Олли в микробных популяциях: концептуализация

2.2 Математический аппарат для описания кооперативных

эффектов микроорганизмов в концепции логистического подхода

2.2.1 Модель бактериального кворума для условий

простейшей многофазной динамики

2.2.2 Реакционно-диффузионная модель коммуникации при образовании дочерних подвижных колоний

2.2.3 Модель пространственной динамики популяции Фишера

с дополненным условием антимикробной обработки

2.3 Математические основы моделирования кворума эволюционирующей на питательной среде популяции: вариативность возможных метастабильных состояний

2.3.1 Волновые и пороговые режимы в полулинейных реакционно-диффузионных моделях популяционной динамики

2.3.2 Адаптированная модель Аллена-Кана в приложении к описанию роста бактериальной популяции на питательной среде

2.3.3 Гибридная обобщенная модель с учетом двунаправленной связи «бактериальный кворум» - «популяция»

2.4 Выводы по главе

Глава 3. Вычислительные схемы, алгоритмы и комплекс

программ для реализации модели кворума

3.1 Конечно-разностные схемы решения эволюционных задач

моделирования характеристик бактериальной коммуникации

3.1.1 Вычислительная схема реализации одномерной модели чувства кворума бактерий

3.1.2 Схема для реализации 2Э простейшей модели бактериального кворума

3.1.3 Вычислительная схема реализации 2Э модели логистического роста популяции при деградации антибиотиком

3.1.4 Вычислительная схема для реализации 2D гибридной модели бактериального кворума эволюционирующей популяции

3.2 Вычислительный алгоритм для реализации модели биосистемы с двунаправленной связью кворума и бактериального роста на питательной среде

3.3 Программный комплекс: проектирование и разработка

3.3.1 Спецификация на разработку системы моделирования

3.3.2 Особенности работы комплекса программ

3.4 Верификация программных реализаций вычислительных алгоритмов на основе анализа практической сходимости

3.5 Результат проверки численной устойчивости вычислительной схемы

3.6 Выводы по главе

Глава 4. In silico сценарии коллективного поведения и характеристик чувства кворума бактерий рода Pseudomonas

4.1 Результаты вычислительных экспериментов по моделированию процесса коммуникации бактерий в одномерном приближении

4.1.1 Инициализация параметров модели чувства кворума бактериальной популяции

4.1.2 Базовые закономерности поведения химических субстанций, характеризующих уровень коммуникации в биосистеме

4.2 Численные показатели бактериального кворума для 2D системы

с простейшей аппроксимацией колониальной архитектуры

4.3 In silico анализ влияния антибиотиков на динамику роста популяции в рамках двумерной логистической модели

4.3.1 Закономерности роста биомассы бактерий в концепции модели Фишера-Колмогорова-Петровского-Пискунова

4.3.2 Пространственная динамика бактериальной популяции

при вариации режимов антимикробной обработки

4.4 Пространственно-временная динамика в микробной системе: реализация подхода Аллена-Кана

4.4.1 Инициализация параметров модели бактериального

роста и специфика описания реакционной компоненты

4.4.2 Закономерности роста и самоорганизации бактерий на питательной среде в концепции модели Аллена-Кана

4.4.3 Сравнительный вычислительный эксперимент: роль случайного возмущения для диффузии биомассы

4.4.4 Сравнительный вычислительный эксперимент: вариация уровней доступного питания для бактериальной колонии

4.5 Вычислительные эксперименты с обобщенной моделью процесса коммуникации в микробной системе: двунаправленная связь и динамика популяции в подходе Аллена-Кана

4.6 Результаты моделирования биосистемы при управлении

кворумом в условиях деградации антибиотиком

4.7 Выводы по главе

Заключение

Список литературы

Приложение А. Копии свидетельств об официальных

регистрациях программ для ЭВМ

Приложение Б. Простейшие динамические модели роста

популяции бактерий вида Pseudomonas

Приложение В. Анализ пороговых режимов в рамках модели

Аллена-Кана

Приложение Г. Альтернативный подход: численное

моделирование бактериального кворума в COMSOL Multiphysics

Приложение Д. Параметры модели бактериального кворума

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакционно-диффузионные модели и вычислительные алгоритмы для исследования чувства кворума в бактериальных системах»

Введение

В настоящее время в фокусе внимания многих междисциплинарных направлений оказываются процессы, происходящие в сообществах микроорганизмов, в частности, биологическая активность и коллективное поведение различных бактериальных видов. Наряду с подходами биологии и химии, для изучения этого сложного явления используются методы и средства математического моделирования в рамках in silico исследований (последнее означает изучение биообъекта в полном цикле вычислительного эксперимента).

Важнейшим свойством многих бактерий, в том числе патогенных групп, является способность коммуницировать - взаимодействовать между собой и коллективно реагировать на внешние воздействия. «Чувство кворума» рассматривается многими учеными как один из ключевых механизмов бактериальной коммуникации. Чувство кворума реализуется на основе способности бактерий координировать экспрессию генов и физиологическое поведение в зависимости от плотности клеток за счет выработки специальных сигнальных молекул. Следствиями чего часто являются разнообразные эффекты: образование биопленок, биолюминесценция, конъюгативный перенос плазмид и развитие факторов вирулентности. Чувство кворума и его сателлитный эффект - подавление кворума были обнаружены у многих грамотрицательных бактерий, включая смертельные патогены. Кворум отвечает за развитие толерантности многих видов бактерий к антибиотикам, а также за образование поверхностных и пространственных компактных структур (биопленок, бактериальных матов, плодовых тел и т.д.), представляющих угрозу для здоровья и жизни человека.

В современной практике известен широкий ряд математических и компьютерных моделей такого сложного и многоаспектного явления как процесс бактериальной коммуникации. Если классифицировать известные модели с биологической точки зрения, то можно выделить отдельные категории, на основании которых механизмы регулируются с помощью чувства кворума: биолюминесценция ( Vibrio fischeri), устойчивость к антибиотикам (P. aeruginosa), подвижность (P. syringae), компетентность (Streptococcus pneumoniae), вирулентность (Escherichia coli), образование биопленок и бактериальных матов (P. aeruginosa). С математической точки зрения, значительная часть из них может быть отнесена к классу непрерывно-детерминированных динамических моделей, описываемых дифференциальным аппаратом, другая часть пред-

ставлена дискретно-динамическими моделями с элементами неопределенности, которые реализуются с использованием теории сетей, агентного подхода (клеточных автоматов и метода частиц), имитационного моделирования методом Монте-Карло и т.д. В пионерских работах, относящихся к детерминированному направлению, применялся аппарат обыкновенных дифференциальных уравнений для описания динамики концентраций химических субстанций, характеризующих уровень сигнального вещества (Dockery J.D., Keener J.P.). В дальнейшем были предложены многочисленные модификации этого подхода, основанные на рассмотрении молекулярных механизмов чувства кворума, регуляции кворума при формировании биопленок, возникновении биолюминесценции, формировании резистентности к антибиотикам и усилении факторов вирулентности, учета отрицательной обратной связи между концентрациями сигнальных молекул и деградирующих ферментов и эффекта запаздывания. Особый вклад в становление этой системы научного знания внесли такие ученые, как Ward J.P., Koerber A.J., Williams P., Müller J., Fekete A., Kuttler C., Hense B.A., Schuster M., Goryachev A.B., Rothballer M., Hartmann A. Аппарат дифференциальных уравнений был использован для моделирования феномена формирования и роста биопленки, активируемого чувством кворума авторами Chopp D.L., Kirisits M.J., Ward J.P., King J.R., Koerber A.J.

Однако приближение среднего поля дает лишь весьма грубую идеализацию рассмотрения процессов, поскольку определяющим фактором для них может быть некоторая пространственная неоднородность. Следующий уровень абстрагирования представлен классом детерминированных моделей бактериальной коммуникации, которые уже учитывали пространственно-временные распределения химических соединений, характеризующих чувство кворума, и были формализованы с помощью уравнений реакционно-диффузионного типа. В принципе, построение общего реакционно-диффузионного подхода для моделирования бактериального кворума встречает серьезные трудности. Поэтому исторически были предложены частные модельные подходы для описания механизмов бактериального кворума, лежащих в основе различных явлений: модели коммуникации с учетом плотности сигнальных молекул внутри и вне клеток (Müller J., Kuttler C., Hense B.A., Rothballer M., Hartmann A.), модель определяемого уровнем кворума производства внеклеточных полимерных веществ (Ward J.P., King J.R., Koerber A.J., Frederick M.R., Kuttler C., Hense B.A., Eberl H.J.), реакционно-диффузионная модель деградации кворума в периодических

культурах и биопленках (Ward J.). Различные модификации базовой дифференциальной модели бактериального кворума (Müller J., Kuttler C., Hense B.A.), учитывающие отрицательную обратную связь при активации специальных деградирующих ферментов, наличие эффекта задержки и эффектов памяти, вариации и динамические режимы, а также внешнее добавление химических веществ, были развиты в цикле работ Kuttler C. и Масловской А.Г.

Другим важным аспектом детерминированного подхода при моделировании процессов коммуникации бактерий является учет пространственно-временной динамики биомассы в процессе жизнедеятельности колонии микроорганизмов. Существует несколько независимых направлений, использующих аппарат дифференциальных уравнений: простейшая логистическая модель и ее пространственно-временные аналогии - модели Фишера и Ал-лена-Кана, модели Моно и Друпа и их более поздние модификации, развитые в трудах современных исследователей (Jornet M., Eberl H.J., Kawasaki K., Mochizuki A.). В связи с чем современный уровень дифферециального приближения к моделированию бактериальной коммуникации может быть представлен идеологией гибридизации подходов - комбинацией моделей бактериального кворума и ростовых моделей, определяющих динамику биомассы. Формализация и приложения такого подхода практически отсутствуют в литературе (можно выделить только работы Kuttler C. и Eberl H.J., Kuttler C. и Horger T., Kuttler C. и Масловской А.Г., основанные на связи пространственно-временного распределения концентрации сигнальных веществ с распределением биомассы, формализуемым с помощью различных пространственных модификаций модели Моно). Следует отметить, что модели, определяющие двунаправленную связь (кворум-биомасса), в литературе отсутствовали.

Проблематика и научная концепция данного исследования заключаются в разработке серии последовательно усложняющихся моделей типа «реакция-диффузия», построении алгоритмической базы для их реализации и создании программного обеспечения, предназначенного для комплексного изучения на основе вычислительных экспериментов процессов коммуникации в эволюционирующих бактериальных колониях.

Следовательно, объектом исследования является процесс коммуникации эволюционирующей бактериальной популяции, предметом исследования - реакционно-диффузионные модели, вычислительные алгоритмы и инструменты для in silico исследований бактериального чувства кворума в популяции.

Цель диссертационного исследования заключается в развитии реакционно-диффузионных моделей, разработке вычислительных алгоритмов и программного обеспечения для решения задач прогнозирования и управления динамикой коммуникации бактериальных популяций в полном жизненном цикле.

Для достижения цели был сформулирован и решен ряд научных задач:

1. Математическая формализация серии модифицированных реакционно-диффузионных моделей коммуникации бактерий с учетом: многофазной динамики популяции и механизма образования дочерних подвижных колоний, интеграции с нелинейными дифференциальными моделями роста биомассы, включения двунаправленной связи «кворум - численность популяции».

2. Конструирование конечно-разностных схем для решения начально-граничных задач для системы полулинейных уравнений с частными производными в приложении к численному

3. Формализация вычислительных схем, синтез алгоритмов и их программная реализация в ППП МаШЬ, проверка практической сходимости вычислительных схем и адекватности работы прикладных программ.

4. Разработка интегрированного программного комплекса на платформе МаШЬ, позволяющего прогнозировать ключевые характеристики бактериального кворума при вариации режимов наблюдения биосистемы.

5. Проведение вычислительных экспериментов с использованием разработанного программного обеспечения по исследованию характеристик биосистемы при вариации условий жизнедеятельности микробиологического сообщества. Интерпретация и анализ результатов т вШоо исследований микробной популяции.

Новизна научного исследования заключается в развитии новых подходов к т вШоо исследованиям процессов бактериальной коммуникации в рамках реакционно-диффузионного приближения, включая разработку математических моделей, вычислительных схем, алгоритмов и комплекса прикладных программ.

1. Введена модифицированная реакционно-диффузионная модель «чувства кворума» бактериальной популяции, учитывающая многофазную динамику развития колоний и их колонизационный потенциал.

2. Предложен оригинальный подход, объединяющий модель бактериального кворума с моделью эволюции дендритных паттернов на питательной среде,

где для описания пространственной организации колоний используются модели Фишера и Аллена-Кана, а пороговый рост популяции описывается в рамках теории фазовых переходов Ландау с учетом эффекта Олли.

3. Разработана усовершенствованная гибридная реакционно-диффузионная модель, основанная на интеграции взаимосвязанных компонент: модель бактериальной коммуникации, модель роста популяции на основе уравнений Ал-лена-Кана и модель динамики питательных веществ в зависимости от биомассы.

4. Сконструированы конечно-разностные схемы и формализованы вычислительные алгоритмы решения начально-краевой задачи для многокомпонентной системы полулинейных уравнений с частными производными в приложении к реализации модели бактериального кворума эволюционирующей микробной популяции, включая стохастические аспекты формирования пространственных паттернов.

5. Реализован программный комплекс в среде MATLAB, предназначенный для проведения in silico исследований пространственно-временной динамики концентрационных профилей в коммуницирующих микробных сообществах.

6. На основе проведения серии вычислительных экспериментов установлены закономерности коллективного поведения микробиологической системы на примере популяции бактерий вида Pseudomonas putida: выявлено запаздывание активации синтеза лактоназы, обеспечивающее двухфазное регулирование системы кворума; установлена зависимость динамики популяции от концентрации антибиотика, включая фазы подавления и восстановления; показано, что уровень AHL динамически модулирует пороговую плотность (эффект Олли), создавая двунаправленную связь между ростом популяции и системой кворума.

Теоретическая значимость работы, в первую очередь, заключается в создании новой ступени в системе знания - развитии математического аппарата для моделирования трудноформализуемых процессов бактериального кворума на основе дифференциального подхода. Основное достижение состоит в создании многокомпонентной гибридной реакционно-диффузионной модели, описывающей коммуникационные процессы у грамотрицательных бактерий. Модель эволюции дендритных структур, основанная на интеграции модели Аллена-Кана с учетом эффекта Олли, может быть масштабирована и использована для изучения морфогенеза дендритных структур в системах иной природы.

Практическая значимость исследования определяется следующими аспектами. Разработанная система компьютерного моделирования для in silico-исследований микробных сообществ дают важную для микробиологии информацию о механизмах и скорости роста структур, в том числе для условий деградации антибиотиком. Возможность параметризации модели для конкретных штаммов грамотрицательных бактерий рода Pseudomonas позволяет использовать комплекс программ для прогнозирования «уровня коммуникации» сообщества, проигрывать и определять эффективные стратегии подавления резистентных штаммов бактерий природными ферментами и антибактериальными препаратами. Полученные результаты могут быть применены для разработки новых подходов к контролю бактериальных структур и оптимизации антимикробной терапии.

Методология и методы исследования. Методологическую основу вычислительных реализаций составляют сеточные методы, включая метод конечных разностей и метод конечных элементов. Гибридные алгоритмы, сочетающие конечно-разностные схемы со стохастическими процедурами, реализованы в программной среде MATLAB. Для проведения вычислительных экспериментов дополнительно использована FEA-платформа COMSOL Multiphysics, что позволило осуществить кросс-верификацию результатов. Все решаемые прикладные математические задачи в данной работе требуют межпредметных компетенций в областях: математическая биология и математическое моделирование (для формализации процессов), вычислительная математика (для построения алгоритмов), программирование численных методов (для программной реализации), микробиология (для интерпретации данных вычислительных экспериментов).

Достоверность и обоснованность результатов обеспечивается системным подходом, сочетающим апробированные математические методы с биологически обоснованными допущениями. Разработанные реакционно-диффузионные модели соответствуют базовым принципам математического моделирования. Поэтапное усложнение моделей - от элементарных процессов бактериальной коммуникации до комплексного моделирования пространственно-временной эволюции микробных сообществ позволяет выявить иерархию ключевых факторов, определяющих динамику системы. Корректность отдельных компонент подтверждена строгими математическими доказательствами, выполненными соавторами, а также численным анализом

устойчивости и сходимости решений. Обоснованность упрощений подтверждается их явной формулировкой, анализом влияния на результаты и возможностью последовательного снятия ограничений. Применение современных численных методов сопровождалось многоуровневой верификацией: тестовые задачи, кросс-валидация результатов и сопоставление с экспериментальными данными для Pseudomonas putida).

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Разработанный класс реакционно-диффузионных моделей коммуникации бактерий существенно расширяет возможности применения методологии математического моделирования для описания коллективного поведения микробных систем за счет включения двунаправленной связи «кворум-численность популяции» и интеграции с нелинейными моделями роста биомассы.

2. Сконструированные вычислительные схемы и алгоритмы на основе метода конечных разностей, процедур имитации процессов колонизации популяции и стохастического развития паттернов, создают методологическую основу для эффективного моделирования пространственно-временных характеристик уровня коммуникации при эволюции бактериальных сообществ.

3. Разработанный комплекс модульных прикладных программ предоставляет инструмент для проведения in silico исследований характеристик химических субстанций, регулирующих за счет чувства кворума распределение биомассы, при вариации внешних условий жизнедеятельности сообщества.

Апробация работы. Результаты проекта были представлены очно (лично или онлайн) и обсуждались на следующих научных мероприятиях: Международной научной конференции «Актуальные проблемы прикладной математики, информатики и механики» (Воронеж, 2022 г.); II Международном семинаре «Workshop On Mathematical Modeling And Scientific Computing -2022» (Мюнхен, 2022 г.); IX Международной научно-практической конференции «Информационные технологии в образовании и науке (ИТОН-2023)» (Казань, 2023 г.); II Международном семинаре «Computing Technologies and Applied Mathematics» (Благовещенск, 2023 г.); VII Международной научно-практической конференции «Информационные технологии и высокопроизводительные вычисления» (Хабаровск, 2023 г.); Всероссийской научной конференции «Моделирование и экспериментальные исследования динамики сложных систем» (Нижний Новгород, 2024 г.); III научной конференции с международным участием «Вычислительные технологии и прикладная математика» (Комсомольск-на-

Амуре, 2024 г.); XII Международной научной конференции «Математическое и компьютерное моделирование» (Омск, 2025 г.); Международной научной конференции «Days on Diffraction» (Санкт-Петербург, 2025 г.).

Соответствие паспорту научной специальности. Научные результаты, полученные в диссертации, соответствуют трем пунктам паспорта специальности 1.2.2 - «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ» (физико-математические науки).

П.1. Разработка новых математических методов моделирования объектов и явлений - в части разработки подхода к моделированию процессов бактериальной коммуникации (в концепции реакционно-диффузионного приближения), управляющего пространственно-временной эволюцией бактериальной популяции.

П.3. Реализация эффективных численных методов и алгоритмов в виде комплексов проблемно-ориентированных программ для проведения вычислительного эксперимента - в части:

- построения конечно-разностных схем и вычислительных алгоритмов для решения многокомпонентной нелинейной эволюционной задачи математической физики в приложении к реализации математической модели сложной микробиосистемы;

- разработки комплекса программ, функционал и интерфейсы которого ориентированы на проведение широкого спектра вычислительных экспериментов по анализу концентрационных характеристик биосистемы, определяющих ростовые явления и уровень коммуникации сообщества.

П.8. Комплексные исследования научных и технических проблем с применением современной технологии математического моделирования и вычислительного эксперимента - в части результатов диагностики и прогнозирования состояния бактериальной колонии патогенных бактерий вида «Псевдомонады», эволюционирующей на питательной среде (полученных по данным вычислительных экспериментов с использованной разработанной системы компьютерного моделирования).

Личный вклад. Все научные результаты, представленные в диссертации, получены лично автором или в соавторстве при определяющем вкладе соискателя [1—20]. Научное направление исследований, формулировка научной парадигмы и анализ результатов моделирования проводились совместно с научным руководителем. Формализация обобщенной математической модели,

построение и верификация вычислительных схем и алгоритмов, программная реализация, а также серии вычислительных экспериментов выполнены автором самостоятельно. В научных статьях авторский вклад заключается в проведении полных циклов вычислительных экспериментов - от математических постановок задач до построения и реализации вычислительных процедур, разработки программных комплексов и проведения модельных экспериментов. Вклад соавторов в совместные публикации состоит в обосновании корректности моделей и однозначной разрешимости начально-краевых дифференциальных задач методами функционального анализа (д-р физ.-мат.наук, проф. Чеботарев А.Ю.) [7]; научном консультировании по вопросам концептуализации предметной области, анализа и интерпретации результатов вычислительных экспериментов (автор базовой математической модели бактериального «чувства кворума» -проф., д-р Куттлер К.) [1; 3; 4; 7; 8]. В других совместных работах соискателем предложены и развивались модели, основанные на реакционно-диффузионном приближении; соавторами представлены альтернативные подходы к моделированию ростовых процессов в бактериальных популяциях. Все остальные публикации выполнены как в личном авторстве, так и в соавторстве с научным руководителем.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 5 статей в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ (четыре цитируются международными базами данных, две из которых относятся к Q1 WOS); 2 публикации в изданиях - материалах междунаро-ных конференций, цитируемых базой Scopus; 3 статьи - в российских научных журналах; 10 докладов - в сборниках материалов докладов международных, всероссийских и региональных конференций. Также получены два свидетельства о государственной регистрации программ для ЭВМ (Приложение А).

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения, библиографического списка и приложения. Рукопись диссертации содержит 151 страницу текста, 26 страниц приложения, 57 рисунков, 9 таблиц, перечень литературных источников, включающий 176 наименований.

Первая глава посвящена аналитическому обзору современного состояния проблемы исследования эволюции микробиологических систем и явления бактериальной коммуникации с использованием методологии математического моделирования и технологий вычислительного эксперимента. Результаты

оригинальных исследований автора описаны в последующих главах диссертации, структура и функционал которых отражают полный цикл моделирования сложной биосистемы. Во второй главе представлена серия последовательно усложняющихся реакционно-диффузионных моделей коммуникации бактерий в расширенном диапазоне жизненного цикла популяции. Третья глава включает сконструированные вычислительные схемы и алгоритмы, предназначенные для реализации математических моделей ростовой динамики и коммуникации бактериального сообщества. Четвертая глава содержит краткую спецификацию разработанного комплекса программ, результаты вычислительных экспериментов на примере комплексного исследования микробиологической системы и их анализ. В приложении приведены копии свидетельств об официальных реги-страциях программ для ЭВМ, параметры моделирования, а также некоторые важные дополнения к диссертации.

Глава 1. Коммуникация в бактериальных популяциях:

биологические основы, модели и вычислительные подходы

В последние десятилетия научное сообщество преодолело этап системных изменений в представлениях о поведении многих объектов микромира. Важнейшим открытием в микробиологии стало явление коммуникации бактерий. Установлено, что бактерии - не просто отдельные клетки, существующие индивидуально, а это микроорганизмы, способные к образованию сообществ и имеющие различные возможности для взаимодействия как внутри колонии, так и за ее пределами. Рост антибиотикорезистентности, вызванный в том числе нерациональным применением препаратов, снижает эффективность терапии. Это требует поиска альтернативных решений, среди которых перспективным направлением является изучение бактериальной коммуникации.

В качестве одного из возможных механизмов, посредством которого реализуется коммуникация, рассматривается «чувство кворума» («quorum sensing»). Чувство кворума было обнаружено у многих грамотрицательных бактерий, которые проявляют способность регулировать свою численность и реагировать коллективно на внешние возбудители. Многие патогенные бактерии контролируют свою вирулентность посредством чувства кворума. Это объясняет повышенный интерес научного сообщества к глубокому исследованию данного феномена, включая применение методов и средств математического моделирования.

В рамках диссертации представлено развитие одного из важнейших направлений математического моделирования процессов коммуникации микробных популяций на основе применения концепций реакционно-диффузионного формализма к описанию сложноформализуемых систем. В связи с этим в настоящей главе представлен систематизированный обзор современных исследований, охватывающий: системные аспекты предметной области - фундаментальные биологические механизмы микробной коммуникации; иерархию подходов к математической формализации бактериального чувства кворума и их классификацию с точки зрения методологии математического и компьютерного моделирования; современные вычислительные подходы и программные инструменты для численной реализации реакционно-диффузионных моделей пространственно-распределенных динамических систем.

1.1 Системная организация бактериальных популяций

Важнейшим свойством многих микроорганизмов, в том числе патогенных групп, является способность взаимодействовать между собой и коллективно реагировать на внешние воздействия. Доказано, что микроорганизмы обладают сложноорганизованными системами межклеточной коммуникации, которые обеспечивают согласованную регуляцию их поведения на уровне популяции.

1.1.1 Фундаментальные принципы бактериальной коммуникации

Под чувством кворума понимают способность бактериальных клеток синтезировать, выделять, детектировать и реагировать на специфические сигнальные молекулы за счет регуляции активности генов, что позволяет синхронизировать поведение всей популяции. Данный механизм межклеточной коммуникации основан на накоплении аутоиндукторов - низкомолекулярных сигнальных веществ, концентрация которых коррелирует с плотностью клеточной популяции (для многих грамотрицательных бактерий этой химической субстанции является аминокислота AHL - N-ацил гомосеринлактоны, олиго-пептиды - у грамположительных) [21—23]. При достижении порогового уровня AHL связываются с рецепторными белками, запуская согласованные изменения в экспрессии генов у всех клеток сообщества [24]. Иллюстрация упрощенной системы восприятия сигнальной субстанции бактериями показана на рисунке 1.1. Установлены и параллельно существующие альтернативные каналы коммуни-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шуай Исюань, 2026 год

Список литературы

1. Shuai, Y. 2D reaction-diffusion model of quorum sensing characteristics during all phases of bacterial growth [Текст] / Y. Shuai, A. Maslovskaya, C. Kuttler // Дальневосточный математический журнал. — 2022. — Т. 22, № 2. — С. 232—237.

2. Shuai, Y. Computer-assisted approach to study of bacterial communication for Landau-based model of population growth [Текст] / Y. Shuai, A. Maslovskaya // 2023 Applied Mathematics, Computational Science and Mechanics: Current Problems (AMCSM). — IEEE. 2023. — С. 1—7.

3. Shuai, Y. Modeling of bacterial communication in the extended range of population dynamics [Текст] / Y. Shuai, A. Maslovskaya, C. Kuttler // Математическая биология и биоинформатика. — 2023. — Т. 18, № 1. — С. 89—104.

4. Maslovskaya, A. In silico studies of bacterial quorum sensing during population dynamics: simulations by using COMSOL Multiphysics [Текст] / A. Maslovskaya, C. Kuttler, Y. Shuai // Journal of Physics: Conference Series. Т. 2514. — IOP Publishing. 2023. — С. 012015.

5. Шуай, И. Дифференциальная модель коммуникации бактериальной популяции при эволюции дочерних колоний: конечно-элементная реализация [Текст] / И. Шуай, А. Г. Масловская // Вестник Воронежского государственного технического университета. — 2023. — Т. 19, № 3. — С. 36—42.

6. Шуай, И. Система моделирования пространственной динамики бактериальной популяции при вариации режимов антимикробной обработки [Текст] / И. Шуай // Моделирование и анализ данных. — 2025. — Т. 15, № 1. — С. 19—34.

7. Modeling bacterial growth and Allee effect via Allen-Cahn theoretical framework [Текст] / A. Maslovskaya [и др.] // Scientific Reports. — 2025. — 20 авг. — Т. 15, № 1. — URL: https://doi.org/10.1038/s41598-025-16427-1.

8. Maslovskaya, A. The Allen-Cahn-Based Approach to Cross-Scale Modeling Bacterial Growth Controlled by Quorum Sensing [Текст] / A. Maslovskaya, Y. Shuai, C. Kuttler // Mathematics. — 2025. — Т. 13, № 18. — URL: https: //www.mdpi.com/2227-7390/13/18/3013.

9. КпШвг, О. Моделирование коммуникации популяции бактерий в расширенном диапазоне жизненного цикла: реализация в Сошэо1 МиШрЬувюБ [Текст] / С. Кишег, Л. МаэЬуэкауа, У. 8Ьиа1 // Актуальные проблемы прикладной математики, информатики и механики: сборник трудов Международной научной конференции (Воронеж, 13-15 декабря 2021 г.) — 2022. — С. 245—252.

10. Шуай, И. Конечно-элементное моделирование коммуникации бактерий в условиях образования дочерних подвижных колоний [Текст] / И. Шуай, А. Масловская // Актуальные проблемы прикладной математики, информатики и механики: сборник трудов Международной научной конференции (Воронеж, 12-14 декабря 2022 г.) — Издательство «Научно-исследовательские публикации», 2023. — С. 720—727.

11. Хмелев, А. Компьютерное моделирование динамики популяции патогенных бактерий при вариации режимов многократного ингибирования [Текст] / А. Хмелев, И. Шуай, А. Масловская // Вестник АмГУ, серия «Естественные и экономические науки». — 2022. — Т. 97. — С. 20—27.

12. Масловская, А. Процессы коммуникации эволюционирующих бактериальных популяций: т вШео исследование на платформе СОМБОЬ МиШрЬувюБ [Текст] / А. Масловская, И. Шуай // Информационные технологии в образовании и науке (ИТ0Н-2023): Материалы IX Международной научно-практической конференции в рамках IV Международного форума по математическому образованию (27 марта - 1 апреля 2023 г.) — Изд-во Академии наук РТ, 2023. — С. 100—104.

13. Шуай, И. Реакционно-диффузионно-конвективная модель процесса коммуникации бактерий в микрофлюидных системах [Текст] / И. Шуай, А. Масловская // Вычислительные технологии и прикладная математика: Материалы II Международного семинара (12-16 июня 2023 г., Благовещенск) / под ред. А. ( р. Масловская. — Изд-во Амурского гос. университета, 2023. — С. 235—237.

14. Шуай, И. Математическая модель и т эШео исследования коммуникации эволюционирующих бактериальных популяций [Текст] / И. Шуай, А. Масловская // Моделирование и экспериментальные исследования динамики сложных систем: сборник трудов Всероссийской научной конференции

(16-18 ноября 2023 г.) / под ред. Н. ( р. Станкевич. — Нижний Новгород : НИУ ВШЭ - Нижний Новгород, 2023. — С. 38—40.

15. Шуай, И. Учет эффекта Олли в модели пространственно-временной динамики бактериальной популяции [Текст] / И. Шуай, А. Масловская // Вычислительные технологии и прикладная математика: Материалы III научной конференции с международным участием (Комсомольск-на-Амуре, 7-11 октября 2024 г.) — Комсомольск-на-Амуре : ФГБОУ ВО «КнАГУ», 2024. — С. 403—407.

16. Гибридные подходы для in silico исследований процессов коммуникации в эволюционирующих микробных популяциях [Текст] / А. Масловская [и др.] // Моделирование и экспериментальные исследования динамики сложных систем: сборник трудов Всероссийской научной конференции (14-16 ноября 2024 г.) / под ред. Н. ( р. Станкевич. — Нижний Новгород : НИУ ВШЭ, 2024. — С. 27—29.

17. Шуай, И. Паттерны бактериальных колоний при вариации режимов питания: приложение модели Аллена - Кана [Текст] / И. Шуай, А. Масловская // Сборник материалов XII Международной научной конференции (Омск, 2025 г.) — Омск, 2025. — С. 216—219.

18. Шуай, И. Реакционно-диффузионная модель коммуникации бактерий с учетом вариации закона популяционного роста [Текст] / И. Шуай, А. П. Хмелёв, А. Г. Масловская // Вестник Амурского государственного университета. Серия: Естественные и экономические науки. — 2021. — № 93. — С. 14—23.

19. Шуай, И. Реакционно-диффузионная модель коммуникации бактерий с учетом вариации закона популяционного роста: реализация на платформе COMSOL Multiphysics [Текст] / И. Шуай, А. Г. Масловская // Математическое и компьютерное моделирование: сборник материалов IX Международной научной конференции, посвященной 85-летию профессора В. И. Потапова. — Омск : Издательство Омского государственного университета, 11.2021. — С. 85—88.

20. Шуай, И. Гибридная модель коммуникации бактериальных колоний в условиях поверхностного культивирования: реализация на платформе

COMSOL Multiphysics [Текст] / И. Шуай, А. Г. Масловская // Актуальные проблемы прикладной математики, информатики и механики: сборник трудов Международной научной конференции (2023). — Воронеж : Издательство «Научно-исследовательские публикации», 12.2024. — С. 796—802.

21. Fuqua, C. Listening in on bacteria: acyl-homoserine lactone signalling [Текст] / C. Fuqua, E. P. Greenberg // Nature reviews Molecular cell biology. — 2002. — Т. 3, № 9. — С. 685—695.

22. Bassler, B. L. Bacterially speaking [Текст] / B. L. Bassler, R. Losick // Cell. — 2006. — Т. 125, № 2. — С. 237—246.

23. Waters, C. M. Quorum sensing: cell-to-cell communication in bacteria [Текст] / C. M. Waters, B. L. Bassler // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. — 2005. — Т. 21, № 1. — С. 319—346.

24. Miller, M. B. Quorum sensing in bacteria [Текст] / M. B. Miller,

B. L. Bassler // Annual Reviews in Microbiology. — 2001. — Т. 55, № 1. —

C. 165—199.

25. Whiteley, M. Progress in and promise of bacterial quorum sensing research [Текст] / M. Whiteley, S. P. Diggle, E. P. Greenberg // Nature. — 2017. — Т. 551, № 7680. — С. 313—320.

26. Wadhams, G. H. Making sense of it all: bacterial chemotaxis [Текст] / G. H. Wadhams, J. P. Armitage // Nature reviews Molecular cell biology. — 2004. — Т. 5, № 12. — С. 1024—1037.

27. Norman, A. Conjugative plasmids: vessels of the communal gene pool [Текст] / A. Norman, L. H. Hansen, S. J. S0rensen // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. — 2009. — Т. 364, № 1527. — С. 2275—2289.

28. Thomas, C. M. Mechanisms of, and barriers to, horizontal gene transfer between bacteria [Текст] / C. M. Thomas, K. M. Nielsen // Nature reviews microbiology. — 2005. — Т. 3, № 9. — С. 711—721.

29. Nealson, K. H. Cellular control of the synthesis and activity of the bacterial luminescent system [Текст] / K. H. Nealson, T. Platt, J. W. Hastings // Journal of bacteriology. — 1970. — Т. 104, № 1. — С. 313—322.

30. Nealson, K. H. Bacterial bioluminescence: its control and ecological significance [Текст] / K. H. Nealson, J. W. Hastings // Microbiological reviews. — 1979. — Т. 43, № 4. — С. 496—518.

31. Winzer, K. Bacterial cell-to-cell communication: sorry, can't talk now — gone to lunch! [Текст] / K. Winzer, K. R. Hardie, P. Williams // Current Opinion in Microbiology. — 2002. — Т. 5, № 2. — С. 216—222. — URL: https://www. sciencedirect.com/science/article/pii/S1369527402003041.

32. Papenfort, K. Quorum sensing signal-response systems in Gram-negative bacteria [Текст] / K. Papenfort, B. L. Bassler // Nature Reviews Microbiology. — 2016. — Т. 14, № 9. — С. 576—588.

33. Greenberg, E. P. Quorum sensing in gram-negative bacteria [Текст] / E. P. Greenberg // ASM news. — 1997. — Т. 63. — С. 371—377.

34. Bassler, B. L. How bacteria talk to each other: regulation of gene expression by quorum sensing [Текст] / B. L. Bassler // Current opinion in microbiology. — 1999. — Т. 2, № 6. — С. 582—587.

35. Hegemann, P. Algal sensory photoreceptors [Текст] / P. Hegemann // Annu. Rev. Plant Biol. — 2008. — Т. 59, № 1. — С. 167—189.

36. Rutherford, S. T. Bacterial quorum sensing: its role in virulence and possibilities for its control [Текст] / S. T. Rutherford, B. L. Bassler // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. — 2012. — Т. 2, № 11. — a012427.

37. Look who's talking: communication and quorum sensing in the bacterial world [Текст] / P. Williams [и др.] // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. — 2007. — Т. 362, № 1483. — С. 1119—1134.

38. Ng, W.-L. Bacterial quorum-sensing network architectures [Текст] / W.-L. Ng, B. L. Bassler // Annual review of genetics. — 2009. — Т. 43, № 1. — С. 197—222.

39. Virulence factors of Pseudomonas aeruginosa and antivirulence strategies to combat its drug resistance [Текст] / C. Liao [и др.] // Frontiers in cellular and infection microbiology. — 2022. — Т. 12. — С. 926758.

40. Co-infections in people with COVID-19: a systematic review and metaanalysis [Текст] / L. Lansbury [и др.] // Journal of infection. — 2020. — Т. 81, № 2. — С. 266—275.

41. Mann, E. E. Pseudomonas biofilm matrix composition and niche biology [Текст] / E. E. Mann, D. J. Wozniak // FEMS microbiology reviews. — 2012. — Т. 36, № 4. — С. 893—916.

42. Molina, L. Antibiotic resistance determinants in a Pseudomonas putida strain isolated from a hospital [Текст] / L. Molina [и др.] // PLOS ONE. — 2014. — Янв. — Т. 9, № 1. — С. 1—11. — URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0081604.

43. Genomic characterisation of clinical and environmental Pseudomonas putida group strains and determination of their role in the transfer of antimicrobial resistance genes to Pseudomonas aeruginosa [Текст] / S. Peter [и др.] // BMC genomics. — 2017. — Т. 18. — С. 1—11.

44. Bacterial Quorum Sensing and Microbial Community Interactions [Текст] / R. G. Abisado [и др.] // mBio. — 2018. — Т. 9. — URL: https://api. semanticscholar.org/CorpusID:43925627.

45. Zhao, X. Quorum-sensing regulation of antimicrobial resistance in bacteria [Текст] / X. Zhao, Z. Yu, T. Ding // Microorganisms. — 2020. — Т. 8, № 3. — С. 425.

46. Dong, Y.-H. Quorum-quenching microbial infections: mechanisms and implications [Текст] / Y.-H. Dong, L.-H. Wang, L.-H. Zhang // Philosophical transactions of the Royal Society B: biological Sciences. — 2007. — Т. 362, № 1483. — С. 1201—1211.

47. Murray, J. D. Mathematical biology: I. An introduction [Текст]. Т. 17 / J. D. Murray. — Springer Science & Business Media, 2007.

48. Kot, M. Elements of mathematical ecology [Текст] / M. Kot. — Cambridge University Press, 2001.

49. Братусь, А. Динамические системы и модели в биологии [Текст] / А. Бра-тусь, А. Новожилов, А. Платонов. — Litres, 2022.

50. Logistic Model for Predicting Coliform Growth in Wastewater Effluent From the Chambo River (Ecuador) [Текст] / J. G. Bejar-Suarez [и др.] // International Journal of Professional Business Review. — 2024. — URL: https: //api.semanticscholar.org/CorpusID:266777216.

51. Forecasting the Worldwide Spread of COVID-19 based on Logistic Model and SEIR Model [Текст] / X. Zhou [и др.] // medRxiv. — 2020. — URL: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:215782447.

52. Rajalakshmi, M. Modeling treatment of cancer using virotherapy with generalized logistic growth of tumor cells [Текст] / M. Rajalakshmi, M. Ghosh // Stochastic Analysis and Applications. — 2018. — Т. 36. — С. 1068—1086. — URL: https : / / api . semanticscholar . org / CorpusID : 126351005.

53. Monod, J. Recherches sur la croissance des cultures bacteriennes [Текст] / J. Monod, J. Bordet //. — 1942. — URL: https://api.semanticscholar.org/ CorpusID:83414345.

54. Mathematical comparison and empirical review of the Monod and Droop forms for resource-based population dynamics [Текст] / H. Wang [и др.] // Ecological Modelling. — 2022. — Т. 466. — С. 109887.

55. Droop, M. R. Vitamin B12 and marine ecology. IV. The kinetics of uptake, growth and inhibition in Monochrysis lutheri [Текст] / M. R. Droop // Journal of the Marine Biological Association of the United Kingdom. — 1968. — Т. 48, № 3. — С. 689—733.

56. Tinoco, D. Kinetic model of ethanol inhibition for Kluyveromyces marxianus CCT 7735 (UFV-3) based on the modified Monod model by Ghose & Tyagi [Текст] / D. Tinoco, W. B. da Silveira // Biologia. — 2021. — Т. 76. — С. 3511—3519. — URL: https : / / api . semanticscholar . org / CorpusID : 239173315.

57. Henriques, D. The Monod Model Is Insufficient To Explain Biomass Growth in Nitrogen-Limited Yeast Fermentation [Текст] / D. Henriques, E. Balsa-Canto // Applied and Environmental Microbiology. — 2021. — Т. 87. — URL: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:236928098.

58. Pi-wu, L. Kinetic Model For Hyaluronic Acid In Batch Fermentation [Текст] / L. Pi-wu // Journal of Shandong Institute of Light Industry. — 2012. — URL: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:88077457.

59. Plattes, M. Perspectives on the Monod model in biological wastewater treatment [Текст] / M. Plattes, H. M. F. Lahore // Journal of Chemical Technology & Biotechnology. — 2023. — Т. 98, № 4. — С. 833—837.

60. Saiko, G. Bacterial growth and siderophore production in bacteria: an analytical model [Текст] / G. Saiko // Bioimaging. — 2021. — С. 188—192.

61. A new modified logistic growth model for empirical use [Текст] / U. D. Purwati [и др.] // Communication in Biomathematical Sciences. — 2018. — Т. 1, № 2. — С. 122—131.

62. Tarlak, F. Development of a Novel Growth Model Based on the Central Limit Theorem for the Determination of Beef Spoilage [Текст] / F. Tarlak //. — 2021. — URL: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:235562076.

63. Antibacterial effect of silver nanoparticles and the modeling of bacterial growth kinetics using a modified Gompertz model. [Текст] / T. Chatterjee [и др.] // Biochimica et biophysica acta. — 2015. — Т. 1850 2. — С. 299—306. — URL: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:46468597.

64. Finkel, S. E. Evolution of microbial diversity during prolonged starvation [Текст] / S. E. Finkel, R. Kolter // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1999. — Т. 96, № 7. — С. 4023—4027.

65. Brock biology of microorganisms, Global Edition [Текст] / M. Madigan [и др.]. — Pearson Education, 2021. — URL: https: //books.google.ru/ books?id=NNkwEAAAQBAJ.

66. Shen, N. The kinetic study on the production of hydantoinase and n-carbamoylase by Pseudomonas JS-01 [Текст] / N. Shen, M. Jiang, P. Wei // J Nanjing Univ Chem Technol. — 2001. — Т. 23. — С. 36—9.

67. Drake, J. M. Allee effects [Текст] / J. M. Drake, A. M. Kramer // Nature Education Knowledge. — 2011. — Т. 3, № 10. — С. 2.

68. Experimental demonstration of an Allee effect in microbial populations [Текст] / R. B. Kaul [и др.] // Biology letters. — 2016. — Т. 12, № 4. — С. 20160070.

69. An emerging Allee effect is critical for tumor initiation and persistence [Текст] / K. Bottger [и др.] // PLoS computational biology. — 2015. — Т. 11, № 9. — e1004366.

70. Sen, M. Influence of Allee effect in prey populations on the dynamics of two-prey-one-predator model [Текст] / M. Sen, M. Banerjee, Y. Takeuchi // Mathematical Biosciences & Engineering. — 2018. — Т. 15, № 4. — С. 883—904.

71. Stevens, P. Patterns in nature [Текст] / P. Stevens. — Little, Brown, 1974. — (Atlantic Monthly Press book). — URL: https://books.google.ru/books?id= dxvyHAAACAAJ.

72. Modeling spatio-temporal patterns generated by Bacillus subtilis [Текст] / K. Kawasaki [и др.] // Journal of theoretical biology. — 1997. — Т. 188, № 2. — С. 177—185. — URL: https://api.semanticscholar.org/CorpusID: 43581058.

73. El-Sayed, A. On the solutions of the generalized reaction-diffusion model for bacterial colony [Текст] / A. El-Sayed, S. Rida, A. Arafa // Acta Applicandae Mathematicae. — 2010. — Т. 110. — С. 1501—1511.

74. Eberl, H. A new deterministic spatio-temporal continuum model for biofilm development [Текст] / H. Eberl, D. Parker, M. van Loosdrecht // Computational and Mathematical Methods in Medicine. — 2001. — Т. 3, № 3. — С. 161—175.

75. Analysis of a degenerate biofilm model with a nutrient taxis term [Текст] / H. J. Eberl [и др.] // Discrete and Continuous Dynamical Systems. — 2013. — Т. 34, № 1. — С. 99—119.

76. Paul, G. C. Revisiting Fisher-KPP model to interpret the spatial spreading of invasive cell population in biology [Текст] / G. C. Paul, Tauhida, D. Kumar // Heliyon. — 2022. — Т. 8. — URL: https://api.semanticscholar.org/CorpusID: 252651852.

77. Discrete and continuous mathematical models of sharp-fronted collective cell migration and invasion [Текст] / M. J. Simpson [и др.] // Royal Society Open Science. — 2024. — Т. 11, № 5. — С. 240126.

78. Revisiting the Fisher-Kolmogorov-Petrovsky-Piskunov equation to interpret the spreading-extinction dichotomy [Текст] / M. El-Hachem [и др.] // Proceedings of the Royal Society A. — 2019. — Т. 475, № 2229. — С. 20190378.

79. Miura, T. Periodic pattern formation in reaction-diffusion systems: an introduction for numerical simulation [Текст] / T. Miura, P. K. Maini // Anatomical Science International. — 2004. — Т. 79. — С. 112—123.

80. Stan, D. The Fisher-KPP equation with nonlinear fractional diffusion [Текст] / D. Stan, J. L. Vazquez // SIAM Journal on Mathematical Analysis. — 2014. — Т. 46, № 5. — С. 3241—3276.

81. Keller, E. F. Model for chemotaxis [Текст] / E. F. Keller, L. A. Segel // Journal of Theoretical Biology. — 1971. — Т. 30, № 2. — С. 225—234.

82. Moustaid, F. E. Modeling bacterial attachment to surfaces as an early stage of biofilm development. [Текст] / F. E. Moustaid, A. Eladdadi, L. Uys // Mathematical biosciences and engineering : MBE. — 2013. — Т. 10 3. — С. 821—42. — URL: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:24587850.

83. Jornet, M. Modeling of Allee effect in biofilm formation via the stochastic bistable Allen-Cahn partial differential equation [Текст] / M. Jornet // Stochastic Analysis and Applications. — 2021. — Т. 39, № 1. — С. 22—32.

84. Tijani, Y. O. Unconditionally positive NSFD and classical finite difference schemes for biofilm formation on medical implant using Allen-Cahn equation [Текст] / Y. O. Tijani, A. R. Appadu // Demonstratio Mathematica. — 2022. — Т. 55, № 1. — С. 40—60.

85. Sun, G.-Q. Mathematical modeling of population dynamics with Allee effect [Текст] / G.-Q. Sun // Nonlinear Dynamics. — 2016. — Т. 85. — С. 1—12.

86. Merriman, B. Motion of multiple junctions: A level set approach [Текст] / B. Merriman, J. K. Bence, S. J. Osher // Journal of computational physics. — 1994. — Т. 112, № 2. — С. 334—363.

87. Perthame, B. The Hele-Shaw asymptotics for mechanical models of tumor growth [Текст] / B. Perthame, F. Quiros, J. L. Vázquez // Archive for Rational Mechanics and Analysis. — 2014. — Т. 212. — С. 93—127.

88. Pérez-Velázquez, J. Mathematical modelling of bacterial quorum sensing: a review [Текст] / J. Perez-Velazquez, M. Golgeli, R. Garcia-Contreras // Bulletin of mathematical biology. — 2016. — Т. 78. — С. 1585—1639.

89. Goryachev, A. B. Understanding bacterial cell- cell communication with computational modeling [Текст] / A. B. Goryachev // Chemical reviews. — 2011. — Т. 111, № 1. — С. 238—250.

90. Luminescence control in the marine bacterium Vibrio fischeri: an analysis of the dynamics of lux regulation [Текст] / S. James [и др.] // Journal of molecular biology. — 2000. — Т. 296, № 4. — С. 1127—1137.

91. Kuttler, C. The interplay of two quorum sensing regulation systems of Vibrio fischeri [Текст] / C. Kuttler, B. A. Hense // Journal of Theoretical Biology. — 2008. — Т. 251, № 1. — С. 167—180.

92. Mathematical modelling of therapies targeted at bacterial quorum sensing [Текст] / K. Anguige [и др.] // Mathematical Biosciences. — 2004. — Т. 192, № 1. — С. 39—83.

93. Modeling the regulation of the competence-evoking quorum sensing network in Streptococcus pneumoniae [Текст] / D. Karlsson [и др.] // BioSystems. — 2007. — Т. 90, № 1. — С. 211—223.

94. A stochastic model of Escherichia coli ai-2 quorum signal circuit reveals alternative synthesis pathways [Текст] / J. Li [и др.] // Molecular Systems Biology. — 2006. — Т. 2. — С. 67—78.

95. The dependence of quorum sensing on the depth of a growing biofilm [Текст] / D. L. Chopp [и др.] // Bulletin of Mathematical Biology. — 2002. — Т. 65. — С. 1053—1079.

96. Dockery, J. D. A mathematical model for quorum sensing in Pseudomonas aeruginosa [Текст] / J. D. Dockery, J. P. Keener // Bulletin of mathematical biology. — 2001. — Т. 63, № 1. — С. 95—116.

97. Mathematical modelling of quorum sensing in bacteria [Текст] / J. P. Ward [и др.] // Mathematical Medicine and Biology. — 2001. — Т. 18, № 3. — С. 263—292.

98. Cell-cell communication by quorum sensing and dimension-reduction [Текст] / J. Müller [и др.] // Journal of Mathematical Biology. — 2006. — Т. 53. — С. 672—702.

99. Hense, B. A. Core principles of bacterial autoinducer systems [Текст] /

B. A. Hense, M. Schuster // Microbiology and Molecular Biology Reviews. — 2015. — Т. 79, № 1. — С. 153—169.

100. A delay model for quorum sensing of Pseudomonas putida [Текст] / M. V. Barbarossa [и др.] // Biosystems. — 2010. — Т. 102, № 23. —

C. 148—156.

101. Dynamic regulation of N-acyl-homoserine lactone production and degradation in Pseudomonas putida IsoF [Текст] / A. Fekete [и др.] // FEMS Microbiology Ecology. — 2010. — Т. 72, № 1. — С. 22—34.

102. Kuttler, C. Chapter 4 - Reaction-Diffusion Equations and Their Application on Bacterial Communication [Текст] / C. Kuttler // Disease Modelling and Public Health, Part B. Т. 37 / под ред. A. S. Srinivasa Rao, S. Pyne, C. Rao. — Elsevier, 2017. — С. 55—91. — (Handbook of Statistics). — URL: https:// www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169716117300123.

103. Driver, R. D. Ordinary and delay differential equations [Текст]. Т. 20 / R. D. Driver. — Springer Science & Business Media, 2012.

104. Smith, H. L. An introduction to delay differential equations with applications to the life sciences [Текст]. Т. 57 / H. L. Smith. — springer New York, 2011.

105. Analysis of N-acylhomoserine lactone dynamics in continuous cultures of Pseudomonas putida IsoF by use of ELISA and UHPLC/qTOF-MS-derived measurements and mathematical models [Текст] / K. Buddrus-Schiemann [и др.] // Analytical and bioanalytical chemistry. — 2014. — Т. 406, № 25. — С. 6373—6383.

106. Kreft, J.-U. BacSim, a simulator for individual-based modelling of bacterial colony growth [Текст] / J.-U. Kreft, G. Booth, J. W. Wimpenny // Microbiology. — 1998. — Т. 144, № 12. — С. 3275—3287.

107. Individual-based modelling of biofilms [Текст] / J.-U. Kreft [и др.] // Microbiology. — 2001. — Т. 147, № 11. — С. 2897—2912.

108. Picioreanu, C. Particle-based multidimensional multispecies biofilm model [Текст] / C. Picioreanu, J. U. Kreft, M. C. M. van Loosdrecht // Applied and Environmental Microbiology. — 2004. — Т. 70, № 5. — С. 3024—3064.

109. Three-dimensional biofilm model with individual cells and continuum EPS matrix [Текст] / E. Alpkvist [и др.] // Biotechnology and Bioengineering. — 2001. — Т. 94. — С. 961—979.

110. Early development and quorum sensing in bacterial biofilms [Текст] / J. P. Ward [и др.] // Journal of Mathematical Biology. — 2003. — Т. 47. — С. 23—55.

111. A mathematical model of quorum sensing regulated eps production in biofilm communities [Текст] / M. R. Frederick [и др.] // Theoretical Biology and Medical Modelling. — 2011. — Т. 8. — С. 8.

112. Ward, J. Mathematical modeling of quorum-sensing control in biofilms [Текст] / J. Ward // Control of biofilm infections by signal manipulation. Т. 2 / под ред. N. Balaban. — Berlin : Springer, 2008. — С. 79—108. — (Springer Series on Biofilms).

113. Kuttler, C. Computer simulation of communication in bacterial populations under external impact of signal-degrading enzymes [Текст] / C. Kuttler, A. Maslovskaya // Proceedings of the CEUR Workshop. Т. 2783. — 2020. — С. 163—179.

114. Kuttler, C. Wave effects in stochastic time lagging reaction-diffusion model of quorum-sensing in bacterial populations [Текст] / C. Kuttler, A. G. Maslovskaya // 2020 Days on Diffraction (DD). — IEEE. 2020. — С. 62—67.

115. Kuttler, C. Hybrid stochastic fractional-based approach to modeling bacterial quorum sensing [Текст] / C. Kuttler, A. Maslovskaya // Applied Mathematical Modelling. — 2021. — Т. 93. — С. 360—375.

116. Optimal multiplicative control of bacterial quorum sensing under external enzyme impact [Текст] / A. Maslovskaya [и др.] // Mathematical Modelling of Natural Phenomena. — 2022. — Т. 17, № 29.

117. Kuttler, C. Computer-assisted modeling of quorum sensing in bacterial population exposed to antibiotics [Текст] / C. Kuttler, A. Maslovskaya // Frontiers in Applied Mathematics and Statistics. — 2022. — Т. 8. — С. 951783.

118. Analysis of a bacterial model with nutrient-dependent degenerate diffusion [Текст] / T. Horger [и др.] // Mathematical Methods in the Applied Sciences. — 2015. — Т. 38, № 17. — С. 3851—3865.

119. Quorum sensing model for nutrient-dependent evolution of cultured bacteria: theoretical framework and in silico study [Текст] / A. Maslovskaya [и др.] // Nonlinear Dynamics. — 2025. — Т. 113, № 7. — С. 7519—7534.

120. A cell-based model for quorum sensing in heterogeneous bacterial colonies [Текст] / P. Melke [и др.] // PLoS computational biology. — 2010. — Т. 6, № 6. — e1000819.

121. Mathematical model predicts anti-adhesion-antibiotic-debridement combination therapies can clear an antibiotic resistant infection [Текст] / P. A. Roberts [и др.] // PLoS computational biology. — 2019. — Т. 15, № 7. — e1007211.

122. Mueller, M. Issues in pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents: kill curves versus MIC [Текст] / M. Mueller, A. de la Pena, H. Derendorf // Antimicrobial agents and chemotherapy. — 2004. — Т. 48, № 2. — С. 369—377.

123. Sy, S. K. B. Pharmacokinetics and pharmacodynamics in antibiotic dose optimization [Текст] / S. K. B. Sy, L. Zhuang, H. Derendorf // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. — 2016. — Т. 12, № 1. — С. 93—114. — URL: https://doi.org/10.1517/17425255.2016.1123250 ; PMID: 26652832.

124. Nielsen, E. I. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of antibacterial drugs [Текст] / E. I. Nielsen, L. E. Friberg // Pharmacological reviews. — 2013. — Т. 65, № 3. — С. 1053—1090.

125. Call of the wild: antibiotic resistance genes in natural environments [Текст] / H. K. Allen [и др.] // Nature reviews microbiology. — 2010. — Т. 8, № 4. — С. 251—259.

126. Testing the optimality properties of a dual antibiotic treatment in a two-locus, two-allele model [Текст] / R. Pena-Miller [и др.] // Journal of The Royal Society Interface. — 2014. — Т. 11, № 96. — С. 20131035.

127. Самарский, А. А. Численные методы [Текст] / А. А. Самарский, А. В. Гу-лин. — 1989.

128. Самарский, А. А. Устойчивость разностных схем [Текст] / А. А. Самарский, А. В. Гулин. — УРСС, 2005.

129. Марчук, Г. И. Методы вычислительной математики [Текст] / Г. И. Мар-чук. — 1977.

130. Самарский, А. Вычислительная теплопередача [Текст] / А. Самарский, П. Вабищевич. — Москва : Эдиториал УРСС, 2003. — С. 784.

131. Яненко, Н. Метод дробных шагов решения многомерных задач математической физики [Текст] / Н. Яненко. — Новосибирск : Наука, 1967. — С. 195.

132. LeVeque, R. J. Finite Difference Methods for Ordinary and Partial Differential Equations: Steady-State and Time-Dependent Problems [Текст] / R. J. LeVeque. — Philadelphia : Society for Industrial, Applied Mathematics, 2007. — С. 341.

133. Shapiro, J. A. Bacteria are small but not stupid: cognition, natural genetic engineering and socio-bacteriology [Текст] / J. A. Shapiro // Studies in History and Philosophy of Science Part C: Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences. — 2007. — Т. 38, № 4. — С. 807—819.

134. Industrial biotechnology of Pseudomonas putida: advances and prospects [Текст] / A. Weimer [и др.] // Applied microbiology and biotechnology. — 2020. — Т. 104, № 18. — С. 7745—7766.

135. Analysis of the pathogenic potential of nosocomial Pseudomonas putida strains [Текст] / M. Fernandez [и др.] // Frontiers in microbiology. — 2015. — Т. 6. — С. 871.

136. Shapiro, J. A. Chapter 2 - Control of Pseudomonas putida growth on agar surfaces [Текст] / J. A. Shapiro // The Biology of Pseudomonas / под ред. J. R. Sokatch. — Academic Press, 1986. — С. 27—69. — URL: https://www. sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123072108500075.

137. Stephens, P. A. Consequences of the Allee effect for behaviour, ecology and conservation [Текст] / P. A. Stephens, W. J. Sutherland // Trends in ecology & evolution. — 1999. — Т. 14, № 10. — С. 401—405.

138. McCarthy, M. The Allee effect, finding mates and theoretical models [Текст] / M. McCarthy // Ecological Modelling. — 1997. — Т. 103, № 1. — С. 99—102.

139. Goswami, M. Allee effect: the story behind the stabilization or extinction of microbial ecosystem [Текст] / M. Goswami, P. Bhattacharyya, P. Tribedi // Archives of microbiology. — 2017. — Т. 199, № 2. — С. 185—190.

140. Programmed Allee effect in bacteria causes a tradeoff between population spread and survival [Текст] / R. Smith [и др.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2014. — Т. 111, № 5. — С. 1969—1974.

141. Vet, S. Mutualistic cross-feeding in microbial systems generates bistability via an Allee effect [Текст] / S. Vet, L. Gelens, D. Gonze // Scientific reports. — 2020. — Т. 10, № 1. — С. 7763.

142. Pires, M. A. Optimal dispersal in ecological dynamics with Allee effect in metapopulations [Текст] / M. A. Pires, S. M. Duarte Queiros // PLOS ONE. — 2019. — Июнь. — Т. 14, № 6. — С. 1—15. — URL: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0218087.

143. Surendran, A. Population dynamics with spatial structure and an Allee effect [Текст] / A. Surendran, M. J. Plank, M. J. Simpson // Proceedings of the Royal Society A. — 2020. — Т. 476, № 2242. — С. 20200501.

144. Dattagupta, S. Pattern formation in non-linear reaction-diffusion systems [Текст] / S. Dattagupta, M. K. Roy // Indian Acad. Sci. Conf. Ser. Т. 2. — 2019. — С. 55—58.

145. Cohen, D. S. A generalized diffusion model for growth and dispersal in a population [Текст] / D. S. Cohen, J. D. Murray // Journal of Mathematical Biology. — 1981. — Т. 12, № 2. — С. 237—249.

146. Morozov, A. Bifurcations and chaos in a predator-prey system with the Allee effect [Текст] / A. Morozov, S. Petrovskii, B.-.-L. Li // Proceedings of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. — 2004. — Т. 271, № 1546. — С. 1407—1414.

147. Navarro Llorens, J. M. Stationary phase in gram-negative bacteria [Текст] / J. M. Navarro Llorens, A. Tormo, E. Martínez-García // FEMS microbiology reviews. — 2010. — Т. 34, № 4. — С. 476—495.

148. Munna, M. S. Influence of temperature on the growth of Pseudomonas putida [Текст] / M. S. Munna, Z. Zeba, R. Noor // Stamford journal of microbiology. — 2015. — Т. 5, № 1. — С. 9—12.

149. Peleg, M. Microbial growth curves: what the models tell us and what they cannot [Текст] / M. Peleg, M. G. Corradini // Critical reviews in food science and nutrition. — 2011. — Т. 51, № 10. — С. 917—945.

150. Evans, L. C. Partial differential equations [Текст]. Т. 19 / L. C. Evans. — American Mathematical Society, 2022.

151. Brown, D. Linking molecular and population processes in mathematical models of quorum sensing [Текст] / D. Brown // Bulletin of mathematical biology. — 2013. — Т. 75. — С. 1813—1839.

152. Dynamics of AHL mediated quorum sensing under flow and non-flow conditions [Текст] / A. Meyer [и др.] // Physical Biology. — 2012. — Т. 9, № 2. — С. 026007.

153. Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis [Текст] / B. Aslam [и др.] // Infection and Drug Resistance. — 2018. — Т. 10. — С. 1645—1658.

154. Frieri, M. Antibiotic resistance [Текст] / M. Frieri, K. Kumar, A. Boutin // Journal of Infection and Public Health. — 2017. — Т. 10, № 4. — С. 369—378.

155. Studies of bacterial branching growth using reaction-diffusion models for colonial development [Текст] / I. Golding [и др.] // Physica A: Statistical Mechanics and its Applications. — 1998. — Т. 260, № 3/4. — С. 510—554.

156. Mimura, M. Reaction-diffusion modelling of bacterial colony patterns [Текст] / M. Mimura, H. Sakaguchi, M. Matsushita // Physica A: statistical mechanics and its applications. — 2000. — Т. 282, № 1/2. — С. 283—303.

157. Aronson, D. G. Nonlinear diffusion in population genetics, combustion, and nerve pulse propagation [Текст] / D. G. Aronson, H. F. Weinberger // Partial Differential Equations and Related Topics: Ford Foundation Sponsored Program at Tulane University, January to May, 1974. — Springer, 2006. —

C. 5—49.

158. Henry, D. Geometric Theory of Semilinear Parabolic Equations [Текст] /

D. Henry. — Berlin : Springer-Verlag, 1981. — С. 348. — (Lecture Notes in Mathematics, Vol. 840).

159. Ладыженская, О. Линейные и квазилинейные уравнения параболического типа [Текст] / О. Ладыженская, В. Солонников, Н. Уральцева. — Москва : Наука, 1967. — С. 736.

160. Smoller, J. Shock waves and reaction-diffusion equations [Текст] / J. Smoller. — New York; Berlin : Springer-Verlag, 1983. — С. 581. — (Grundlehren der mathematischen Wissenschaften; Vol. 258).

161. Evans, L. C. Partial differential equations [Текст] / L. C. Evans. — 2nd. — Providence : American Mathematical Society, 2010. — С. 749. — (Graduate Studies in Mathematics; Vol. 19).

162. Gram-negative quorum sensing signalling enhances biofilm formation and virulence traits in gram-positive pathogen Enterococcus faecalis [Текст] / A. Parga [и др.] // Journal of Oral Microbiology. — 2023. — Т. 15, № 1. — С. 2208901. — eprint: https://doi.org/10.1080/20002297.2023.2208901. — URL: https://doi.org/10.1080/20002297.2023.2208901 ; PMID: 37187675.

163. Kobayashi, R. Modeling and numerical simulations of dendritic crystal growth [Текст] / R. Kobayashi // Physica D: Nonlinear Phenomena. — 1993. — Т. 63, № 3. — С. 410—423. — URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/ pii/016727899390120P.

164. Morphological instability and roughening of growing 3D bacterial colonies [Текст] / A. Martinez-Calvo [и др.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2022. — Т. 119, № 43. — e2208019119.

165. Bacteria encode post-mortem protein catabolism that enables altruistic nutrient recycling [Текст] / S. E. Gibson [и др.] // Nature Communications. — 2025. — Т. 16, № 1. — С. 1400.

166. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2023683129. Программа для in-silico исследований коммуникации эволюционирующих бактериальных популяций в полном жизненном цикле / И. Шуай, А. Г. Масловская ; Ф. государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Амурский государственный университет" (RU) ; Руководитель сектора: Зубов, Ю.С. — № 2023681883 ; заявл. 02.11.2023 ; опубл. 25.10.2023 (RU). — URL: urn:ru:fips:2023683129.

167. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2025617744. Программное обеспечение для мониторинга потребления питательных веществ в процессе роста бактериальной популяции / И. Шуай ; Ф. государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Амурский государственный университет" (RU) ; Руководитель сектора: Зубов, Ю.С. — № 2025615247 ; заявл. 28.03.2025 ; опубл. 13.03.2025 (RU). — URL: urn:ru:fips:2025617744 ; Формат: электронный; ОС: совместимы с Windows/Linux; Язык: русский.

168. Samarskii, A. Аддитивные схемы для задач математической физики [Текст] / A. Samarskii, P. Vabishchevich. — Moscow : Наука, 2001. — С. 319.

169. Ditmarsch, D. van. High-resolution time series of Pseudomonas aeruginosa gene expression and rhamnolipid secretion through growth curve synchronization [Текст] / D. van Ditmarsch, J. B. Xavier // BMC microbiology. — 2011. — Т. 11, № 1. — С. 140.

170. Relation of microbial biomass to counting units for Pseudomonas aeruginosa [Текст] / D.-j. Kim [и др.] // Afr. J. Microbiol. Res. — 2012. — Т. 6, № 21. — С. 4620—4622.

171. Boban, T. Breaking down bacterial communication: a review of quorum quenching agents [Текст] / T. Boban, S. Nadar, S. J. Tauro // Future Journal of Pharmaceutical Sciences. — 2023. — Т. 9. — URL: https://api. semanticscholar.org/CorpusID:261297218.

172. Parameters of bacterial killing and regrowth kinetics and antimicrobial effect examined in terms of area under the concentration-time curve relationships: action of ciprofloxacin against Escherichia coli in an in vitro dynamic model [Текст] / A. A. Firsov [и др.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. — 1997. — Т. 41, № 6. — С. 1281—1287.

173. Cell differentiation defines acute and chronic infection cell types in Staphylococcus aureus [Текст] / J.-C. Garcia-Betancur [и др.] // Elife. — 2017. — Т. 6. — e28023.

174. Buenzli, P. R. Curvature dependences of wave propagation in reaction-diffusion models [Текст] / P. R. Buenzli, M. J. Simpson // Proceedings of the Royal Society A. — 2022. — Т. 478, № 2268. — С. 20220582.

175. Induction of neutrophil chemotaxis by the quorum-sensing molecule N-(3-oxododecanoyl)-L-homoserine lactone [Текст] / S. Zimmermann [и др.] // Infection and immunity. — 2006. — Т. 74, № 10. — С. 5687—5692.

176. Fife, P. C. The approach of solutions of nonlinear diffusion equations to travelling front solutions [Текст] / P. C. Fife, J. B. McLeod // Archive for Rational Mechanics and Analysis. — 1977. — Т. 65. — С. 335—361. — URL: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:10307450.

Копии свидетельств об официальных регистрациях программ для

ЭВМ

&

ш ж

теОТШПЙШАШ ФВДШВДДШШ

СВИДЕТЕЛЬСТВО

о государственной регистрации программы для ЭВМ

№ 2025617744

Программное обеспечение для мониторинга потребления питательных веществ в процессе роста бактериальной популяции

Правообладатель: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Амурский государственный университет" (КЦ)

Шуай Исюань (Яи)

ШщШ?

::■■ Г:'': : <:Ж К : ■

ж

/ем

1щ'| ГШ - , т

щ ш Г. .

Заявка 1 Дата поступлен Дата государст в Реестре протр

2025615247 упления 13 марта 2025 г.

« регистрации

для эвм 28 марта 2025 г.

/ :■■■ ■■■ ■ ■■■■■■ ■ ■ :■ ■ ' ■ ■■■ Руководитель Федеральной службы

по интеллектуальной собственности

-

ДОКУМЕНТ ПОДПИСА^ГЭЯЕКТРОННОЙ ПОДПИСЬЮ

>.С. Зубов

^ЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖ

теотжйекдж фждшрдщшш

ж

ж

ж

СВИДЕТЕЛЬСТВО

о государственной регистрации программы для ЭВМ

№ 2023683129

.........: ■::■::■

■

ШШгШШ

Программа для in-silico исследований коммуникации

_

эволю

ционирующих бактер

популяций в кле

полном жизн

Правообладатель: Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение вы> "Амурский госудщ

азования

тет" (КЦ

1 ■ 1 ::

Авторы:

т

Шуай Исюань (СЩ, Масловская Анна Геннадьевна

шшттштт жщш

......а..

........

111!

Заявка № 2023681883

Дата поступления

25 октября 2023 г.

Дата государственной регистрации

!" !" !. !! шшш

в Реестре программ для ЭВМ 02 ноября 2023 г.

:.■'■:.'■'■ ; ■ ■■■ • • • •• • • > • /: / • > • л ■ • • :• л - :

•• :'• :: ; : ::

Ш Руководитель Федеральной службы

по интеллектуальной собственности

Ю.С. Зубов

^ЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖ:

Простейшие динамические модели роста популяции бактерий вида

Pseudomonas

Введем формализованную зависимость для популяционной динамики в приложении к бактериальному виду Pseudomonas. На основе рассмотренных в первой главе математических моделей популяционной динамики (1.2)-(1.9) построим аппроксимации данных биологических экспериментов с оценкой качества подгонки для каждой зависимости. Традиционно для этих целей применяется метод наименьших квадратов. В качестве критериев оптимальности можно использовались следующие показатели: среднеквадратичное отклонение, коэффициент детерминации и средняя абсолютная процентная ошибка (MAPE), что позволяет сделать обоснованный выбор наилучшей аппроксимации в каждом конкретном случае.

Экспериментальные данные по динамике роста популяции бактерий Pseudomonas aeruginosa были заимствованы из работ [169; 170], посвященых измерению оптической плотности образцов от времени. Оптическая плотность образцов OD600 пересчитывалась в единицы биомассы В (мг/мл) по следующему соотношению:

Вех = 0.453 • OD600 - 0.003. (Б.1)

В таблице Б.1 представлены основные математические модели, использованные для аппроксимации динамики популяции бактерий.

Таблица Б.1 — Модели аппроксимации динамики популяции бактерий

Название модели Математическое представление

Модель Ферхюльста Модель Гомпертца Модификация логистической модели с учетом коэффициента смертности зависимость (1.3) зависимость (1.7) зависимость (1.9)

В результате применения моделей, представленных в таблице Б.1, для аппроксимации данных восьми экспериментов (маркированных далее буквами А-Н), получены средние абсолютные процентные ошибки по формуле:

1 п | тэ г _ В г I

МАРЕ = - V 1 ех . аррг1100%, (Б.2)

П 1=1 В'ех

где п — число измерений в эксперименте; Варрг — аппроксимирующая зависимость (определяемая с помощью (1.3), (1.7) или (1.9) соответственно).

В таблице Б.2 приведены рассчитанные для моделей значения ошибки МАРЕ, а в таблице Б.3 — коэффициенты детерминации (зеленым цветом обозначены коэффициенты детерминации больше 0.999):

Е№ - В1--)2

т = 1-

i=1

аррг/

(Вех - Вех)2 ' где Вех — среднее значение.

Таблица Б.2 — Средние абсолютные процентные ошибки (МАРЕ)

(Б.3)

МАРЕ Модель Ферхюльста Модель Гомпертца Модификация

Л 1.085 3.111 1.777

В 1.245 2.739 1.570

С 1.157 2.635 1.489

э 1.324 2.995 1.394

Е 1.448 3.275 2.151

Р 1.557 3.282 2.234

С 1.474 3.217 2.185

Таблица Б.3 — Коэффициенты детерминации Д2

л2 Модель Ферхюльста Модель Гомпертца Модификация

Л 0.99949 0.99770 0.99908

В 0.99837 0.99808 0.99862

С 0.99884 0.99825 0.99897

э 0.99892 0.99758 0.99892

Е 0.99958 0.99776 0.99909

Р 0.99948 0.99756 0.99893

С 0.99945 0.99725 0.99882

н 0.99917 0.99665 0.99967

На основе сформулированных результатов статистической обработки данных эксперимента для визуализации выбраны следующие математические модели: логистическая модель (1.3), модель Гомпертца (1.7) и логистическая

Рисунок Б.1 — Аппроксимация изменения численности популяции В (в мг/мл) бактерий вида Pseudomonas aeruginosa от времени t (в ч) в сравнении с данными эксперимента [169]: 1 — экспериментальные данные, 2 — аппроксимация по логистической модели, 3 — аппроксимация с помощью модели Гомпертца, 4 — аппроксимация с использованием модифицированной логистической модели

модель с коэффициентом смертности (1.9). Результаты приближений модельными зависимостями представлены на рисунке Б.1.

Следует отметить, что все три модели демонстрируют достаточно высокое качество аппроксимации в пределах исследованного временного диапазона, о чём свидетельствует оценка среднеквадратического отклонения: a = 0.0069, a2 = 0.0146, a3 = 0.0093 соответственно.

Однако классическая логистическая модель (1.3) обеспечивает более точное описание дальнейшего периода выхода на уровень релаксации — насыщения, что в целом адекватно отражает особенность очень устойчивого и жизнеспособного вида Pseudomonas aeruginosa. В то же время модификация (1.9) позволяет описать поведение численности популяции на завершающей стадии — фазе деградации, которая может быть вызвана внешним воздействием, например, действием антибиотиков.

В рамках логистической модели для восьми образцов получены следующие оценки доверительных интервалов, рассчитанных по общей формуле для

некоторой случайной величины X:

X - < X < X + ^ (Б.4)

у/П у/П

для параметров аппроксимации: 0.254887 < А < 0.278715, 0.38116 < Я < 0.40909, 0.822572 < С < 0.913077, 24.03526 < В < 25.31506.

Анализ пороговых режимов в рамках модели Аллена-Кана

Рассмотрим уравнение Аллена-Кана: дВ

= ИвАВ + аВ(Ь - В)(В - с), (В.1)

дЪ

где Ив - коэффициент диффузии биомассы; а - эффективность межклеточной кооперации; Ь - равновесная плотность популяции; с - критический порог выживания.

При положительном значении с > 0 модель демонстрирует выраженный эффект Олли: если плотность биомассы падает ниже уровня с, происходит спонтанное вымирание популяции. В случае же отрицательного значения с < 0 модель соответствует слабому эффекту Олли, при котором сохраняется единственный устойчивый режим роста, а влияние низкой плотности ограничивается замедлением скорости размножения, без возникновения пороговой зависимости. Такая ситуация соответствует моностабильному режиму и представлена на рисунке 2.3 [142]. Для анализа устойчивости уравнения (2.24) необходимо построить функцию Ляпунова. Рассмотрим систему обыкновенных дифференциальных уравнений, исключив из (В.1) диффузионное слагаемое:

= /(в) = аВ(Ь - В)(В - с), (В.2)

где /(В) описывает нелинейную зависимость скорости роста популяции от плотности В.

Если данная система допускает градиентное представление вида ^ = -^, то потенциал V(В) удовлетворяет соотношению:

- % = а(ь - в )(в -С)В * % = -аВ (ь - в )(в -с). (В.3)

Интегрируя это выражение, получаем явный вид потенциала:

V(В) = - [ а{Ь - В)(В - с)В йВ = -В4 - В3 + 2 + С, (В.4)

4 3 2

где константа интегрирования С обычно полагается равной нулю (С = 0), чтобы нормировать потенциал условием V(0) = 0.

0.04

В

Рисунок В.1 — Функция двойной потенциальной ямы для функции V(В)

На рисунке В.1 приведён график функции V(В), построенный по формуле (В.4) при значениях параметров а = 1, Ь = 1, с = 0.5. Кривая имеет форму двойной потенциальной ямы, что характерно для бистабильных систем.

В теории фазовых переходов Ландау потенциал V (В) описывает динамику системы как движение частицы к минимуму потенциала, где локальные минимумы соответствуют устойчивым состояниям. Анализ V(В) строго различает сильный и слабый эффекты Олли. При сильном эффекте Олли ( Ь > с > 0) потенциал имеет форму двойной ямы с тремя точками равновесия: В = 0 (устойчивое вымирание), В = с (неустойчивый порог), В = Ь (устойчивое насыщение). Режим «все или ничего»: при В < с популяция вымирает, при В > растет до .

Для слабого эффекта Олли (с = 0) потенциал моностабилен с единственным минимумом в В = . Нелинейность модифицирует логистический рост при малых плотностях, но не вызывает вымирания. Добавление диффузионного члена в модель существенно дополняет пространственно-временную динамику. Полный функционал потенциала, учитывающий пространственное распределение, принимает вид:

V [В ] =

'п

- IV В |2 + V (В)

(1х, (В.5)

где член ==IVВ\ отражает энергетическую «стоимость» пространственной неоднородности.

0

Используя метод интегрирования по частям и принимая во внимание соответствующие граничные условия, можно показать, что выполняется следующее соотношение:

Формула (В.6) демонстрирует, что полная энергия системы V[В] представляет собой монотонно не возрастающую функцию времени (^ ^ 0), то есть система обладает свойством рассеивания энергии. Этот процесс обусловлен совместным действием диффузионных и нелинейных эффектов, за счет чего система непрерывно эволюционирует от начального нестационарного состояния к состоянию с минимальной энергией. Когда система достигает стационарного режима (^ = 0), процесс рассеивания энергии прекращается. При этом диффузионный член и нелинейный член уравнения находятся в состоянии динамического равновесия:

нейной силой ( В).

Характер конечной стационарной конфигурации и направление эволюции системы определяются относительным вкладом коэффициента диффузии О и нелинейного члена /(В). При доминировании диффузии (большое значение О) система стремится к пространственно однородному распределению плотности популяции. Напротив, если преобладают нелинейные эффекты, возможно формирование устойчивых пространственно-упорядоченных структур.

Что касается асимптотического поведения решений уравнения Аллена-Кана, то теоретическое обоснование долгосрочной динамики было дано Файфом и Маклеодом в работе [176]. С использованием принципа сравнения, энергетических оценок и спектрального анализа ими были доказаны ключевые результаты о сходимости решений.

Для применения теоремы о существовании бегущих волн в реакционно-диффузионной модели необходимо выполнение двух условий.

1. Бистабильность: Модель должна иметь два устойчивых состояния В = 0 и В = Ь и одно неустойчивое В = с, где: В = 0 (вымирание), В = Ь (насыщение), В = с (неустойчивый порог).

(В.6)

DV2В = /(В),

(В.7)

в котором действие диффузии DV2В точно компенсируется локальной нели

2. Поведение нелинейности /(В) < 0 при В € (0, с) (плотность убывает к нулю); /(В) > 0 при В € (с,Ь) (плотность растёт до Ь). Порог с разделяет режимы затухания и роста популяции.

Третьим важным аспектом является выполнение интегрального условия, связанного с характером волновой динамики. Рассмотрим определенный интеграл нелинейного члена /(В) на интервале [0, Ь] при нормировке параметров а = 1, Ь =1 и 0 < с < Ь. Интеграл имеет вид:

[ f (в) (IВ = [ В(1 - В)(В - с) АВ. (В.8)

Зо ¿о

Знак и величина этого интеграла определяют скорость распространения бегущей волны и обеспечивают основу для анализа её устойчивости и формы в долгосрочной перспективе. Знак интеграла /(В) ё,В играет ключевую роль

в

определении характера волновой динамики. Если этот интеграл положителен, что имеет место при с < 2, то скорость бегущей волны v также положительна, и волна распространяется вправо. Для реализации такого режима необходимо выполнение определённых условий на начальные функции ср(ж) Е [0,1]. Во-первых, должно выполняться соотношение:

lim sup ф(х) < с,

означающее, что на удалении от источника возмущения плотность популяции стремится к нижнему устойчивому состоянию В ~ 0. Во-вторых, требуется наличие локального превышения порогового уровня с. А именно, предполагается существование таких положительных чисел L > 0 и п > 0, что для всех х Е (-L, L) выполняется неравенство:

ср(ж) > с + п.

Здесь величина L интерпретируется как полуширина начальной возмущённой области, а п — как минимальная амплитуда превышения порога с, обеспечивающая активацию ростового процесса. Асимптотическое поведение решения при t ^ <ж описывается двумя расходящимися бегущими волнами, которые можно представить следующим образом:

,U(х — vt — Хо), х < 0, В(x,t) (В.9)

U(—X — vt — х\), х> 0,

где и (£) — форма бегущей волны, удовлетворяющая условиям и (-го) = 0, и(+го) = Ь. Скорость |г>| определяется интегральным условием и зависит от нелинейной функции ( В). Эти волны распространяются в противоположных направлениях, постепенно замещая центральную область устойчивым состоянием В « Ь.

Параметры х0 и х1 представляют собой константы, задающие сдвиг волновых фронтов относительно начала координат. В частности, х0 и х1 определяют конкретное пространственное положение волн и(х — V£) и и(—х — V£) соответственно. Поскольку решение в виде бегущей волны инвариантно относительно трансляций, значения х0 и Х1 могут быть подобраны таким образом, чтобы обеспечить согласованность волнового профиля с заданными начальными условиями. Это позволяет точно описать пространственную эволюцию решения В(х,Ь) и его сходимость к устойчивому волновому режиму при £ ^ го.

Далее, после выполнения вышеупомянутых условий существования бегущей волны, мы выводим формулу скорости бегущей волны. Хотя решение этой формулы для бегущей волны существенно отличается от картины бегущей волны последующих сложных систем, крайне важно определить форму волны с качественной точки зрения.

Проведем редукционный процесс бегущей волны для указанного уравнения. Введем координату бегущей волны £ = х — VI и предположение, что решение имеет форму бегущей волны В(х,Ь) = и(£). Это позволяет преобразовать уравнение в частных производных в обыкновенное дифференциальное уравнение относительно профиля волны и(£). Предположим, что решение имеет вид обобщенной сигмоидальной функции:

и(£) = т+^Тб, в > 0 (ВЛ°)

где в и 6 — неизвестные параметры.

Эта форма удовлетворяет граничным условиям: при £ ^ —го, и ^ Ь; при £ ^ +го, и ^ 0.

Вычислим производную первого порядка: ли ьж+ь

и' = Ц = —в (1 + 6Р£+6)2 = — ви(т — и/Ь). (В.11)

Вычислим производную второго порядка:

<]2и в

¿Е = —ви '(т — и/Ь) +1

с]2]! в

и'' = = —ви'(1 — и/ Ь) + вии' = в2и (1 — и/ Ь)(1 — 2и/ Ь). (В.12)

Подставляем U, U' и U'' в уравнение (В.13):

DU" + vU' + aU(b - U)(U - c) = 0, (В.13)

D[e2U (1 - U/ b)(1 - 2U / b)] + v[-$U (1 - U/ b)] + aU (b -U )(U - c) = 0. (В.14) И далее преобразуем:

U(1 - U/b) [De2(1 - 2U/b) - vfi + ab(U - c)] = 0, (В.15)

получим:

De2(1 - 2U / b) - vfi + ab (U - c) = 0. (В.16) Перепишем уравнение (В.16) в линейную форму U :

(-2Dfi2/b + ab)U + (De2 - vfi - abc) = 0. (В.17)

Чтобы гарантировать справедливость уравнения (В.17) для всех U G (0,b), коэффициенты должны быть равны нулю:

-2 De2/b + ab = 0, (В.18)

De2 - - abc = 0. (В.19)

Решая уравнение (В.18), можно получить:

в2 = ^ ^ в = Ь^ . (В.20)

2 D 2 D

Подставляем в уравнение (В.19):

2 2 D

Решение для скорости волны:

D • S -v-b Ш -0* = °. (R21>

~v b\H°F;-abc = 0- (В.22)

I a a b2 ab

vb^j— = — - abc = -(& - 2c), (В.23)

« = = ^ = /Î( - 2c). (В.24)