Рекомбинантный BDNF. Получение моноклональных антител, разработка тест-системы иммуноферментного анализа и клинико-лабораторная диагностика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Павлова Ольга Валерьевна

• Павлова Ольга Валерьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Павлова Ольга Валерьевна

Оглавление 2 стр.

Список сокращений и обозначений 4 стр.

Введение 5 стр.

Глава 1. Обзор литературы 14 стр.

1.1 Нейротрофический фактор мозга (BDNF) 14 стр.

1.2 BDNF при депрессивных расстройствах 23 стр.

1.2.1 Рецепторы TrkB 23 стр.

1.2.2 Взаимосвязь BDNF с другими системами, участвующими

в патогенезе депрессий 23 стр.

1.2.3 BDNF и действие антидепрессантов 27 стр.

1.3 Однонуклеотидный полиморфизм гена Ъйп/ Val66Met 29 стр.

1.4 Эпигенетические модификации гена Ъйп/, связанные с депрессивными расстройствами 34 стр.

1.5 микроРНК, связанные с BDNF и с депрессивными расстройствами 36 стр.

1.6 Связь между периферическим и центральным BDNF 37 стр. Глава 2. Материалы и методы 45 стр.

2.1 Пациенты 46 стр.

2.2 Животные 46 стр.

2.3 Культуры клеток 47 стр.

2.4 Получение рекомбинантного белка recBDNF 48 стр.

2.4.1 Создание штамма-продуцента recBDNF на основе Е.еоИ 50 стр.

2.4.2 Культивирование штамма-продуцента и анализ интенсивности экспрессии рекомбинантного белка 57 стр.

2.4.3 Препаративное выделение рекомбинантного recBDNF 58 стр.

2.4.4 Проведение аналитического электрофореза в ПААГ и иммуноблоттинга 59 стр.

2.5 Получение поликлональных антител 61 стр.

2.5.1 Иммунизация животных 61 стр.

2.5.2 Очистка поликлональных антител методом

иммуноаффинной хроматографии 62 стр.

2.6 Получение моноклональных антител к recBDNF 63 стр.

2.6.1 Иммунизация животных 67 стр.

2.6.2 Процедура слияния 68 стр.

2.6.3 Процедура клонирования 70 стр.

2.6.4 Наработка моноклональных антител 71 стр.

2.6.5 Очистка моноклональных антител методом аффинной хроматографии 72 стр.

2.7 Изучение иммунохимических свойств моноклональных

антител 74 стр.

2.8 Иммуноморфологический анализ 75 стр.

2.8.1 Иммуногистохимический анализ 76 стр.

2.8.2 Иммуноцитохимический анализ 76 стр.

2.9 Иммуноферментный анализ 77 стр.

2.10 Разработка тест-системы иммуноферментного анализа для количественного определения BDNF 81 стр.

2.11 Статистический анализ 86 стр. Глава 3. Результаты собственных исследований 87 стр.

3.1 Получение штамма-продуцента recBDNF 87 стр.

3.2 Культивирование штамма-продуцента Е.свИ и анализ интенсивности экспрессии рекомбинантного белка 88 стр.

3.3 Препаративное выделение рекомбинантного recBDNF 89 стр.

3.4 Получение поликлональных антител к рекомбинантному

белку recBDNF 92 стр.

3.4 Получение моноклональных антител к рекомбинантному

белку recBDNF 94 стр.

3.5 Изучение иммунохимических свойств моноклональных

антител 100 стр.

3.6 Иммунохимическая специфичность поли- и

моноклональных антител 103 стр.

3.7 Разработка тест-системы иммуноферментного анализа 105 стр.

3.8 Количественный анализ BDNF в сыворотках крови

пациентов с помощью разработанной тест-системы ИФА 111 стр.

Глава 4. Обсуждение 115 стр.

Выводы 122 стр.

Список литературы 124 стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - нейротрофический фактор мозга.

CREB (cAMP response element-binding protein) - цАМФ-зависимый транскрипционный фактор.

mBDNF (mature BDNF) - зрелая форма нейротрофического фактора мозга. PBS (phosphate-buffered saline) - фосфатно-солевой буфер.

recBDNF (recombinant BDNF) - рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность нейротрофического фактора мозга человека.

ИФА - иммуноферментный анализ.

ПААГ - полиакриламидный гель.

Периферический BDNF - BDNF, содержащийся в периферической крови. Центральный BDNF - BDNF, содержащийся в центральной нервной системе. ЦНС - центральная нервная система.

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рекомбинантный BDNF. Получение моноклональных антител, разработка тест-системы иммуноферментного анализа и клинико-лабораторная диагностика»

Актуальность

В настоящее время психическое здоровье человека является одной из наиболее серьёзных проблем, стоящих перед всеми странами, поскольку те или иные нарушения психики возникают у каждого четвёртого человека в мире и, соответственно, количество людей с психическими расстройствами увеличивается из года в год. Более 40% всех хронических заболеваний связаны с психическими расстройствами, при этом значительно возрастает инвалидизация населения, что повышает тяжесть экономического бремени болезней.

Депрессивное расстройство является наиболее распространенным психическим заболеванием во всем мире, которое, в основном, характеризуется подавленным настроением, ангедонией, нарушениями сна и аппетита, а также нарушениями когнитивных и двигательных функций, памяти и нейровегетативными симптомами (Dean J., 2017). Кроме того, депрессии приводят к патофизиологическим нарушениям в работе многих систем организма, что повышает риск развития других болезней (Halaris A., 2017; Gothe F., 2012). Также среди людей, страдающих таким расстройством, наблюдается высокий уровень самоубийств (Rihmer Z., 2018). Основными проблемами при диагностике и лечении депрессий являются гетерогенность самого заболевания, низкая частота ремиссии и ограниченная эффективность антидепрессантной терапии с появлением "резистентной к лечению" депрессией в ряде случаев (Otte C., 2016; Malhi G. S., 2018, Kraus C., 2019, Davies P., 2019). Этиология депрессии, как и в случае с другими психическими расстройствами, невероятно сложна. Поэтому в современной психиатрии как никогда остро стоит проблема поиска биологических маркеров для своевременной диагностики, оценки эффективности терапии и определения новых лекарственных мишеней. Необходимыми характеристиками данных биомаркеров должны являться высокая чувствительность и специфичность

при диагностике заболевания, а также воспроизводимость, надежность, малая инвазивность метода определения (Redei E. E., 2015).

Биологические механизмы, лежащие в основе патогенеза депрессивных расстройств, представляют собой сложный взаимосвязанный комплекс биохимических, генетических и морфологических изменений, с преобладанием какого-либо компонента при разных подтипах этого заболевания (Ушакова В. М., 2020; Иванова С. А., 2018). На молекулярном уровне эти изменения затрагивают системы моноаминергических нейротрансмиттеров, также наблюдаются дизрегуляция в системе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, снижение выработки нейротрофинов, что влияет на нейропластичность и нейрогенез, метаболическая и митохондриальная дисфункции, нарушение иммунного ответа с усилением воспаления, окислительный стресс. Кроме того, свой вклад в патогенез депрессии вносят генетические и эпигенетические факторы. Потенциальные биомаркеры, по возможности, должны отражать данные изменения - протеомные маркеры, факторы роста, цитокины, маркеры воспаления, метаболиты, маркеры окислительного стресса, гормоны и так далее (Lopresti A. L., 2014; Узбеков М. Г., 2016; Woods A. G., 2021; Malik S., 2021).

Одним из ключевых звеньев нейробиологии депрессивных расстройств является снижение нейрогенеза, что сопровождается изменениями структурной и функциональной нейропластичности (Liu W., 2017). Для депрессивных состояний выявлено снижение серого вещества гиппокампа за счет уменьшения количества и размеров нейронов и глии, и меньший объем гиппокампа связан с более тяжелым течением болезни, а также с не леченными формами депрессии (Tartt A. N., 2022; Trifu S. C., 2020). Потенциальными механизмами, лежащими в основе такого нарушения нейрогенеза, являются повышение уровня циркулирующих глюкокортикоидов, эксайтотоксичность глутамата (т.е. возникающий при гиперактивации NMDA- и AMPA-рецепторов патологический процесс, который приводит к повреждению и гибели нейронов), снижение экспрессии нейротрофических факторов и усиление регуляции проапоптотических путей

(Bourin M., 2021). Известно, что нейротрофический фактор мозга (BDNF) способствует росту и развитию многих типов нейронов, а также глиальных клеток, дендритному росту и ветвлению (арборизации), формированию дендритных шипиков, обеспечивает нейротрофическую поддержку, «защищая» нейроны от нейротоксических воздействий в условиях различных видов стресса. Таким образом, снижение уровней BDNF при депрессивных расстройствах могут влиять на нейрогенез и жизнеспособность нейронов некоторых отделов головного мозга (Rana Т., 2021).

При депрессивных расстройствах также происходят нарушения в нейронных цепях, ответственных за настроение и когнитивные функции (гиппокамп, префронтальная кора, миндалевидное тело). Процессы обучения и памяти обуславливаются механизмами долгосрочной потенциации (LTP) и долгосрочной депрессии (LTD), индукция которых зависит от совместной активности глутаматергических NMDA- и AMPA-рецепторов, приводящее к изменениям синаптической силы (Luscher C., 2012). BDNF является регулятором синаптической пластичности, при этом он непосредственно модулирует NMDA- и AMPA-рецепторы и контролирует глутамат-, серотонин- и ГАМК-ергические медиаторные системы. Снижение уровня BDNF приводит к нарушениям синаптической пластичности и, соответственно, когнитивным и аффективным дисфункциям, нарушениям циркадного ритма при депрессивных расстройствах (Гуляева Н. В., 2017а; Kowianski P., 2018; Morozova A., 2022). Многочисленные исследования показывают, что прием различных классов антидепрессантов увеличивает экспрессию BDNF в гиппокампе и префронтальной коре, способствуя долгосрочным нейропластическим изменениям и приводя к снижению депрессивной симптоматики у пациентов (Duman R.S., 2021; Zanos P., 2018; Bjоrkholm C., 2016). Таким образом, BDNF можно рассматривать в качестве биомаркера развития депрессивных расстройств, и прогностического маркера эффективности лекарственной терапии.

Степень разработанности: Для определения уровня BDNF в отдельных областях мозга (гиппокамп, префронтальная кора) исследователи использовали метод Вестерн-иммуноблота или гибридизации in situ у экспериментальных животных с различными моделями стресса (Nibuya M., 1995; Rasmusson A. M., 2002). С развитием научных методов изменялись подходы к измерениям, в последующих работах применяли метод иммуноферментного анализа (ИФА) для определения концентрации BDNF как в мозговой ткани, так и в сыворотке крови экспериментальных животных (Blugeot A., 2011). Также проводились посмертные определения уровня BDNF в тканях мозга пациентов, как с помощью Вестерн-иммуноблота, так и иммуноферментного анализа (Karege F., 2005). Дальнейшие исследования были направлены на прижизненное определение уровней белка в сыворотке или плазме крови пациентов при депрессивных расстройствах, а также при генетических вариациях bdnf TrkB и для оценки эффективности терапии с использованием иммуноферментного анализа (Aydemir C., 2006; Okamoto T., 2008; Huang T.-L., 2008). Тест-системы ИФА BDNF были первоначально разработаны в 1990-х годах на основе двух видов поликлональных антител в виде сэндвич-варианта (Nawa H., 1995) и непрямого вида ИФА с использованием моноклональных антител (Kolbeck R., 1999). Также были созданы тест-системы сэндвич-варианта ИФА для определения про-BDNF и mBDNF на основе поли- и моноклональных антител и рекомбинантных белков про- и mBDNF, используемых в качестве стандартных антигенов (Lim Y., 2015). На сегодняшний момент существует большое разнообразие коммерческих наборов иммуноферментного анализа BDNF в сыворотке крови, в основном, представленные зарубежными фирмами США (R&D Systems, Invitrogen, SigmaAldrich, Abcam) и Китая (Cloud-Clone Corp. Wuhan).

Учитывая неоднородность результатов проведенных исследований по определению уровней BDNF в сыворотке крови пациентов с психическими заболеваниями, а также существующую сложность при закупке зарубежных наборов ИФА, необходимо было создать собственную тест-систему

иммуноферментного анализа для количественного определения BDNF в сыворотке крови.

Цель: Разработка высокочувствительного метода определения BDNF в сыворотке крови человека и изучение диагностических возможностей тест-системы при психических расстройствах.

Задачи

1. Разработать простой и эффективный способ получения рекомбинантного препарата BDNF, позволяющего выделять белок, иммунохимически идентичный нативному, необходимый для создания иммуноферментной тест-системы.

2. Получить поликлональные антитела при иммунизации лабораторных животных рекомбинантным BDNF и моноклональные антитела к рекомбинантному белку с помощью гибридомной технологии.

3. Создать и апробировать в клинико-лабораторной практике иммуноферментную тест-систему анализа BDNF в сыворотке крови, пригодную для практического здравоохранения.

4. Провести скрининг с использованием тест-системы ИФА BDNF в сыворотке крови пациентов с психическими расстройствами и оценить диагностическую значимость разработанной тест-системы.

Научная новизна

1. Впервые показано, что рекомбинантный BDNF, являющийся белком слияния и содержащий аминокислотную последовательность зрелого BDNF и тиоредоксина, обладает идентичными нативному белку иммунохимическими свойствами.

2. Разработаны модифицированные протоколы иммунизации, что позволило преодолеть иммунологическую толерантность, обусловленную межвидовой идентичностью BDNF, и получить антитела, специфически распознающие нативный антиген в иммуноферментном анализе.

3. Впервые создан и стандартизован сэндвич-вариант твердофазного ИФА для определения концентрации BDNF в сыворотке крови человека на основе рекомбинантного препарата BDNF и полученных к нему антител.

Научная и практическая значимость

1. Разработанная тест-система иммуноферментного анализа BDNF характеризуется высоким уровнем технологичности. Все антительные компоненты системы получены при иммунизации животных рекомбинантным BDNF, что позволяет их стандартизовать и накапливать в необходимых количествах.

2. Данная тест-система позволяет воспроизводимо, специфично и достоверно осуществлять количественный мониторинг уровня BDNF в сыворотке крови при психических заболеваниях.

3. Разработанная тест-система может быть использована в клинико-лабораторной практике:

• Для определения «скрытых» форм депрессии;

• Для прогнозирования суицидального поведения.

Методология и методы исследования: В работе последовательно проведен анализ источников литературы, обоснована актуальность, сформулирована цель и задачи исследования. Для получения рекомбинантного белка recBDNF использовали методы: ПЦР-амплификация, молекулярное клонирование, различные виды электрофореза. После наращивания культур генно-модифицированных клеток E. coli чистый белок выделяли с помощью металл-хелатной хроматографии на Ni-NTA-агарозе. Препараты рекомбинантного белка исследовали с помощью аналитического диск-электрофореза и электрофореза с

последующим иммуноблотом. Для получения гибридомных клеток, продуцирующих моноклональные антитела к recBDNF, использовали общепризнанную схему слияния и культивирования G. Köler и C. Milstein. Моноклональные антитела из асцитической жидкости и культуральной среды выделяли с помощью аффинной хроматографии на протеин А-агарозе. При получении чистого препарата поликлональных антител из полиспецифических антисывороток использовали метод иммуноаффинной хроматографии на CN-Br-сефарозе. Анализ специфичности антител проводили методами электрофореза с последующим иммуноблотом, иммуногисто- и цитохимического методов, иммуноферментного анализа. При оценке параметров валидации разработанной тест-системы ИФА рассчитывали среднее значение, стандартное отклонение, доверительный интервал, коэффициент вариации. Результаты ИФА с использованием тест-системы при скрининге сывороток крови пациентов и условно здоровых доноров обрабатывали с помощью статистических тестов: непарный t-тест, непараметрический тест Манна-Уитни, непараметрический вариант ANOVA Краскела-Уоллиса с последующим множественным сравнением Данна.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клонирование вставки, кодирующей последовательность mBDNF человека, в вектор pET32a и последующая экспрессия в штамме E. coli (BL21[DE3]) позволяет выделять рекомбинантный BDNF, иммунохимически идентичный нативному антигену.

2. Тест-система твердофазного сэндвич-варианта ИФА для количественного определения концентрации BDNF в сыворотке крови человека, разработанная на основе рекомбинантного BDNF и антител, полученных к нему, является стандартизованной, специфичной, достоверной и воспроизводимой.

3. Уровни BDNF в сыворотке крови пациентов с психическими заболеваниями снижены по сравнению с контрольной группой условно здоровых доноров. При этом самые низкие показатели BDNF обнаружились в группе пациентов с депрессивными расстройствами с суицидальными попытками в анамнезе, что может служить возможным предиктором склонности к суицидальному поведению.

Степень достоверности и апробация результатов: Работа выполнена на высоком научно-методическом уровне. Используемые методы соответствуют поставленным задачам. Научные положения, сформулированные автором в диссертации, основаны на исследовании достаточного количества образцов исследуемой и контрольной групп. Достоверность полученных в ходе исследования результатов подтверждена иммунохимическими и биохимическими методами, проведенным статистическим анализом. Результаты исследования соответствуют данным, представленным в отечественной и зарубежной литературе. Выводы аргументированы и вытекают из проведенных автором исследований.

Основные материалы и результаты диссертационной работы были представлены на конференциях: VI Междисциплинарная конференция «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций», 2022, Москва; Международный конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития», 2022, Москва.

Апробация результатов исследования проведена на заседании Проблемного совета по фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России.

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии в разработке плана исследования и экспериментов, в подборе методов, необходимых

для достижения поставленных цели и задач, получении, статистической обработке и интерпретации экспериментальных данных, подготовке и публикации статей в научно-практических журналах, личное участие в апробации результатов исследования, представление результатов на научно-практических конференциях.

Внедрение полученных результатов исследования: Результаты диссертационной работы по определению концентраций нейротрофического фактора мозга в сыворотке крови пациентов с психическими заболеваниями внедрены в научно-исследовательскую практику на базе кафедры медицинских нанобиотехнологий МБФ РНИМУ им. Н.И. Пирогова и на базе лаборатории биофизики НИТУ МИСИС.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК и индексируемых в Web of Science, Scopus, и 2 тезиса на научно-практических конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 рисунками и 5 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы, отражающей результаты собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы (240 источников из них 10 отечественных и 230 зарубежных авторов). Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором лично.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Нейротрофический фактор мозга (BDNF)

BDNF является членом семейства нейротрофинов, которое включает фактор роста нервов (NGF), нейротрофин-3 (NT3) и нейторофин-4 (NT4). BDNF широко экспрессируется в центральной и периферической нервной системе, в основном, нейронами, а также астроцитами и микроглиальными клетками.

Синтез BDNF происходит в коре головного мозга, гиппокампе, миндалине и других отделах ЦНС (Phillips C., 2017). За пределами центральной нервной системы BDNF обнаруживается в сыворотке и плазме крови, в тромбоцитах и мегакариоцитах (Chacon-Fernandez P., 2016), эндотелии сосудов (Pius-Sadowska E., 2017), в мышцах и в некоторых других органах (Yu Iu E. C., 2022; Le Blanc J., 2020).

Ген bdnf расположен на 11 хромосоме и имеет сложную структуру, состоящую из 11 экзонов (I-IX, Vh и VIIIh), девять из которых имеют функциональные промоторы (экзоны I-VII и IX) и индуцируют ткане-специфичную экспрессию различных транскриптов BDNF, кодирующих один и тот же белок (рисунок 1.1).

Рисунок 1.1. Структура гена BDNF и его транскрипты.

Известно, что экзоны V и VIII человеческого гена bdnf уникальны для человека, экзон I имеет 91% сходства последовательностей у человека и грызунов, экзон IV имеет 52% сходства последовательности с геном грызунов, и кодирующая последовательность расположена в экзоне IX как у человека, так и у грызунов (Keifer J., 2021). Эти отдельные промоторы могут регулировать сложную пространственно-временную экспрессию гена в ответ на различные стимулы посредством альтернативного сплайсинга, а также способствовать вовлечению множества регуляторных факторов транскрипции. Так, например, активация Ca2+-каналов с регулируемым напряжением L-типа (L-VGCC) и NMDA-рецепторов опосредует внутриклеточную Ca2+-сигнализацию, и при деполяризации мембраны нейронов промотор I связывается с кальций-чувствительным фактором транскрипции CREB (cAMP response element-binding protein, цАМФ-зависимый транскрипционный фактор), что приводит к его активации и транскрипции BDNF (рисунок 1.2).

Рисунок 1.2. Схема синтеза BDNF

Для промотора II не были обнаружены чувствительные к кальцию элементы, но он регулируется корепрессорами и ферментами, модифицирующими гистоны. Транскрипционный контроль промотора IV, который индуцируется различными стимулами, осуществляется множеством факторов транскрипции, часть из которых индуцируются активностью, например, нейронный белок домена PAS 4 (NPAS4), специфичный для миоцитов энхансерный фактор 2 (MEF2), CREB и ядерный фактор NFkB (Colucci-D'Amato L., 2020). Сам белок BDNF также может модулировать экспрессию своей мРНК после связывания и активации рецептора TrkB, и эти процессы регулируются CREB и CREB-связывающим белком (CBP) (Esvald E.-E., 2020).

Эпигенетические механизмы позволяют клеткам изменять экспрессию своих генов в ответ на сигналы окружающей среды без каких-либо изменений последовательности ДНК. В настоящее время хорошо описаны два эпигенетических процесса, регулирующих доступность факторов транскрипции к промоторам и связанным с ними регуляторным областям, позволяя изменять экспрессию генов на уровне транскрипции: метилирование ДНК и модификации гистонов. При подавлении транскрипции метилирование ДНК приводит к рекрутированию транскрипционно-репрессивных комплексов в промоторные области. Снижение метилирования ДНК может способствовать диссоциации этих комплексов, усиливая транскрипцию. Например, в базальных условиях культивируемые нейроны крыс содержали сайты CpG, которые были метилированы по промотору IV. Подавление экспрессии экзона IV bdnf происходило за счет метил-CpG-связывающего белка MeCP2 и связанных с ним ко-репрессоров транскрипции в этом промоторе. В условиях деполяризации метилирование ДНК снижалось, сопровождаясь диссоциацией комплекса репрессии и связыванием активатора транскрипции (CREB), что приводило к увеличению экспрессии экзона IV bdnf (Martinowich K., 2003). Деметилирование промотора bdnf IX, также индуцированное активностью нейронов, было связано с другим белком - GaDD45b (GADD - белок, индуцируемый блокировкой роста и

повреждением ДНК, growth arrest and DNA-damage-inducible 45), что приводило к усилению нейрогенеза в гиппокампе, исследованное на мышиных моделях (Ma D. K., 2009).

Модификации гистонов - это посттрансляционный процесс, при котором химические группы переносятся на N-концы гистонов, что регулирует доступность хроматина и соответственно, экспрессию генов. Например, метилирование на гистоне H3 (H3K27) обычно связано с репрессией транскрипции, тогда как ацетилирование на гистоне H3 и H4 связано с активацией транскрипции гена данного белка (Boulle F., 2012; Zheleznyakova G. Y., 2016).

На синтез BDNF могут влиять микроРНК (miRNAs), которые представляют собой небольшие одноцепочечные некодирующие РНК длиной около 22 нуклеотидов, регулирующие экспрессию генов после транскрипции путем связывания с мРНК. Существует регуляторная петля отрицательной обратной связи между BDNF и микроРНК, т.е. BDNF обычно оказывает стимулирующее действие на экспрессию микроРНК в нейронах-мишенях, в то время как микроРНК обычно ингибируют экспрессию BDNF. Эта петля отрицательной обратной связи поддерживается в состоянии равновесия в нормальных клетках (Keifer J., 2015).

Кроме того, экспрессия BDNF регулируется на посттранскрипционном уровне путем ферментативного расщепления про-BDNF в зрелый белок BDNF. Здесь надо отметить влияние функционального полиморфизма в гене bdnf приводящего к замене валина (Val) на метионин (Met) в позиции 66 в продомене BDNF, на сортировку про-BDNF и его внутриклеточный транспорт, что в свою очередь нарушает регулируемую активностью нейронов секрецию про-BDNF и может приводить к снижению уровней зрелого BDNF (Chen Z.-Y., 2004). При этом, аллель Met может быть связана с нарушением эпизодической памяти и уменьшением объема гиппокампа (Egan M. F., 2003).

BDNF первоначально синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме в качестве белка-предшественника (пре-про-BDNF, ~27 кДа) (Lessmann V., 2003),

затем пептид расщепляется с образованием про-BDNF, формы-предшественника нейротрофина, состоящей из про-домена (129 аминокислот) и зрелого домена (118 аминокислот, 13 кДа) (Hempstead B. L., 2015). Зрелая форма BDNF представляет собой нековалентно связанный гомодимер 27 кДа с субъединицами приблизительно 13,5 кДа (рисунок 1.3).

Рисунок 1.3. Зрелая форма BDNF.

Затем про-BDNF транспортируется в комплекс Гольджи, где происходит сортировка и упаковка в везикулы. Везикулярный про-BDNF либо протеолитически расщепляется внутриклеточно с помощью ферментов (фурин, проконвертазы) с образованием зрелого BDNF (mBDNF) (Zhang X.-Y., 2020), либо секретируется как про-BDNF, а затем расщепляется во внеклеточном пространстве ферментами (металлопротеиназами и плазмином) с образованием mBDNF (Wang M., 2021). Везикулярная секреция может включать как про-BDNF, так и зрелую форму белка, причем количество секретируемого mBDNF зависит от типа и активности конвертаз (Mowla S. J., 2001). В зависимости от типа клеток секреция BDNF может быть конститутивной или зависимой от активности (Lessmann V., 2003). В нейронах про-BDNF и зрелая форма BDNF высвобождаются после

деполяризации клеточной мембраны. Такой многоступенчатый процесс синтеза и созревания поддерживает динамический баланс между различными формами BDNF, а также объясняет их роль в регуляции некоторых физиологических процессов, при этом про- и зрелая формы BDNF часто оказывают противоположные действия.

В мозге взрослого человека содержится, в основном, зрелая форма BDNF, при этом по оценке in vitro на долю про-BDNF приходится всего 10,8% от общей экспрессии этого белка (Anastasia A., 2013). Следует отметить, что соотношение экспрессии про-BDNF к зрелой его форме в значительной степени зависит от стадии развития: в раннем постнатальном развитии про-BDNF экспрессируется больше, чем зрелого BDNF, но к подростковому и взрослому возрасту увеличение экспрессии ферментов расщепления приводит к усилению образования зрелого BDNF (Yang J., 2009). Такая смена про-BDNF на его зрелую форму в подростковом возрасте может сочетаться с большим риском развития психических заболеваний, так как именно в этом возрасте происходят физиологические изменения в организме и взросление, что сопровождается значительным хроническим стрессом, с различной ответной реакцией в зависимости от пола. Гормональный статус может в значительной степени влиять на экспрессию BDNF и/или TrkB. Было показано, что BDNF-синтезирующие нейроны содержат рецепторы эстрогена в переднем мозге в совместной локализации с TrkB. Кроме того, ген bdnf содержит последовательность, близкую по гомологии к элементу ответа на эстроген (ERE), которая может служить сайтом связывания рецепторных комплексов эстроген-лиганд для стабилизации ДНК при транскрипциии, что делает экспрессию BDNF чувствительной к колебаниям доступности эстрогена и, следовательно, к стадии менструального цикла (Sohrabji F., 2006). Вероятно, смена про -BDNF на его зрелую форму в подростковом и юношеском возрасте приводит к тому, что женщины именно в это время более уязвимы к многочисленным психическим заболеваниям, вызываемым стрессом.

Про-BDNF опосредует свои биологические действия посредством связывания с рецепторами нейротрофина р75 совместно с сортилином. Активация такого рецепторного комплекса приводит к уменьшению сложности и плотности дендритных шипиков, к индукции долгосрочной депрессии (LTD) и апоптозу нейронов (Guo J., 2016; Li H., 2020). Зрелая форма BDNF связывается с тропомиозиновыми тирозинкиназными рецепторами (TrkB) с более высокой аффинностью, а также может связываться с рецептором нейротрофина р75 с меньшим сродством. Рецепторы TrkB представляют собой мембранные белки, которые образуют димеры при связывании с лигандом. В нервной системе млекопитающих существует несколько изоформ этого рецептора: полноразмерный вариант (TrkB.FL) и несколько усеченных вариантов, наиболее распространенным из которых является TrkB.T1. TrkB.FL локализован на нейронах и является единственным вариантом, содержащим три внутриклеточных сайта фосфорилирования в остатках тирозина, который опосредует нейропротекторные и нейротрофические функции BDNF. TrkB.T1 имеет внеклеточный домен, гомологичный TrkB.FL, но не имеет внутриклеточного домена киназы, локализуется в основном на астроцитах, особенно во взрослом возрасте, реже - на нейронах, где может образовывать гетеродимеры с TrkB.FL, действуя как отрицательный регулятор данного рецептора (Prowse N., 2021). При этом активация BDNF-TrkB запускает сигнальные каскады, которые приводят к разнообразным клеточным ответам: модуляция синаптической пластичности, связанная с глутаматными NMDA- и AMPA-рецепторами, усиление роста и ветвления дендритов нейронов гиппокампа, антиапоптотическая и провоспалительная активность, регуляция синтеза белка во время дифференцировки нейронов, а также экспрессия генов раннего ответа и синтез белков цитоскелета нейронов (Zagrebelsky M., 2020; Kowianski P., 2018).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Павлова Ольга Валерьевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Глик Б., Пастернак Дж. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение. Москва «Мир», 2002.

2. Голимбет В. Е., Алфимова М. В., Коровайцева Г. И., Лежейко Т. В. Полиморфизм Val66Met BDNF модифицирует проявления шизофрении. Молекулярная биология, 2014, том 48, № 1, с. 81-88. DOI: 10.7868/S0026898414010030

3. Гуляева Н. В. (а). Молекулярные механизмы нейропластичности: расширяющаяся Вселенная. Биохимия. 2017а, Т. 82, №2 3, стр. 365-371. - EDN YKUPUZ.

4. Гуляева Н.В. (б). Взаимодействие системы BDNF и глутаматергической системы в мозге: краткий обзор и связь с патогенезом депрессии. Биохимия,

2017, Т. 82, № 3, стр. 441-448. doi: 10.1134/S0006297917030087.

5. Гурина О.И. Моноклональные антитела к нейроспецифическим антигенам. Получение, иммунохимический анализ, исследование проницаемости гематоэнцефалического барьера. Дис. докт. мед. наук. М., 2005.

6. Иванова С. А., Лосенков И. С., Левчук Л. А. и др. Депрессивные расстройства: гипотезы патогенеза и потенциальные биологические маркеры. - Новосибирск: Новосибирское отделение издательства "Наука",

2018. - 199 с. - ISBN 978-5-7692-1590-2. - EDN HPAPDQ.

7. Павлова О.В., Гурина О.И., Шпорт С.В., Павлов К.А. Нейротрофический фактор мозга как потенциальный диагностический маркер психических расстройств. Российский психиатрический журнал, 2023, №2, стр. 76-85.

8. Павлова О.В., Мурашко А.А., Андрющенко Н.В., Гурина О.И., Павлов К.А. Разработка количественного иммуноферментного анализа нейротрофического фактора мозга на основе рекомбинантного антигена. Нейрохимия, 2023, T. 40, №№ 1, стр. 86-91, DOI: 10.31857/S1027813323010156.

9. Узбеков М. Г., Гурович И. Я., Иванова С. А. Потенциальные биомаркеры психических заболеваний в аспекте системного подхода. Социальная и клиническая психиатрия. 2016. Т. 26. № 1. С. 77-94.

10.Ушакова В. М., Морозова А. Ю., Резник А. М., Костюк Г. П., Чехонин В. П. Молекулярно-биологические аспекты депрессивных состояний: современный взгляд на проблему. Молекулярная биология, 2020, T. 54, № 5, стр. 725-749. DOI: 10.31857/S0026898420050110.

11.Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Гурина О.И. и др. Моноклональные антитела к нейроспецифическим белкам. Монография, Москва, 2007 г.

12.Aatonen M. T., Ohman T., Nyman T. A., Laitinen S., Gronholm M., Siljander P. R.-M. Isolation and characterization of platelet-derived extracellular vesicles. J Extracell Vesicles. 2014 Aug 6;3. doi: 10.3402/jev.v3.24692.

13.Abe M., Goto T., Wolfenbarger D., Weiss D. T., Solomon A. Novel immunization protocol and ELISA screening methods used to obtain and characterize monoclonal antibodies specific for human light chain variable-region subgroups. Hybridoma. 1993 Aug;12(4):475-83. doi: 10.1089/hyb.1993.12.475.

14.Aizawa S., Ishitobi Y., Masuda K., Inoue A., Oshita H., Hirakawa H. et al. Genetic association of the transcription of neuroplasticity-related genes and variation in stress-coping style. Brain Behav. 2015 Sep;5(9): e00360. doi: 10.1002/brb3.360.

15.Albuquerque Filho M. O., De Freitas B. S., Garcia R. C. L., Crivelaro P. C. D. F., Schroder N., De Lima M. N. M. Dual influences of early-life maternal deprivation on histone deacetylase activity and recognition memory in rats. Neuroscience. 2017 Mar 6; 344: 360-370. doi: 10.1016/j.neuroscience.2016.12.054.

16.Anastasia A., Deinhardt K., Chao M. V., Will N. E., Irmady K., Lee F. S., Hempstead B. L., Bracken C. Val66Met Polymorphism of BDNF Alters Prodomain Structure to Induce Neuronal Growth Cone Retraction. Nat Commun. 2013; 4: 2490. doi: 10.1038/ncomms3490.

17.Anders Q. S., Ferreira L. V. B., de Melo Rodrigues L. C., Nakamura-Palacios E. M. BDNF mRNA Expression in Leukocytes and Frontal Cortex Function in Drug Use Disorder. Front Psychiatry. 2020; 11: 469. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00469.

18.Avdoshina V., Mocchetti I., Liu C., Young M. A., Anastos K., Cohen M. et al. Single-nucleotide polymorphisms in TrkB and risk for depression: findings from the women's interagency HIV study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Oct 1;64(2): 138-41. doi: 10.1097/QAI.0b013e3182a468e9.

19.Aydemir C., Yalcin E. S., Aksaray S., Kisa C., Yildirim S. G., Uzbay T., Goka E. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) changes in the serum of depressed women. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006 Sep 30;30(7):1256-60. doi: 10.1016/j.pnpbp.2006.03.025.

20.Aydin M. S., Bolu A., Kilm?kaya M. F., Oznur T., Qelik C., Uzun O., Ozmenler K. N. Brain-derived neurotrophic factor levels and psychopathology scores in drug-naive first-episode psychosis. Asia Pac Psychiatry. 2020 Dec;12(4):e12415. doi: 10.1111/appy.12415.

21.Bai M., Zhu X., Zhang Y., Zhang S., Zhang L., Xue L., Yi J., Yao S., Zhang X. Abnormal hippocampal bdnf and mir-16 expression is associated with depressionlike behaviors induced by stress during early life. PLoS One. 2012;7(10):e46921. doi: 10.1371/journal.pone.0046921.

22.Barbey A. K., Colom R., Pau E., Forbes C., Krueger F., Goldman D., Grafman. J. Preservation of general intelligence following traumatic brain injury: contributions of the Met66 brain-derived neurotrophic factor. PLoS One. 2014 Feb 26;9(2):e88733. doi: 10.1371/journa!.pone.0088733.

23.Barde Y.A., Edgar D., Thoenen H. Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain. EMBO J. 1982;1(5):549-53. doi: 10.1002/j.1460-2075.1982.tb01207.x.

24.Bayas A., Hummel V., Kallmann B. A., Karch C., Toyka K. V., Rieckmann P. Human cerebral endothelial cells are a potential source for bioactive BDNF. Cytokine. 2002 Jul 21;19(2):55-8. doi: 10.1006/cyto.2002.0892.

25.Beatty J. D., Beatty B. G., Vlahos W. G. Measurement of monoclonal antibody affinity by non-competitive enzyme immunoassay. J Immunol Methods. 1987 Jun 26;100(1-2):173-9. doi: 10.1016/0022-1759(87)90187-6.

26.Begliuomini S., Lenzi E., Ninni F., Casarosa E., Merlini S., Pluchino N., Valentino V., Luisi S., Luisi M., Genazzani A. R. Plasma brain-derived neurotrophic factor daily variations in men: correlation with Cortisol circadian rhythm. J Endocrinol. 2008 May;197(2):429-35. doi: 10.1677/JOE-07-0376.

27.Bertani G. Studies on lysogenesis. I. The mode of phage liberation by lysogenic Escherichia coli J Bacteriol. 1951 Sep;62(3):293-300. doi: 10.1128/jb.62.3.293-300.1951.

28.Bjorkholm C., Monteggia L. M. BDNF - a key transducer of antidepressant effects. Neuropharmacology. 2016 Mar; 102: 72-9. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.10.034.

29.Block H., Maertens B., Spriestersbach A. et al. Immobilized-metal affinity chromatography (IMAC): a review. Methods Enzymol. 2009; 463:439-73. doi: 10.1016/S0076-6879(09)63027-5.

30.Blugeot A., Rivat C., Bouvier E., Molet J., Mouchard A., Zeau B., Bernard C., Benoliel J.-J., Becker C. Vulnerability to depression: from brain neuroplasticity to identification of biomarkers. J Neurosci. 2011 Sep 7;31(36):12889-99. doi: 10.1523/JNEUROSCI. 1309-11.2011.

31.Bocchio-Chiavetto L., Maffioletti E., Bettinsoli P., Giovannini C., Bignotti S., Tardito D., Corrada D., Milanesi L., Gennarelli M. Blood microRNA changes in depressed patients during antidepressant treatment. Eur Neuropsychopharmacol. 2013 Jul;23(7):602-11. doi: 10.1016/j.euroneuro.2012.06.013.

32.Boom R., Sol C. J., Salimans M. M., Jansen C. L., Wertheim-van Dillen P. M., van der Noordaa J. Rapid and simple method for purification of nucleic acids. J Clin Microbiol. 1990 Mar;28(3):495-503.

33.Bosse K. E., Maina F. K., Birbeck J. A., France M. M., Roberts J. J. P., Colombo M. L., Mathews T. A. Aberrant striatal dopamine transmitter dynamics in brain-derived neurotrophic factor-deficient mice. J Neurochem. 2012 Feb;120(3):385-95. doi: 10.1111/j. 1471-4159.2011.07531.x.

34.Bothwell M. NGF, BDNF, NT3, and NT4. Handb Exp Pharmacol. 2014; 220:3-15. doi: 10.1007/978-3-642-45106-5 1.

35.Boulle F. , van den Hove D. L. A., Jakob S. B., Rutten B. P., Hamon M., van Os J., Lesch K.-P., Lanfumey L., Steinbusch H. W., Kenis G. Epigenetic regulation of the BDNF gene: implications for psychiatric disorders. Mol Psychiatry. 2012 Jun;17(6):584-96. doi: 10.1038/mp.2011.107.

36.Bourin M. Neurogenesis and Neuroplasticity in Major Depression: Its Therapeutic Implication. Adv Exp Med Biol. 2021; 1305: 157-173. doi: 10.1007/978-981-33-6044-0_10.

37.Brown D. T., Vickers J. C., Stuart K. E., Cechova K., Ward D. D. The BDNF Val66Met Polymorphism Modulates Resilience of Neurological Functioning to Brain Ageing and Dementia: A Narrative Review. Brain Sci. 2020 Mar 25;10(4):195. doi: 10.3390/brainsci10040195.

38.Bueller J. A., Aftab M., Sen S., Gomez-Hassan D., Burmeister M., Zubieta J.-K. BDNF Val66Met allele is associated with reduced hippocampal volume in healthy subjects. Biol Psychiatry. 2006 May 1;59(9):812-5. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.09.022.

39.Burnette W. N. "Western blotting": electrophoretic transfer of proteins from sodium dodecyl sulfate--polyacrylamide gels to unmodified nitrocellulose and radiographic detection with antibody and radioiodinated protein A. Anal Biochem. 1981 Apr;112(2): 195-203.

40.Carlberg L., Scheibelreiter J., Hassler M. R., Schloegelhofer M., Schmoeger M., Ludwig B., Kasper S., Aschauer H., Egger G., Schosser A. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)-epigenetic regulation in unipolar and bipolar affective disorder. J Affect Disord. 2014 0ct;168:399-406. doi: 10.1016/j.jad.2014.07.022.

41. Carter M. J., Milton I. D. An inexpensive and simple method for DNA purifications on silica particles. Nucleic Acids Res. 1993 Feb 25;21(4): 1044.

42.Casarotto P. C., Girych M., Fred S. M., Kovaleva V., Moliner R., Enkavi G., Biojone C. et al. Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors. Cell. 2021 Mar 4;184(5):1299-1313.e19. doi: 10.1016/j.cell.2021.01.034.

43.Castren E., Monteggia L. M. Brain-Derived Neurotrophic Factor Signaling in Depression and Antidepressant Action. Biol Psychiatry. 2021 Jul 15;90(2):128-136. doi: 10.1016/j.biopsych.2021.05.008.

44.Chacon-Fernandez P., Sauberli K., Colzani M., Moreau T., Ghevaert C., Barde Y.-A. Brain-derived Neurotrophic Factor in Megakaryocytes. J Biol Chem. 2016 May 6;291(19):9872-81. doi: 10.1074/jbc.M116.720029.

45.Chen W. W., Bala L., Liau L. M., Samuels M. L., Kotsopoulos S. K., Maguire C. A., Loguidice L., Soto H., Garrett M., Zhu L. D., Sivaraman S., Chen C., Wong E. T., Carter B. S., Hochberg F. H., Breakefield X. O., Skog J. BEAMing and droplet digital PCR analysis of mutant IDH1 mRNA in glioma patient serum and cerebrospinal fluid extracellular vesicles. Mol Ther Nucleic Acids. 2013 Jul 23;2(7):e109. doi: 10.1038/mtna.2013.28.

46.Chen E. S., Ernst C., Turecki G. The epigenetic effects of antidepressant treatment on human prefrontal cortex BDNF expression. Int J Neuropsychopharmacol. 2011 Apr;14(3):427-9. doi: 10.1017/S1461145710001422.

47.Chen Z.-Y., Jing D., Bath K. G., Ieraci A., Khan T., Siao C.-J., Herrera D. G., Toth M., Yang C., McEwen B. S., Hempstead B. L., Lee F. S. Genetic variant BDNF (Val66Met) polymorphism alters anxiety-related behavior. Science. 2006 Oct 6;314(5796):140-3. doi: 10.1126/science.1129663.

48.Chen Z.-Y., Patel P. D., Sant G., Meng C.-X., Teng K. K., Hempstead B. L., Lee F. S. Variant brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (Met66) alters the intracellular trafficking and activity-dependent secretion of wild-type BDNF in neurosecretory cells and cortical neurons. J Neurosci. 2004 May 5;24(18):4401-11. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.0348-04.2004.

49.Chervyakov A. V., Chernyavsky A. Yu., Sinitsyn D. O., Piradov M. A. Possible Mechanisms Underlying the Therapeutic Effects of Transcranial Magnetic Stimulation. Front Hum Neurosci. 2015 Jun 16; 9: 303. doi: 10.3389/fnhum.2015.00303.

50.Chiaruttini C., Vicario A., Li Z., Baj G., Braiuca P., Wu Y., Lee F. S., Gardossi L., Baraban J. M., Tongiorgi E. Dendritic trafficking of BDNF mRNA is mediated by

translin and blocked by the G196A (Val66Met) mutation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Sep 22;106(38):16481-6. doi: 10.1073/pnas.0902833106.

51.Chiou Y.-J., Huang T.-L. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and bipolar disorder. Psychiatry Res. 2019 Apr;274:395-399. doi: 10.1016/j.psychres.2019.02.051.

52.Cohen S. N., Chang A. C., Boyer H. W., Helling R. B. Construction of biologically functional bacterial plasmids in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 1973 Nov;70(11):3240-4.

53.Colucci-D'Amato L., Speranza L., Volpicelli F. Neurotrophic Factor BDNF, Physiological Functions and Therapeutic Potential in Depression, Neurodegeneration and Brain Cancer. Int J Mol Sci. 2020 Oct 21;21(20):7777. doi: 10.3390/ijms21207777.

54.Correddu D., de Jesús Montaño López J., Angermayr S. A., Middleditch M. J., Payne L. S., Leung I. K. H. Effect of consecutive rare codons on the recombinant production of human proteins in Escherichia coli. IUBMB Life. 2020, 72 (2), 266274. doi: 10.1002/iub.2162.

55.Crowe J., Döbeli H., Gentz R., Hochuli E., Stüber D., Henco K. 6xHis-Ni-NTA chromatography as a superior technique in recombinant protein expression/purification. Methods Mol Biol. 1994; 31:371-87.

56.D'Addario C., Dell'Osso B., Galimberti D., Palazzo M.C., Benatti B., Di Francesco A. Epigenetic modulation of BDNF gene in patients with major depressive disorder. Biol Psychiatr. 2013; 73:e6-e7. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.07.009.

57.Davey F. R., Busch G. J. Immunohistochemistry of glomerulonephritis using horseradish peroxidase and fluorescein-labeled antibody: a comparison of two technics. Am J Clin Pathol. 1970 Apr;53(4):531-6. doi: 10.1093/ajcp/53.4.531.

58.Davies P., Ijaz S., Williams C. J., Kessler D., Lewis G., Wiles N. Pharmacological interventions for treatment-resistant depression in adults. Multicenter Study Cochrane Database Syst Rev. 2019 Dec 17;12(12):CD010557. doi: 10.1002/14651858.CD010557.pub2.

59.Dean J., Keshavan M. The neurobiology of depression: An integrated view. Asian J Psychiatr. 2017 Jun; 27:101-111. doi: 10.1016/j.ajp.2017.01.025.

60.Deveci A., Aydemir O., Taskin O., Taneli F., Esen-Danaci A. Serum BDNF levels in suicide attempters related to psychosocial stressors: a comparative study with depression. Neuropsychobiology. 2007;56(2-3):93-7. doi: 10.1159/000111539.

61.Dower W.J. Electroporation of bacteria: a general approach to genetic transformation. Genet Eng (N Y). 1990; 12:275-95.

62.Du Y., Wu H.-T., Qin X.-Y., Cao C., Liu Y., Cao Z.-Z., Cheng Y. Postmortem Brain, Cerebrospinal Fluid, and Blood Neurotrophic Factor Levels in Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Mol Neurosci. 2018 Jul;65(3):289-300. doi: 10.1007/s12031-018-1100-8.

63.Duhamel R.C., Schur P.H., Brendel K., Meezan E. pH gradient elution of human IgG1, IgG2 and IgG4 from protein A-sepharose. J Immunol Methods. 1979;31(3-4):211-7. doi: 10.1016/0022-1759(79)90133-9.

64.Duman R.S., Deyama S., Fogaca M. V. Role of BDNF in the pathophysiology and treatment of depression: activity dependent effects distinguish rapid acting antidepressants. Eur J Neurosci. 2021 Jan; 53(1): 126-139. doi: 10.1111/ejn.14630.

65.Duman R. S., Monteggia L. M. A neurotrophic model for stress-related mood disorders. Biol Psychiatry. 2006 Jun 15;59(12):1116-27. doi: 10.1016/j.biopsych.2006.02.013.

66.Dunham J. S., Deakin J. F. W., Miyajima F., Payton A., Toro C. T. Expression of hippocampal brain-derived neurotrophic factor and its receptors in Stanley consortium brains. J Psychiatr Res. 2009 Sep;43(14):1175-84. doi: 10.1016/j.jpsychires.2009.03.008.

67.Egan M. F., Kojima M., Callicott J. H., Goldberg T. E., Kolachana B. S., Bertolino A., Zaitsev E., Gold B., Goldman D., Dean M., Lu B., Weinberger D. R. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell. 2003 Jan 24;112(2):257-69. doi: 10.1016/s0092-8674(03)00035-7.

68.Ehrlich P. H., Moyle W. R. Specificity considerations in cooperative immunoassays. Clin. Chem. 1984, 30(9):1523-1532., Jackson A.P., Siddle K., Thompson R.J. A monoclonal antibody to human brain-type creatine kinase. Increased avidity with mercaptans. Biochem J. 1983, 215(3):505-512.

69.Eisen R. B., Perera S., Bawor M., Dennis B. B., El-Sheikh W., DeJesus J., Rangarajan S., Vair J., Sholer H., Hutchinson N. et al. Exploring the association between serum BDNF and attempted suicide. Sci. Rep. 2016; 6:25229. doi: 10.1038/srep25229.

70.Esvald E.-E., Tuvikene J., Sirp A., Patil S., Bramham C.R., Timmusk T. CREB Family Transcription Factors Are Major Mediators of BDNF Transcriptional Autoregulation in Cortical Neurons. J Neurosci. 2020 Feb 12;40(7):1405-1426. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.0367-19.2019.

71.Erbay L. G., Karlidag R., Oruc M., Qigremi§ Y., Celbis O. Association of BDNF / TrkB and NGF / TrkA Levels in Postmortem Brain with Major Depression and Suicide. Psychiatr Danub. Winter 2021;33(4):491-498. doi: 10.24869/psyd.2021.491.

72.Erickson K.I., Kim J.S., Suever B.L., Voss M.W., Francis B.M., Kramer A.F. Genetic contributions to age-related decline in executive function: a 10-year longitudinal study of COMT and BDNF polymorphisms. Front Hum Neurosci. 2008 Sep 23; 2:11. doi: 10.3389/neuro.09.011.2008.

73.Fang Y., Qiu Q., Zhang S., Sun L., Li G., Xiao S., Li X. Changes in miRNA-132 and miR-124 levels in non-treated and citalopram-treated patients with depression. J Affect Disord. 2018 Feb; 227:745-751. doi: 10.1016/j.jad.2017.11.090.

74.Favalli G., Li J., Belmonte-de-Abreu P., Wong A. H., Daskalakis Z. J. The role of BDNF in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. J Psychiatr Res. 2012 Jan;46(1):1-11. doi: 10.1016/j.jpsychires.2011.09.022.

75.Francis D. M., Page R. Strategies to optimize protein expression in E. coli. Curr Protoc Protein Sci. 2010 Aug; Chapter 5(1):5.24.1-5.24.29. doi: 10.1002/0471140864.ps0524s61.

76.Fusar-Poli L., Aguglia A., Amerio A., Orsolini L., Salvi V., Serafini G., Volpe U., Amore M., Aguglia E. Peripheral BDNF levels in psychiatric patients with and without a history of suicide attempt: A systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 Dec 20; 111:110342. doi: 10.1016/j.pnpbp.2021.110342.

77.Gadad B. S., Vargas-Medrano J., Ramos E. I., Najera K., Fagan M., Forero A., Thompson P. M. Altered levels of interleukins and neurotrophic growth factors in mood disorders and suicidality: an analysis from periphery to central nervous system. Transl Psychiatry. 2021 Jun 2;11(1):341. doi: 10.1038/s41398-021-01452-1.

78.Gao L., Zhang Y., Sterling K., Song W. Brain-derived neurotrophic factor in Alzheimer's disease and its pharmaceutical potential. Transl Neurodegener. 2022 Jan 28;11(1):4. doi: 10.1186/s40035-022-00279-0.

79.Gelle T., Samey R. A., Plansont B., Bessette B., Jauberteau-Marchan M.-O., Lalloue F., Girard M. BDNF and pro-BDNF in serum and exosomes in major depression: Evolution after antidepressant treatment. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 Jul 13; 109: 110229. doi: 10.1016/j.pnpbp.2020.110229.

80.Gholami M., Ravanshad M., Baesi K., Samiee S. M., Rozbahani N. H., Mohraz M. Preparation and Evaluation of Ribonuclease-Resistant Viral HIV RNA Standards Based on Armored RNA Technology. Iran Biomed J. 2018 Nov;22(6):394-400. doi: 10.29252/.22.6.394.

81.Giacobbo B. L., Doorduin J., Klein H. C., Dierckx R. A. J. O., Bromberg E., de Vries E. F. J. Brain-Derived Neurotrophic Factor in Brain Disorders: Focus on Neuroinflammation. Mol Neurobiol. 2019; 56(5): 3295-3312. doi: 10.1007/s12035-018-1283-6.

82.Gratacos M., Gonzalez J.R., Mercader J.M., de Cid R., Urretavizcaya M., Estivill X. Brain-derived neurotrophic factor Val66Met and psychiatric disorders: meta-analysis of case-control studies confirm association to substance-related disorders, eating disorders, and schizophrenia. Biol Psychiatry. 2007 Apr 1;61(7):911-22. doi: 10.1016/j .biopsych.2006.08.025.

83.Gothe F., Enache D., Wahlund L. O., Winblad B., Crisby M., Lokk J., Aarsland D. Cerebrovascular diseases and depression: epidemiology, mechanisms and treatment. Panminerva Med. 2012 Sep;54(3):161-70.

84.Gottmann K., Mittmann T., Lessmann V. BDNF signaling in the formation, maturation and plasticity of glutamatergic and GABAergic synapses. Exp Brain Res. 2009 Dec;199(3-4):203-34. doi: 10.1007/s00221-009-1994-z.

85.Guillin O., Demily C., Thibaut F. Brain-derived neurotrophic factor in schizophrenia and its relation with dopamine. Int Rev Neurobiol. 2007; 78: 37795. doi: 10.1016/S0074-7742(06)78012-6.

86.Guo J., Ji Y., Ding Y., Jiang W., Sun Y., Lu B., Nagappan G. BDNF pro-peptide regulates dendritic spines via caspase-3. Cell Death Dis. 2016 Jun 16;7(6):e2264. doi: 10.1038/cddis.2016.166.

87.Halaris A. Inflammation-Associated Co-morbidity Between Depression and Cardiovascular Disease. Curr Top Behav Neurosci. 2017; 31: 45-70. doi: 10.1007/7854_2016_28.

88.Han D., Sun D., Xiu M., Su X., Wang J., Li J., Wang D. Association between the improvement in depressive symptoms and serum BDNF levels in drug-naive first episode patients with schizophrenia: A longitudinal follow-up. Psychoneuroendocrinology. 2021 Nov; 133: 105392. doi: 10.1016/j. psyneuen.2021.105392.

89.Hariri A. R., Goldberg T. E., Mattay V. S., Kolachana B. S., Callicott J. H., Egan M. F., Weinberger D. R. Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism affects human memory-related hippocampal activity and predicts memory performance. J Neurosci. 2003 Jul 30;23(17):6690-4. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.23-17-06690.2003.

90.Harrisberger F., Spalek K., Smieskova R., Schmidt A., Coynel D., Milnik A. et al. The association of the BDNF Val66Met polymorphism and the hippocampal volumes in healthy humans: a joint meta-analysis of published and new data. Neurosci Biobehav Rev. 2014 May;42:267-78. doi: 10.1016/j.neubiorev.2014.03.011.

91.Hasbi A., Fan T., Alijaniaram M., Nguyen T., Perreault M. L., O'Dowd B. F. et al. Calcium signaling cascade links dopamine D1-D2 receptor heteromer to striatal BDNF production and neuronal growth. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106:21377-21382.

92.Hatfield G. W., Roth D. A. Optimizing scaleup yield for protein production: Computationally Optimized DNA Assembly (CODA) and Translation Engineering. Biotechnol Annu Rev. 2007; 13:27-42.

93.Hatziagelaki E., Tsiavou A., Gerasimou C., Vavougios G. D., Spathis A., Laskos E. et al. Effects of olanzapine on cytokine profile and brain-derived neurotrophic factor in drug-naive subjects with first-episode psychosis. Exp Ther Med. 2019 Apr;17(4):3071-3076. doi: 10.3892/etm.2019.7285.

94.Hempstead B. L. Brain-derived neurotrophic factor: three ligands, many actions. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2015; 126:9-19.

95.Hess E. M., Riggs L. M., Michaelides M., Gould T. D. Mechanisms of ketamine and its metabolites as antidepressants. Biochem Pharmacol. 2022 Mar; 197: 114892. doi: 10.1016/j.bcp.2021.114892.

96.Hing B., Davidson S., Lear M., Breen G., Quinn J., McGuffin P., MacKenzie A. A polymorphism associated with depressive disorders differentially regulates brain derived neurotrophic factor promoter IV activity. Biol Psychiatry. 2012 Apr 1;71(7):618-26. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.11.030.

97.Hing B., Sathyaputri L., Potash J. B. A comprehensive review of genetic and epigenetic mechanisms that regulate BDNF expression and function with relevance to major depressive disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018 Mar;177(2):143-167. doi: 10.1002/ajmg.b.32616.

98.Homberg J. R., Molteni R., Calabrese F., Riva M. A. The serotonin-BDNF duo: developmental implications for the vulnerability to psychopathology. Neurosci Biobehav Rev. 2014 Jun; 43: 35-47. doi: 10.1016/j.neubiorev.2014.03.012.

99.Hsieh M.-T., Lin C.-C., Lee C.-T., Huang T.-L. Abnormal Brain-Derived Neurotrophic Factor Exon IX Promoter Methylation, Protein, and mRNA Levels

in Patients with Major Depressive Disorder. J Clin Med. 2019 May; 8(5): 568. doi: 10.3390/jcm8050568.

100. Huang T.-L., Lee C.-T., Liu Y.-L. Serum brain-derived neurotrophic factor levels in patients with major depression: effects of antidepressants. J Psychiatr Res. 2008 Jun;42(7):521-5. doi: 10.1016/j.jpsychires.2007.05.007.

101. Ivanov A. V., Korovina A. N., Tunitskaya V. L., Kostyuk D. A., Rechinsky V. O., Kukhanova M. K., Kochetkov S. N. Development of the system ensuring a high-level expression of hepatitis C virus nonstructural NS5B and NS5A proteins. Protein Expr Purif. 2006, Jul;48(1): 14-23.

102. Januar V., Ancelin M.-L., Ritchie K., Saffery R., Ryan J. BDNF promoter methylation and genetic variation in late-life depression. Transl Psychiatry. 2015 Aug 18;5(8):e619. doi: 10.1038/tp.2015.114.

103. Juhasz G., Dunham J. S., McKie S., Thomas E., Downey D., Chase D., Lloyd-Williams K., Toth Z. G., Platt H., Mekli K. et al. The CREB1-BDNF-NTRK2 pathway in depression: multiple gene-cognition-environment interactions. Biol Psychiatry. 2011 Apr 15;69(8):762-71. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.11.019.

104. Kailainathan S., Piers T. M., Yi J. H., Choi S., Fahey M. S. et al. Activation of a synapse weakening pathway by human Val66 but not Met66 pro-brain-derived neurotrophic factor (proBDNF). Pharmacol Res. 2016 Feb;104:97-107. doi: 10.1016/j.phrs.2015.12.008.

105. Karege F., Schwald M., Cisse M. Postnatal developmental profile of brain-derived neurotrophic factor in rat brain and platelets. Neurosci Lett. 2002 Aug 16;328(3):261-4. doi: 10.1016/s0304-3940(02)00529-3.

106. Karege F., Vaudan G., Schwald M., Perroud N., La Harpe R. Neurotrophin levels in postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and psychotropic drugs. Brain Res Mol. 2005 May 20;136(1-2):29-37. doi: 10.1016/j.molbrainres.2004.12.020.

107. Keifer J. Comparative Genomics of the BDNF Gene, Non-Canonical Modes of Transcriptional Regulation, and Neurological Disease. Mol Neurobiol. 2021 Jun;58(6):2851-2861. doi: 10.1007/s12035-021-02306-z.

108. Keifer J., Zheng Z., Ambigapathy G. A MicroRNA-BDNF Negative Feedback Signaling Loop in Brain: Implications for Alzheimer's Disease. Microrna. 2015;4(2):101-8. doi: 10.2174/2211536604666150813152620.

109. Kheirollahi M., Kazemi E., Ashouri S. Brain-derived neurotrophic factor gene Val66Met polymorphism and risk of schizophrenia: a meta-analysis of case-control studies. Cell Mol Neurobiol. 2016 Jan;36(1):1-10. doi: 10.1007/s10571-015-0229-z.

110. Kim J.-W., Autry A. E., Na E. S., Adachi M., Bjorkholm C., Kavalali E. T., Monteggia L. M. Sustained effects of rapidly-acting antidepressants require BDNF-dependent MeCP2 phosphorylation. Nat Neurosci. 2021 August; 24(8): 1100-1109. doi:10.1038/s41593-021-00868-8.

111. Kim S. W., Lee J. Y., Kang H. J., Kim S. Y., Bae K. Y., Kim J. M. Gender-specific associations of the brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism with neurocognitive and clinical features in schizophrenia. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2016 Aug 31;14(3):270-8. doi: 10.9758/cpn.2016.14.3.270.

112. Kitzlerova E., Fisar Z., Lelkova P., Jirak R., Zverova M. et al. Interactions Among Polymorphisms of Susceptibility Loci for Alzheimer's Disease or Depressive Disorder. Med Sci Monit. 2018 Apr 28; 24:2599-2619. doi: 10.12659/MSM.907202.

113. Klein A. B., Williamson R., Santini M. A., Clemmensen C., Ettrup A., Rios M., Knudsen G. M., Aznar S. Blood BDNF concentrations reflect brain-tissue BDNF levels across species. Int J Neuropsychopharmacol. 2011 Apr;14(3):347-53. doi: 10.1017/S1461145710000738.

114. Kleppe K., Ohtsuka E., Kleppe R., Molineux I., Khorana H. G. Studies on polynucleotides. XCVI. Repair replications of short synthetic DNA's as catalyzed by DNA polymerases. J Mol Biol. 1971 Mar 14;56(2):341-61. doi: 10.1016/0022-2836(71)90469-4.

115. Köhler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity Nature. 1975 Aug 7;256(5517):495-7. doi: 10.1038/256495a0.

116. Kolbeck R., Bartke I., Eberle W., Barde Y. A. Brain-derived neurotrophic factor levels in the nervous system of wild-type and neurotrophin gene mutant mice. J Neurochem. 1999 May;72(5):1930-8. doi: 10.1046/j.1471-4159.1999.0721930.x.

117. Koo J. W., Chaudhury D., Han M.-H., Nestler E. J. Role of Mesolimbic Brain-Derived Neurotrophic Factor in Depression. Biol Psychiatry. 2019 Nov 15;86(10):738-748. doi: 10.1016/j.biopsych.2019.05.020.

118. Kowianski P., Lietzau G., Czuba E., Waskow M., Steliga A., J. Morys. BDNF: A Key Factor with Multipotent Impact on Brain Signaling and Synaptic Plasticity. Cell Mol Neurobiol. 2018 Apr;38(3):579-593. doi: 10.1007/s10571-017-0510-4.

119. Kraus C., Kadriu B., Lanzenberger R., Zarate Jr. C.A., Kasper S. Prognosis and improved outcomes in major depression: a review. Transl Psychiatry. 2019; 9: 127. Published online 2019 Apr 3. doi: 10.1038/s41398-019-0460-3.

120. Krishnan G., Roy U. Role of Molecular Interactions and Oligomerization in Chaperone Activity of Recombinant Acr from Mycobacterium tuberculosis. Iran J Biotechnol. 2019 Sep 1;17(3):e2370. doi: 10.229252/ijb.2370.

121. Krueger F., Pardini M., Huey E. D., Raymont V., Solomon J., Lipsky R. H., Hodgkinson C. A., Goldman D., Grafman J.T he role of the Met66 brain-derived neurotrophic factor allele in the recovery of executive functioning after combat-related traumatic brain injury. J Neurosci. 2011 Jan 12;31(2):598-606. doi: 10.1523/JNEUROSCI. 1399-10.2011.

122. Kumar V., Zhang M. -X., Swank M. W., Kunz J., Wu G. - Y. J. Regulation of dendritic morphogenesis by Ras-PI3K-Akt-mTOR and Ras-MAPK signaling pathways. Neurosci. 2005 Dec 7;25(49):11288-99. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2284-05.2005.

123. Kunugi H., Hori H., Adachi N., Numakawa T. Interface between hypothalamic-pituitary-adrenal axis and brain-derived neurotrophic factor in depression. Psychiatry Clin Neurosci. 2010 Oct;64(5):447-59. doi: 10.1111/j.1440-1819.2010.02135.x.

124. Kwon M., Fernández J. R., Zegarek G. F., Lo S. B., Firestein B. L. BDNF-promoted increases in proximal dendrites occur via CREB-dependent transcriptional regulation of cypin. J Neurosci. 2011 Jun 29;31(26):9735-45. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.6785-10.2011.

125. Lang U. E., Hellweg R., Seifert F., Schubert F., Gallinat J. Correlation between serum brain-derived neurotrophic factor level and an in vivo marker of cortical integrity. Biol Psychiatry. 2007 Sep 1;62(5):530-5. doi: 10.1016/j.biopsych.2007.01.002.

126. Laemmli U. K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 1970 Aug 15;227(5259):680-5.

127. LaVallie E. R., DiBlasio-Smith E. A., Collins-Racie L. A., Lu Z., McCoy J. M. Thioredoxin and related proteins as multifunctional fusion tags for soluble expression in E. coli. Methods Mol Biol. 2003; 205:119-40.

128. Le Blanc J., Fleury S., Boukhatem I., Bélanger J.-C., Welman M., Lordkipanidzé M. Platelets Selectively Regulate the Release of BDNF, But Not That of Its Precursor Protein, proBDNF. Front Immunol. 2020 Nov 25;11:575607. doi: 10.3389/fimmu.2020.575607.

129. Lee B.-H., Kim Y.-K. BDNF mRNA expression of peripheral blood mononuclear cells was decreased in depressive patients who had or had not recently attempted suicide. J Affect Disord. 2010 Sep;125(1-3):369-73. doi: 10.1016/j.jad.2010.01.074.

130. Lessmann V., Gottmann K., Malcangio M. Neurotrophin secretion: current facts and future prospects. Progress in Neurobiology, 2003, 69, 341-374. doi: 10.1016/S0301-0082(03)00019-4.

131. Li H., Lin L. - Y., Zhang Y., Lim Y., Rahman M., Beck A., Al-Hawwas M., Feng S., Bobrovskaya L., Zhou X.-F. Pro-BDNF Knockout Causes Abnormal

Motor Behaviours and Early Death in Mice. Neuroscience. 2020 Jul 1;438:145-157. doi: 10.1016/j.neuroscience.2020.05.007.

132. Li Y.-J., Xu M., Gao Z.-H., Wang Y.-Q., Yue Z., Zhang Y.-X., Li X.-X., Zhang C., Xie S.-Y., Wang P.-Y. Alterations of serum levels of BDNF-related miRNAs in patients with depression. PLoS One. 2013 May 21;8(5): e63648. doi: 10.1371/journal.pone.0063648.

133. Lieb K., Dreimuller N., Wagner S., Schlicht K., Falter T., Neyazi A. BDNF plasma levels and BDNF exon IV promoter methylation as predictors for antidepressant treatment response. Front Psychiatr. 2018; 9:511. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00511.

134. Lim Y. Y., Laws S. M., Perin S., Pietrzak R. H., Fowler C., Masters C. L., Maruff P., AIBL Research Group. BDNF VAL66MET polymorphism and memory decline across the spectrum of Alzheimer's disease. Genes Brain Behav. 2021 Jun;20(5):e12724. doi: 10.1111/gbb.12724.

135. Lim Y., Zhong J.-H., Zhou X.-F. Development of mature BDNF-specific sandwich ELISA. J Neurochem. 2015 Jul;134(1):75-85. doi: 10.1111/jnc.13108.

136. Lin C.-C., Tsai M.-C., Lee C.-T., Sun M.-H., Huang T.-L. Antidepressant treatment increased serum miR-183 and miR-212 levels in patients with major depressive disorder. Psychiatry Res. 2018 Dec;270:232-237. doi: 10.1016/j.psychres.2018.09.025.

137. Liu W., Ge T., Leng Y., Pan Z., Fan J., Yang W., Cui R. The role of neuronal plasticity ib depression: from hippocampus to prefrontal cortex. Neural Plast. 2017; 2017: 6871089. doi: 10.1155/2017/6871089.

138. Liu Y., Yang X., Zhao L., Zhang J., Li T., Ma X. Increased miR-132 level is associated with visual memory dysfunction in patients with depression. Neuropsychiatric Dis Treat. 2016; 12:2905-2911 9. doi: 10.2147/NDT.S116287.

139. Loomans E. E., Roelen A. J., Van Damme H. S., Bloemers H. P., Gribnau T. C., Schielen W. J. Assessment of the functional affinity constant of monoclonal antibodies using an improved enzyme-linked immunosorbent assay. J Immunol Methods. 1995 Aug 18;184(2):207-217. doi: 10.1016/0022-1759(95)00089-s.

140. Lopez J. P., Mamdani F., Labonte B., Beaulieu M. M., Yang J. P., Berlim M. T. et al. Epigenetic regulation of BDNF expression according to antidepressant response. Mol Psychiatry. 2013 Apr;18(4):398-9. doi: 10.1038/mp.2012.38.

141. Lopresti A. L., Maker G. L., Hood S. D., Drummond P. D. A review of peripheral biomarkers in major depression: The potential of inflammatory and oxidative stress biomarkers. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2014, 48, 102-111.

142. Louhivuori V., Arvio M., Soronen P., Oksanen V., Paunio T., Castren M. L. The Val66Met polymorphism in the BDNF gene is associated with epilepsy in fragile X syndrome. Epilepsy Res. 2009 Jul;85(1):114-7. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2009.01.005.

143. Luo H.-Y., Rahman M., Bobrovskaya L., Zhou X.-F. The level of proBDNF in blood lymphocytes is correlated with that in the brain of rats with photothrombotic ischemic stroke. Neurotox Res. 2019 Jul;36(1):49-57. doi: 10.1007/s 12640-019-00022-0.

144. Luscher C., Malenka R. C. NMDA receptor-dependent long-term potentiation and long-term depression (LTP/LTD). Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 Jun 1;4(6): a005710. doi: 10.1101/cshperspect.a005710.

145. Ma D. K., Jang M.-H., Guo J. U., Kitabatake Y., Chang M.-L., Pow-Anpongkul N., Flavell R. A., Lu B., Ming G.-L., Song H. Neuronal activity-induced Gadd45b promotes epigenetic DNA demethylation and adult neurogenesis. Science. 2009 Feb 20;323(5917):1074-7. doi: 10.1126/science. 1166859.

146. Malhi G. S., Mann J. J. Depression. Lancet. 2018 Nov 24;392(10161):2299-2312. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31948-2.

147. Malik S., Singh R., Arora G., Dangol A., Goya S. Biomarkers of Major Depressive Disorder: Knowing is Half the Battle. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2021 Feb 28;19(1): 12-25. doi: 10.9758/cpn.2021.19.1.12.

148. Mandolini G. M., Lazzaretti M., Pigoni A., Delvecchio G., Soares J. C., Brambilla P. The impact of BDNF Val66Met polymorphism on cognition in

Bipolar Disorder: A review: Special Section on "Translational and Neuroscience Studies in Affective Disorders" Section Editor, Maria Nobile MD, PhD. This Section of JAD focuses on the relevance of translational and neuroscience studies in providing a better understanding of the neural basis of affective disorders. The main aim is to briefly summaries relevant research findings in clinical neuroscience with particular regards to specific innovative topics in mood and anxiety disorders. J Affect Disord. 2019 Jan 15;243:552-558. doi: 10.1016/j.jad.2018.07.054.

149. Manchia M., Isayeva U., Collu R., Primavera D., Deriu L. et al. Converging Evidence Points to BDNF as Biomarker of Depressive Symptoms in Schizophrenia-Spectrum Disorders. Brain Sci. 2022 Dec 4;12(12):1666. doi: 10.3390/brainsci 12121666.

150. Marie C., Pedard M., Quirie A., Tessier A., Garnier P., Totoson P., Demougeot C. Brain-derived neurotrophic factor secreted by the cerebral endothelium: A new actor of brain function? J Cereb Blood Flow Metab. 2018 Jun;38(6):935-949. doi: 10.1177/0271678X18766772.

151. Martinelli S., Anderzhanova E. A., Bajaj T., Wiechmann S., Dethloff F., Weckmann K. et al. Stress-primed secretory autophagy promotes extracellular BDNF maturation by enhancing MMP9 secretion Nat Commun. 2021 Jul 30;12(1):4643. doi: 10.1038/s41467-021-24810-5.

152. Martinowich K., Hattori D., Wu H., Fouse S., He F., Hu Y., Fan G., Sun Y. E. DNA methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF gene regulation. Science. 2003 Oct 31;302(5646):890-3. doi: 10.1126/science.1090842.

153. Martinowich K., Lu B. Interaction between BDNF and serotonin: role in mood disorders. Neuropsychopharmacology. 2008 Jan;33(1):73-83. doi: 10.1038/sj.npp.1301571.

154. McHughen S. A., Rodriguez P. F., Kleim J. A., Kleim E. D., Crespo L. M., Procaccio V., Cramer S. C. BDNF Val66Met Polymorphism Influences Motor System Function in the Human Brain. Cereb Cortex. 2010 May; 20(5): 1254-1262. doi: 10.1093/cercor/bhp189.

155. Molendijk M. L., Haffmans J. P. M., Bus B. A. A., Spinhoven P., Penninx B. W. J. H., Prickaerts J., Voshaar R. C. O., Elzinga B. M. Serum BDNF concentrations show strong seasonal variation and correlations with the amount of ambient sunlight. PLoS One. 2012;7(11): e48046. doi: 10.1371/journal.pone.0048046.

156. Monnier A., Prigent-Tessier A., Quirie A., Bertrand N., Savary S., Gondcaille C., Garnier P., Demougeot C., Marie C. Brain-derived neurotrophic factor of the cerebral microvasculature: a forgotten and nitric oxide-dependent contributor of brain-derived neurotrophic factor in the brain. Acta Physiol (Oxf). 2017 Apr;219(4):790-802. doi: 10.1111/apha.12743. Epub 2016 Jul 15.

157. Montag C., Basten U., Stelzel C., Fiebach C. J., Reuter M. The BDNF Val66Met polymorphism and anxiety: support for animal knock-in studies from a genetic association study in humans. Psychiatry Res. 2010 Aug 30;179(1):86-90. doi: 10.1016/j.psychres.2008.08.005.

158. Mellios N., Huang H.S., Grigorenko A., Rogaev E., Akbarian S. A set of differentially expressed miRNAs, including miR-30a-5p, act as post-transcriptional inhibitors of BDNF in prefrontal cortex. Hum Mol Genet. 2008 Oct 1;17(19):3030-42. doi: 10.1093/hmg/ddn201.

159. Montag C., Weber B., K Fliessbach, Elger C., Reuter M. The BDNF Val66Met polymorphism impacts parahippocampal and amygdala volume in healthy humans: incremental support for a genetic risk factor for depression. Psychol Med. 2009 Nov;39(11):1831-9. doi: 10.1017/S0033291709005509.

160. Morozova A., Zorkina Y., Abramova O., Pavlova O., Pavlov K., Soloveva K., Volkova M., Alekseeva P., Andryshchenko A., Kostyuk G., Gurina O., Chekhonin V. Neurobiological highlights of cognitive impairment in psychiatric disorders. Int J Mol Sci. 2022 Jan 22;23(3):1217. doi: 10.3390/ijms23031217.

161. Morozova A., Zorkina Y., Pavlov K., Pavlova O., Abramova O., Ushakova V., Mudrak A.V., Zozulya S., Otman I., Sarmanova Z., Klyushnik T., Reznik A., Kostyuk G., Chekhonin V. Associations of genetic polymorphisms and neuroimmune markers with some parameters of frontal lobe dysfunction in

schizophrenia. Front Psychiatry. 2021; 12: 655178. doi: 10.3389/fpsyt.2021.655178.

162. Mowla S. J., Farhadi H. F., Pareek S., Atwal J. K., Morris S. J., Seidah N. G. et al. Biosynthesis and post-translational processing of the precursor to brain-derived neurotrophic factor. J Biol Chem. 2001 Apr 20;276(16):12660-6. doi: 10.1074/jbc.M008104200.

163. Mullis K., Faloona F., Scharf S., Saiki R., Horn G., Erlich H. Specific enzymatic amplification of DNA in vitro: the polymerase chain reaction. Biotechnology. 1992; 24:17-27.

164. Mustapic M., Eitan E., Werner Jr J. K., Berkowitz S. T., Lazaropoulos M. P., Tran J., Goetzl E. J., Kapogiannis D. Plasma Extracellular Vesicles Enriched for Neuronal Origin: A Potential Window into Brain Pathologic Processes. Front Neurosci. 2017 May 22; 11:278. doi: 10.3389/fnins.2017.00278.

165. Naegelin Y., Dingsdale H., Säuberli K., Schädelin S., Kappos L., Barde Y.-A. Measuring and Validating the Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor in Human Serum. eNeuro. 2018 Mar 22;5(2): ENEURO.0419-17.2018. doi: 10.1523/ENEURO.0419-17.2018.

166. Nakamura R. M. Monoclonal antibodies: methods and clinical laboratory applications. Clin Physiol Biochem. 1983;1(2-5):160-72.

167. Nassan M., Veldic M., Winham S., Frye M. A., Larrabee B., Colby C., Biernacka J., Bellia F., Pucci M., Terenius L., Vukojevic V., D'Addario C. Methylation of Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Val66Met CpG site is associated with early onset bipolar disorder. J Affect Disord. 2020 Apr 15;267:96-102. doi: 10.1016/j.jad.2020.02.002.

168. Nawa H., Carnahan J., Gall C. BDNF protein measured by a novel enzyme immunoassay in normal brain and after seizure: partial disagreement with mRNA levels. Eur J Neurosci. 1995 Jul 1;7(7):1527-35. doi: 10.1111/j.1460-9568.1995.tb01148.x.

169. Nibuya M., Morinobu S., Duman R. S. Regulation ofBDNF and trkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug

treatments. J Neurosci. 1995 Nov;15(11):7539-47. doi: 10.1523/JNEUROSCI.15-11-07539.19950.

170. Noga O., Englmann C., Hanf G., Grutzkau A., Seybold J., Kunkel G. The production, storage and release of the neurotrophins nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 by human peripheral eosinophils in allergics and non-allergics. Clin Exp Allergy. 2003 May;33(5):649-54. doi: 10.1046/j.1365-2222.2003.01586.x.

171. Nolan M., Roman E., Nasa A., Levins K. J., O'Hanlon E., O'Keane V., Roddy D. W. Hippocampal and Amygdalar Volume Changes in Major Depressive Disorder: A Targeted Review and Focus on Stress. Chronic Stress (Thousand Oaks). 2020 Sep 22; 4: 2470547020944553. doi: 10.1177/2470547020944553.

172. Okamoto T., Yoshimura R., Ikenouchi-Sugita A., Hori H., Umene-Nakano W., Inoue Y., Ueda N., Nakamura J. Efficacy of electroconvulsive therapy is associated with changing blood levels of homovanillic acid and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in refractory depressed patients: a pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 Jul 1;32(5):1185-90. doi: 10.1016/j.pnpbp.2008.02.009.

173. Otte C., Gold S., Penninx B. Pariante C. M., Etkin A., Fava M., Mohr D. C., Schatzberg A. F. Major depressive disorder. Nat Rev Dis Primers. 2016 Sep 15;2: 16065. doi: 10.1038/nrdp.2016.65.

174. Pan W., Banks W. A., Fasold M. B., Bluth J., Kastin A. Transport of brain-derived neurotrophic factor across the blood-brain barrier. J. Neuropharmacology. 1998 Dec;37(12):1553-61. doi: 10.1016/s0028-3908(98)00141-5.

175. Pandey G. N., Dwivedi Y., Rizavi H. S., Ren X., Zhang H., Pavuluri M. N. Brain-derived neurotrophic factor gene and protein expression in pediatric and adult depressed subjects. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010 May 30;34(4):645-51. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.03.003.

176. Patabendige A., Singh A., Jenkins S., Sen J., Chen R. Astrocyte Activation in Neurovascular Damage and Repair Following Ischaemic Stroke. Int J Mol Sci. 2021 Apr 20;22(8):4280. doi: 10.3390/ijms22084280.

177. Peng S., Li W., Lv L., Zhang Z., Zhan X. BDNF as a biomarker in diagnosis and evaluation of treatment for schizophrenia and depression. Discov Med. 2018 Oct;26(143): 127-136.

178. Peters R. B., Xavier J., Mondin T. C., de A Cardoso T., Ferreira F. B., Teixeira L., Gräeff K., de A Quevedo L., Jansen K., Souza L. D., Oses J. P., Pinheiro R. T., da Silva R. A., Ghisleni G. BDNF Val66Met polymorphism and resilience in major depressive disorder: the impact of cognitive psychotherapy. Randomized Controlled Trial Braz J Psychiatry. 2021 Feb 1;43(1):22-28. doi: 10.1590/1516-4446-2019-0726.

179. Petryshen T. L., Sabeti P. C., Aldinger K. A., Fry B., Fan J. B., Schaffner S. F., Waggoner S. G., Tahl A. R., Sklar P. Population genetic study of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene. Mol Psychiatry. 2010 Aug;15(8):810-5. doi: 10.1038/mp.2009.24.

180. Pezawas L., Verchinski B. A., Mattay V. S., Callicott J. H., Kolachana B. S., Straub R. E., Egan M. F., Meyer-Lindenberg A., Weinberger D. R. The brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and variation in human cortical morphology. J Neurosci. 2004 Nov 10;24(45):10099-102. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2680-04.2004.

181. Phillips C. Brain-Derived Neurotrophic Factor, Depression, and Physical Activity: Making the Neuroplastic Connection. Neural Plast. 2017; 2017: 7260130. doi: 10.1155/2017/7260130.

182. Pius-Sadowska E., Machalinski B. BDNF - A key player in cardiovascular system. J Mol Cell Cardiol. 2017 Sep; 110:54-60. doi: 10.1016/j.yjmcc.2017.07.007.

183. Pivac N., Kim B., Nedic G., Joo Y. H., Kozaric-Kovacic D., Hong J. P., Muck-Seler D. Ethnic differences in brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism in croatian and korean healthy participants. Croat Med J. 2009 Feb;50(1):43-8. doi: 10.3325/cmj.2009.50.43.

184. Pluchino N., Cubeddu A., Begliuomini S., Merlini S., Giannini A., Bucci F., Casarosa E., Luisi M., Cela V., Genazzani A. R. Daily variation of brain-derived

neurotrophic factor and Cortisol in women with normal menstrual cycles, undergoing oral contraception and in postmenopause. Hum Reprod. 2009 Sep;24(9):2303-9. doi: 10.1093/humrep/dep119.

185. Porath J., Carlsson J., Olsson I., Belfrage G. Metalchelate affinity chromatography, a new approach to protein fractionation // Nature. 1975. V. 258. P. 598-599.

186. Poyhonen S., Er S., Domanskyi A., Airavaara M. Effects of Neurotrophic Factors in Glial Cells in the Central Nervous System: Expression and Properties in Neurodegeneration and Injury. N Front Physiol. 2019 Apr 26;10:486. doi: 10.3389/fphys.2019.00486.

187. Prowse N., Hayley S. Microglia and BDNF at the crossroads of stressor related disorders: Towards a unique trophic phenotype. Neurosci Biobehav Rev. 2021 Dec; 131: 135-163. doi: 10.1016/j.neubiorev.2021.09.018.

188. Qin L., Jing D., Parauda S., Carmel J., Ratan R.R., Lee F.S., Cho S. An adaptive role for BDNF Val66Met polymorphism in motor recovery in chronic stroke. J Neurosci. 2014 Feb 12;34(7):2493-502. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.4140-13.2014.

189. Qin L., Kim E., Ratan R., Lee F.S., Cho S. Genetic variant of BDNF (Val66Met) polymorphism attenuates stroke-induced angiogenic responses by enhancing antiangiogenic mediator CD36 expression. J Neurosci. 2011 Jan 12;31(2):775-83. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.4547-10.2011.

190. Radka S. F., Holst P. A., Fritsche M., Altar C. A. Presence of brain-derived neurotrophic factor in brain and human and rat but not mouse serum detected by a sensitive and specific immunoassay. Brain Res. 1996 Feb 12;709(1):122-301. doi: 10.1016/0006-8993(95)01321-0.

191. Ramesh V., Venkatesan V., Chellathai D., Silamban S. Association of Serum Biomarker Levels and BDNF Gene Polymorphism with Response to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Indian Patients with Major Depressive Disorder. Neuropsychobiology. 2021;80(3):201-213. doi: 10.1159/000507371.

192. Ramezani M., Ruskey J.A., Martens K., Kibreab M., Javer Z., Kathol I., Hammer T., Cheetham J., Leveille E., Martino D., Sarna J. R., Gan-Or Z., Pfeffer G., Ismail Z., Monchi O. Association Between BDNF Val66Met Polymorphism and Mild Behavioral Impairment in Patients With Parkinson's Disease. Front Neurol. 2021 Jan 14;11:587992. doi: 10.3389/fneur.2020.587992.

193. Rana T., Behl T., Sehgal A., Srivastava P., Bungau S. Unfolding the Role of BDNF as a biomarker for treatment of depression. J Mol Neurosci. 2021 Oct;71(10):2008-2021. doi: 10.1007/s12031-020-01754-x.

194. Rasmusson A. M., Shi L., Duman R. Downregulation of BDNF mRNA in the hippocampal dentate gyrus after re-exposure to cues previously associated with footshock. Neuropsychopharmacology. 2002 Aug;27(2):133-42. doi: 10.1016/S0893-133X(02)00286-5.

195. Redei E. E., Mehta N. S. The promise of biomarkers in diagnosing major depression in primary care: the present and future. Curr Psychiatry Rep. 2015 Aug;17(8):601. doi: 10.1007/s11920-015-0601-1.

196. Renart J., Reiser J., Stark G.R. Transfer of proteins from gels to diazobenzyloxymethyl-paper and detection with antisera: a method for studying antibody specificity and antigen structure. Proc Natl Acad Sci US A. 1979 Jul;76(7):3116-20.

197. Rihmer Z., Gonda X., Dome P., Serafini G., Pompili M. Suicid risk in mood disorders - can we better prevent suicide than predict it? Psychiatr Hung. 2018;33(4):309-315.

198. Rosa R. F., Ugolini-Lopes M. R., Gandara A. P. R., Vendramini M. B. G., Campanholo K. R., Dutra L., de Andrade D. C. O. Cognitive dysfunction and serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in primary anti-phospholipid syndrome (PAPS). Rheumatology (Oxford). 2021 Jan 5;60(1):179-187. doi: 10.1093/rheumatology/keaa252.

199. Roy B., Shelton R. C., Dwivedi Y. DNA methylation and expression of stress related genes in PBMC of MDD patients with and without serious suicidal ideation.

Journal of Psychiatric Research, 2017, 89, 115-124. doi: 10.1016/j.jpsychires.2017.02.005.

200. Saris P. E., Paulin L. Easy selection of recombinant clones. Biotechniques. 1990 Dec;9(6):694, 696-7.

201. Sartorius A., Hellweg R., Litzke J., Vogt M., Dormann C., Vollmayr B., Danker-Hopfe H., Gass P. Correlations and discrepancies between serum and brain tissue levels of neurotrophins after electroconvulsive treatment in rats. Pharmacopsychiatry. 2009 Nov;42(6):270-6. doi: 10.1055/s-0029-1224162.

202. Seo M. K., Ly N. N., Lee C. H., Cho H. Y., Choi C. M., Nhu L. H., Lee J. G., Lee B. J., Kim G.-M., Yoon B. J., Park S. W., Kim Y. H. Early life stress increases stress vulnerability through BDNF gene epigenetic changes in the rat hippocampus. Neuropharmacology. 2016 Jun; 105:388-397. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.02.009.

203. Shimizu E., Hashimoto K., Iyo M. Ethnic difference of the BDNF 196G/A (val66met) polymorphism frequencies: the possibility to explain ethnic mental traits. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004 Apr 1;126B(1):122-3. doi: 10.1002/ajmg.b.20118.

204. Sidhu M. K., Thompson P. J., Wandschneider B., Foulkes A., de Tisi J., Stretton J., Perona M., Thom M., Bonelli S. B., Burdett J., Williams E., Duncan J. S., Matarin M. The impact of brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism on cognition and functional brain networks in patients with intractable partial epilepsy. CNS Neurosci Ther. 2019 Feb;25(2):223-232. doi: 10.1111/cns.13003.

205. Singh S., Roy D., Marzouk T., Zhang J.-P. Peripheral Blood Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor in Patients with First Episode Psychosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Brain Sci. 2022 Mar 22;12(4):414. doi: 10.3390/brainsci 12040414.

206. Smisek D. L., Hoagland D. A. Electrophoresis of flexible macromolecules: evidence for a new mode of transport in gels. Science. 1990 Jun 8;248(4960): 12213.

207. Sohrabji F., Lewis D. K. Estrogen-BDNF interactions: implications for neurodegenerative diseases. Front Neuroendocrinol. 2006 Dec;27(4):404-14. doi: 10.1016/j.yfrne.2006.09.003.

208. Sokoloff P., Guillin O., Diaz J., Carroll P., Griffon N. Brain-derived neurotrophic factor controls dopamine D3 receptor expression: implications for neurodevelopmental psychiatric disorders Neurotox Res. 2002 Nov-Dec;4(7-8):671-678. doi: 10.1080/1029842021000045499.

209. Stenz L., Zewdie S., Laforge-Escarra T., Prados J., La Harpe R., Dayer A., Paoloni-Giacobino A., Perroud N., Aubry J.-M. BDNF promoter I methylation correlates between post-mortem human peripheral and brain tissues. Neurosci Res. 2015 Feb; 91:1-7. doi: 10.1016/j.neures.2014.10.003.

210. Suire C., Eitan E., Shaffer N. C., Tian Q., Studenski S., Mattson M. P., Kapogiannis D. Walking Speed Decline in Older Adults is Associated with Elevated Pro-BDNF in Plasma Extracellular Vesicles. Exp Gerontol. 2017 Nov; 98: 209-216. doi: 10.1016/j.exger.2017.08.024.

211. Tadic A., Muller-Engling L., Schlicht K.F., Kotsiari A., Dreimuller N., Kleimann A. Methylation of the promoter of brain-derived neurotrophic factor exon IV and antidepressant response in major depression. Mol Psychiatr. 2014; 19:281-283. doi: 10.1038/mp.2013.58.

212. Tamura S., Suzuki H., Hirowatari Y., Hatase M., Nagasawa A., Matsuno K., Kobayashi S., Moriyama T. Release reaction of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) through PAR1 activation and its two distinct pools in human platelets. Thromb Res. 2011 Nov;128(5): e55-61. doi: 10.1016/j.thromres.2011.06.002.

213. Tartt A. N., Mariani M. B., Hen R., Mann J. J., Boldrini M. Dysregulation of adult hippocampal neuroplasticity in major depression: pathogenesis and therapeutic implications. Mol Psychiatry. 2022 Jun;27(6):2689-2699. doi: 10.1038/s41380-022-01520-y.

214. Teche S. P., Nuernberg G. L., Sordi A. O., de Souza L. H., Remy L., Ceresér K. M. M., Rocha N. S. Measurement methods of BDNF levels in major depression:

a qualitative systematic review of clinical trials. Psychiatr Q. 2013 Dec;84(4):485-97. doi: 10.1007/s11126-013-9261-7.

215. Trifu S. C., Trifu A. C., Aluas E., Tataru M. A., Costea R. V. Brain changes in depression. Rom J Morphol Embryol. 2020 Apr-Jun;61(2):361-370. doi: 10.47162/RJME.61.2.06.

216. Tsai S.-J. Down-regulation of the Trk-B signal pathway: the possible pathogenesis of major depression. Med Hypotheses. 2004;62(2):215-8. doi: 10.1016/S0306-9877(03)00299-8.

217. Tsankova N. M., Berton O., Renthal W., Kumar A., Neve R. L., Nestler E. J. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat Neurosci. 2006 Apr;9(4):519-25. doi: 10.1038/nn1659.

218. Tylee D. S., Kawaguchi D. M., Glatt S. J. On the outside, looking in: a review and evaluation of the comparability of blood and brain "-omes". Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2013 0ct;162B(7):595-603. doi: 10.1002/ajmg.b.32150.

219. Verhagen M., van der Meij A., van Deurzen P.A., Janzing J.G., Arias-Vasquez A., Buitelaar J.K. Meta-analysis of the BDNF Val66Met polymorphism in major depressive disorder: effects of gender and ethnicity. Mol Psychiatr. 2010;15: 260-271.

220. Voineskos A. N., Lerch J. P., Felsky D., Shaikh S., Rajji T. K., Miranda D. et al. The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism and prediction of neural risk for Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry. 2011, 68:198-206. 10.1001/archgenpsychiatry.2010.194.

221. Walker F.R., Nilsson M., Jones K. Acute and chronic stress-induced disturbances of microglial plasticity, phenotype and function. Curr Drug Targets. 2013 Oct;14(11):1262-76. doi: 10.2174/13894501113149990208

222. Walsh J. J., Friedman A. K., Sun H., Heller E. A., Ku, S. M., Juarez B., Burnham V. L. et al. Stress gates neural activation of BDNF in the mesolimbic reward pathway. Nat Neurosci. 2014 Jan; 17(1): 27-29. doi: 10.1038/nn.3591.

223. Wang H.-Y., Crupi D., Liu J., Stucky A., Cruciata G., Di Rocco A., Friedman E., Quartarone A., Ghilardi M. F. Repetitive transcranial magnetic stimulation

enhances BDNF-TrkB signaling in both brain and lymphocyte. J Neurosci. 2011 Jul 27;31(30):11044-54. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.2125-11.2011.

224. Wang M., Xie Y., Qin D. Proteolytic cleavage of proBDNF to mBDNF in neuropsychiatric and neurodegenerative diseases. Brain Res Bull. 2021 Jan; 166: 172-184. doi: 10.1016/j.brainresbull.2020.11.005.

225. Weaver K. R., Mustapic M., Kapogiannis D., Henderson W. A. Neuronal-enriched extracellular vesicles in individuals with IBS: A pilot study of COMT and BDNF. Neurogastroenterol Motil. 2022 Jan;34(1): e14257. doi: 10.1111/nmo.14257.

226. Woods A. G., Wormwood K. L., Iosifescu D. V., Murrough J., Darie C. C. Protein Biomarkers in Major Depressive Disorder: An Update. Adv Exp Med Biol. 2019; 1140:585-600. doi: 10.1007/978-3-030-15950-4_35.

227. Wu Z. W., Shi H., Chen D. C., Chen S., Xiu M. H., Zhang X. Y. BDNF serum levels and cognitive improvement in drug-naive first episode patients with schizophrenia: A prospective 12-week longitudinal study. Psychoneuroendocrinology. 2020 Dec; 122:104879. doi: 10.1016/j.psyneuen.2020.104879.

228. Yang J., Siao C.-J., Nagappan G., Marinic T., Jing D., McGrath K. et al. Neuronal release of proBDNF. Nat Neurosci. 2009 Feb;12(2):113-5. doi: 10.1038/nn.2244.

229. Yoshii A., Constantine-Paton M. BDNF induces transport of PSD-95 to dendrites through PI3K-AKT signaling after NMDA receptor activation. Nat Neurosci. 2007 Jun;10(6):702-11. doi: 10.1038/nn1903.

230. Yoshii A., Constantine-Paton M. Post-synaptic BDNF-TrkB Signaling in Synapse Maturation, Plasticity and Disease. Dev Neurobiol. 2010 Apr; 70(5): 304322. doi: 10.1002/dneu.20765.

231. Yu Iu E. C., Chan C. B. Is Brain-Derived Neurotrophic Factor a Metabolic Hormone in Peripheral Tissues? Biology (Basel). 2022 Jul; 11(7): 1063. doi: 10.3390/biology11071063.

232. Zanos P., Gould T. D. Mechanisms of ketamine action as an antidepressant. Mol Psychiatry. 2018 Apr;23(4):801-811. doi: 10.1038/mp.2017.255.

233. Zagrebelsky M., Tacke C. Korte M. BDNF signaling during the lifetime of dendritic spines. Cell Tissue Res. 2020 Oct;382(1):185-199. doi: 10.1007/s00441-020-03226-5.

234. Zhang X. Y., Liang J., Chen D. C., Xiu M. H., Yang F. D., Kosten T. A., Kosten T. R. Low BDNF is associated with cognitive impairment in chronic patients with schizophrenia. Psychopharmacology (Berl). 2012 Jul;222(2):277-84. doi: 10.1007/s00213-012-2643-y.

235. Zhang X.-Y., Liu F., Chen Y., Guo W.-C., Zhang Z.-H. Proprotein convertase 1/3-mediated down-regulation of brain-derived neurotrophic factor in cortical neurons induced by oxygen-glucose deprivation. Neural Regen Res. 2020 Jun; 15(6):1066-1070. doi: 10.4103/1673-5374.270314.

236. Zhang J., Rong P., Zhang L., He H., Zhou T., Fan Y., Mo L. et al. IL4-driven microglia modulate stress resilience through BDNF-dependent neurogenesis. Sci Adv. 2021 Mar 17;7(12):eabb9888. doi: 10.1126/sciadv.abb9888.

237. Zhao M., Chen L., Yang J., Han D., Fang D., Qiu X., Yang X., Qiao Z. et al. BDNF Val66Met polymorphism, life stress and depression: A meta-analysis of gene-environment interaction. J Affect Disord. 2018 Feb; 227:226-235. doi: 10.1016/j.jad.2017.10.024.

238. Zhao X., Huang Y., Chen K., Li D., Han C., Kan Q. The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism is not associated with schizophrenia: an updated meta-analysis of 11,480 schizophrenia cases and 13,490 controls. Psychiatry Res. 2015 Jan 30;225(1-2):217-220. doi: 10.1016/j.psychres.2014.11.015.

239. Zheleznyakova G. Y., Cao H., Schioth H. B. BDNF DNA methylation changes as a biomarker of psychiatric disorders: literature review and open access database analysis. Behav Brain Funct. 2016, 12:17. DOI 10.1186/s12993-016-0101-4.

240. Zhu X., Chen D., Xiu M., Li S., Zhang X. Y. Serum BDNF levels, glycolipid metabolism in deficit schizophrenia: A case-control study Asian J Psychiatr. 2022 Mar; 69:103003. doi: 10.1016/j.ajp.2022.103003.