Rh(II)-Катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов с азиринами и азолами со слабыми связями N-O и N-N в синтезе азотсодержащих гетероциклов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Стрельникова Юлия Олеговна

• Стрельникова Юлия Олеговна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Стрельникова Юлия Олеговна

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Реакции 2Н-азиринов, изоксазолов, оксадиазолов и пиразолов с карбеноидами из диазосоединений

2.2. 1-Сульфонил-1,2,3-триазолы

2.2.1. Синтез 1-сульфонил-1,2,3-триазолов

2.2.2. Металл-катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов в синтезе азотсодержащих гетероциклов

2.2.2.1. Реакции с С-нуклеофилами

2.2.2.2. Реакции с К-нуклеофилами

2.2.2.3. Реакции с O-нуклеофилами

2.2.2.4. Реакции с S-нуклеофилами

2.2.2.5. Реакции с Br-нуклеофилами

2.3. 3-Диазоиндолин-2-имины

2.4. Родий(11)-катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов с 2Н-азиринами и изоксазолами

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Обьекты исследования

3.2. Родий(11)-катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов с 5-алкоксиизоксазолами

3.2.1. Оптимизация условий реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов с 5-алкоксиизоксазолами

3.2.2. Синтез пирролов, 1,2-дигидропиразинов и пиразинов

3.2.3. Обсуждение механизма образования 8 и

3.3. Родий(11)-катализируемые реакции 3-диазоиндолин-2-иминов с 2Н-азиринами

3.3.1. Оптимизация условий реакции 3-диазоиндолин-2-иминов с 2Н-азиринами

3.3.2. Синтез 5Н-пиразино[2,3-й]индолов

3.3.3. Механизм образования 5Н-пиразино[2,3-й]индолов

3.4. Родий(11)-катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов с производными 1,2,4-оксадиазола

3.4.1. Оптимизация условий реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов с 1,2,4-оксадиазолами

3.4.2. Синтез имидазолов 24 и

3.4.3. Механизм образования имидазолов 24 и

3.5. Родий(11)-катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов с пиразолами

3.5.1. Синтез 2,6,8-триазабицикло[3.2.1]окта-3,6-диенов

3.5.2. Синтез 2-(2-аминовинил)имидазолов

3.5.3. Обсуждение механизма образования 36 и

3.5.4. Реакции 2-(2-аминовинил)имидазолов

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Общая информация

4.2. Синтез исходных соединений

4.2.1. Синтез 1-сульфонил-1,2,3-триазолов

4.2.2. Синтез 3-диазоиндолин-2-иминов

4.2.3. Синтез изоксазолов

4.2.4. Синтез 2Н-азиринов

4.2.5. Синтез 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-онов

4.2.6. Синтез 5-метокси-1,2,4-оксадиазолов 5 и 4-метил-1,2,4-оксадиазол-5-онов

4.2.7. Синтез пиразолов

4.3. Методики проведения КЬ(11)-катализируемых реакций изоксазолов 3 с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами

4.4. Методики проведения КЬ(11)-катализируемых реакций азиринов 4 и изоксазолов 3 с 3-диазоиндолин-2-иминами 2. Синтез 5Н-пиразино[2,3-й]индолов

4.5. Методики проведения КЬ(11)-катализируемых реакций оксадиазолов 5 и оксадиазол-5(4Н)-онов 6 с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами 1. Синтез имидазол-1-карбоксилатов 24 и N алкилимидазолов

4.6. Методики проведения КЬ(11)-катализируемых реакций пиразолов 7 с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами 1. Синтез 2,6,8-триазабицикло[3.2.1]окта-3,6-диенов 36 и 2-(2-

аминовинил)имидазолов

4.7. Методики проведения реакций 2-(2-аминовинил)имидазолов

5. ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Rh(II)-Катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов с азиринами и азолами со слабыми связями N-O и N-N в синтезе азотсодержащих гетероциклов»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Многочисленные органические соединения, содержащие структурные фрагменты пиррола, индола, имидазола или пиразина проявляют разнообразную биологическую активность и находят применение в медицине и агрохимии. Разработка экономичных и эффективных методов синтеза наиболее важных и востребованных представителей этих классов гетероциклов, а также новых соединений с необычным набором и расположением функциональных групп и ключевых структурных фрагментов из доступных и относительно дешевых соединений является одной из важнейших задач синтетической органической химии.

В современном органическом синтезе наибольший интерес как с экономической, так и экологической точек зрения вызывают высоко конструктивные реакции, позволяющие формировать сразу несколько новых связей в одну синтетическую операцию. Активно развивающимся направлением в синтезе гетероциклов в настоящее время продолжает оставаться химия металлокарбеноидов, высокоэнергетических частиц, генерируемых из диазокарбонильных соединений или 1-сульфонил-1,2,3-триазолов в условиях катализа соединениями переходных металлов. В то время как химия а-оксокарбеноидов имеет довольно продолжительную и богатую историю и достаточно хорошо изучена, а-иминокарбеноиды стали объектом интенсивных исследований лишь в последнее десятилетие. С точки зрения синтетических возможностей этих интермедиатов вызывают особый интерес их реакции, связанные с трансформациями гетероциклических систем и, в первую очередь, такими, которые приводят к изменению размера цикла или атомов кольца. Совсем недавно в этой области начало формироваться совершенно новое направление, сфокусировавшееся на реакциях иминокарбеноидов с гетероциклами, содержащими слабые связи азот-углерод и азот-гетероатом. К ним относятся, прежде всего, азирины и изоксазолы, синтетическая доступность которых во многом объясняет большой интерес к подобным реакциям. Этим проблемам посвящена и данная работа, причем стоит отметить, что первые публикации на эту тему стали появляться уже в ходе выполнения данного проекта. Основная идея разрабатываемой стратегии заключается в том, что новая гетероциклическая система формируется в одну синтетическую операцию в режиме домино-процесса, который запускается иминокарбеноидом и проходит стадию раскрытия цикла субстрата и электроциклизацию образовавшегося гетерополиена. Атом-

экономичность подобных реакций, а также широкие возможности модификации структуры используемых здесь доступных исходных 3- и 5-членных гетероциклических субстратов создают все предпосылки для превращения этих процессов в эффективные и востребованные синтетические методы. Актуальность же этой тематики в целом определяется насущными потребностями медицины, агрохимии и нанотехнологий в новых материалах на основе соединений гетероциклического строения.

Целью данного исследования являлась разработка новых эффективных методов синтеза высоко функционализированных N и ^^гетероциклов на основе реакций а-иминокарбеноидов, генерируемых из 1,2,3-триазолов и 3-диазоиндолин-2-иминов, с азотсодержащими гетероциклами (2Н-азиринами, изоксазолами, пиразолами, 1,2,4-оксадиазолами).

В задачи данной работы входило:

• поиск реакционных партнёров гетероциклического ряда, содержащих слабую связь азот-углерод и азот-гетероатом, для а-иминокарбеноидов;

• подбор катализаторов и оптимизация условий реакций для селективного синтеза продуктов с препаративно значимыми выходами;

• определение границ применимости метода путём проведения реакций с широким кругом субстратов;

• экспериментальное и теоретическое исследование механизмов образования продуктов новых реакций.

Научная новизна. В данной работе продемонстрировано развитие подхода к конструированию новых ^-гетероциклических систем на основе реакций металлокарбеноидов с 2Н-азиринами и изоксазолами. Впервые показано, что данный метод может быть успешно распространен на производные 1,2,4-оксадиазола и пиразола. В работе исследованы предпочтительные пути циклизации неизвестных ранее 1,3,6-триазагекса-1,3,5-триеновых и 1,5,8-триазаокта-1,3,5,7-тетраеновых интермедиатов.

Практическая значимость работы. В рамках работы разработаны новые синтетические подходы к важным пятичленным (пирролы, имидазолы), шестичленным (пиразины, 1,2-дигидропиразины) и бициклическим (пиразиноиндолы, 2,6,8-триазабицикло[3.2.1]окта-3,6-диены) гетероциклам на основе удобных для экспериментальной реализации домино-реакций. Большинство синтезированных соединений невозможно получить другими известными методами. Предложенный подход

позволяет получать целевые гетероциклические соединения из легкодоступных предшественников в одну синтетическую стадию и обеспечивает высокие выходы продуктов для широкого набора заместителей.

Содержание работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка сокращений и условных обозначений, списка цитированной литературы и приложения. В литературном обзоре рассмотрены металл-катализируемые реакции 2^-азиринов и изоксазолов с карбеноидами из диазосоединений и 1-сульфонил-1,2,3-триазолов, методы синтеза 1-сульфонил-1,2,3-триазолов и 3-диазоиндолин-2-иминов, а также их металл-катализируемые реакции в синтезе азотсодержащих гетероциклов. В следующей части работы обсуждаются родий(П)-катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов и 3-диазоиндолин-2-иминов с 2^азиринами и азолами со слабыми связями N-O и N-N. В третьей части работы представлены методики синтезов, физические характеристики и спектральные данные полученных соединений.

Апробация работы. Результаты работы представлены в следующих статьях:

1. N. V. Rostovskii, J. O. Ruvinskaya, M. S. Novikov, A. F. Khlebnikov, I. A. Smetanin, A. V. Agafonova "Switchable Synthesis of Pyrroles and Pyrazines via Rh(II)-Catalyzed Reaction of 1,2,3-Triazoles with Isoxazoles: Experimental and DFT Evidence for the 1,4-Diazahexatriene Intermediate", Journal of Organic Chemistry 2017, vol. 82, P. 256-268;

2. N. V. Rostovskii, A. V. Agafonova, I. A. Smetanin, M. S. Novikov, A. F. Khlebnikov, J. O. Ruvinskaya, G. L. Starova "Metal-Catalyzed Isomerization of 5-Heteroatom-Substituted Isoxazoles as a New Route to 2-Halo-2H-azirines", Synthesis 2017, vol. 49, P. 4478-4488;

3. J. O. Ruvinskaya, N. V. Rostovskii, I. P. Filippov, A. F. Khlebnikov, M. S. Novikov "A novel approach to 5H-pyrazino[2,3-b] indoles via annulation of 3-diazoindolin-2-imines with 2H-azirines or 5-alkoxyisoxazoles under Rh(II) catalysis", Organic and Biomolecular Chemistry 2018, vol. 16, P. 38-42;

4. J. O. Strelnikova, N. V. Rostovskii, G. L. Starova, A. F. Khlebnikov, M. S. Novikov "Rh(II)-Catalyzed Transannulation of 1,2,4-Oxadiazole Derivatives with 1-Sulfonyl-1,2,3-triazoles: Regioselective Synthesis of 5-Sulfonamidoimidazoles", Journal of Organic Chemistry 2018, vol. 83, P. 11232-11244.

Материалы работы были доложены на 10 конференциях: Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» (С.-Петербург, 2016); International Student Conference

«Science and Progress» (Saint Petersburg, 2016); Научной конференции «WSOC-2017. Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до наших дней» (Москва, 2017); X Международной конференции молодых учёных по химии «Менделеев 2017» (С.-Петербург, 2017); Научной конференции «WSOC-2018. Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до наших дней» (Москва, 2018); V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии «ROCC-V» (Владикавказ, 2018); Научной конференции «WS0C-2019. Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до наших дней» (Москва, 2019); International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev 2019» (Saint Petersburg, 2019); Всероссийской научной конференции «WS0C-2020. Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до наших дней» (Москва, 2020); Chemistry Conference for Young Scientists «ChemCYS 2020» (Blankenberge, Belgium, 2020).

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Реакции 2Д-азиринов, изоксазолов, оксадиазолов и пиразолов с карбеноидами из диазосоединений

Этот раздел посвящен краткому обзору известных на момент начала работы над диссертацией (до 2016 года) металл-катализируемых реакций диазосоединений с азиринами и азолами со слабыми связями N-0 и

Первая металл-катализируемая реакция 2Н-азиринов с диазосоединениями была описана в 2004 году коллективом нашей лаборатории. На примере алкил- и арил-замещенных азиринов было показано, что они подвергаются атаке карбеноида, генерируемого из диазосоединения и тетраацетата диродия КЬ2(0Ас)4, по атому азота с образованием азириниевых илидов 7. Далее происходит изомеризация илидов 7 в 2-азабута-1,3-диены 2 через раскрытие азиринового цикла по связи С-К В родий(11)-катализируемой реакции 2,3-дифенилазирина с диметилдиазомалонатом образующийся азабутадиен уже в процессе реакции претерпевает 1,4-электроциклизацию с образованием дигидроазета 3 с выходом 73% [1, 2, 3].

РИ

КИ2(ОАс)4

со2Ме

РИ

N

+ ^

К С02Ме 1

^ = РЬ

& = н

рр, К = С02Ме

С02Ме ^ 2

РИ

Ме02С-

РИ

II N

С02Ме 3, 73%

Р1 = Р1п, Р? = Н, Р = С02Ме, 68% Р1 = В? = Бифенил-2,2'-диил, К= РИ, 86% & = В?= Бифенил-2,2'-диил, К = С02Ме, 80%

Позднее было установлено, что особенно эффективно данный подход может быть применен для синтеза электронодефицитных 4-галоген-2-азабута-1,3-диенов 4 [4, 5]. Такие азабутадиены при повышенных температурах подвергаются обратимой 1,4-циклизации в 3-галоген-2,3-дигидроазеты 5. Соотношение дигидроазет/азадиен увеличивается в ряду: С1 < Бг < I.

С02Ме к1 /2 На! + /=0

ОСЕ, 84 °С

На! = С1, Вг

ОСЕ -1,2-дихлорэтан

. С02Ме

ГО12(ОАсЬ на1^/ К1 _

ля Г

К = Аг, С02Е1

К1 = Аг, Ас, Вг, С02Ме, СР3

^ = ОА1к, Ме

30-92%

Ме02С СОР

На!

Термически и гидролитически стабильные дигидроазеты 8 могут быть получены из 2-бромазиринов путем последовательного образования равновесной смеси 4-бромо-2-азадиенов 6 с 3-бромдигидроазетами 7 и селективного гидродебромирования последних с помощью Би38пИ [6].

N

р

С02Ме Вг

РЬ2(ОАс)4 ОСЕ, 84 °С

Ме02С С02Р2

нЛ гр1

Ви3ЗпН А1ВМ

8

К = Аг, гетарил

^ = Ас, С02Ме, СР3, Р(0)(0Ме)2

И2 = А1к

37-85%

толуол, 110 °С

110 °с

С02Ме

ВгЧ --

равновесная смесь

е

Ме02С С02Р:

Вг

I*1

N

А1ВЫ - азобисизобутиронитрил

Несколько иначе завершаются катализируемые тетраацетатом диродия реакции моно-, ди- и тризамещенных азиринов с а-диазокетонами и диазокетоэфирами. Образующиеся в этом случае 2-азабутадиены 9 склонны претерпевать 1,6-циклизацию с участием кето-группы, давая 2^-1,4-оксазины 10 [7, 8, 9].

N

и2 и3

и5

Чн,

м2

РИ2(ОАс)4

ОСЕ, 84 °С

к3 О

г5

N 9

К1 = Аг, А1к; Р2 = Н, Аг, А1к, С02Е1, гетарил;

^ N Р4 10, 17-83%

^ = Н, Аг, А1к; Р4 = Н, Аг, Ас, С02А1к; Р5 = Аг, А1к, СР3

Как позднее обнаружилось, направление подобных реакций зависит от природы заместителей, а нередко и от условий реакции и может не ограничиваться образованием гетероциклов оксазинового ряда. В частности, 4,4-дифенил-2-азабута-1,3-диены 11 с двумя электроноакцепторными заместителями при С1 могут подвергаться термической 1,5-циклизации с участием фенильного кольца, давая с высокими выходами индолы 12 [3].

Ph Ph

R3

n2 t

Rh2(OAc)4 DCE, 84 °C

толуол 110 °C

R1 N COR3 11

ch2or

Ph N

R COR3 12, 61-100%

R1 = Ar, Alk; R2 = C02Me, CN, CF3; R3 = OAIk, NMe2

В нашей лаборатории было показано, что азирины, содержащие ненасыщенный фрагмент при С2, могут служить источниками гетерополиенов, способных претерпевать 1,6-циклизацию с его участием. Так, 2-карбонилзамещеные азирины при родиевом катализе реагируют с диметилдиазомалонатом, этил-2-диазо-2-цианоацетатом и этил-2-диазо-3,3,3-трифторпропаноатом с образованием 2Я-1,3-оксазинов 13 [10, 11].

R3

n,

Rh2(OAc)4

R4^C02Alk DCE, 84 °С

R3

R4° r4

R'

K COzAlk

R1 N C02Alk

R1 = Ar, Alk; R2 = H, Ar, Alk; R3 = H, Alk; R4 = C02Me, CN, CF3 13, 31-81%

Использование родий(11)-катализируемых реакций а,Р-непредельных диазосоединений с 2,3-дизамещенными азиринами позволяет генерировать 3-азагексатриены. Эти интермедиаты также склонны к 1,6-электроциклизации в дигидропиридины 14, что в сочетании с последующим окислением может быть использовано для однореакторного синтеза ароматических пиридинов 15 [12, 13].

n2

rl .r2 N

R3

R4

Rh2(esp)2 DCE, 90 °C

R5

rl k-.r4

R5

R: R4

N'

DDQ

R5

R: R4

20 °C

R1 ^N R3 15, 44-93%

R1 N R3 14

R1 = Ar, Alk, гетарил, алкенил; R2 = Ar, C02Alk, CF3; R3 = C02Alk, Ac, P(0)(0Et)2; R4 = H, Alk; R5 = H, Ar, Alk, гетарил, COzAlk esp - а,а,а',а'-тетраметил-1,3-бензолдипропионат

Группой проф. Парка было показано, что при катализе гексафторацетилацетонатом меди(11) азирины способны вступать в реакцию с эфирами а-диазооксимов [14]. Образующиеся в этом случае 1,4-диазагексатриены 16 претерпевают 1,6-циклизацию в дигидропиразины 17.. При дальнейшем нагревании происходит элиминирование метанола, и с хорошими выходами образуются сполна замещенные пиразин-2-карбоксилаты 18\

ею2с

МеО

АгЧГк1--

N Cu(hfacac)2

ОСЕ, 90 °С

ОМе

XX

ОМе ^ N Р2

АГ N

т

СС^

Аг

А СОгВ

17

Ч1 N

XX

ОСЕ, 150 °С Аг N С02Е1 18, 51-87%

= Аг, А1к, гетарил, алкенил; 1Ч2 = Н, А1к

В 2008 году было показано, что при родиевом катализе изоксазолы реагируют с а-диазокарбонильными соединениями аналогично азиринам [15]. В частности, результатом реакции изоксазолов с а-диазоэфирами, проведенной в присутствии КЬ2(ОАс)4, стало одноатомное расширение цикла и образование 2^-1,3-оксазинов 19.

и3

я2 р3

N2 ГО12(ОАс)4

И^СС^5 ОСМ,40°С

N

Р2.

13, 47-96%

Р?1 = А1к Я2 = Н, Вг

^ -С02К р{3 = Ме, СН2С1 К 0 р{4 & = н, рь, С02Ме

= Ме, Е1

ОСМ - дихлорметан

Маннингом и Дэвисом было предложено два механизма данной реакции, оба включающие образование родиевого карбеноида 20, который далее реагирует по атому азота изоксазола, давая изоксазолиевый илид 21. Этот интермедиат может непосредственно превратиться в продукт через 1,2-сдвиг (путь а), или же претерпеть раскрытие изоксазольного кольца с образованием азадиена 22 и после 1,6-циклизации дать конечный оксазин (путь б).

м2

Л

КИ кат.

С02Р5

РЧ _

А ч

и.4 со2к5 20

Л ;мХ/с°2р5

путь а 1,2-сдвиг

К

N

21

путь б

^ соок5 / 1.6-ЦИКП.

N Т*4 22

Позднее в нашей лаборатории была более подробно исследована эта реакция и доказано, что подобные реакции реализуются исключительно по пути б. Было в частности установлено, что в отличие от 5-алкил- и 5-арилзамещённых изоксазолов, образующих в реакции с карбеноидами 2^-1,3-оксазины, аналогичная реакция 5-алкоксиизоксазолов 23 останавливается на стадии образования азадиена 24 [16]. Это объясняется его большей

термодинамической стабильностью по сравнению с его 1,3-оксазиновым изомером, что было подтверждено квантово-химическими расчётами (дд£диен-оксазин = 16.3 ккал/моль). Важно отметить, что азадиен образуется в виде единственного стереоизомера, имеющего связь С=С в Z-конфигурации, которая обусловлена циклической структурой исходного изоксазола.

РИ

23

ТРТ - (трифторметил)бензол

РИ12(ОАс)4

У

р2 со2к3 ТРТ, 103 °с

РИ СО^ ^ = Ме, ?-Ви

|2 И2 = РЬ, СР3, С02Ме, С02Е1

N1'

Р3 = Ме, Et

Р11СГ "О

24, 45-89%

Изоксазолы могут быть также использованы для получения замещенных пиридинов 28 путем родий(11)-катализируемых реакций с а,Р-непредельными диазосоединениями 25 [17]. На первом этапе образуется продукт формального внедрения карбеноида по связи КО - 1,3-оксазин 26.. При кипячении в толуоле 1,3-оксазин превращается в 2,3-дигидропиридин 27 либо через перегруппировку Коупа, либо через раскрытие цикла и 1,6-циклизацию. Дальнейшее окисление дигидропиридина 27 с помощью DDQ приводит к образованию ароматического пиридина 28-

25

Ы2(ОАс)4 толуол,60 "С

К1 = А1к, Аг

К2 = Аг, А1к, гетарил

Р3 = С02А1к, С(0)Ме

Р?4 = Аг, А1к, гетарил, С02Ме

^ 28, 31-84%

На момент начала данной работы изоксазолы являлись единственными азолами, для которых были известны реакции трансформации кольца под действием металлокарбеноидов.

2.2. 1-Сульфонил-1,2,3-триазолы

В данном разделе будут рассмотрены методы синтеза 1-сульфонил-1,2,3-триазолов, а также металл-катализируемые реакции с их участием, приводящие к образованию азотсодержащих гетероциклов.

1-Сульфонил-1,2,3-триазолы в последнее время находят широкое применение в органическом синтезе в качестве исходных веществ для построения различных как ациклических, так и карбо- и гетероциклических органических молекул. Это связано с тем, что при повышенных температурах такие триазолы существуют в равновесии с диазоиминной формой и могут являться предшественниками реакционноспособных азавинилкарбеновых комплексов (или карбеноидов) 29 некоторых переходных металлов

Эти комплексы одновременно имеют электронодонорную и электроноакцепторную группу при карбеновом атоме углерода, благодаря чему реакции с ними протекают более селективно, чем с карбеноидами, имеющими два акцепторных заместителя.

Несмотря на то, что равновесие триазола с диазоиминной формой известно ещё с 60-х годов прошлого века [22, 23], лишь в последнее десятилетие 1-сульфонил-1,2,3-триазолы стали активно использоваться в органическом синтезе, что связано со значительным прогрессом методов их получения.

Одним из методов получения ^-сульфонил-1,2,3-триазолов служит сульфонилирование ^Я-триазолов сульфонилхлоридами в присутствии аминов [24]. Эта реакция приводит к смеси изомерных 1- и 2-сульфонил-1,2,3-триазолов, из которых только первый может быть использован в качестве предшественника а-иминокарбеноида.

1-Сульфонил-1,2,3-триазолы можно получить по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения сульфонилазидов 30 к алкинам 31 - реакции Хьюсгена [25]. Эта реакция протекает как согласованный процесс и приводит к смеси двух региоизомеров.

(ЯИ, N1, Си и т. д.) [18, 19, 20, 21].

К1

29

2.2.1. Синтез 1-сульфонил-1,2,3-триазолов

)=J +

r1

31

n3so2r2

30

M.

В 2002 году в независимых публикациях Мельдаля и Шарплесса появились первые сообщения о катализе этой реакции одновалентной медью [26, 27]. Каталитический вариант приводит к образованию единственного продукта - 1,4-дизамещенного триазола, поэтому реакция получила широкое распространение и стала известна под аббревиатурой CuAAC (Cu-catalyzed azide-alkyne cycloaddition). Процесс протекает через промежуточное образование ацетиленидов меди(!). По этой причине в реакцию способны вступать только терминальные алкины. Одновременно атом меди оказывает активирующее влияние на азид путём координации, что определяет региоселективность реакции. Далее происходит образование шестичленного металлоцикла 32, который претерпевает восстановительное элиминирование с образованием триазолилкупратного производного 33. В результате гидролиза последнего образуется 1,4-дизамещённый 1,2,3-триазол 34.

R1 = CuLx

© © ,

Реакция протекает в присутствии разнообразных источников меди(!). Наиболее распространённые каталитические системы представлены ниже на схеме [28, 29, 30].

r1—+ n3s02r:

2 СиААС

условия

.к

N ' N )=/

-so2r2

r1

Условия A: Cul, 2,6-лутидин, СНС13, 0°С

В: тиофен-2-карбоксилат меди(1), толуол, 20 °С С: Cu(0Ac)2*H20, 2-аминофенол, MeCN, 20 °С

Реакция азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемая комплексами рутения (RuAAC), приводит к образованию 1,5-дизамещенных триазолов [31]. Важным отличием от CuAAC является возможность синтеза полностью замещенных триазолов, так как дизамещенные алкины также могут участвовать в данной реакции. В качестве

катализаторов обычно используют Ср*ЯиС1(РРИ3)2 или Ср*Яи(соф. Региоселективность данной реакции определяется тем, что атом азота формирует связь с более стерически доступным атомом углерода алкина.

Разработан также ещё один метод селективного синтеза полностью замещенных 1,2,3-триазолов [32]. При реакции азидов с алкинами в сильноосновных условиях образуются триазолиевые анионы 35, которые могут перехватываться различными электрофилами, давая региоселективно полностью замещенные триазолы 36.

+ N3802^

л-ВиЫ -78°С

Р1 = Аг, ^Ви, п-Реп^ ТМЭ 1*2 = Аг

электрофил = НХ, ВгС\, ТВвС!, Ме1 (Е = Н, В2, ТВБ, Ме)

К1 35

N.

электрофил М-1"

Е К 3£

2.2.2. Металл-катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов в синтезе

азотсодержащих гетероциклов

Общую картину металл-катализируемых реакций 1-сульфонил-1,2,3-триазолов можно описать представленной ниже схемой. а-Иминокарбеноид 37, генерируемый из триазола, присоединяется к нуклеофильному атому X субстрата. Образующийся комплекс 38 в дальнейшем может претерпеть 1,5-циклизацию с участием имино-группы, в случае циклического субстрата обычно происходит раскрытие цикла. Также возможны и другие реакции интермедиата, например, взаимодействие с внешними нуклеофилами или перенос протона. Далее реакции будут классифицированы по природе нуклеофильного центра Х.

М -■

к1

[М] N302^

X'' Р3

37

+ Х

33.

X = С, N. О, Б

[М]

раскрытие цикла

ОрУгь

На сегодняшний день в качестве катализаторов применяются Ni(cod)2 в присутствии фосфиновых лигандов, некоторые соединения серебра и тетракарбоксилаты диродия КЬ2Ь4, из них именно последние оказались наиболее универсальными. Считается также, что родиевый катализатор, проявляя свойства кислоты Льюиса, ускоряет изомеризацию

триазола. Сейчас используется множество ахиральных и хиральных родиевых катализаторов, наиболее распространенные из них представлены ниже.

Р'

I

К = Ме; РИ2(ОАс)4 14 = ^Ви; 1ЧЬ2(Рм)4 14 = п-Иер^ РИ2(ой)4 = СР3; Р1112(Ка)4 = Ас1; РЬ2(ас1с)4

1Ч112(езр)2

Э02Аг

Аг = 4-С12Н25С6Н4; РИ2(8-ООЗР)4

К112(8-МТТ1-)4

X = Н, = ^Ви; Rh2(S-PTTL)4 X = С1, К = ¿-Ви; Р1112(8-ТСРТТ1-)4 X = Н, = Ас1; РИ2(8-РТАО)4

2.2.2.1. Реакции с С-нуклеофилами

В этом подразделе рассматриваются металл-катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов с алкенами, диенами, алленами, алкинами, аренами и гетроаренами.

В 2008 году Геворгян, Фокин и сотрудники описали первую родий(11)-катализируемую реакцию 1-сульфонил-1,2,3-триазолов [33]. Они показали, что 1-тозил-4-фенилтриазол в присутствии 1 мол. % тетраоктаноата диродия КИ2(ос1)4 медленно реагирует со стиролом, давая после хроматографии транс-1,2-дифенилциклопропан-1-карбальдегид 39_ с количественным выходом.

РСЕ, 80°С м2 М-Т8 [№] М-Тз

РК

.!/ _- \\ //

Р\{ Р112(ос1)4, рн7

ОСЕ, 80°С

8Ю2/Н20

риЛЛРИ " РИЛЛРИ

39

Дальнейшее изучение циклопропанирования а-иминокарбеноидами позволило реализовать эту реакцию в диастерео- и энантиоселективном вариантах [34].

Также через промежуточное циклопропанирование протекают родий(П)-катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов с 1,3-диенами [35]. В зависимости от структуры диена продуктами реакции являются либо винилпирролины 40, либо 4,7-дигидроазепины 41, 42.. Последние, вероятно, образуются через перегруппировку Коупа в циклопропанах.

14- гч-

^2(0^)4

ОСЕ, 120°С И2

//

N

I

Те

40, 60-94%

аза-Коуп

14'

I

Те

М'

I

Те

41, 23-89%

И1 =Аг

Я2 = Н, А1к, Аг, 031Р3

42, 50-85%

В 2014 году несколько научных групп параллельно исследовали реакцию а-иминокарбеноидов с эфирами енолов, приводящую к образованию пирролов [36, 37]. Было предложено два варианта механизма данной реакции: через формирования родиевого комплекса 43 с последующей 1,5-циклизацией (путь а), либо через циклопропанирование с последующей перегруппировкой (путь б). Аналогичным образом протекают реакции с силиловыми ацеталями кетенов, приводя в результате к пиролин-2-онам 44 [38].

N

\

&

^ЭОгР!2 РЬ2(ОАс)4

+ и ОСЕ, 80 "С

путь а

^ = Аг А^502К2 = А1к А ' Н4, (Ч5 = Аг, А1к

44-99%

Р3ОН

ЫвС^2

N1-

\

&

N1'

ЭОг^ ТМЭО^ОМе РЬ2(ОАс)4 р*

ОСЕ, 80 "С

N

44

-БО^2 = Аг

К2, Р3 = Аг, А1к 55-95%

При катализе комплексами никеля(0) 1-сульфонил-1,2,3-триазолы реагируют с алленами. В результате образуются изопирролы 45, которые в кислой среде изомеризуются в полизамещённые пирролы 46. [39]. Помимо 1,4-дизамещённых триазолов в этой реакции также активны 1,5-дизамещённые и даже 1,4,5-тризамещённые триазолы. Эта реакция также было проведена и во внутримолекулярном варианте при катализе октаноатом родия(П) без добавления кислоты [40].

14' N

ЗС^3

[N¡1

N-30,^ н2

У"

N \ (сос! )2/Ьс1 рр

1,4-диоксан, 80 °С Затем ТвОН

N 302^

120 °С

Ме^^^ЗС^3 Р1. К3, И4 = Аг, А1к

\—/ Р? = А1к

& 58-99% 1 46

1ЧТв

Р = Аг, А1к 47-92%

В 2009 году была описана никель(0)-катализируемая реакция триазолов с симметричными диалкилацетиленами [41]. Было установлено, что комбинация №(соф2 с электроноизбыточными и объёмными фосфиновыми лигандами Р(^-Би)Лд2 и добавкой

Л1РИ3 в качестве кислоты Льюиса эффективна для синтеза тетразамещённых пирролов 47. Терминальные алкины в этой реакции неактивны.

Ж

и) р1

N1°

[N¡1 Ы-БОг^

N¡(0001)2 Р(л-Ви)Ас12

А1РМ3, толуол 100 "С

,зо2Р2 , ,

[N¡1—N рз =

^ -"

Р1

Р3 = А1к )=У 54-73%

К1 47

Р3

N1°

Ы-ЭОгР2

Р1

Чуть позднее была решена проблема синтеза пирролов и из терминальных алкинов. Для этого была использована комбинация двух катализаторов: ЯИ2(ос1)4 и Л§(1£а) [42]. Реакция протекает гладко с электроноизбыточными алкинами, хуже с нейтральными, и совсем не идет с электронодефицитными алкинами.

Р2

N1' N

-Те

+ ^

РЬ2(о<Л)4 Ад(Аа)

гексан 70 °С

-Те = Аг> А|к

N

Р2 = Аг, алкенил

Р1

46-99%

К образованию замещённых пирролов 48 приводит также реакция а-иминокарбеноидов, генерированных из 1-сульфонил-1,2,3-триазолов, с симметричными 2,5-дизамещёнными фуранами 49 [43]. Эта реакция катализируется самыми разными карбоксилатами родия(11), однако наиболее эффективным оказался КИ2(^-Б08Р)4.

РЬ2(5-РОЗР)4 ОСЕ, 70°С

42.

Р1 = Аг, алкенил м^Э02Р2 К2 _ Аг А!к

Р3, Р4 = А1к Р1 48 41-99%

1\|-802Р

эо2Р

м-зо2Р:

Предложенный механизм включает нуклеофильную атаку фурана по карбеновому атому углерода металлокарбеноида с образованием цвиттер-иона 50, который затем циклизуется в нестабильный полуаминаль 51. Далее дигидрофурановое кольцо раскрывается, и после отрыва протона образуется конечный пиррол 48.

Родий(11)-катализируемая реакция 4-арил-1-сульфонилтриазолов с

1,3-дизамещёнными индолами 52 протекает аналогичным образом и останавливается на образовании пирролоиндолов 53 - продуктов формального энантиоселективного (3+2)-циклоприсоединения [44].

I*1

\ КЬ2(5-РТА0)4

циклогексан, 65 °С

N

\

52

802К

К1, Р3 = Аг Я2 = А1к 49-99% 37-95% ее

Реакции С-Н-внедрения а-иминокарбеноидов обычно используются для введения (сульфонамидо)винильного фрагмента в различные ароматические системы [45, 46, 47, 48, 49, 50, 51]. В частности, в прошлом году был предложен метод синтеза дигидропиридоиндолов 54_ с использованием внедрения а-иминокарбеноида в третье положение индола 55 и последующей реакции аза-Михаэля [52].

N1- N1'

РИ12(ОАс)4

ОСЕ, 100 °С 0 С-Н внедрение

ЕЬМ

ОСЕ, 20 °С аза-Михаэль

76%

Родий(11)-катализируемое аннелирование бензольного ядра 1,2,3-триазолами было впервые продемонстрировано на примере внутримолекулярной реакции 1-сульфонил-4-(3-фенилпропил)-1,2,3-триазолов 56 [53]. Реакция приводит к образованию цис-3,4-конденсированных дигидроиндолов 57. При использовании хирального катализатора КИ2(^-ТСРТТЬ)4 можно получить цис-изомер с хорошим энантиомерным избытком (ее 81%). Субстраты с более короткими или более длинными линкерами в этой реакции неактивны.

Ш12(Р1У)4, ОСЕ

80 °С

= Аг, А1к X = СР2, N1*, Б, О N 56-94%

& й Ьо2Р1

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стрельникова Юлия Олеговна, 2021 год

- Л //

о О N

Р11

33

Тэ

3 4

N

Р11

-со2

РЬ

Р1"|—(/) 5 5-экзо-триг N 1 м N

ГС 6 Те 31а: ГС = С02Ме 31Ь: = Ме

р|г

■п

-ГОИ-п

РИ

РЬ- |+ Ж

* о

N

N'

Мё О 32

N

N18

Н

ГС 34а,Ь

24а: ГС = С02Ме 25а: ГС = Ме

Следует отметить, что в отличие от 3-аза- [12, 97], 1,4-диаза- [14, 85, 86, 87, 88, 98] и 1,5-диазагекса-1,3,5-триенов [99, 100], об образовании 1,3,6-триазагекса-1,3,5-триенов

ранее не сообщалось. 1,3,6-Триазагекса-1,3,5-триены 31 могут, в принципе, подвергаться двум конкурирующим 1,5-циклизациям, приводящим либо к 4#-имидазолиевым бетаинам 34 (образование связи Ш-С5), либо к их 2#-региоизомерам 35 (схема 29) (образование связи С2—N6). Полученные результаты показали, что триазагексатриены 31 циклизуются исключительно в 4#-имидазолиевые бетаины, а не в их 2#-региоизомеры, даже в случае триазатриена 31а с электроноакцепторным заместителем при N1 ^ = С02Ме).

Схема 29

3.5. Родий(11)-катализируемые реакции 1-сульфонил-1,2,3-триазолов

с пиразолами

Далее мы перешли от азолов со связью К—О (изоксазолов и 1,2,4-оксадиазолов) к субстратам со связью К—N (пиразолам). На момент начала работы в литературе не было известно примеров реакций карбеноидов с производными пиразола, реализующихся с трансформацией пиразольного цикла. Мы предположили, что аналогично реакциям, описанным в предыдущих разделах данной работы, под действием а-иминокарбеноидов, генерируемых из 1-сульфонил-1,2,3-триазолов, может происходить раскрытие пиразольного цикла по связи К—N. В этом случае должны получаться неизвестные ранее 1,4,8-триазаокта-1,3,5,7-тетраеновые интермедиаты, которые имеют широкие возможности для последующих 1,4-, 1,5-, 1,6- или даже 1,7-циклизаций (схема 30).

Схема 30

1,4,8-триазаокта-1,3,5,7-тетраен

Мы протестировали ряд пиразолов в родий(11)-катализируемых реакциях с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами 1 и 3-диазоиндолин-2-иминами 2. Кипячение в толуоле 1,4-дифенилпиразола (7а) с триазолом 1а в присутствии 5 мол. % КИ2(ОЛс)4 привело к образованию неожиданного бициклического продукта 2,6,8-триазабицикло[3.2.1]окта-3,6-диена 36а (схема 31).

Схема 31

РИ ри ^т*5

У^ . РИ2(ОАс)4 (5 мол. %) ри /

N N толуол, 110 °С

РЬ Те / РЬ

Рп ___

7а 1а 36а

К сожалению, пиразолы 7 оказались неактивны по отношению к карбеноидам, генерированным из диазоиндолина 2а.

3.5.1. Синтез 2,6,8-триазабицикло[3.2.1]окта-3,6-диенов 36

Оптимизацию условий синтеза бициклических аддуктов 36 проводили на примере родий(11)-катализируемой реакции пиразола 7а с триазолом 1а (табл. 12). Выходы продукта 36а определяли спектроскопией ЯМР 1Н с использованием дибромметана в качестве внутреннего стандарта. Реакция протекает эффективно с 5 мол. % КЬ2(ОЛс)4 (эксп. 1) и еще более эффективно с 1 мол. % кь2(р1у)4 (эксп. 3). При низкой загрузке (1 мол. %) КИ2(ОЛс)4 образования целевого продукта не наблюдалось (эксп. 2). Поскольку при использовании 1 мол. % кь2(р1у)4 в толуоле при 110 °С удается достичь почти количественного выхода бициклического аддукта 36а (97%), дальнейшая оптимизация реакционных условий не потребовалась.

Таблица 12. Оптимизация условий родий(П)-катализируемой реакции ^-фенилпиразола 7а

и триазола 1а

Г* д8

^ + N. > Катализатор ри /

N N -~ ^Г

}3 толуол (0.5 мл)

110 °С / рь

7а 1а РК 36а

(0.1 ммоль) (0.2 ммоль)

Эксп. Катализатор Время Выход* 36а, %

1 Rh2(OAc)4 (5 мол. %) 10 мин 90

2 Rh2(OAc)4 (1 мол. %) 21 ч 0

3 Rh2(Piv)4 (1 мол. %) 5 мин 97**

* аналитический выход с использованием дибромметана в качестве внутреннего стандарта ** препаративный выход

Были исследованы границы применимости данной реакции для синтеза триазабициклооктадиенов 36 путем проведения реакции триазола 1а (0.2 ммоль) с серией ^-арилпиразолов 7а-р (0.4 ммоль) (табл. 13). Было показано, что на выход продукта не влияют полярные эффекты заместителей в арильных кольцах при N1- или C4-атомах пиразольного цикла. Из-за низкой растворимости 1,4-ди(пара-нитрофенил)пиразола (7g) в толуоле, реакцию с ним проводили в хлорбензоле при 131 °С, что позволило получить продукт 36g с выходом 89%. 4-Бром-замещенный пиразол 7Ь тоже успешно вступает в реакцию с триазолом 1а, приводя к бром-замещенному бициклу 36Ь. Кроме того, с выходом 96% бициклический продукт 36о был получен из ^-изоксазолилпиразола 7о. Хотя ранее было показано, что изоксазолы также способны подвергаться раскрытию под действием родиевых иминокарбеноидов (см. раздел 3.2), в данных условиях реагирует только пиразольный фрагмент соединения 7о.

Использование 4-арил-1-сульфонил-1,2,3-триазолов с различными заместителями также приводит к образованию соответствующих бициклических аддуктов 36ц-х с высокими выходами. Вместе с тем, незамещенный по положению С4 триазол 11 не реагирует с пиразолом 7а.

Таблица 13. Синтез 2,6,8-триазабицикло[3.2.1]окта-3,6-диенов 36

- ^ОгР4

// *

V гс1

7а-р

N

N

^ ^2(Р!у)4 (1 мол. %) К2

N

N толуол, 110 °С, 2-5 мин БОг^

N

N

^ в3

и1 36 к

Д8

N

РИ

N

Р И

РИ 36а, 97%

о,м

36Ь: К = РИ, 97% 36с: ГС = 4-МеС6Н4, 98% 3611: Я = 4-МеОС6Н4, 96% 36е: = 4-С1С6Н4, 92% РЬ 36f: К = 3-ВгС6Н4, 96% 36д: К = 4-02МС6Н4, 89% 36Ь: К = Вг, 96%

36к: ГС = РИ, 95% 361: ГС = 4-РС6Н4, 97% ри 36т: ГС = 2-С1С6Н4, 98% 36п: ГС = 4-ВгС6Н4, 97%

Ч .О N 36о, 96%

0,М

Дэ

N

.БОгГС

РИ

N

N

РИ

/

36р: ГС = РИ, 97% 36я: ГС = 4-СР3С6Н4, 98% 36г: ГС = 4-02МС6Н4, 92%

РИ

36в: ГС = 4-МеОС6Н4, 96% 361: ГС = 4-С1С6Н4, 98%

£

N

N

РИ

РИ

Зби: ГС = Ме, 99% 36у: ГС = 2,4,6-Ме3С6Н2, 96% 36>«: ГС = 4-МеОС6Н4, 98% Збх: ГС = 3-02М-4-МеС6Н3, 96%

Кроме пиразолов в родий(11)-катализируемой реакции с триазолом 1а были протестированы и их бензоконденсированные аналоги - 1^-индазолы (схема 32). Реакция 1а с ^-(4-нитрофенил)индазолом (7ц) привела к образованию соответствующего бензоконденсированного триазабициклооктадиена 36у с выходом 92%. Реакция ^-метил-Ш-индазола (7г) сопровождалась комплексообразованием индазола с яи2(р1у)4, поэтому она протекала значительно дольше (30 мин), чем в случае ^-арилпиразолов, и потребовала большего количества катализатора (5 мол. %).

РИ 'Т®

N

-

N

N. / //

N толуол, 110 °С ^^Нч^А,

Те ^ Р11

1а

7я: [Ч = 4-02МС6Н4 36у: р* = 4-02МС6Н4, 92%

7г:К = Ме 36г:1* = Ме, 81%

Структура продукта 36г была подтверждена с помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 11).

Рис. 11. Структура соединения 36г по данным РСА

Итогом этих экспериментов стал синтез 26-ти образцов 2,6,8-триазабицикло[3.2.1]окта-3,6-диенов 36 с почти количественными выходами. Дальнейшее исследование влияния структуры пиразола 7 на результат реакции показало, что реакция триазолов 1 с ^-алкилпиразолами протекает более сложным образом. Кипячение триазола 1а с ^-бензилпиразолом 7zd в присутствии 1 мол. % КЬ2(Р1у)4 в толуоле в течение 30 мин (данное время требуется для полного расходования исходных веществ) привело к образованию смеси бициклического продукта 36za и 2-(2-аминовинил)имидазола 371 в соотношении 3 : 2 (схема 33). В этой реакции наблюдалось комплексообразование субстрата с катализатором, который тем не менее сохранил свою активность. К сожалению, данные продукты не удается отделить друг от друга с помощью хроматографии на силикагеле. Заключение о наличии промежуточно образующегося соединения 36za было сделано на основе сигналов в спектре ЯМР 1Н реакционной смеси (рис. 12), характеристичных для данного класса соединений

(синглетные сигналы при 5.85, 6.00 и 6.14 мд). При проведении данной реакции в течение 3 ч в качестве единственного продукта был получен 2-(2-аминовинил)имидазол 371 с выходом 91%.

РЬ

N

I

Вп 7гс1

N

РЬ

^ \\ N

I

Тэ 1а

Схема 33

(1 мол. %) рь

дз

N

толуол, 110 "С 30 мин

РИ Вп .N1

N

Вп

РИ

Те"

1

,N4 N

36га

371

РИ

3 : 2

Рис. 12. Фрагмент спектра ЯМР 1Н реакционной смеси в СБС13

3.5.2. Синтез 2-(2-аминовинил)имидазолов 37

2-(2-Аминовинил)имидазолы 37 являются новыми необычными производными имидазола, которые могут представлять интерес в качестве скаффолдов в поиске эффективных лекарственных средств и гетероциклических лигандов. Поэтому далее мы сосредоточили внимание на синтетических и механистических аспектах реакции, приводящей к имидазолам 37. На примере реакции 1-метилпиразола 78 с триазолом 1а была проведена оптимизация реакционных условий (табл. 14). Выходы имидазола 37а определяли с помощью спектров ЯМР 1Н в присутствии дибромметана в качестве внутреннего стандарта. Мы установили, что наилучший выход продукта достигается при использовании 5 мол. % кь2(р1у)4 в толуоле при 110 °С в течение 3 ч (эксп. 2). При замене

катализатора на Rh2(OAc)4 в спектре не наблюдалось следов целевого продукта даже при кипячении в течение 10 ч (эксп. 1).

Таблица 14. Оптимизация условий родий(П)-катализируемой реакции ^-метилпиразола 7s

с триазолом 1а

Ч__Рп Ме

Катализатор N

^ У толуол (0.5 мл) мн М--/

Ме Тэ 110°С Те'

7в 1а

(0.1 ммоль) (0.2 ммоль)

37а

РИ

Эксп. Катализатор Время Выход* 37я, %

1 ^2^0)4 (5 мол. %) 10 ч 0

2 ^2^)4 (5 мол. %) 3 ч 87**

3 Rh2(Piv)4 (1 мол. %) 3 ч 57

* аналитический выход с использованием дибромметана в качестве внутреннего стандарта ** препаративный выход

Данная реакция была опробована на широком круге ^-алкилпиразолов 7s-zh с различными заместителями (табл. 15). Реакция успешно протекает для ^-алкилпиразолов, содержащих различные арильные заместители в положении С4 (имидазолы 37a-f,h), а также 3-индолильную (37^ или ароильную (37g) группу. Кроме того, реакция практически нечувствительна к природе алкильного заместителя при атоме азота пиразола. Снижение выхода до 65% наблюдается лишь в случае лабильного 2-бромэтильного заместителя (имидазол 37m). Данную реакцию проводили в течение 1.5 ч, так как при дальнейшем нагревании выход имидазола 37m значительно снижается.

Все протестированные в реакции с пиразолом 7s 4-арил-1-сульфонил-1,2,3-триазолы дают 2-(2-аминовинил)имидазолы с высокими выходами. Синтез имидазола 37г из пиразола 7s и 4-(4-нитрофенил)триазола ^ из-за низкой растворимости последнего удалось осуществить только при кипячении в хлорбензоле.

Таблица 15. Синтез 2-(2-аминовинил)имидазолов 37

U Ъ *

N

I

R1 7s-zh

N

И

n.

N

so2r4

1a-d,g,i,j

Rh2(Piv)4 (5 мол. %)

толуол, 110 °C 1.5-3 ч

R4OOS

.NH N

37

R1

i

N

/>

Ts'

.NH N

Ph

Ts'

,NH N

Ph

Ts'

,NH N

Me

i

N

<

Ph

R

i

N

( Ph

Me

i

N

//

37a: R = Ph, 87% 37b: R = 4-MeC6H4, 89% 37c: R = 4-MeOC6H4, 89% 37d: R = 4-CIC6H4, 87% 37e: R = 4-BrC6H4, 86% 37f: R = 4-02NC6H4, 84% 37g: R = COPh, 76%

37j: R = Et, 91% 37k: R = /-Pr, 91% 37I: R= Bn, 91% 37m: R = CH2CH2Br, 65% 37n: R = CH2C02Me, 80%

37p: R = 4-MeOC6H4, 78% 37q: R = 4-CIC6H4, 90% 37r: R = 4-02NC6H4, 79%

Ts 37h, 92%

37i, 81%

Ph

ro2s

.NH N

Me

/

N

( Ph

37s: R = Me, 96%

37t: R = 4-MeOC6H4, 97%

37u: R = 3-02N-4-MeC6H3, 93%

TsHN

Известно, что ^-сульфонилтриазолы реагируют с нитрилами в условиях родиевого катализа с образованием ^-сульфонилимидазолов (см. раздел 2.2.2.2). Мы провели реакцию ^-(2-цианобензил)-замещенного пиразола 7zh с избытком (3 экв.) триазола 1а, что с выходом 78% привело к образованию производного диимидазола 37v, продукта реакции двух молекул триазола по обоим реакционным центрам молекулы.

Для проверки возможности масштабирования синтеза имидазолов 37 мы провели реакцию пиразола 7zd (0.70 г, 3 ммоль) с триазолом 1а (1.79 г, 6 ммоль) со сниженной загрузкой катализатора Rh2(Piv)4 (2.5 мол. %). В результате удалось получить имидазол 37! с высоким выходом (93%, 1.41 г).

Структуры имидазолов 37о, 37г и расположение в них арильных заместителей удалось установить лишь с привлечением рентгеноструктурного анализа (рис. 12, 13).

Строение остальных имидазолов 37 было доказано по аналогии на основе данных спектроскопии ЯМР и HRMS.

Воодушевившись достигнутыми успехами в синтезе имидазолов из Ы-алкилпиразолов, мы вернулись к реакциям Ы-арилпиразолов, чтобы изучить их синтетический потенциал для получения 2-(2-аминовинил)имидазолов 37. Путем нагревания реакционной смеси, содержащей 1,4-дифенилпиразол (7а), триазол 1а и 5 мол. % кь2(р1у)4, при 110 °С в течение 16 ч был получен имидазол 37w с выходом 89% (схема 34, реакция а). Аналогичная реакция Ы-(о-толил)пиразола 7р через 14 ч приводит к имидазолу 37х с выходом 90% (схема 34, реакция б). Показано, что добавление силикагеля к реакционной смеси значительно увеличивает скорость реакции (1.5 ч) и приводит к более высокому выходу продукта 37х (96%). Имидазол 37х также может быть получен непосредственно из бициклического аддукта 36р путем нагревания при 120 °С в течение 2 ч в присутствии силикагеля.

Рис. 12. Структура соединения 37о поданным РСА

Рис. 13. Структура соединения 37г по данным РСА

(а)

РИ

N

7 \\ V

I

РИ 7а

РЬ

N

и

N.

N

I

Тэ 1а

К1"|2(Рм)4 (5 мол. %)

толуол, 110 °С 16ч

Р11 РЬ N

М

ШТв 37адл 89%

РЬ

(б)

К1"|2(Рм)4 С мол. %)

толуол, 110 °С 5 мин, 97%

КМРп/)4 (5 мол. %)

толуол, 110 °С 14 ч, 90%

1) Р112(Р1у)4 (1 мол. %)

толуол,110 °С 5 мин

2) ЗЮ2 толуол, 120 °С 1.5 ч, 96%

1МНТз

37х

8Ю2 толуол, 120 °С 2 ч, 80%

Кроме того, при длительном проведении реакций триазолов с пиразолами, содержащими акцепторные арильные заместители при N1, были получены 2-(2-аминовинил)имидазолы с другим расположением заместителей. Так, из Ы-(2,4-динитрофенил)пиразолов 7к,1 и триазола 1а с хорошими выходами были получены имидазолы 38а и 38Ь (схема 35).

Схема 35

N0,

N02

7к: R = РЬ 71: К = 4-РС6Н4

РИ

н

V

I

Тэ 1а

(5 мол. %)

толуол,110 °С 5 мин

Д8

N

// ^ -N02

02N

36к,1

толуол,110 °С 6-7 ч

02N

38а: К = РИ, 80% 38Ь: 14 = 4-РС6Н4, 61%

Были также проведены аналогичные реакции триазола 1а с Ы-метилпиразолами, содержащими этоксикарбонильную (7г1) и диметиламидную (7г_|) группу в положении С5.

В этом случае реакции приводили к образованию 2-(2-аминовинил)имидазолов, в которых сложноэфирная или амидная группа находилась у сульфонамидного атома азота (схема 36). В результате имидазолы 37у и 37х были выделены с выходами 37% и 30%, соответственно. Структура продукта 37у была подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (рис. 14).

Схема 36

Р11

РОС

N

7 V

У

Ме

7гЬ К = ОЕ1 7гу ГС = ЫМе2

Р1п

N

N

I

Тэ 1а

^2(Р1у)4 (5 мол. %) толуол, 110 °С, 3 ч

ГС

РЬ М® N

чг

О

.14-

Тв

Р1п

37у: ГС = ОЕ1, 37% 37г: ГС = ММе2, 30%

Рис. 14. Структура соединения 37у по данным РСА

3.5.3. Обсуждение механизма образования 36 и 37

Для объяснения механизма образования бициклических аддуктов 36 и имидазолов 37 нами была предложена схема, предполагающая промежуточное формирование соединений 36 на пути к имидазолам 37. Для подтверждения реализуемости подобной последовательности превращений нами был проведен квантово-химический расчет (DFT B3LYP/6-31+G (d,p)/Stuttgart RSC 1997 ECP, толуол, 383.15 ф всех стадий образования соединений 36гЬ и 378 из пиразола 78 и триазола 1Ь за исключением стадии

взаимодействия пиразола с карбеноидом и стадий протонирования и депротонирования (схема 37, рис. 15 и 16).

Схема 37

рь^

N N=N1 1Ь

-Ме

Р1ч2(ОАс)4

РГ1

=\ РИ

Ме"

ЯЬ2(ОАс)л [=<

РИ

-к ^

N 78

РИ-

1Ч-Мз

Р112(ОАС)4 39

Мв

м8

РИ

РК

7.РН

У

5 "б

ТБ5

+м\Ьн

Ме Ь'-Мэ

ЗбгЬ

\ Н+

42

^гк

РЬ н

36гЬ-Н+

ТЭб

Г

Ме^и

1ч-н

рК

N

Ме

.Ме

РЬ

Мз.^

-н+

у

N

РИ

РК

43 \ Мэ,

ТБ7 N ' ТБ8

N

45

РИ

РК

Н

44

,РИ

37в

Т812

Ме "

нД-М ТЭИ Ме-М^м7

- п

РЬ

ТБЮ

Мэ

N

Мв''

>

РИ

РК

апИ-46

ТЭЭ

Меч

Г

1Ч-

апИ-47

Рп

вуп-47

Мэ

У

N

РЬ

РИ

эуп-46

Согласно проведенному расчету, исследуемая домино-реакция реализуется через следующие стадии. Иминокарбеноид, генерируемый из триазола 1Ь реагирует с пиразолом 78, давая комплекс 39. Этот интермедиат теоретически может превращаться в 1,4,8-триазаоктатетраен 41 двумя путями: непосредственно через одновременный разрыв связей N—N и С—КЬ (TS3) или двухстадийным способом через первоначальный разрыв связи С—КЬ элиминированием катализатора с образованием свободного от металла пиразолиевого илида 40 (TS1) с последующим раскрытием цикла по связи N—N (TS2). Расчет показал, что диссоциация с сохранением пиразольного цикла реализуется с