Роль митохондриальной дисфункции в патогенезе преждевременной недостаточности яичников и разработка метода лечения в экспериментальной модели тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Закураева Карина Анзоровна

• Закураева Карина Анзоровна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Закураева Карина Анзоровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение. Эпидемиология

1.2 Ранние наблюдения и терминология

1.3 Генетические механизмы развития преждевременной недостаточности яичников

1.4 Митохондриальная дисфункция с позиции медицинской науки

1.4.1 Определение митохондрии, история

1.4.2 Возникновение предмета исследования - понятия «митохондриальная дисфункция»

1.4.3 Роль митохондриальной дисфункции в патогенезе преждевременной недостаточности яичников

1.5 Значение восстановленного глутатиона в качестве маркера митохондриальной дисфункции при преждевременной недостаточности яичников

1.5.1 Прогностическое значение уровня мтДНК в качестве маркера

преждевременной недостаточности яичников

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клинические особенности и гормональные изменения при различных формах преждевременной недостаточности яичников (биохимической, оккультной, классической)

2.2 Оценка уровня мтДНК в периферической крови у женщин с различными типами преждевременной недостаточности яичников

2.2.1 Выделение геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) из ядер лимфоцитов венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции с некоторыми модификациями

2.2.2 Оценка количества и качества мтДНК методом NanoDrop

2.2.3 Оценка количества мтДНК методом РВ-ПЦР

2.2.4 Оценка относительного уровня мтДНК

2.3 Модель преждевременной недостаточности яичников in vitro на основе циклофосфамид-стимулированной митохондриальной дисфункции гранулезных клеток

2.4 Новый метод лечения преждевременной недостаточности яичников, основанный на воздействии омавелоксолона (RTA 408) на митохондриальную функцию гранулезных клеток

2.5 Статистический метод

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клиническая характеристика различных форм преждевременной недостаточности яичников (биохимической, оккультной, классической)

3.2 Анализ результатов оценки уровня мтДНК в периферической крови у пациенток с различными формами преждевременной недостаточности яичников

3.3 Характеристика различных форм преждевременной недостаточности на основании УЗ-исследования с применением специализированной программы VOCAL

3.4 Разработка шкалы индивидуальной оценки риска преждевременной недостаточности яичников

3.5 Результаты формирования преждевременной недостаточности яичников in vitro на основе циклофосфамид-стимулированной митохондриальной дисфункции гранулезных клеток

3.6 Характеристика влияния омавелоксолона (RTA 408) на митохондриальную

функцию гранулезных клеток

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль митохондриальной дисфункции в патогенезе преждевременной недостаточности яичников и разработка метода лечения в экспериментальной модели»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) - это состояние, характеризующееся утратой функции яичников до достижения женщиной 40-летнего возраста, проявляющейся аменореей или вторичной олигоменореей при биохимическом подтверждении диагноза, включающем снижение уровня эстрадиола и повышение уровня гонадотропинов [96].

Согласно классификации ПНЯ, предложенной Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE)) в 2016 г., выделяются три клинические формы заболевания: манифестная (характеризуется стойкой аменореей, уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) выше 25 мМЕ/мл в двух анализах с интервалом не менее 4 недель и сниженной концентрацией эстрадиола), биохимическая (отсутствие выраженных клинических симптомов при лабораторных признаках начинающейся дисфункции яичников, включая повышение уровня ФСГ), оккультная форма (проявляется незначительными нарушениями менструального цикла и снижением овариального резерва при сохраненной репродуктивной функции) [65]. Начальные формы преждевременной недостаточности яичников ПНЯ, включая биохимическую и оккультную, часто протекают бессимптомно, что значительно затрудняет их своевременную диагностику. Согласно метаанализу 2022 года, распространенность ПНЯ варьирует в зависимости от региона и этнической принадлежности и составляет в среднем 3,7%, частота встречаемости выше в развивающихся странах - 5,3% по сравнению с развитыми странами - 3,1% [96].

Своевременная диагностика и лечение ПНЯ становятся приоритетными задачами для сохранения репродуктивного потенциала женщин и улучшения демографических показателей. Методы диагностики ПНЯ, основанные на клинических симптомах и результатах гормонального обследования, не всегда

позволяют выявить заболевание на ранних стадиях. Диагностическая точность трансвагинального ультразвукового исследования в выявлении ПНЯ в значительной степени зависит от применяемых критериев и более широкие возможности комбинации различных параметров ультразвуковой диагностики являются недооцененными в контексте постановки диагноза. В настоящее время не существует протокола, включающего в себя комплексную ультразвуковую оценку риска ПНЯ.

Актуален поиск новых биомаркеров, способных обеспечить более раннюю и точную диагностику различных форм ПНЯ на основании изучения патогенеза преждевременной недостаточности яичников. Митохондриальная дисфункция рассматривается как один из возможных механизмов патогенеза ПНЯ, который приводит к нарушению энергетического обмена в яичниках, нарушению их функции и, как следствие, снижению овариального резерва. Исследования показывают, что у женщин с ПНЯ наблюдаются изменения в структуре и функции митохондрий, включая снижение активности ферментов дыхательной цепи и увеличение уровня активных форм кислорода (АФК).

На сегодняшний день отсутствует патогенетическое лечение, способное восстановить овариальную функцию и обеспечить возможность реализации репродуктивной функции из собственных ооцитов у пациенток с ПНЯ. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) позволяет компенсировать дефицит гормонов, улучшая качество жизни пациенток и снижая риск развития отдаленных метаболических нарушений. Однако ЗГТ не влияет на восстановление овариальной функции и не повышает вероятность наступления беременности. Таким образом, основная цель терапии при ПНЯ - это симптоматическое лечение и профилактика осложнений, а не восстановление фертильности [107].

Необходимы дальнейшие исследования, направленные на разработку эффективных методов неинвазивной диагностики ранних фенотипов ПНЯ и патогенетически обоснованной терапии для восстановления фертильности у данных пациенток.

На сегодняшний день предложено множество экспериментальных подходов к воспроизведению ПНЯ, включая использование цитостатиков (циклофосфамид, бусульфан), рентгеновского облучения, мутационных моделей на основе генов nobox и wdr62, а также введение растительных токсинов. Однако все эти методы обладают существенными ограничениями: они отличаются низкой воспроизводимостью, вызывают системную токсичность, нередко сопровождаются выраженной летальностью или не позволяют в полной мере смоделировать прогрессирующее снижение овариального резерва. Так, S. Mohamed и соавт. предложили схему введения бусульфана и циклофосфамида мышам, что вызывало активацию фолликулов и их истощение, но воспроизводимость и клиническая сопоставимость такой модели остаются дискуссионными. Эти ограничения подчёркивают необходимость поиска новых, более физиологичных и стабильных моделей ПНЯ, способных адекватно отражать патогенез заболевания и служить платформой для доклинической оценки терапевтических вмешательств [62,89,107,139,181,197,204]. В связи с этим, разработка высоковоспроизводимых и физиологически релевантных моделей ПНЯ является крайне актуальной для углубленного понимания механизмов развития заболевания, а также позволяет ускорить процесс поиска и внедрения новых терапевтических средств.

Перспективным является изучение влияния различных лекарственных препаратов на течение заболевания в рамках доклинических испытаний с использованием клеточных культур, как потенциальных направлений для исследования механизмов нарушения, а также возможности тестирования различных фармакологических препаратов. При этом немаловажным преимуществом является более целесообразное использование опытных животных (исключается необходимость использования множества групп животных), продолжительность эксперимента (значительно короче, так как не требуется длительная экспозиция после введения лабораторному животному).

Омавелоксолон (RTA 408; CDDO-DFPA; К-(2-циано-3,12-диоксо-28-норолеана-1,9(11)-диен-17-ил)-2,2-дифторпропанамид) является производным

олеананового тритерпеноида и относится к группе соединений, известных как мощные индукторы сигнального пути ядерного фактора Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2). Данный транскрипционный регулятор играет ключевую роль в активации антиоксидантного ответа клетки и участвует в поддержании гомеостаза клетки. За счёт регуляции окислительного метаболизма жирных кислот и глюкозы Nrf2 усиливает основной уровень клеточного потребления кислорода и обеспечивает более сбалансированное функционирование митохондрий [82,108,145,146,206]. Исследования на клеточных линиях фибробластов подтверждают, что применение RTA 408 способствует снижению уровня оксидативного стресса, восстановлению активности митохондрий в клетках, улучшению параметров дыхательной цепи [102]. С учётом того, что митохондриальная дисфункция и избыточная продукция активных форм кислорода рассматриваются как ключевые звенья патогенеза ПНЯ, изучение эффектов омавелоксолона на моделях ПНЯ представляется особенно актуальным [200].

В настоящее время работы, посвящённые действию данного препарата на гранулёзные клетки, ооциты или ткань яичников отсутствуют, что не позволяет оценить его терапевтический потенциал в коррекции ПНЯ.

Цель исследования

Повышение точности диагностики и эффективности лечения преждевременной недостаточности яичников на основании изучения роли митохондриальной дисфункции в патогенезе заболевания и разработка терапии омавелоксолоном (RTA 408) на основании экспериментальной клеточной модели.

Задачи исследования

1. Изучить клиническое течение и гормональный статус у пациенток с различными формами преждевременной недостаточности яичников (биохимической, оккультной, классической).

2. Представить характеристики различных форм преждевременной недостаточности на основании УЗ- исследования с применением специализированной программы VOCAL.

3. Оценить содержание митохондриальной ДНК в периферической крови при различных формах преждевременной недостаточности яичников (биохимической, оккультной, классической).

4. Разработать шкалу расчета риска преждевременной недостаточности яичников.

5. Разработать in vitro модель преждевременной недостаточности яичников у крыс линии Wistar.

6. Оценить влияние омавелоксолона (RTA 408) на митохондриальную функцию гранулезных клеток крыс линии Wistar в экспериментальной модели ПНЯ.

Методология исследования

Научная работа выполнена в отделе гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» с 2021 по 2024 гг. в рамках фундаментального научного исследования по теме «Стратегия сохранения здоровья женщин с гинекологическими и эндокринными заболеваниями в разные возрастные периоды: патогенетическое обоснование медикаментозной реабилитации и разработка новых направлений органосохраняющих оперативных вмешательств» (№ 1021062812154-3-3.2.2). Дизайн исследования включал экспериментальную и клиническую части (рисунок 1).

Проведение научного исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (протокол № 113 от 18.11.2021 г.). Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология пункт 5: экспериментальная и клиническая разработка методов оздоровления женщины в различные периоды жизни, вне и во время беременности и внедрение их в клиническую практику.

Клиническая часть часть (п=76)

Эпидемиологический и

клинико-анамнестический метод

Плазма крови

Гормональное обследование

Комплексное трансвагинальное УЗИ органов малого таза с

использованием программы VOCAL

Цельная кровь

Определение содержания митДНК в периферической крови

76 пациенток:

29 - с манифестной формой преждевременной недостаточности яичников (основная группа) 32 - с начальными (оккультной и биохимической) формами преждевременной недостаточности яичников (группа сравнения) 15 - контрольная группа

Проспективное когортное исследование

Проспективное когортное исследование

Проспективное когортное исследование

Проспективное когортное исследование

Экспериментальная часть (п=4)

Создание экспериментальной модели ПНЯ

Создание экспериментальной

модели ПНЯ и экспериментальное лечение

Проспективное когортное исследование

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Использована общенаучная методология на основе диалектического подхода в соответствии с системными и общепризнанными методами в рамках основ доказательной медицины. При выполнении экспериментальной части работы на крысах линии Wistar были соблюдены положения «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей», ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами», ГОСТ 33215-2014 «Правила оборудования помещений и организации процедур».

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые выявлен статистически значимо более высокий уровень митохондриальной ДНК (мтДНК) в периферической крови у пациенток как с манифестной формой, так и с ранними стадиями преждевременной недостаточности яичников по сравнению с женщинами репродуктивного возраста с сохранённой овариальной функцией, что расширяет понимание патогенеза заболевания и обосновывает возможность применения мтДНК в качестве неинвазивного маркера диагностики. Впервые установлено статистически значимое снижение индексов васкуляризации (VI), потока (FI) и перфузии (VFI) в ткани яичника у пациенток с ПНЯ по сравнению с контрольной группой, что отражает нарушение микроциркуляции в качестве ключевого механизма развития заболевания. Впервые получены новые данные о значениях этих показателей у женщин с оккультной и биохимической формами ПНЯ, что уточняет теоретические представления о последовательности и динамике развития микроциркуляторных нарушений на ранних этапах заболевания.

Впервые создана клеточная модель преждевременной недостаточности яичников, основанная на индукции митохондриальной дисфункции гранулёзных клеток циклофосфамидом in vitro, которая воспроизводимо имитирует снижение митохондриального мембранного потенциала, обусловленного нарушением

функции комплекса I электрон-транспортной цепи, получен патент на изобретение № RU 2815539 С1 от 25.09.2023 г.

Впервые разработан способ медикаментозного воздействия на патогенез преждевременной недостаточности яичников у крыс линии Wistar препаратом омавелоксолон, основанный на уменьшении содержания АФК и увеличении уровня восстановленного глутатиона (GSH) в гранулезных клетках. Данный подход является перспективным для лечения преждевременной недостаточности яичников, получен патент на изобретение RU 023973 от 17.04.2024 г. Заявляемый способ расширяет арсенал средств лечения ПНЯ, позволяет избежать применения гормональных препаратов и хирургических вмешательств, следовательно, побочных эффектов и осложнений, связанных с их применением.

Практическая значимость работы

На основании разработанной клеточной модели преждевременной недостаточности яичников впервые установлено, что при применении циклофосфамида в концентрации 0,1 мг/мл и экспозиции 6 ч достигается воспроизводимое снижение митохондриального мембранного потенциала. Полученная модель отличается высокой технологичностью, экономической эффективностью, экологической безопасностью и стабильностью результата. Полученные данные позволяют рекомендовать предложенный способ в качестве доклинической платформы для оценки терапевтической эффективности новых лекарственных препаратов и биологически активных веществ, направленных на восстановление овариальной функции.

Впервые показано, что использование энергетической допплерометрии в 3D-режиме с применением программы VOCAL, позволяющей определять объём яичников, количество антральных фолликулов (КАФ), а также параметры васкуляризации (VI, FI, VFI), обладает высокой информативностью для выявления ранних форм преждевременной недостаточности яичников (оккультной и биохимической). Установлено, что интеграция этих показателей

в диагностический алгоритм позволяет дифференцировать формы ПНЯ, учитывать индивидуальные различия в клиническом течении. Методика отличается неинвазивностью, воспроизводимостью и доступностью для рутинной клинической практики.

Разработана 12-балльная шкала индивидуальной оценки риска ПНЯ, основанная на интеграции четырёх признаков: уровней мтДНК, антимюллерова гормона (АМГ), ФСГ и возраста наступления менопаузы у матери. При сумме баллов >8 вероятность наличия ПНЯ превышает 80%, при сумме баллов >10 - более 90% (показатель площади под ROC-кривой - 0,87).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оккультная, биохимическая и классическая формы преждевременной недостаточности яичников характеризуются различиями в гормональном статусе, что обуславливает индивидуальный подход к диагностике и лечению. Энергетическая допплерометрия в 3D-режиме с применением программы VOCAL с определением объема яичников, количества антральных фолликулов (КАФ), параметров васкуляризации (VI, FI, VFI) может рассматриваться в качестве дополнительного маркера диагностики истощения овариального резерва.

2. Разработанная оригинальная балльная шкала стратификации риска преждевременной недостаточности яичников, основанная на оценке уровней митохондриальной ДНК, антимюллерова гормона, фолликулостимулирующего гормона и возраста наступления менопаузы у матери, показала высокую диагностическую точность (показатель площади под ROC-кривой=0,87) для раннего выявления ПНЯ.

3. Клеточная модель преждевременной недостаточности яичников, основанная на индукции митохондриальной дисфункции гранулёзных клеток циклофосфамидом in vitro, воспроизводимо имитирует снижение митохондриального мембранного потенциала, обусловленное нарушением функции комплекса I электрон-транспортной цепи, и может быть использована

для доклинической оценки эффективности медикаментозной терапии, направленной на коррекцию митохондриальных нарушений при ПНЯ.

4. Омавелоксолон (RTA 408), являющийся активатором ядерного фактора эритроидного происхождения 2, оказывает выраженное терапевтическое действие, что подтверждается на экспериментальной модели преждевременной недостаточности яичников у крыс линии Wistar снижением продукции активных форм кислорода, повышением уровня восстановленного глутатиона и восстановлением митохондриального потенциала в клетках яичника. Полученные данные свидетельствуют о перспективности применения омавелоксолона в качестве патогенетического средства для фармакотерапии ПНЯ.

Апробация результатов исследования и внедрение в практику

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы, в том числе 3 статьи в ведущих периодических изданиях, индексируемых в международной реферативной базе данных Scopus, рекомендованных ВАК для публикации результатов научных исследований, получено 2 патента на изобретение.

Материалы работы доложены на IV Научно-практической конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного», приуроченной к 300-летию Российской академии наук, Санкт-Петербург, 2024, (работа отмечена дипломом I степени в конкурсе молодых учёных); на SFM'21 9th International Symposium «Optics and Biophotonics» BRICS Workshop on Biophotonics-2021, Самара, 2021; на XVII и XVIII конгрессах с международным участием «Рациональная фармакотерапия «Золотая осень», Санкт-Петербург, 2023, 2024; научно-практической школе Академия ОТТА «Гинекологическая гинекология - от науки к практике», Санкт-Петербург, 2024; на III научно-практической конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного», Санкт-Петербург, 2023; научно-практической школе Академии ОТТА «Гинекологическая эндокринология - от науки к практике», Санкт-Петербург, 2025; конкурсе молодых ученых V научно-практической

конференции c международным участием «Байкальские семинары по репродуктивной медицине», Иркутск, 2025; конкурсе молодых ученых XXVI Всероссийского форума «Мать и дитя», Москва, 2025.

Алгоритм формирования групп высокого риска, а также диагностики ПНЯ внедрен в практическую деятельность консультативно-диагностического отделения II ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», СПб ГБУЗ «Женская консультация № 22», в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России.

Личный вклад автора в исследование

Автор принимал непосредственное участие в научно-исследовательской и аналитической частях работы. Автором самостоятельно был выполнен отбор пациенток, включенных в исследование, сбор анамнеза, комплексное обследование и анкетирование больных. Автор участвовал в проведении генетического исследования (на этапе выделения ДНК, осуществления и интерпретации результатов). Самостоятельно спроектирована модель преждевременной недостаточности яичников in vitro на основе циклофосфамид-стимулированной митохондриальной дисфункции гранулезных клеток, а также разработан метод медикаментозного воздействия препаратом омавелоксолон (RTA 408) на митохондриальную функцию гранулезных клеток. Анализ материала, статистическая обработка и интерпретация полученных результатов, сопоставление с ранее полученными данными, формулировка выводов и разработка практических рекомендаций, подготовка материалов диссертационного исследования проведены автором самостоятельно.

Структура и объем работы

Диссертационная работа общим объемом 131 страница содержит введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации, заключение, список сокращений и список литературы, включающий 10 отечественных и 200 иностранных источников, 12 рисунков, 13 таблиц.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение. Эпидемиология

Преждевременная недостаточность яичников - синдром, характеризующийся гипергонадотропной недостаточностью яичников и снижением их функции в возрасте до 40 лет, приводящий к нарушению репродуктивной функции, метаболическим изменениям, снижению качества жизни женщин [193].

В соответствии с различными уровнями ФСГ, менструальной функцией и овариальным резервом ПНЯ классифицируются тремя последовательными формами: оккультная, начальная и классическая [101].

Данный синдром характеризуется неблагоприятными долгосрочными последствиями для здоровья женщины, включая повышенный риск ишемической болезни сердца, остеопороза, деменции, дислипидемии и многих других хронических заболеваний [98].

Кроме того, существуют психологические последствия потери фертильности, которые могут провоцировать развитие депрессий [72]. Несмотря на огромный прогресс в области репродуктивной эндокринологии, за последние три десятилетия до сих пор окончательно не установлены механизмы, запускающие механизмы формирования ПНЯ [101].

W.D. Fernando et al. сообщали, что распространенность ПНЯ составляет 1 к 250 в возрасте 35 лет и 1 к 100 в возрасте 40 лет [72].

Результаты многонационального исследования SWAN (Study of Women's Health Across the Nation) продемонстрировали, что распространенность ПНЯ имеет существенные различия в зависимости от расовой принадлежности: среди женщин европеоидной расы - 1%, афроамериканок - 1,4%, китаянок - 0,5%, японок - 0,1% [167].

В последующих работах отмечено повышение частоты встречаемости данного синдрома. Исследование национального реестра в Швеции (2018 год) показало, что заболеваемость составила 1,8% [189].

Мета-анализ глобальной распространенности ПНЯ, проведенный в 2019 г., показал, что ее уровень составляет уже 3,7% [184].

В систематическом обзоре 2023 года распространенность ПНЯ составила 3,5%, при этом распространенность также различалась по регионам, также отмечены различия между развивающимися и развитыми странами [184].

В последние годы наблюдается неуклонный рост встречаемости ПНЯ. Распространенность ПНЯ может иметь не только этнические и региональные различия, но со временем меняться из-за образа жизни и факторов окружающей среды, которые все еще нуждаются в дальнейшем изучении. Кроме того, ожидается увеличение распространенности данного заболевания в связи с эпидемией коронавирусной инфекции. На сегодняшний день, существующие исследования показывают, что SARS-CoV-2 через влияние на рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 оказывает влияние на длительность менструального цикла, овариальный резерв и может вызывать ПНЯ [29,28,61,168].

1.2 Ранние наблюдения и терминология

Впервые случаи преждевременного прекращения менструаций у молодых женщин были описаны в начале XX века. В 1920 г. R.A. Kinch опубликовал одно из первых медицинских описание аменореи у 17-летней девушки [103].

В 1942 г. американский эндокринолог Фуллер Олбрайт ввел термин «преждевременная недостаточность яичников» для описания состояния у женщин с аменореей, низким уровнем эстрогенов и повышенным уровнем гонадотропинов [22]. Однако в последующие десятилетия терминология варьировалась, и состояние часто называли «преждевременной менопаузой» или «синдромом истощения яичников». В 1969 г. G.S. Jones и F. De Morales-Ruchsen предложили

различать «синдром резистентных яичников» (синдром Савадж) и «синдром истощенных яичников» как различные формы ПНЯ [100].

С течением времени подходы к диагностике ПНЯ значительно изменились. В 1950 г. V. Atria представил основную клиническую характеристику пациенток с преждевременным эстрогенным дефицитом [34].

В начале 1960 гг. R. Hertz описал пациенток с повышенным уровнем ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ), у которых в биоптатах яичников были обнаружены фолликулы на различных стадиях зрелости [85].

В 1986 г. C.B. Coulam и соавторы предложили считать уровень ФСГ >40 мМЕ/мл одним из ведущих гормональных критериев ПНЯ [50]. В 2016 г. Европейское общество репродукции человека и эмбриологии предложило диагностировать ПНЯ при наличии олигоменореи или аменореи в течение как минимум 4 месяцев и повышенного уровня ФСГ (>25 мМЕ/мл) в двух анализах с интервалом более 4 недель [65].

С течением времени терминология, описывающая это состояние, претерпела изменения. Ранее использовались термины «преждевременная менопауза» и «синдром истощения яичников». Однако в 2009 г. L.M. Nelson предложил отказаться от термина «преждевременное истощение яичников» и вернуться к понятию «преждевременная недостаточность яичников», что более точно характеризует состояние пациентки и объясняет возможность спонтанного возобновления их функции [138].

1.3 Генетические механизмы развития преждевременной недостаточности яичников

ПНЯ - крайне гетерогенное заболевание, обусловленное мутациями в более чем 75 генах, которые в основном связаны с мейозом и репарацией ДНК. Связь некоторых генов с этиологией ПНЯ еще не доказана, поэтому необходимы функциональные исследования или дополнительные отчеты, чтобы подтвердить причинно-следственную обусловленность ПНЯ мутациями в определенных генах.

Хотя генетическую этиологию изучали, а методы NGS позволили выявить новые гены и обнаружить новые причины ПНЯ, большинство случаев остается без четкого генетического определения. В ближайшие несколько лет будет сформирована новая генетическая этиология фенотипов ПНЯ. Благодаря дальнейшим исследованиям с использованием полноэкзомного и полногеномного секвенирования можно будет по-новому взглянуть на этиологию ПНЯ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Закураева Карина Анзоровна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ватлин, А. FOFl-АТ Фаза бактерий - наномотор для синтеза и гидролиза АТФ: механизм взаимодействия с макролидным антибиотиком олигомицином A / А. Ватлин, В. Даниленко // Успехи современной биологии. - 2020. - Т.140, № 3. -С. 231-243. DOI: 10.31857/S0042132420020076.

2. Влияние нарушений функционирования дыхательного комплекса I на уровень активных форм кислорода в клетках арабидопсиса / В.И. Тарасенко, Е.Ю. Гарник, В.Н. Шмаков [и др.] // Известия Иркутского государственного университета. Серия: Биология. Экология. - 2010. - Т.3, № 2. - С. 9-13.

3. Исследование уровня окситоцина в крови и анализ полиморфизма гена рецептора окситоцина (rs4686302) у пациенток с аденомиозом / Е.А. Нетреба, М.И. Ярмолинская, О.В. Малышева [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2023. - Т.72, № 6. - C. 97-104. DOI: 10.17816/J0WD487470.

4. Модель преждевременной недостаточности яичников in vitro на основе циклофосфамид-стимулированной митохондриальной дисфункции гранулёзных клеток / К.А. Закураева, М.И. Ярмолинская, А.Ю. Винокуров [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2024. - Т.73, № 5. - С. 15-23. DOI: 10.17816/jowd634557.

5. Новый метод лечения преждевременной недостаточности яичников, основанный на воздействии омавелоксолона (RTA 408) на митохондриальную функцию гранулёзных клеток / К.А. Закураева, М.И. Ярмолинская, А.Ю. Винокуров [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2024. - Т.73, № 6. - С. 53-66. DOI: 10.17816/J0WD640811. EDN: EUKQFM.

6. Пат. 2646572 Российская Федерация, C1 МПК А61В 8/06 (2006.1). Способ оценки состояния овариального резерва яичников / Игнатьева Р.Е., Густоварова Т.А.,

Дмитриева Е.В.; патентообладатель: ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

- № 2017119089, 31.05.2017; опубл.: 05.03.2018, Бюл. № 7. - 9 с. Доступно по: https://i.moscow/patents/ru2791586c1_20230310.

7. Пат. 2750159 Российская Федерация, С1, МПК А61В 8/08 (2006.01), G01N 33/76 (2006.01). Способ диагностики преждевременной недостаточности яичников / Машаева Р.И., Марченко Л.А., Олимпиева С.П., Чернуха Г.Е., Гус А.И.; заявитель и патентообладатель ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» МЗ РФ

- № 2020139936; заявл. 04.12.2020 опубл. 22.06.2021. Бюл .№18. - 13 с. https://patents.google.com/patent/RU2750159C1/ru.

8. Пат. 2837330 Российская Федерация, С1, МПК G09B, 23/28 (2006.01). Способ создания клеточной модели медикаментозного воздействия на патогенез преждевременной недостаточности яичников у крыс / Ярмолинская М.И., Закураева К.А., Погонялова М.Ю., Винокуров А.Ю.; заявитель и патентообладатель ФГБНУ НИИ АГиР им. Д.О. Отта - № 2023124673; Заявл. 2024110631, 17.04.2024; опубл. 28.03.2025, Бюл. № 10. - 7 с.

9. Функционирование дыхательной цепи митохондрий фибробластов линии BJ в условиях глюкозного голодания и воздействия различных доз ротенона / В.В. Иванова, И.Г. Старостина, Е.В. Мартынова [и др.] // Гены и клетки. - 2015. -Т.10, № 4. - С. 40-46.

10. Ярмолинская, М.И. Особенности лабораторной диагностики уровня антимюллерова гормона / М.И. Ярмолинская, С.А. Черкашина // Акушерство и гинекология. - 2025. - № 8. - С. 223-228. - DOI: 10.18565^.2025.189.

11. Mutations and sequence variants in GDF9 and BMP15 in patients with premature ovarian failure / P. Laissue, S. Christin-Maitre, P. Touraine [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - Vol.154, N 5. - P. 739-744. DOI: 10.1530/eje.1.02135.

12. A mutation in the nucleoporin-107 gene causes XX gonadal dysgenesis / A. Weinberg-Shukron, P. Renbaum, R. Kalifa [et al.]. // J. Clin. Invest. - 2015. - Vol.125, N 11. - P. 4295-4304. DOI: 10.1172/JCI83553.

13. A NANOS3 mutation linked to protein degradation causes premature ovarian insufficiency / X. Wu, B. Wang, Z. Dong [et al.]. // Cell Death Dis. - 2013. - Vol.4, N 10. - P. e825. DOI: 10.1038/cddis.2013.368.

14. A nonsense MCM9 mutation in a familial case of primary ovarian insufficiency / F. Fauchereau, S. Shalev, E. Chervinsky [et al.]. // Clin. Genet. - 2016. - Vol.89, N 5. -P. 603-607. DOI: 10.1111/cge.12736.

15. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase / K. Savitsky, A. Bar-Shira, S. Gilad [et al.] // Science. - 1995. - Vol.268, N 5218. -P. 1749-1753. DOI: 10.1126/science.7792600.

16. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome / F.J. Broekmans, J. Kwee, D.J. Hendriks [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol.12, N 6. - P. 685-718. DOI: 10.1093/humupd/dml034.

17. A validated model of serum anti-Müllerian hormone from conception to menopause / T.W. Kelsey, P. Wright, S.M. Nelson [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol.6, N 7. - P. e22024. DOI: 10.1371/journal.pone.0022024.

18. Ablation of bcl-2 gene expression decreases the numbers of oocytes and primordial follicles established in the post-natal female mouse gonad / V.S. Ratts, J.A. Flaws, R. Kolp [et al.]. // Endocrinology. - 1995. - Vol.136, N 8. - P. 3665-3668. DOI: 10.1210/endo.136.8.7628407.

19. Activation of Nrf2/Keap1 pathway by oral dimethyl fumarate administration alleviates oxidative stress and age-associated infertility in the mouse ovary / N. Akino, O. Wada-Hiraike, W. Isono [et al.]. // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2019. - Vol.17, N 1. -P. 23. DOI: 10.1186/s12958-019-0466-y.

20. Advances in biomaterials and regenerative medicine for primary ovarian insufficiency therapy / S. Zhang, D. Zhu, X. Mei [et al.] // Bioactive Materials. - 2021. -Vol.6, N 6. - P. 1693-1707. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2021.01.023.

21. Age-related nomograms of ovarian volume in infertile women / B. Almog, F. Shehata, E. Shalom-Paz [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol.95, N 1. - P. e3-e6. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2010.06.052.

22. Albright, F. Syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature / F. Albright, P.H. Smith, R. Fraser // The American Journal of the Medical Sciences [Internet]. - 1942. - Vol.204, N 5. - P. 625-48. URL: Available from: http://dx.doi.org/10.1097/00000441-194211000-00001).

23. Alterations in the expression, structure and function of progesterone receptor membrane component-1 (PGRMC1) in premature ovarian failure / M.R. Mansouri, J. Schuster, J. Badhai [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol.17, N 23. - P. 3776-3783. DOI: 10.1093/hmg/ddn274.

24. Altered levels of mitochondrial DNA are associated with female age, aneuploidy, and provide an independent measure of embryonic implantation potential / E. Fragouli, K. Spath, S. Alfarawati [et al.]. // PLoS Genet. - 2015. - Vol.11, N 6. -P. e1005241. DOI:10.1371/journal.pgen.1005241.

25. American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Evidence-based guideline: Premature Ovarian Insufficiency (POI) [Электронный ресурс]. - 2024. -Режим доступа: https://www.asrm.org/practice-guidance/practice-committee-

documents/evidence-based-guideline-premature-ovarian-insufficiency—2024/ (дата обращения: 11.09.2025).

26. An association among blepharophimosis, resistant ovary syndrome, and true premature menopause / I.S. Fraser, R.P. Shearman, A. Smith [et al.] // Fertil. Steril. -1988. - Vol.50, N 5. - P. 747-751. DOI: 10.1016/S0015-0282(16)60309-6.

27. Analysis of NR5A1 in 142 patients with premature ovarian insufficiency, diminished ovarian reserve, or unexplained infertility / S. Jaillard, R. Sreenivasan, M. Beaumont [et al.]. // Maturitas. - 2020. - Vol.131. - P. 78-86. DOI: 10.1016/j.maturitas.2019.10.011.

28. Analysis of ovarian injury associated with COVID-19 disease in reproductive-aged women in Wuhan, China: an observational study / T. Ding, T. Wang, J. Zhang [et al.] // Front Med (Lausanne). - 2021. - Vol.8. - P. 635255. DOI: 10.3389/fmed.2021.635255.

29. Analysis of sex hormones and menstruation in COVID-19 women of child-bearing age / K. Li, G. Chen, H. Hou [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2021. - Vol.42, N 1. - P. 260-267. DOI: 10.1016/j.rbmo.2020.09.020.

30. Anti-Müllerian hormone (AMH): what do we still need to know? / A. La Marca, F.J. Broekmans, A. Volpe [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol.24, N 9. -P. 2264-2275. DOI:10.1093/humrep/dep210.

31. Anti-Müllerian hormone: ovarian reserve testing and its potential clinical implications / S.L. Broer, F.J. Broekmans, J.S. Laven [et al.] // Hum. Reprod. Update. -2014. - Vol.20, N 5. - P. 688-701. DOI: 10.1093/humupd/dmu020.

32. Association of BMP15 and GDF9 variants to premature ovarian insufficiency / M. Santos, E.B. Cordts, C. Peluso [et al.]. // J. Assist. Reprod. Genet. - 2019. - Vol.36, N 10. - P. 2163-2169. DOI: 10.1007/s 10815-019-01548-0.

33. Atm-deficient mice: a paradigm of ataxia telangiectasia / C. Barlow, S. Hirotsune, R. Paylor [et al.] // Cell. - 1996. - Vol.86, N 1. - P. 159-171. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)80086-0.

34. Atria, V. Ovarian Estrogen Deficiency / V. Atria // Am J Obstet Gynecol. -1950. - Vol.59, N 1. - P. 122-129.

35. Autoimmune primary ovarian insufficiency / C.A. Silva, L.Y. Yamakami, N.E. Aikawa [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2014. - Vol.13, N 4-5. - P. 427-430. DOI: 10.1016/j.autrev.2014.01.003.

36. Bayne, R.A. Increased expression of the FIGLA transcription factor is associated with primordial follicle formation in the human fetal ovary / R.A. Bayne, S.J. Martins da Silva, R.A. Anderson // Mol. Hum. Reprod. - 2004. - Vol.10, N 6. -P. 373-381. DOI: 10.1093/molehr/gah056.

37. Bertrand, R.L. Iron accumulation, glutathione depletion, and lipid peroxidation must occur simultaneously during ferroptosis and are mutually amplifying events / R.L. Bertrand // Med. Hypotheses. - 2017. - Vol.101. - P. 69-74. DOI: 10.1016/j.mehy.2017.02.017.

38. Blood cell mitochondrial DNA content and premature ovarian aging / M. Bonomi, E. Somigliana, C. Cacciatore [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol.7, N 8. -P. e42423. DOI: 10.1371/journal.pone.0042423.

39. BRCA mutations, DNA repair deficiency, and ovarian aging / K. Oktay, V. Turan, S. Titus [et al.] // Biol. Reprod. - 2015. - Vol.93, N 3. - P. 67. DOI: 10.1095/biolreprod. 115.132290.

40. Characterization of idiopathic premature ovarian failure / G.S. Conway, G. Kaltsas, A. Patel [et al.] // Fertil. Steril. - 1996. - Vol.65, N 2. - P. 337-341. DOI: 10.1016/S0015-0282(16)58085-6.

41. Chen, E. Fragile X mental retardation protein: a paradigm for translational control by RNA-binding proteins / E. Chen, S. Joseph // Biochimie. - 2015. - Vol.114. -P. 147-154. DOI: 10.1016/j.biochi.2015.02.005.

42. Chinnery, P.F. Mitochondrial genetics / P.F. Chinnery, G. Hudson // Br. Med. Bull. - 2013. - Vol.106, N 1. - P. 135-159. D01:10.1093/bmb/ldt017.

43. Choi, Y. Genetics of early mammalian / Y. Choi, A. Rajkovic // Cell. Mol. Life Sci. - 2006. - Vol.63, N 5. - P. 579-590. DOI: 10.1007/s00018-005-5394-7.

44. Chon, S.J. Premature Ovarian Insufficiency: Past, Present, and Future / S.J. Chon, Z. Umair, M.-S. Yoon // Front. Cell Dev. Biol. - 2021. - Vol.9. - 672890. DOI: 10.3389/fcell.2021.672890.

45. Circulating cell-free mitochondrial DNA, but not leukocyte mitochondrial DNA copy number, is elevated in major depressive disorder / D. Lindqvist, O.M. Wolkowitz, M. Picard [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2018. - Vol.43. -P. 1557-1564. DOI: 10.1038/s41386-017-0001-9.

46. ClinicalTrials.gov [Электронный ресурс]. Идентификатор: NCT02255435; EudraCT: 2015-002762-23.

47. Comparison of age at natural menopause in BRCA1/2 mutation carriers with a non-clinic-based sample of women in Northern California / W.T. Lin, M. Beattie, L.M. Chen [et al.] // Cancer. - 2013. - Vol.119, N 9. - P. 1652-1659. DOI: 10.1002/cncr.27952.

48. Consanguineous familial study revealed biallelic FIGLA mutation associated with premature ovarian insufficiency / B. Chen, L. Li, J. Wang [et al.] // J. Ovarian Res. - 2018. - Vol.11, N 1. - P. 48. DOI: 10.1186/s13048-018-0413-0.

49. Conway, G.S. The impact of karyotype on ovarian failure / G.S. Conway // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 1996. - Vol.45, N 5. - P. 575-581. DOI: 10.1046/j.1365-2265.1996.713597.x.

50. Coulam, C.B. Incidence of premature ovarian failure / C.B. Coulam, S.C. Adamson, J.F. Annegers // Obstet Gynecol. - 1986. - Vol.67, N 4. - P. 604-606.

51. Critical role of oxidative stress and sustained JNK activation in aloe-emodin-mediated apoptotic cell death in human hepatoma cells / G.D. Lu, H.M. Shen, M.C.M. Chung [et al.] // Carcinogenesis. - 2007. - Vol.28, N 9. - P. 1937-1945. DOI: 10.1093/carcin/bgm143.

52. CSB-PGBD3 mutations cause premature ovarian failure / Y. Qin, T. Guo, G. Li [et al.]. // PLoS Genet. - 2015. - Vol.11, N 7. - P. e1005419. DOI: 10.1371/journal.pgen.1005419.

53. Cyclophosphamide triggers follicle activation and «burnout»; AS101 prevents follicle loss and preserves fertility / L. Kalich-Philosoph, H. Roness, A. Carmely [et al.]. // Sci. Transl. Med. - 2013. - Vol.5, N 185. - P. 185ra62. DOI: 10.1126/scitranslmed.3005402.

54. Delayed puberty and primary amenorrhea associated with a novel mutation of the human follicle-stimulating hormone receptor: clinical, histological, and molecular studies / G. Meduri, P. Touraine, I. Beau [et al.]. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. -Vol.88, N 8. - P. 3491-3498. DOI: 10.1210/jc.2003-030217.

55. Development of an evidence-based international guideline on premature ovarian insufficiency (POI) / L. Nelson, M.J. Anasti, L.M. Kimzey [et al.] // Fertil. Steril. - 2025. - Vol.123, N 1. - P. 45-57. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2024.09.014.

56. Di Pasquale, E. Hypergonadotropic ovarian failure associated with an inherited mutation of human bone morphogenetic protein-15 (BMP15) gene / E. Di Pasquale,

P. Beck-Peccoz, L. Persani // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol.75, N 1. - P. 106-111. DOI: 10.1086/422103.

57. DiMauro, S. Mitochondrial respiratory-chain diseases / S. DiMauro, E.A. Schon // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol.348, N 26. - P. 2656-2668. http://dx.doi.org/10.1056/nejmra022567.

58. Disruption of POF1B binding to nonmuscle actin filaments is associated with premature ovarian failure / A. Lacombe, H. Lee, L. Zahed [et al.] // Am. J. Hum. Genet.

- 2006. - Vol.79, N 1. - P. 113-119. DOI: 10.1086/505406.

59. Do defects in mitochondrial energy metabolism underlie the pathology of neurodegenerative diseases? / M. Beal, B.T. Hyman, W. Koroshetz [et al.] // Trends Neurosci. - 1993. - Vol.16, N 4. - P. 125-130. http://dx.doi.org/10.1016/0166-2236(93)90117-5.

60. Dominant inheritance of premature ovarian failure associated with mutant mitochondrial DNA polymerase gamma / A.T. Pagnamenta, J.W. Taanman, C.J. Wilson [et al.] // Hum. Reprod. - 2006. - Vol.21, N 10. - P. 2467-2473. DOI: 10.1093/humrep/del076.

61. Early menopause is associated with increased risk of heart failure and atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis / J. Liu, X. Jin, W. Chen [et al.] // Maturitas. - 2023. - Vol.176. - P. 107784. DOI: 10.1016/j.maturitas.2023.107784.

62. Effects of follicle-stimulating hormone (FSH) and human chorionic gonadotropin in individuals with an inactivating mutation of the FSH receptor / T.E. Vaskivuo, K. Aittomäki, M. Anttonen [et al.]. // Fertil. Steril. - 2002. - Vol.78, N 1.

- P. 108-113. DOI: 10.1016/S0015-0282(02)03148-5.

63. Effect of transcutaneous electrical acupoint stimulation on protecting against radiotherapy-induced ovarian damage in mice / R. Tan, Y. He, S. Zhang [et al.] // J Ovarian Res. - 2019. - Vol.12, N 1. - P. 65. DOI: 10.1186/s13048-019-0541-1.

64. Ernster, L. Mitochondria: a historical review / L. Ernster, G. Schatz // J. Cell Biol. - 1981. - Vol.91, N 3, Suppl. - P. 227s-255s.

65. ESHRE Guideline: Management of women with premature ovarian insufficiency / L. Webber, M. Davies R. Anderson [et al.]. // Human Reproduction. -2016. - Vol.31, N 5. - P. 926-937. DOI: 10.1093/humrep/dew027.

66. Evaluation of the autoimmune regulator (AIRE) gene mutations in a cohort of Italian patients with autoimmune-polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal-dystrophy (APECED) and in their relatives / S. Cervato, B. Mariniello, F. Lazzarotto [et al.]. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2009. - Vol.70, N 3. - P. 421-428. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2008.03318.x.

67. Exome sequencing reveals MCM8 mutation underlies ovarian failure and chromosomal instability / S. AlAsiri, S. Basit, M.A. Wood-Trageser [et al.]. // J. Clin. Invest. - 2015. - Vol.125, N 1. - P. 258-262. DOI: 10.1172/JCI78473.

68. Exome sequencing reveals SYCE1 mutation associated with autosomal recessive primary ovarian insufficiency / L. de Vries, D.M. Behar, P. Smirin-Yosef [et al.]. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol.99, N 10. - P. E2129-E2132. DOI: 10.1210/jc.2014-1268.

69. Familial blepharophimosis: an uncommon marker of ovarian dysgenesis / M. Nicolino, M. Bost, M. David [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol.8, N 2. - P. 127-133. DOI: 10.1515/jpem.1995.8.2.127.

70. Fan, H. Clinical significance of three-dimensional power Doppler combined with two-dimensional Doppler ultrasonography for evaluating fetal growth restriction /

H. Fan, L. Li, C. Hao // J. Matern.-Fetal Neonatal Med. - 2024. - Vol.37, N 1. - 2322610. DOI: 10.1080/14767058.2024.2322610.

71. FCCP depolarizes plasma membrane potential by activating proton and Na+ currents in bovine aort69ic endothelial cells / K. Park, I. Jo, Y. Pak [et al.]. // Pflügers Arch. - 2002. - Vol.443, N 3. - P. 344-352. DOI: 10.1007/s004240100703.

72. Fernando, W.D. Premature ovarian insufficiency and infertility / W.D. Fernando, A. Vincent, K. Magraith // Aust J Gen Pract. - 2023. - Vol.52, N 1-2. -P. 32-38. DOI: 10.31128/AJGP-08-22-6531.

73. FOXL2 mutations lead to different ovarian phenotypes in BPES patients: Case report / G. Meduri, A. Bachelot, C. Duflos [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol.25, N 1. - P. 235-243. DOI: 10.1093/humrep/dep355.

74. Fragile X premutation is a significant risk factor for premature ovarian failure: the International Collaborative POF in Fragile X study - preliminary data / D.J. Allingham-Hawkins, R. Babul-Hirji, D. Chitayat [et al.] // Am. J. Med. Genet. -1999. - Vol.83, N 4. - P. 322-325.

75. Fran5a, M.M. Genetics of primary ovarian insufficiency in the next-generation sequencing era / M.M. Fran5a, B.B. Mendon5a // J. Endocr. Soc. - 2019. - Vol.4, N 2. -P. bvz037. DOI: 10.1210/jendso/bvz037.

76. Frequency of premature menopause in women who carry a BRCA1 or BRCA2 mutation / A. Finch, A. Valentini, E. Greenblatt [et al.]. // Fertil. Steril. - 2013. - Vol.99, N 6. - P. 1724-1728. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.01.109.

77. GeneCards [Электронный ресурс]. FIGLA gene (Protein Coding) -Folliculogenesis Specific BHLH Transcription Factor. - Режим доступа: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FIGLA (дата обращения: 25.04.2021).

78. Gibson, D.A. The role of inflammation and fibrosis in endometriosis-associated deep dyspareunia / D.A. Gibson, E. Greaves, P.T. Saunders // Semin. Reprod. Med. -2020. - Vol.38, N 4-05. - P. 215-227.

79. Growth differentiating factor-9 mutations may be associated with premature ovarian failure / E. Kovanci, J. Rohozinski, J.L. Simpson [et al.]. // Fertil. Steril. - 2007.

- Vol.87, N 1. - P. 143-146. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2006.05.079.

80. Harman, D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry / D. Harman // J. Gerontol. - 1956. - Vol.11, N 3. - P. 298-300. DOI: 10.1093/geronj/11.3.298.

81. Harman, D. The biologic clock: the mitochondria? / D. Harman // J. Am. Geriatr. Soc. - 1972. - Vol.20, N 4. - P. 145-147. http://dx.doi.org/10.1111/j.1532-5415.1972.tb00787.x.

82. Hayes, J.D. The Nrf2 regulatory network provides an interface between redox and intermediary metabolism / J.D. Hayes, A.T. Dinkova-Kostova // Trends Biochem Sci.

- 2014. - Vol.39, N 4. - P. 199-218. DOI: 10.1016/j.tibs.2014.02.002.

83. Heritability of menopausal age in mothers and daughters / K.M. van Asselt,

H.S. Kok, P.L. Pearson [et al.] // Fertil. Steril. - 2004. - Vol.82, N 5. - P. 1348-1351. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2004.03.056.

84. Herr, D. Local Renin-Angiotensin system in the reproductive system / D. Herr,

I. Bekes, C. Wulff // Front Endocrinol (Lausanne). - 2013. - Vol.4. - P. 150. DOI: 10.3389/fendo.2013.00150.

85. Hertz, R. Gonadotropin Levels and Ovarian Function / R. Hertz // J Clin Endocrinol. - 1960. - Vol.20, N 2. - P. 211-222.

86. Homozygous inactivating mutation in NANOS3 in two sisters with primary ovarian insufficiency / M.G. Santos, A.Z. Machado, C.N. Martins [et al.]. // Biomed. Res. Int. - 2014. - Vol.2014. - P. 787465. DOI: 10.1155/2014/787465.

87. Homozygous loss-of-function mutations in SOHLH1 in patients with nonsyndromic hypergonadotropic hypogonadism / Y. Bayram, S. Gulsuner, T. Guran [et al.]. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol.100, N 5. - P. E808-E814. DOI: 10.1210/jc.2015-1150.

88. Huang, W. Effects of FSHR polymorphisms on premature ovarian insufficiency in human beings: a meta-analysis / W. Huang, Y. Cao, L. Shi // Reprod. Biol. Endocrinol.

- 2019. - Vol.17, N 1. - P. 80. DOI: 10.1186/s12958-019-0528-1.

89. Human umbilical cord mesenchymal stem cells therapy in cyclophosphamide-induced premature ovarian failure rat model / H. Li, D. Song, Y. Zhong [et al.]. // Biomed Res Int. - 2016. - Vol.2016. - Article ID 2517514. DOI: 10.1155/2016/2517514.

90. Identification of a novel mitochondrial uncoupler that does not depolarize the plasma membrane / B. Kenwood, J. Weaver, A. Bajwa [et al.]. // Mol. Metab. - 2013. -Vol.3, N 2. - P. 114-123. DOI: 10.1016/j.molmet.2013.11.005.

91. Impacto da suplementaçao de vitamina C sobre níveis de peroxidaçao lipídica e glutationa reduzida em tecido hepático de camundongos com imunossupressäo induzida por ciclofosfamida / É de S. Araújo, R.S. Garcia, B. Dambrós [et al.] // Rev. Nutr. - 2016.

- Vol.29, N 4. - P. 579-587. DOI: 10.1590/1678-98652016000400012.

92. Impaired mitochondrial biogenesis and function in ovarian aging: role of SIRT1 / X. Zhang, L. Ding, Z. Fang [et al.]. // Mitochondrion. - 2020. - Vol.52. - P. 92-102.

93. Impairment of BRCAl-related DNA double-strand break repair leads to ovarian aging in mice and humans / S. Titus, F. Li, R. Stobezki [et al.]. // Sci. Transl. Med. - 2013. - Vol.5, N 172. - P. 172ra21. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004925.

94. In-frame variants in STAG3 gene cause premature ovarian insufficiency / W.-J. Xiao, W.-B. He, Y.-X. Zhang [et al.] // Front. Genet. - 2019. - Vol.10. - P. 1016. DOI: 10.3389/fgene.2019.01016.

95. Inhibition of the c-Abl-TAp63 pathway protects mouse oocytes from chemotherapy-induced death / S. Gonfloni, L. Di Tella, S. Caldarola [et al.] // Nat. Med.

- 2009. - Vol.15, N 10. - P. 1179-1185. DOI: 10.1038/nm.2033.

96. Insufficiency: a meta-analysis // Journal of Reproductive Medicine. - 2022. -Vol.68, N 2. - P. 100-110. - Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36519275 (дата обращения: 09.09.2025).

97. International Guideline on Premature Ovarian Insufficiency (POI) / International Menopause Society [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.imsociety.org/wp-content/uploads/2024/11/INTERNATIONAL-GUIDELINE-ON-POI-2024.pdf (дата обращения: 09.09.2025).

98. Investigation of the role of serum telomerase levels in patients with occult primary ovarian insufficiency: a prospective cross-sectional study / D. Tugrul Ersak, N. Yilmaz, S. Cavkaytar [et al.] // J Obstet Gynaecol. - 2022. - Vol.42, N 3. - P. 485-489. DOI: 10.1080/01443615.2021.1916807.

99. Jankowska, K. Premature ovarian failure / K. Jankowska // Prz. Menopauzalny.

- 2017. - Vol.16, N 2. - P. 51-56. DOI: 10.5114/pm.2017.68592. PMID: 28721130; PMCID: PMC5509972.

100. Jones, G.S. Resistant Ovary Syndrome / G.S. Jones, F. de Morales-Ruchsen // Am J Obstet Gynecol. - 1969. - Vol.105, N 1. - P. 107-116.

101. Kapoor, E. Premature Ovarian Insufficiency / E. Kapoor // Curr Opin Endocr Metab Res. - 2023. - Vol.28. - P. 100435. DOI: 10.1016/j.coemr.2023.100435.

102. Kerins, M.J. The roles of NRF2 in modulating cellular iron homeostasis / M.J. Kerins, A. Ooi // Antioxid Redox Signal. - 2018. - Vol.29. - P. 1756-1773. DOI: 10.1089/ars.2017.7176.

103. Kinch, R.A. Ovarian Amenorrhea in a 17-Year-Old Girl / R.A. Kinch // JAMA. - 1920. - Vol.74, N 1. - P. 23-24.

104. Latunde-Dada, G.O. Ferroptosis: role of lipid peroxidation, iron and ferritinophagy / G.O. Latunde-Dada // Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. - 2017. -Vol.1861, N 8. - P. 1893-1900. DOI: 10.1016/j.bbagen.2017.05.019.

105. Leber, T. Ueber hereditaere und congenital angelegte Sehnervenleiden / T. Leber // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1871. - Vol.17. - P. 249-291.

106. Lehninger, A.L. The Mitochondrion: Molecular Basis of Structure and Function / A.L. Lehninger. - New York: W.A. Benjamin, 1964. - 451 p.

107. Li, N. Mechanism of resveratrol in improving ovarian function in a rat model of premature ovarian insufficiency / N. Li, L. Liu // J Obstet Gynaecol Res. - 2018. -Vol.44, N 8. - P. 1431-1438. DOI: 10.1111/jog.1368.

108. Liby, K.T. Synthetic oleanane triterpenoids: multifunctional drugs with a broad range of applications for prevention and treatment of chronic disease / K.T. Liby, M.B. Sporn // Pharmacol Rev. - 2012. - Vol.64, N 4. - P. 972-1003. DOI: 10.1124/pr.111.004846.

109. Limited contribution of NR5A1 (SF-1) mutations in women with primary ovarian insufficiency (POI) / F. Janse, L.M. de With, K.J. Duran [et al.] // Fertil. Steril. -2012. - Vol.97, N 1. - P. 141-146.e2. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.10.032.

110. Live birth derived from oocyte spindle transfer to prevent mitochondrial disease / J. Zhang, G. Zhuang, Y. Zeng [et al.]. // Reprod. Biomed. Online. - 2017. -Vol.34, N 4. - P. 361-368. DOI: 10.1016/j.rbmo.2017.01.013.

111. Lushchak, V.I. Glutathione homeostasis and functions: potential targets for medical interventions / V.I. Lushchak // J. Amino Acids. - 2012. - Vol.2012. - Article ID 736837. DOI: 10.1155/2012/736837.

112. Ma, Y. Assessment of ovarian blood flow in women with early diminished ovarian reserve using 3D power Doppler / Y. Ma, Y. Wu // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. -2024. - Vol.51, N 2. - P. 42. DOI: 10.31083/j.ceog5102042.

113. Maciejewska-Jeske, M. Consequences of premature ovarian insufficiency on women's sexual health / M. Maciejewska-Jeske, A. Szeliga, B. M^czekalski // Prz. Menopauzalny. - 2018. - Vol.17, N 3. - P. 127-130. DOI: 10.5114/pm.2018.78557. PMID: 30357022; PMCID: PMC6196782.

114. Maternal menopause as a predictor of anti-Mullerian hormone level and antral follicle count in daughters during reproductive age / J.G. Bentzen, J.L. Forman, E.C. Larsen [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol.28, N 1. - P. 247-255. DOI: 10.1093/humrep/des356. PMID: 23136135.

115. MCM8- and MCM9-deficient mice reveal gametogenesis defects and genome instability due to impaired homologous recombination / M. Lutzmann, C. Grey, S. Traver [et al.] // Mol. Cell. - 2012. - Vol.47, N 4. - P. 523-534. DOI: 10.1016/j.molcel.2012.05.048.

116. MCM9 mutations are associated with ovarian failure, short stature, and chromosomal instability / M.A. Wood-Trageser, F. Gurbuz, S.A. Yatsenko [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2014. - Vol.95, N 6. - P. 754-762. DOI: 10.1016/j.ajhg.2014.11.002.

117. MedlinePlus Genetics [Электронный ресурс]. AIRE gene - Autoimmune Regulator. - Режим доступа: https://medlineplus.gov/genetics/gene/aire/ (дата обращения: 25.04.2021).

118. Menstrual cycle characteristics of young females with occult primary ovarian insufficiency at initial diagnosis and one-year follow-up with serum amh level and antral follicle count / Y. Guzel, Y.A. Aba, K. Yakin [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol.12, N 11. - P. e0188334. DOI:10.1371/journal.pone.0188334.

119. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy / D.C. Wallace, G. Singh, M.T. Lott [et al.]. // Science. - 1988. - Vol.242, N 4884. - P. 1427-1430. DOI:10.1126/science.3201231.

120. Mitochondrial glutathione, a key survival antioxidant / M. Mari, A. Morales, A. Colell [et al.]. // Antioxid. Redox Signal. - 2009. - Vol.11, N 11. - P. 2685-2700. DOI: 10.1089/ars.2009.2695.

121. Mitochondrial protection and improving oocyte quality in women with diminished ovarian reserve / D. Gelek, L. Shen, Q. Lin [et al.]. // Aging Cell. - 2022. -Vol.21, N 3. - P. e13547.

122. Mouse Sycp1 functions in synaptonemal complex assembly, meiotic recombination, and XY body formation / F.A. de Vries, E. de Boer, M. van den Bosch [et al.] // Genes Dev. - 2005. - Vol.19, N 11. - P. 1376-1389. DOI: 10.1101/gad.329705.

123. Munro, M.G. Uterine polyps, adenomyosis, leiomyomas, and endometrial receptivity / M.G. Munro // Fertil. Steril. - 2019. - Vol.111. - P. 629-640. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2019.02.013.

124. Mutant cohesin in premature ovarian failure / S. Caburet, V.A. Arboleda, E. Llano [et al.] // N.Engl. J. Med. - 2014. - Vol.370, N 10. - P. 943-949. DOI: 10.1056/NEJMoa1309635.

125. Mutated MCM9 is associated with predisposition to hereditary mixed polyposis and colorectal cancer in addition to primary ovarian failure / Y. Goldberg, N. Halpern, A. Hubert [et al.]. // Cancer Genet. - 2015. - Vol.208, N 12. - P. 621-624. DOI: 10.1016/j.cancergen.2015.10.001.

126. Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure / K. Aittomäki, J.L. Lucena, P. Pakarinen [et al.]. // Cell. - 1995. - Vol.82, N 6. - P. 959-968. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90275-9.

127. Mutation of the mouse Syce1 gene disrupts synapsis and suggests a link between synaptonemal complex structural components and DNA repair / E. Bolcun-Filas, E. Hall, R. Speed [et al.]. // PLoS Genet. - 2009. - Vol.5, N 2. - P. e1000393. DOI: 10.1371/journal.pgen.1000393.

128. Mutation screening of nuclear genes in patients with mitochondrial disease / V. Desquiret-Dumas, S. Chupin, D. Baux [et al.] // Mol. Genet. Metab. - 2017. - Vol.121, N 3. - P. 324-330.

129. Mutational analysis of the FIGLA gene in women with idiopathic premature ovarian failure / D. Tosh, H.S. Rani, U.S. Murty [et al.]. // Menopause. - 2015. - Vol.22, N 5. - P. 520-526. DOI: 10.1097/GME.0000000000000340.

130. Mutational screening of the coding region of growth differentiation factor 9 gene in Indian women with ovarian failure / H. Dixit, L.K. Rao, V. Padmalatha [et al.] // Menopause. - 2005. - Vol.12, N 6. - P. 749-754. DOI: 10.1097/01.gme.0000184424.96437.7a.

131. Mutations in eIF4ENIF1 are associated with primary ovarian insufficiency / T. Kasippillai, D.G. MacArthur, A. Kirby [et al.]. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. -Vol.98, N 9. - P. E1534-E1539. DOI: 10.1210/jc.2013-1102.

132. Mutations in NR5A1 associated with ovarian insufficiency / D. Lourenço, R. Brauner, L. Lin [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol.360, N 12. - P. 1200-1210. DOI: 10.1056/NEJMoa0806228.

133. Mutations in PMM2, a phosphomannomutase gene on chromosome 16p 13, in carbohydrate-deficient glycoprotein type I syndrome (Jaeken syndrome) / G. Matthijs, E. Schollen, E. Pardon [et al.]. // Nat. Genet. - 1997. - Vol.16, N 1. - P. 88-92. DOI: 10.1038/ng0597-88.

134. Mutations in the DBP-deficiency protein HSD17B4 cause ovarian dysgenesis, hearing loss, and ataxia of Perrault syndrome / S.B. Pierce, T. Walsh, K.M. Chisholm [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2010. - Vol.87, N 2. - P. 282-288. DOI: 10.1016/j.ajhg.2010.07.007.

135. Mutations in Twinkle primase-helicase cause Perrault syndrome with neurologic features / H. Morino, S.B. Pierce, Y. Matsuda [et al.]. // Neurology. - 2014. -Vol.83, N 22. - P. 2054-2061. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001036.

136. National Human Genome Research Institute - Genetics Glossary: Mitochondria [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.genome.gov/genetics-glossary/Mitochondria (дата обращения: 11.09.2025).

137. Nelson, L.M. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency / L.M. Nelson // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol.360, N 6. - P. 606-614. DOI: 10.1056/NEJMcp0808697.

138. Nelson, L.M. Revisiting terminology of premature ovarian insufficiency / L.M. Nelson // Fertil Steril. - 2009. - Vol.91, N 3. - P. 637-639. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2008.06.028.

139. NOBOX deficiency disrupts early folliculogenesis and oocyte-specific gene expression / A. Rajkovic, S.A. Pangas, D. Ballow [et al.]. // Science. - 2004. - Vol.305, № 5687. - P. 1157-1159. DOI: 10.1126/science.1099755.

140. NOBOX homeobox mutation causes premature ovarian failure / Y. Qin, Y. Choi, H. Zhao [et al.]. // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol.81, N 3. - P. 576-581. DOI: 10.1086/519496.

141. Novel NOBOX loss-of-function mutations account for 6.2% of cases in a large primary ovarian insufficiency cohort / J. Bouilly, A. Bachelot, I. Broutin [et al.] // Hum. Mutat. - 2011. - Vol.32, N 10. - P. 1108-1113. DOI: 10.1002/humu.21543.

142. Novel pathogenic mutations in minichromosome maintenance complex component 9 (MCM9) responsible for premature ovarian insufficiency / T. Guo, Y Zheng, G. Li [et al.] // Fertil. Steril. - 2020. - Vol.113, N 4. - P. 845-852. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2019.11.015.

143. Novel PMM2 missense mutation in a Chinese family with non-syndromic premature ovarian insufficiency / T. Peng, C. Lv, H. Tan [et al.]. // J. Assist. Reprod. Genet. - 2020. - Vol.37, N 2. - P. 443-450. DOI: 10.1007/s10815-019-01675-8.

144. NR5A1 (SF-1) mutations are not a major cause of primary ovarian insufficiency / A. Voican, A. Bachelot, J. Bouligand [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.

- 2013. - Vol.98, N 5. - P. E1017-E1021. DOI: 10.1210/jc.2012-4111.

145. Nrf2 activation: a potential strategy for the prevention of acute mountain sickness / C. Lisk, J. McCord, S. Bose [et al.]. // Free Radic Biol Med. - 2013. - Vol.63.

- P. 264-273. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.024.

146. Nrf2 impacts cellular bioenergetics by controlling substrate availability for mitochondrial respiration / K.M. Holmstrom, L. Baird, Y. Zhang [et al.]. // Biol Open. -2013. - Vol.2, N 8. - P. 761-770. DOI: 10.1242/bio.20134853.

147. Occult Form of Premature Ovarian Insufficiency in Women with Infertility and Oligomenorrhea as Assessed by Poor Ovarian Response Criteria / R. Izhar, S. Husain,

S. Tahir, [et al.] // J. Reprod. Infertil. - 2017. - Vol.18, N 4. - P. 361-367. PMID: 29201666; PMCID: PMC5691252.

148. Oogenesis requires germ cell-specific transcriptional regulators Sohlh1 and Lhx8 / S.A. Pangas, Y. Choi, D.J. Ballow [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. -Vol.103, N 21. - P. 8090-8095. DOI: 10.1073/pnas.0601083103.

149. Organization and dynamics of human mitochondrial DNA / F. Legros, F. Malka, P. Frachon [et al.]// J. Cell Sci. - 2004. - Vol.117, Pt. 13. - P. 2653-2662. DOI: 10.1242/jcs.01134.

150. Ovarian ageing: the role of mitochondria in oocytes and follicles / P. May-Panloup, L. Boucret, J.M. Chao de la Barca [et al.]. // Hum. Reprod. Update. - 2016. -Vol.22, N 6. - P. 725-743. DOI: 10.1093/humupd/dmw028;

151. Ovarian aging and osteoporosis: A study on rat model and the intervention effect of stem cells / W. Liu, L. Li, J. Liu [et al.]. // Stem Cell Res. Ther. - 2020. - Vol.11, N 1. - P. 245.

152. Oxidative stress and microcirculation in reproductive aging / H. Tamura, T. Taketani, M. Tanabe [et al.]. // Reprod. Sci. - 2014. - Vol.21, N 1. - P. 133-139.

153. Pangas, S.A. Transcriptional regulation of early oogenesis: in search of masters / S.A. Pangas, A. Rajkovic // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol.12, N 1. - P. 65-76. DOI: 10.1093/humupd/dmi033.

154. Parkinsonism, premature menopause, and mitochondrial DNA polymerase gamma mutations: clinical and molecular genetic study / P. Luoma, A. Melberg, J.O. Rinne [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol.364, N 9437. - P. 875-882. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)16983-3.

155. Patent Application 20220044822 A1. System for the ovarian reserve function assessment of subjects / Li R., Xu H., Qiao J.; U.S. Patent Application 20220044822 A1.

- Publ. Feb. 10, 2022.

156. Premature menopause in a multi-ethnic population study of the menopause transition / J.L. Luborsky, P. Meyer, M.F. Sowers [et al.] // Hum Reprod. - 2003. - Vol.18, N 1. - P. 199-206. DOI: 10.1093/humrep/deg005.

157. Premature menopause in patients with BRCA1 gene mutation / I. Rzepka-Gorska, B. Tarnowski, A. Chudecka-Glaz [et al.]. // Breast Cancer Res. Treat. - 2006. -Vol.100, N 1. - P. 59-63. DOI: 10.1007/s10549-006-9220-1.

158. Premature ovarian aging in BRCA carriers: a prototype of systemic precocious aging? / I. Ben-Aharon, M. Levi, D. Margel [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol.9, N 22. -P. 15931-15941. DOI: 10.18632/oncotarget.24638.

159. Premature Ovarian Insufficiency: New perspectives on genetic cause and phenotypic spectrum / E.J. Tucker, S.R. Grover, A. Bachelot [et al.]. // Endocr. Rev. -2016. - Vol.37, N 6. - P. 609-635. DOI: 10.1210/er.2016-1047.

160. Premature ovarian insufficiency: the context of long-term effects / A. Podfigurna-Stopa, A. Czyzyk, M. Grymowicz [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2016.

- Vol.39, N 9. - P.983-90. DOI: 10.1007/s40618-016-0467-z. PMID: 27091671; PMCID: PMC4987394.

161. Primary Ovarian Insufficiency Collaboration. Mutations in HFM1 in recessive primary ovarian insufficiency / J. Wang, W. Zhang, H. Jiang [et al.] // N. Engl. J. Med. -2014. - Vol.370, N 10. - P. 972-974. DOI: 10.1056/NEJMc1310150.

162. Progression of meiotic recombination requires structural maturation of the central element of the synaptonemal complex / G. Hamer, H. Wang, E. Bolcun-Filas [et al.] // J. Cell Sci. - 2008. - Vol.121, Pt. 15. - P. 2445-2451. DOI: 10.1242/jcs.033233.

163. Reduced FMR1 mRNA translation efficiency in fragile X patients with permutations / B. Primerano, F. Tassone, R.J. Hagerman [et al.] // RNA. - 2002. - Vol.8, N 12. - P. 1482-1488.

164. Respiratory chain complex I deficiency caused by mitochondrial DNA mutations / H. Swalwell, A.L. Orr, A.K. Macleod [et al.]. // Eur. J. Hum. Genet. - 2011.

- Vol.19, N 7. - P. 769-775. DOI: 10.1038/ejhg.2011.18.

165. Resveratrol protects against oxidative stress-induced ovarian dysfunction in mice by modulating SIRT1 and mitochondrial function / M. Liu, Y. Yin, X. Ye [et al.] // J. Ovarian Res. - 2019. - Vol.12. - P. 55.

166. Santoro, M.R. Molecular mechanisms of fragile X syndrome: a twenty-year perspective / M.R. Santoro, S.M. Bray, S.T. Warren // Annu. Rev. Pathol. - 2012. - Vol.7.

- P. 219-245. DOI: 10.1146/annurev-pathol-011811-132457.

167. Santoro, N. The SWAN song: Study of Women's Health Across the Nation's recurring themes / N. Santoro, K. Sutton-Tyrrell // Obstet Gynecol Clin North Am. - 2011. - Vol.38, N 3. - P. 417-23. DOI: 10.1016/j.ogc.2011.05.001. PMID: 21961710; PMCID: PMC3185240.

168. SARS-CoV-2 infection risk assessment in the endometrium: viral infection-related gene expression across the menstrual cycle / I. Henarejos-Castillo, P. SebastianLeon, A. Devesa-Peiro [et al.]. // Fertil Steril. - 2020. - Vol.114, N 2. - P. 223-232. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2020.06.026.

169. Schatten, H. The role of mitochondria in fertilization and preimplantation embryo development / H. Schatten, Q.Y. Sun // Adv. Anat. Embryol. Cell Biol. - 2021. -Vol.234. - P. 29-45.

170. Shen, X. The role of mitochondria in female reproduction / X. Shen, Y. Lai, G. Xu // Mol. Med. Rep. - 2022. - Vol.25, N 2. - P. 84.

171. Shoubridge, E.A. Mitochondrial DNA and the mammalian oocyte / E.A. Shoubridge, T. Wai // Curr. Top. Dev. Biol. - 2007. - Vol.77. - P. 87-111. DOI: 10.1016/S0070-2153(06)77004-1.

172. SIRT1 signalling protects mouse oocytes against oxidative stress and is deregulated during aging / G. Di Emidio, S. Falone, M. Vitti [et al.] // Hum. Reprod. -2014. - Vol.29, N 9. - P. 2006-2017. DOI: 10.1093/humrep/deu160.

173. SIRT6 safeguards human mesenchymal stem cells from oxidative stress by coactivating NRF2 / H. Pan, D. Guan, X. Liu [et al.]. // Cell Res. - 2016. - Vol.26, N 2. - P. 190-205. DOI: 10.1038/cr.2016.4.

174. Slocum, S.L. Nrf2: control of sensitivity to carcinogens / S.L. Slocum, T.W. Kensler // Arch. Toxicol. - 2011. - Vol.85, N 4. - P. 273-284. DOI: 10.1007/s00204-011-0675-4.

175. Smith, R.A. Mitochondria-targeted antioxidants as therapies / R.A. Smith, M.P. Murphy // Discov. Med. - 2020. - Vol.29, N 159. - P. 26-30.

176. Somatic sex reprogramming of adult ovaries to testes by FOXL2 ablation / N.H. Uhlenhaut, S. Jakob, K. Anlag [et al.] // Cell. - 2009. - Vol.139, N 6. - P. 11301142. DOI: 10.1016/j.cell.2009.11.021.

177. Steiner, A.Z. Mother's menopausal age is associated with her daughter's early follicular phase urinary follicle-stimulating hormone level / A.Z. Steiner, D.D. Baird, J.S. Kesner // Menopause. - 2008. - Vol.15, N 5. - P. 940-944. DOI: 10.1097/gme.0b013e31816429e5. PMID: 18779679; PMCID: PMC2856641.

178. Stewart, J.B. The dynamics of mitochondrial DNA heteroplasmy: implications for human health and disease / J.B. Stewart, P.F. Chinnery // Nat. Rev. Genet. - 2015. -Vol.16, N 9. - P. 530-542. DOI: 10.1038/nrg3966.

179. SYCE2 is required for synaptonemal complex assembly, double-strand break repair, and homologous recombination / E. Bolcun-Filas, Y. Costa, R. Speed [et al.] // J. Cell Biol. - 2007. - Vol.176, N 6. - P. 741-747. DOI: 10.1083/jcb.200610027.

180. The capacity of oocytes for DNA repair / J.M. Stringer, A. Winship, S.H. Liew [et al.] // Cell Mol. Life Sci. - 2018. - Vol.75, N 15. - P. 2777-2792. DOI: 10.1007/s00018-018-2833-9.

181. The effects of human menstrual blood stem cells-derived granulosa cells on ovarian follicle formation in a rat model of premature ovarian failure / M.D. Manshadi, S. Navid, Y. Hoshino [et al.]. // Microsc Res Tech. - 2019. - Vol.82, N 6. - P. 635-642. DOI: 10.1002/jemt.23120.

182. The effect of icariin on autoimmune premature ovarian insufficiency via modulation of Nrf2/HO-1/Sirt1 pathway in mice / H. Chen, L. Song, X. Xu [et al.] // Reprod. Biol. - 2022. - Vol.22, N 2. - P. 100638. DOI: 10.1016/j.repbio.2022.100638.

183. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review / A. Agarwal, A. Aponte-Mellado, B.J. Premkumar [et al.]. // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2012. -Vol.10. - P. 49.

184. The global prevalence of primary ovarian insufficiency and early menopause: a meta-analysis / S. Golezar, F. Ramezani Tehrani, S. Khazaei [et al.] // Climacteric. -2019. - Vol.22, N 4. - P. 403-411. DOI: 10.1080/13697137.2019.1574738.

185. The glutathione system: a new drug target in neuroimmune disorders / G. Morris, G. Anderson, O. Dean [et al.]. // Mol. Neurobiol. - 2014. - Vol.50, N 3. -P. 1059-1084. DOI: 10.1007/s12035-014-8705-x.

186. The impact of oxidative stress on ovarian aging and the role of antioxidants in improving fertility outcomes / R. Pasquariello, A. Ermisch, E. Silva [et al.]. // Antioxidants. - 2021. - Vol.10, N 4. - P. 622.

187. The importance of DNA repair for maintaining oocyte quality in response to anti-cancer treatments, environmental toxins and maternal ageing / A.L. Winship, J.M. Stringer, S.H. Liew [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2018. - Vol.24, N 2. - P. 119134. DOI: 10.1093/humupd/dmy002.

188. The nucleoporin Seh1 forms a complex with Mio and serves an essential tissue-specific function in Drosophila oogenesis / S. Senger, J. Csokmay, T. Akbar [et al.]. // Development. - 2011. - Vol.138, N 10. - P. 2133-2142. DOI: 10.1242/dev.057372.

189. The prevalence of primary ovarian insufficiency in Sweden: a national register study / K. Lagergren, M. Hammar, E. Nedstrand [et al.] // BMC Womens Health. - 2018.

- Vol.18, N 1. - P. 175. DOI: 10.1186/s12905-018-0665-2.

190. The putative forkhead transcription factor FOXL2 is mutated in blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome / L. Crisponi, M. Deiana, A. Loi [et al.] // Nat. Genet. - 2001. - Vol.27, N 2. - P. 159-166. DOI: 10.1038/84781.

191. The regulation of mitochondrial morphology: intricate mechanisms and dynamic machinery / C.S. Palmer, L.D. Osellame, D. Stojanovski [et al.] // Cell. Signal.

- 2011. - Vol.23, N 10. - P. 1534-1545. DOI: 10.1016/j .cellsig.2011.05.021.

192. The role of oxidative stress and antioxidants in ovarian aging: a review / S. Wang, G. He, M. Chen [et al.]. // Mol. Reprod. Dev. - 2021. - Vol.88, N 12. - P. 850-859.

193. The role of oxidative stress in ovarian dysfunction and the protective effect of antioxidants / Y. Gong, S. Luo, P. Fan [et al.] // Reproductive Sciences. - 2021. -Vol.28, N 3. - P. 827-840. DOI: 10.1007/s43032-020-00340-1.

194. Therapeutic potential of Salvia miltiorrhizae radix et rhizoma against human diseases based on activation of Nrf2-mediated antioxidant defense system: bioactive constituents and mechanism of action / G.H. Li, Y.R. Li, P. Jiao [et al.]. // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2018. - Vol.2018. - Article ID 7309073. DOI: 10.1155/2018/7309073.

195. Tilly, J.L. Germline energetics, aging, and female infertility / J.L. Tilly, D.A. Sinclair // Cell Metab. - 2019. - Vol.30, N 1. - P. 1-11.

196. Torrealday, S. Premature ovarian insufficiency - an update on recent advances in understanding and management / S. Torrealday, P. Kodaman, L. Pal // Fertil. Steril. -2017. - Vol.108, N 3. - P. 352-361. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.11.036.

197. Transplantation of ovarian granulosa-like cells derived from human induced pluripotent stem cells for the treatment of murine premature ovarian failure / T. Liu, Q. Li, S. Wang [et al.] // Mol Med Rep. - 2016. - Vol.13, N 6. - P. 5053-5058. DOI: 10.3892/mmr.2016.5191.

198. Umbilical cord blood mesenchymal stem cells as an infertility treatment for chemotherapy induced premature ovarian insufficiency / S.A. Mohamed, S. Shalaby, S. Brakta [et al.]. // Biomedicines. - 2019. - Vol.7, N 1. - P. 7. DOI: 10.3390/biomedicines7010007.

199. US 20230131962 A1. Ovarian Reserve Biomarker and Use Thereof. - Publ. May 2023.

200. Variable effects of omaveloxolone (RTA408) on primary fibroblasts with mitochondrial defects / M. Zighan, D. Arkadir, L. Douiev [et al.]. // Front Mol Biosci. -2022. - Vol.9. - P. 890653. DOI: 10.3389/fmolb.2022.890653.

201. Variation in germline mtDNA heteroplasmy is determined prenatally but modified during subsequent transmission / C. Freyer, L.M. Cree, A. Mourier [et al.]. // Nat. Genet. - 2012. - Vol.44, N 11. - P. 1282-1285. DOI:10.1038/ng.2427.

202. Wallace, D.C. Mitochondrial DNA mutations in disease and aging / D.C. Wallace // Environ. Health Perspect. - 1992. - Vol.100. - P. 9-12.

203. Wallace, D.C. Why do we still have a maternally inherited mitochondrial DNA? Insights from evolutionary medicine / D.C. Wallace // Annu. Rev. Biochem. - 2007. -Vol.76. - P. 781-821. DOI:10.1146/annurev.biochem.76.081205.150955.

204. Wdr62 is involved in female meiotic initiation via activating JNK signaling and associated with POI in humans / Y. Zhou, Y. Qin, Y. Qin [et al.] // PLoS Genet. - 2018. -Vol.14, N 8. - P. e1007463. DOI: 10.1371/journal.pgen.1007463.

205. Whole-exome sequencing in patients with premature ovarian insufficiency: early detection and early intervention / H. Liu, X. Wei, Y. Sha [et al.]. // J. Ovarian Res. - 2020. - Vol.13, N 1. - P. 114. DOI: 10.1186/s13048-020-00716-6.

206. Wu, K.C. Beneficial role of Nrf2 in regulating NADPH generation and consumption / K.C. Wu, J.Y. Cui, C.D. Klaassen // Toxicol Sci. - 2011. - Vol.123, N 2. -P. 590-600. DOI: 10.1093/toxsci/kfr183.

207. XX ovarian dysgenesis is caused by a PSMC3IP/HOP2 mutation that abolishes coactivation of estrogen-driven transcription / D. Zangen, Y. Kaufman, S. Zeligson [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2011. - Vol.89, N 4. - P. 572-579. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.09.006.

208. Yang, W.S. Ferroptosis: death by lipid peroxidation / W.S. Yang, B.R. Stockwell // Trends Cell Biol. - 2016. - Vol.26, N 3. - P. 165-176. DOI: 10.1016/j .tcb.2015.10.014.

209. Zhang, H. Oxidative stress response and Nrf2 signaling in aging / H. Zhang, K.J.A. Davies, H.J. Forman // Free Radic. Biol. Med. - 2015. - Vol.88. - P. 314-336. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.05.036.

210. Zhang, T. Mitochondrial role in ovarian aging / T. Zhang, Y. Xiang, S. Jin // Front. Endocrinol. - 2021. - Vol.12. - P. 626322.