Роль молекулярных медиаторов TNF и IL-6, продуцируемых миелоидными клетками, в гомеостазе и воспалении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Друцкая Марина Сергеевна

• Друцкая Марина Сергеевна
• доктор наук
• 2022

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль молекулярных медиаторов TNF и IL-6, продуцируемых миелоидными клетками, в гомеостазе и воспалении»

ВВЕДЕНИЕ:

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Цитокины - это небольшие белковые молекулы, с помощью которых в организме осуществляются коммуникации между клетками. Клеточные рецепторы цитокинов могут передавать самые разные сигналы - от пролиферации и дифференцировки до регулируемой клеточной гибели и миграции. Современные представления о роли цитокинов как медиаторов этих жизненно важных процессов были получены во многом благодаря исследованиям на мышах. Так, технология трансгенеза, разработанная ещё в 80-х годах прошлого столетия, позволила на организменном уровне смоделировать состояния, связанные с повышенной экспрессией некоторых цитокинов, ассоциированных с развитием аутоиммунных заболеваний у человека. Позднее, благодаря пионерским работам по направленному мутагенезу в эмбриональных стволовых клетках мыши, были созданы уникальные линии с инактивацией генов, кодирующих цитокины или рецепторы цитокинов, сначала на уровне целого организма, а позднее - выборочно в отдельных типах клеток, в том числе с возможностью регулируемой экспрессии. Параллельно были разработаны подходы, позволяющие экспериментально моделировать широкий спектр заболеваний с последующей системной оценкой патогенеза в динамике и применением разных терапевтических протоколов. В совокупности создание уникальных линий мышей с дефектами или направленными изменениями в цитокиновых сигнальных каскадах и мышиных моделей заболеваний человека, индуцированных экспериментально, позволили установить вклад конкретных цитокинов, производимых отдельными типами клеток, в патогенез некоторых модельных заболеваний, а также обосновать более эффективные терапевтические стратегии, направленные на комбинированную блокировку сразу нескольких цитокинов или на избирательное таргетирование цитокинов из конкретного клеточного источника. Кроме того, создание мышей с гуманизацией по генам цитокинов и/или их рецепторов открыло возможность для более глубокого изучения механизмов действия блокаторов цитокинов, применяемых в клинике для лечения целого ряда заболеваний, ассоциированных с острым или хроническим системным воспалением. В представленной комплексной работе реализуются все вышеупомянутые подходы с целью установить вклад двух важных провоспалительных цитокинов, TNF и IL-6, продуцируемых миелоидными клетками, в развитие и поддержание разных типов воспаления, а также в гомеостатические функции организма.

Работа иммунной системы как на системном уровне, так и локально в тканях, в значительной степени регулируется цитокинами, которые относят к гуморальным факторам иммунитета. Цитокины обеспечивают межклеточное взаимодействие на молекулярном уровне. Передача сигнала от клетки, продуцирующей цитокин, происходит за счёт экспрессии соответствующего высокоаффинного рецептора на поверхности клетки, принимающей цитокиновый сигнал, причём в некоторых случаях передавать и принимать этот сигнал может одна и та же клетка. В таком случае говорят об аутокринной передаче сигнала. Спектр последствий от индукции цитокинового сигнального каскада может варьировать от активации, пролиферации, дифференцировки до регулируемой клеточной гибели в зависимости от статуса самой клетки и клеточного микроокружения, локальной или системной продукции конкретного цитокина, аутокринного или паракринного пути передачи сигнала. Кроме того, посредством передачи сигнала хемокинами, особым подклассом цитокинов, клетки способны получать инструкции к миграции в направлении источника молекулярного сигнала. Интересно, что значительная часть цитокинов может действовать и в трансмембранной форме, просто в этом случае передача сигнала будет происходить локально при непосредственном взаимодействии двух клеток. С другой стороны, и цитокин, и его рецептор могут быть представлены в секретируемых формах, будучи продуктами совершенно разных типов клеток, а сигнал от их взаимодействия сможет принимать клетка, экспрессирующая на своей поверхности дополнительную субъединицу рецепторного комплекса, как это было установлено для системы ГЬ-6. Цитокины, которых известно около сотни, разделяют на семейства на основании общей структуры рецепторов, что объясняет частичную вырожденность сигнальных каскадов и сходство физиологических эффектов родственных цитокинов. Однако исследования, основанные на технологиях обратной генетики, а также успешное применение фармакологической блокировки отдельных цитокинов в клинике, доказали, что наряду со сходством свойств родственных молекул и вырожденностью их сигналов, у конкретных цитокинов остаются и уникальные эволюционно отобранные невырожденные функции в организме. Это последнее обстоятельство нетривиально и представляет большой интерес как для фундаментальной науки, так и применительно к исследованиям, ориентированным на клинику, где остро стоит вопрос о неизбежных побочных эффектах антицитокиновой терапии.

Цель и задачи исследования

В этом комплексном исследовании с применением методов обратной генетики предполагалось установить вклад двух цитокинов, TNF и IL-6, производимых отдельными типами миелоидных клеток, в развитие патологических и физиологических процессов, связанных с воспалением, а также сравнить эффективность фармакологической системной блокировки и нейтрализации TNF на миелоидных клетках в нескольких экспериментальных моделях с гуманизацией цитокинов.

Для достижения целей исследования были сформулированы следующие задачи:

• валидировать новые линий мышей с полным или регулируемым дефицитом изучаемого белкового продукта или, наоборот, с его регулируемой сверхэкспрессией, а также с «гуманизацией»;

• установить вклад миелоидных клеток и молекулярных медиаторов, продуцируемых этими клетками, в патогенез экспериментально индуцированных модельных заболеваний;

• выявить фенотипические особенности миелоидных клеток в гомеостазе и воспалении;

• показать эффективность фармакологической блокировки цитокинов в гуманизованных мышах и соотнести ее с результатами генетической инактивации.

Научная новизна диссертационной работы

В работе получены следующие основные фундаментальные научные результаты.

1. Валидированы новые линии мышей c гуманизацией цитокинов hTNFKI, hTNFKI x hTNFR2KI; с гуманизацией и сверхэкспрессией цитокинов в миелоидных клетках: LysM-Cre hIL-6 Tg и CX3CR1-CreER hIL-6 Tg; с генетической инактивацией цитокинов в миелоидных клетках: макрофагах/нейтрофилах, дендритных клетках и клетках микроглии.

2. У мышей с двойной гуманизацией hTNFKI/hTNFR2 восстановлена передача сигнала TNF/TNFR2, нарушенная у hTNFKI мышей. У таких мышей можно регулируемо удалять TNFR2 в отдельных типах клеток, в том числе и в клетках миелоидного ряда.

3. Клинически применяемые терапевтические иммунопрепараты: инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб подавляют образование В-клеточных фолликулов терминальных центров в селезёнке мышей с гуманизацией гена TNF (hTNFKI) при иммунизации тимус-зависимым антигеном. Это согласуется с результатами, полученными на модели с генетическим нокаутом, и доказывает применимость данной линии мышей в сравнительной оценке клинически применяемых блокаторов TNF человека in vivo.

4. Инфликсимаб в первичной культуре клеток костного мозга hTNFKI мышей подавляет дифференцировку незрелых миелоидных клеток в моноциты на фоне значительного снижения экспрессии анти-апоптотических генов, что согласуется с результатами, полученными на модели с генетическим нокаутом Tnf, и доказывает применимость первичных клеток, полученных от hTNFKI мышей, для сравнительной оценки клинически применяемых блокаторов TNF человека in vitro.

5. Мыши с конститутивной сверхэкспрессией IL-6 человека в миелоидных клетках (LysM-Cre hIL-6 Tg) развивают системное воспаление, ассоциированное с гиперплазией вторичных лимфоидных органов, накоплением миелоидных клеток в тканях, повышенной системной продукцией провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также задержкой развития и ограниченной продолжительностью жизни в условиях редуцированной патогенной нагрузки.

6. Валидирована модель индуцируемой тамоксифеном активации сверхэкспрессии IL-6 человека в миелоидных клетках в культуре первичных макрофагов костного мозга CX3CR1-CreER hIL-6 Tg мышей in vitro. При введении тамоксифена у CX3CR1-CreER hIL-6 Tg мышей происходила индуцируемая активация трансгена in vivo, что выражалось в появлении CD11b+CX3CR1+ клеток, экспрессирующих GFP, в крови, а также в патологически высокой продукции hIL-6 в сыворотке таких мышей.

7. Мыши с генетической инактивацией TNF в миелоидных LysM+ клетках (M-TNF KO) устойчивы к развитию экспериментального артрита, что свидетельствует в пользу того, что TNF, производимый миелоидными клетками, вносит наибольший вклад в развитие заболевания.

8. На линиях мышей с генетической инактивацией TNF или IL-6 в миелоидных LysM+ клетках (M-TNF KO и M-IL-6 KO, соответственно) показано, что TNF, производимый макрофагами, необходим для формирования «тренированного иммунитета» в модели HDM-индуцированной астмы, и сами макрофаги подвержены иммунометаболическим изменениям и вносят вклад в аллергическое воспаление в легких.

9. Блокатор TNF класса MYSTI, специфично распознающий молекулу F4/80 на макрофагах, показал эффективность по ограничению биодоступности TNF в нескольких экспериментальных моделях на гуманизованных мышах in vivo.

10. В коже экспрессия TNF детектируется в первые дни после рождения, а TNF, производимый макрофагами, необходим для эффективной регенерации кожи в экспериментальной модели полнослойной раны. При этом генетическая инактивация TNF обеспечивает относительную устойчивость к развитию папиллом в модели химически-индуцированного рака кожи.

Теоретическая и практическая значимость работы

Природные физиологические функции большинства цитокинов направлены не только на защиту организма от различных неблагоприятных воздействий, но и на поддержание гомеостаза самых разных систем организма, причём не только иммунной. При этом нарушенная регуляция цитокинов и цитокиновых сигнальных каскадов может приводить к патологическим состояниям. Так, провоспалительные цитокины, например, TNF, IL-1, IL-6 и IL-17A, являются факторами патогенеза целого ряда заболеваний, ассоциированных с острым и хроническим воспалением. Примечательно, что генетическая инактивация или фармакологическая блокировка этих цитокинов в модельных организмах приводила к значительному снижению симптомов экспериментальных заболеваний и патологических состояний. Терапия, основанная на фармакологической блокировке цитокинов, была впервые применена в середине 90-х годов прошлого столетия для нейтрализации TNF у больных ревматоидным артритом [1], и успешно вошла в клиническую практику, причём спектр как самих цитокинов, так и показаний, при которых применение антицитокиновой терапии обосновано, постоянно растёт (Таблица 1). Следует подчеркнуть, что не менее половины пациентов не отвечает на такую терапию, и это обстоятельство до сих пор не получило научного объяснения. Яркий и в то же время неоднозначный пример антицитокиновой терапии последних лет связан с применением тоцилизумаба, блокатора рецептора IL-6, для предотвращения цитокинового шторма у больных COVID-19. Если результаты пилотных исследований в разгар первой волны пандемии выглядели многообещающими, то более поздние рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования на больших группах пациентов показали весьма умеренный терапевтический эффект [2] или вовсе не показали эффекта [3]. Таким

7

образом, до сих пор не решены две фундаментальные проблемы: как обеспечить эффективность анти-TNF или анти-ГЬ-6 терапии для большинства пациентов, которым она «показана», и при этом нивелировать нежелательные последствия, связанные с неизбежным побочным действием такой терапии, в частности, с повышенной чувствительностью к внутриклеточным инфекциям. Представленное комплексное исследование суммирует усилия последних 15 лет по созданию мышиных моделей с генетическими модификациями цитокиновых сигнальных каскадов, в том числе с гуманизацией генов цитокинов, их верификации в контексте актуальных для человека заболеваний, экспериментально смоделированных на мышах, а также сравнительной оценке блокаторов цитокинов системного действия с инновационными биоинженерными блокаторами. Так, в ходе работ по изучению физиологических функций цитокинов удалось соотнести некоторые защитные и патогенные функции с конкретным типом клеток-продуцентов, причём при ряде патологий «патогенный» цитокин производился миелоидными клетками. Кроме того, была проведена оценка белковых блокаторов нового типа, которые предотвращают выход конкретного цитокина из выбранного типа клеток - миелоидных. Эти блокаторы, которые в связи с использованием гуманизованных мышей могут рассматриваться как прототипы лекарств, были валидированы на первичных культурах миелоидных клеток in vitro и in vivo в моделях заболеваний на мышах.

Личный вклад автора

Основные результаты работы получены автором самостоятельно, студентами и аспирантами под его непосредственным руководством или при прямом участии в сотрудничестве с другими соавторами. Автор осуществлял планирование экспериментальной работы и дизайн экспериментов, выбор методов и объектов исследования, проверку и реализацию экспериментальных подходов, участвовал анализе и обсуждении результатов и готовил их к публикации.

Таблица 1. Краткая характеристика фармакологических блокаторов TNF и IL-6, одобренных к применению в клинике (с модификациями из Работы [4]).

Название блокатора Структура Описание структуры и специфичность Применение

Этанерцепт II Димер TNFR2, соединенный с Fc-фрагметом IgGl, нейтрализует TNF и растворимую форму лимфотоксина Анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит

Инфликсимаб Y Химерное моноклональное антитело против TNF Анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Крона, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, язвенный колит

Цертолизумаб пегол I Пэгилированный Fab' фрагмент гуманизированного антитела против TNF Аксиальный спондилоартрит, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориатический артрит

Адалимумаб Человеческое антитело к TNF, полученное методом фагового дисплея из библиотеки VL и VH фрагментов IgGi человека Анкилозирующий спондилоартрит, бляшечный псориаз, болезнь Крона, гнойный гидраденит, неинфекционный увеит, псориатический артрит, ревматоидный артрит, саркоидоз, ювенильный идиопатический артрит, язвенный колит

Гол и мулла б Человеческое моноклональное антитело против TNF Анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, язвенный колит

Тоцилизумаб Гуманизированное моноклональное антитело к рецептору IL-6 (IL-6R) Болезнь Кастлемана, гигантоклеточный артериит, ревматоидный артрит, синдром высвобождения цитокинов, ювенильный идиопатический артрит, СО\/Ю-19

Сарилумаб Человеческое моноклональное антитело к рецептору IL-6 (IL-6R) Ревматоидный артрит

Олокизумаб Гуманизированное моноклональное антитело против IL-6 Ревматоидный артрит

Силтуксимаб Y Химерное моноклональное антитело против IL-6 Многоочаговая болезнь Кастлемана

Оламкицепт f Внеклеточный домен gpl30 человека, соединенный с Fe фрагментом IgGl, нейтрализует IL-6 в комплексе с растворимым рецептором IL-6 (slL-6R) Завершил клинические испытания фазы II для болезни Крона и язвенного колита

Методология и методы

Методологический аспект работы заключался в характеристике новых линий генетически модифицированных лабораторных мышей с гуманизацией генов цитокинов; мышей с нарушенной передачей цитокиновых сигнальных каскадов посредством генетической инактивации цитокинов или рецепторов цитокинов во всех типах клеток организма (полный нокаут) или в условиях избирательной инактивации гена под контролем клеточно-специфичного промотора; мышей с усиленной передачей цитокинового сигнала за счёт сверхэкспрессии гена цитокина в миелоидных клетках. В дальнейшем, последствия этих генетических модификаций были исследованы как в нормальном (наивном) состоянии, так и в контексте экспериментально индуцированного заболевания (в моделях острого и хронического воспаления: артрита, аллергической астмы, рассеянного склероза, острой гепатотоксичности, а также в нескольких моделях химически индуцированного канцерогенеза и в моделях перевиваемой опухоли). Отдельным методологическим аспектом работы стало изучение функциональных и фенотипических особенностей миелоидных клеток ex vivo и in vitro в первичных культурах костного мозга, полученного от вышеупомянутых генетически модифицированных мышей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Охарактеризованы новые линии мышей с гуманизацией генов цитокинов. Экспрессия цитокинов человека в таких мышах происходит конститутивно во всех типах клеток или ограничена отдельными типами клеток. Кроме того, рассмотрены последствия регулируемой инактивации или, наоборот, сверхэкспрессии цитокинов в клетках миелоидного ряда.

2. Показана применимость линий гуманизованных мышей для изучения свойств и сравнительной оценки клинически применяемых блокаторов системного действия в экспериментальных моделях острого и хронического воспаления, в том числе ассоциированного с опухолевым ростом и аутоиммунитетом.

3. Установлены ключевые свойства биспецифичных блокаторов TNF класса MYSTI in vitro и in vivo, в первичных культурах макрофагов костного мозга и в мышах c гуманизацией гена TNF.

4. Сопоставлены последствия фармакологической блокировки цитокинов и генетической инактивации цитокиновых сигнальных каскадов в миелоидных клетках в моделях острого и хронического воспаления.

5. Установлено, что миелоидные клетки вносят существенный вклад в формирование воспалительного контекста, будучи основным источником провоспалительных цитокинов при нормальном иммунном ответе, а также в гомеостазе и регенерации тканей, однако их накопление и чрезмерная активация может приводить к патологическому воспалению.

Степень достоверности и апробация результатов

Научные положения, выводы и практические рекомендации, приведённые в работе, основаны на фактических результатах, которые отражены в публикациях в рецензируемых научных изданиях. Достоверность полученных результатов подтверждена комплексным использованием различных современных методов исследований и анализа, а также многократными независимо поставленными экспериментами и биологическими повторами, статистической обработкой экспериментальных данных и их сопоставлением с литературными источниками.

Положения диссертационного исследования были представлены в виде устных или стендовых сообщений на следующих российских и международных конференциях: VI Европейском конгрессе по иммунологии (онлайн конференция, 1-4 сентября 2021 г.); Научной школе-конференции «Молекулярные медиаторы иммунитета и других физиологических процессов» (НТУ Сириус, 29-31 октября 2021); XVIII TNF конференции (Les Diablerets, Швейцария, 10-14 октября 2021 г.); IV Объединённом иммунологическом форуме (Новосибирск, 24-26 июня 2019 г.); II Объединённом научном форуме (Сочи, Дагомыс, 1-6 октября 2019 г.); XII Всемирном конгрессе по астме, аллергии и ХОБЛ и II Международном конгрессе по молекулярной аллергологии и иммунологии (Санкт-Петербург, 29 июня-2 июля 2019 г.); XVII TNF конференции (Asilomar, USA, 3-7 июля 2019 ); XII Международной конференции по иммунорегуляции (Давос, Швейцария, 14-17 марта 2018 г.); V Международной конференции «ПОСТГЕНОМ'2018» (Казань, 9 октября -2 ноября 2018 г.); II междисциплинарной конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» (Москва-ВДНХ, 11-13 октября 2017 г.); XVI TNF

11

конференции (Центр биомедицинских исследований «Биополис», Сингапур, 17-21 февраля 2017 г.); Х Международном конгрессе по аутоиммунитету (Лейпциг, Германия, 6-10 апреля 2016 г.); Симпозиуме Keystone по молекулярной и клеточной биологии «Антитела как лекарства: иммунологические каркасы как терапевтические средства» (Банфф, Канада, 813 февраля 2015 г.); Конгрессе Федерации европейских биохимических обществ FEBS-38 (Санкт-Петербург, 6-11 июля 2013 г.); XV Международном конгрессе по иммунологии (Милан, Италия, 22-27 августа 2013).

Основные результаты диссертационной работы отражены в печати в 49 статьях, опубликованных в рецензируемых изданиях, из них нижеследующие 35 публикаций за последние 10 лет (2013-2022) в научных изданиях первого или второго квартилей (Q1 и Q2, соответственно), индексируемых в международных системах цитирования Web of Science и Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена в формате научного доклада и разделена на шесть основных содержательных глав, посвящённых разным этапам работы: «Гуманизация системы TNF/TNFR и экспериментальные модели для изучения клеточно-специфичных источников цитокинов», «Частичная гуманизация системы интерлейкина-6 и экспериментальные модели для изучения клеточно-специфичной сверхэкспрессии этого цитокина», «Патологическое воспаление и миелоидные клетки, как его участники и источники TNF и IL-6», «Изучение свойств блокаторов цитокинов в гуманизованных мышах», «Миелоидные клетки и медиаторы воспаления в моделях канцерогенеза», «Миелоидные клетки и цитокин-опосредованные сигнальные каскады в регенерации, органогенезе и гомеостазе». Каждая глава включает описание результатов преимущественно уже завершённых исследований, выполненных коллективом авторов с участием или под руководством диссертанта, и опубликованных по теме диссертационного исследования в рецензируемых изданиях, индексируемых в международных базах данных Web of Science и Scopus (далее по тексту - Работа). Диссертация содержит краткий обзор литературы, вкратце описывает методы и экспериментальные подходы, ссылаясь на ранее опубликованные экспериментальные протоколы, а также проводит сравнительный анализ основных результатов с другими опубликованными исследованиями. Кроме того, диссертация включает разделы «Введение», «Заключение», «Список литературы» и «Благодарности» (содержит 111 ссылок). Работу иллюстрируют 14 рисунков и 1 таблица. Объем диссертации - 68 страниц.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Друцкая Марина Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Установлены фенотипические особенности новых линий мышей с гуманизацией цитокинов hTNFKI, hTNFKI х hTNFR2KI; с гуманизацией и сверхэкспрессией цитокинов миелоидных клетках: LysM-Cre Tg и CX3CR1-CreER Tg; с генетической инактивацией цитокинов в миелоидных клетках: макрофагах/нейтрофилах, дендритных клетках и клетках микроглии.

2. Конститутивная сверхэкспрессия Ш-6 человека в миелоидных клетках приводит к системному воспалению, инфильтрации миелоидных клеток в ткани, гиперплазии вторичных лимфоидных органов, высокой системной продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов. Системное воспаление вызывает задержку развития и снижает продолжительность жизни таких мышей. В модели индуцируемой тамоксифеном активации трансгена появляются признаки воспаления только после его введения, а основной источник высокой системной продукции Ш-6 человека -тканерезидентные макрофаги.

3. У мышей с гуманизацией TNF эффективно происходит фармакологическая нейтрализация цитокина: инфликсимабом, этанерцептом и адалимумабом в модели иммунизации тимус-зависимым антигеном; инфликсимабом и этанерцептом в модели перевиваемой опухоли; инфликсимабом и этанерцептом в модели экспериментального артрита; инфликсимабом в модели экспериментального колита и ЭАЭ.

4. У мышей с двойной гуманизацией hTNF/hTNFR2 восстанавливается передача сигнала через TNFR2, нарушенная у hTNFKI мышей. В совокупности, полученные результаты свидетельствуют о применимости линий гуманизованных мышей для изучения свойств и сравнительной оценки клинически применяемых блокаторов системного действия в экспериментальных моделях острого и хронического воспаления, в том числе ассоциированного с опухолевым ростом и аутоиммунитетом.

5. Исследовано два TNF блокатора класса MYSTI, причём наиболее перспективным с точки зрения ограничения биодоступности TNF, а также фармакодинамических показателей как в культуре первичных макрофагов костного мозга in vitro, так и в нескольких экспериментальных моделях на гуманизованных мышах in vivo, оказалось биспецифичное миниантитело, распознающее поверхностный макрофагальный маркер F4/80 (MYSTI-2).

6. Фармакологическая блокировка TNF биспецифичным миниантителом класса MYSTI предотвращает развитие симптомов артрита на ранних стадиях заболевания и сравнимо по эффектам с системной блокировкой инфликсимабом, что согласуется с результатами, полученными на генетической модели, и подтверждает, что TNF из миелоидных клеток вносит ключевой вклад в развитие заболевания.

7. Конститутивная экспрессия TNF в коже наблюдается при первом контакте организма с бактериями в неонатальном периоде. TNF, производимый макрофагами, необходим для эффективной регенерации кожи в экспериментальной модели полнослойных ран, а умеренное воспаление, опосредованное TNF и IL-6, необходимо для более быстрого и качественного заживления в этой же модели.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Друцкая Марина Сергеевна, 2022 год

СПИСОК НАУЧНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ, В КОТОРЫХ ИЗЛОЖЕНЫ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ (с указанием квартилей Q1 и Q2 для статей, опубликованных в 2013-2022)

1. (Q2) Rothe M., Quarcoo D., Chashchina A.A., Bozrova S.V., Qin Z., Nedospasov S.A., Blankenstein T., Kammertoens T., Drutskaya M.S. IL-4Ra signaling due to IL-13 but not IL-4 protects mice from papilloma formation during DMBA/TPA two-step skin carcinogenesis. Cancer Medicine. 2013. 2(6): 815-825. doi:10.1002/cam4.145.

2. (Q2) Астраханцева И.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Круглов А.А., Недоспасов С.А. Современная антицитокиновая терапия аутоиммунных заболеваний. Биохимия. 2014. 79(12): 1605-1616. doi: 10.1134/S0006297914120049.

3. (Q1) Winsauer C, Kruglov AA, Chashchina AA, Drutskaya MS, Nedospasov SA. Cellular sources of pathogenic and protective TNF and experimental strategies based on utilization of TNF humanized mice. Cytokine Growth and Factor Reveiws. 2014. 25(2): 115-23. doi: 10.1016/j.cytogfr.2013.12.005.

4. (Q2) Друцкая М.С., Ефимов Г.А., Зварцев Р.В., Чащина А.А., Чудаков Д.М., Тиллиб С.В., Круглов А.А., Недоспасов С.А. Экспериментальные модели артрита, патогенез которых связан c экспрессией фактора некроза опухолей (TNF). Биохимия. 2014. 79(12): 1648-1656. doi:10.1134/S0006297914120086.

5. (Q1) Olleros M. L., Chavez-Galan L., Segueni N., Bourigault M. L., Vesin D., Kruglov A. A., Drutskaya M. S., Bisig R., Ehlers S., Aly S., Walter K., Kuprash D. V., Chouchkova M., Kozlov S. V., Erard F., Ryffel B., Quesniaux V. F., Nedospasov S. A. & Garcia I. Control of mycobacterial infections in mice expressing human Tumor Necrosis Factor (TNF) but not mouse TNF. Infection and Immunity. 2015. 83: 3612-3623; doi:10.1128/IAI.00743-1.

6. (Q2) Южакова Д.В., Ширманова М.В., Бочаров А.А., Астраханцева И.В., Василенко Е.А., Горшкова Е.Н., Друцкая М.С., Загайнова Е.В., Недоспасов С.А., Круглов А.А. Микрофлора индуцирует экспрессию фактора некроза опухолей в коже в постнатальный период у мышей. Биохимия. 2016. 81(11):1553-1558. doi: 10.1134/S0006297916110080.

7. (Q2) Атретханы К.-С.Н., Друцкая М.С. Миелоидные супрессорные клетки и провоспалительные цитокины как мишени терапии рака. Биохимия. 2016. 81(11): 1520-1529. doi: 10.1134/S0006297916110055.

8. (Q2) Архипова А.Ю., Носенко М.А., Малюченко Н.В., Зварцев Р.В., Мойсенович А.М., Жданова А.С., Васильева Т.В., Горшкова Е.А., Агапов И.И., Друцкая М.С., Недоспасов С.А., Мойсенович М.М. Влияние фиброиновых микроносителей на

воспаление и регенерацию полнослойных ран кожи у мышей. Биохимия. 2016. 81(11): 1494-1504. doi: 10.1134/S0006297916110031.

9. (Q2) Korneev KV, Atretkhany KN, Drutskaya MS, Grivennikov SI, Kuprash DV, Nedospasov SA. TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis. Cytokine. 2016. doi: 10.1016/j.cyto.2016.01.021.

10. (Q1) Atretkhany KN, Drutskaya MS, Nedospasov SA, Grivennikov SI, Kuprash DV. Chemokines, cytokines and exosomes help tumors to shape inflammatory microenvironment. Pharmacology and Therapeutics. 2016. pii: S0163-7258(16)30167-X. doi: 10.1016/j.pharmthera.2016.09.011.

11. (Q1) Atretkhany KS, Nosenko MA, Gogoleva VS, Zvartsev RV, Qin Z, Nedospasov SA, Drutskaya MS. TNF Neutralization Results in the Delay of Transplantable Tumor Growth and Reduced MDSC Accumulation. Frontiers in Immunology. 2016. 7:147; doi: 10.3389/fimmu.2016.00147.

12. (Q1) Efimov G.A., Kruglov A.A., Khlopchatnikova Z.V., Rozov F.N., Mokhonov V.V., Rose-John S., Scheller J., Gordon S., Stacey M., Drutskaya M.S., Tillib S.V., Nedospasov S.A. Cell type-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source. 2016. Proceeding of the National Academy of Sciences USA, 113(11):3006-3011; doi :10.1073/pnas.1520175113.

13. (Q1) Nosenko M.A., Atretkhany K.S.N., Mokhonov V.V., Efimov G.A., Kruglov A.A., Tillib S.V., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. VHH-Based Bispecific Antibodies Targeting Cytokine Production. Frontiers in Immunology. 2017. 8:1073. doi: 10.3389/fimmu.2017.01073.

14. (Q1) Wang X, Chen H, Tian R, Zhang Y, Drutskaya MS, Wang C, Ge J, Fan Z, Kong D, Wang X, Cai T, Zhou Y, Wang J, Wang J, Wang S, Qin Z, Jia H, Wu Y, Liu J, Nedospasov SA, Tredget EE, Lin M, Liu J, Jiang Y, Wu Y. Macrophages induce AKT/p-catenin-dependent Lgr5+ stem cell activation and hair follicle regeneration through TNF. Nature Communications. 2017. 8:14091. doi: 10.1038/ncomms14091.

15. (Q1) Drutskaya M.S., Efimov G.A., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Can we design a better anti cytokine therapy? Journal of Leukocyte Biology. 2017. 102(3):783-790. doi: 10.1189/jlb.3MA0117-025R.

16. (Q2) Гоголева В.С., Атретханы К.-С.Н., Друцкая М.С., Муфазалов И.А., Круглов А.А., Недоспасов С.А. Цитокины как медиаторы нейровоспаления в экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. Биохимия. 2018. 83(9): 13681384. doi: 10.1134/S0320972518090117.

17. (Q1) Korneev K.V., Kondakova A.N., Sviriaeva E.N., Mitkin N.A., Palmigiano A., Kruglov A.A., Telegin G.B., Drutskaya M.S., Sturiale L., Garozzo D., Nedospasov S.A., Knirel Y.A., Kuprash D.V. Hypoacylated LPS from foodborne pathogen Campylobacter jejuni induces moderate TLR4-mediated inflammatory response in murine macrophages. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2018. 8, FEB58, doi: 10.3389/fcimb.2018.00058.

18. (Q1) Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Namakanova O.A., Zvartsev R.V., Hidalgo J., Drutskaya M.S., Tumanov A.V., Nedospasov S.A. Non-redundant functions of IL-6 produced by macrophages and dendritic cells in allergic airway inflammation. Frontiers in Immunology. 2018. 9, 1102718, doi: 10.3389/fimmu.2018.0271

19. (Q1) Atretkhany, K-S.N., Mufazalov, I.A., Dunst, J., Kuchmiy, A.A., Gogoleva, V.S., Andruszewski, D., Drutskaya, M.S., Faustman, D.L., Schwabenland, M., Prinz, M., Kruglov, A.A., Waisman, A., and Nedospasov, S.A. Intrinsic TNFR2 signaling in T regulatory cells provides protection in CNS autoimmunity. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2018. 115(51):13051-13056. doi: 10.1073/pnas.1807499115.

20. (Q1) Nosenko MA, Moysenovich AM, Zvartsev RV, Arkhipova AY, Zhdanova AS, Agapov II, Vasilieva TV, Bogush VG, Debabov VG, Nedospasov SA, Moisenovich MM, Drutskaya MS. Novel Biodegradable Polymeric Microparticles Facilitate Scarless Wound Healing by Promoting Re-epithelialization and Inhibiting Fibrosis. Frontiers in Immunology. 2018. 9:2851. doi: 10.3389/fimmu.2018.02851.

21. (Q2) Drutskaya M.S., Efimov G.A., Astrakhantseva I.A., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Making anti-cytokine therapy more selective: studies in mice. Cytokine. 2018. 101:33-38. doi:10.1016/j.cyto.2016.08.022.

22. (Q2) Gubernatorova E.O., Namakanova O.A., Tumanov A.V., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. Mouse models of severe asthma for evaluation of therapeutic cytokine targeting. Immunology Letters. 2019. 20:73 - 83 doi: 10.1016/j.imlet.2018.11.012.

23. (Q1) Nosenko MA, Atretkhany KN, Mokhonov VV, Vasilenko EA, Kruglov AA, Tillib SV, Drutskaya MS, Nedospasov SA. Modulation of bioavailability of proinflammatory cytokines produced by myeloid cells. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2019. 49(3S):S39-S42. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.09.012.

24. (Q1) Atretkhany K.N., Gogoleva V.S., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. Distinct modes of TNF signaling through its two receptors in health and disease. Journal of Leukocyte Biology. 2020. 107(6):893-905. doi: 10.1002/JLB.2MR0120-510R.

25. (Q1) Gubernatorova EO, Gorshkova EA, Polinova AI, Drutskaya MS. IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2. Cytokine and Growth Factor Reviews. 2020. 53:13-24. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.05.009.

26. (Q1) Vasilenko E.A., Gorshkova E.N., Astrakhantseva I.V., Drutskaya M.S., Tillib S.V., Nedospasov S.A., Mokhonov V.V. The structure of myeloid cell-specific TNF inhibitors affects their biological properties. FEBS Letters. 2020. 594(21):3542-3550. DOI: 10.1002/1873-3468.13913.

27. (Q1) Drutskaya MS, Nosenko MA, Gorshkova EA, Mokhonov VV, Zvartsev RV, Polinova AI, Kruglov AA, Nedospasov SA. Effects of myeloid cell-restricted TNF inhibitors in vitro and in vivo. Journal of Leukocyte Biology. 2020. doi: 10.1002/JLB.3AB0120-532R.

28. (Q1) Kruglov A.A, Drutskaya M.S., Schlienz D., Gorshkova E.A., Kurz K., Morawietz L. and Nedospasov S.A. Contrasting contributions of TNF from distinct cellular sources in arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2020. 79(11): 1453 - 1459 doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216068.

29. (Q1) Nosenko M.A., Moysenovich A.M., Arkhipova A.Y. Atretkhany K.N., Nedospasov S.A. Drutskaya M.S., Moisenovich M.M. Fibroblasts upregulate expression of adhesion molecules and promote lymphocyte retention in 3D fibroin/gelatin scaffolds. Bioactive Materials. 2021. 6 (10): 3449-3460. doi: 10.1016/j.bioactmat.2021.03.016.

30. (Q1) Gubernatorova EO, Namakanova OA, Gorshkova EA, Medvedovskaya AD, Nedospasov SA, Drutskaya MS. Novel Anti-Cytokine Strategies for Prevention and Treatment of Respiratory Allergic Diseases. Frontiers in Immunology. 2021. 12:601842. doi: 10.3389/fimmu.2021.601842.

31. (Q1) Lechner A, Henkel FDR, Hartung F, Bohnacker S, Alessandrini F, Gubernatorova EO, Drutskaya MS, Angioni C, Schreiber Y, Haimerl P, Ge Y, Thomas D, Kabat AM, Pearce EJ, Ohnmacht C, Nedospasov SA, Murray PJ, Chaker AM, Schmidt-Weber CB, Esser-von Bieren J. Macrophages acquire a TNF-dependent inflammatory memory in allergic asthma. Journal of Allergy Clinical Immunology. 2021. S0091-6749(21)02741-X. doi: 10.1016/j.j aci.2021.11.026.

32. (Q1) Gubernatorova E.O., Polinova A.I., Petropavlovskiy M.M., Namakanova O.A., Medvedovskaya A.D., Zvartsev R.V. Telegin G.B., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. Dual Role of TNF and LTa in Carcinogenesis as Implicated by Studies in Mice. Cancers. 2021. 13: 1775. doi.org/10.3390/cancers13081775.

33. (Q1) Gogoleva VS, Atretkhany KN, Dygay AP, Yurakova TR, Drutskaya MS, Nedospasov SA. Current Perspectives on the Role of TNF in Hematopoiesis Using Mice with

Humanization of TNF/LT System. Frontiers in Immunology. 2021. 12:661900. doi: 10.3389/fimmu.2021.661900.

34. (Q1) Namakanova OA, Gorshkova EA, Zvartsev RV, Nedospasov SA, Drutskaya MS, Gubernatorova EO. Therapeutic Potential of Combining IL-6 and TNF Blockade in a Mouse Model of Allergic Asthma. International Journal of Molecular Sciences. 2022. 23(7):3521. doi.org/10.3390/ijms23073521.

35. (Q1) Yurakova TR, Gubernatorova EO, Nosenko MA, Gorshkova EA, Nedospasov SA, Drutskaya MS. HDM induces distinct immunometabolic phenotype in macrophages in TLR4-dependent manner. Biochimica et Biophysica Acta -Molecular Basis of Disease. 2022. doi.org/10.1016/j.bbadis.2022.166531.

36. Liepinsh D.J., Kruglov A.A., Galimov A.R., Shakhov A.N., Shebzukhov Y.V., Kuchmiy A.A., Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Drutskaya M.S., Feigenbaum L., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. Accelerated thymic atrophy as a result of elevated homeostatic expression of the genes encoded by the TNF/lymphotoxin cytokine locus. European Journal of Immunology. 2009. 39(10):2906-15. doi: 10.1002/eji.200839191.

37. Drutskaya M.S., Efimov G.A., Kruglov A.A., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. Tumor necrosis factor, lymphotoxin and cancer. IUBMB Life. 2010. 62(4):283-9

38. Allie N., Keeton R., Court N., Abel B., Fick L., Vasseur V., Vacher V., Olleros M., Drutskaya M.S., Guler R., Nedospasov S.A., Garcia I., Ryffel B., Quesniaux V.F.J., Jacobs M. Limited role for lymphotoxin alpha in the host immune response against Mycobacterium tuberculosis and M. bovis BCG infection. Journal of Immunology. 2010. 185(7):4292-301.

39. Kruglov A.A., Tumanov A.V., Grivennikov S.I., Shebzukhov Y.V., Kuchmiy A.A., Efimov G.A., Drutskaya MS, Scheller J., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. Modalities of Experimental TNF Blockade In Vivo: Mouse Models. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2011. 691:421-31.

40. Друцкая М.С., Носенко М.А., Атретханы К-С. Н., Ефимов Г.А., Недоспасов. Интерлейкин 6 - от молекулярных механизмов передачи сигнала к физиологическим функциям и терапевтическим мишеням. Молекулярная биология. 2015. 49, 6, 937 -943 doi: 10.7868/S002689841506006

41. Друцкая М.С., Горшкова Е.А., Жданова А.С., Атретханы К.-С., Гоголева В.С., Зварцев Р.В., Круглов А.А., Недоспасов С.А. Роль интерлейкина 6 в экспериментальном артрите, вызванном переносом артритогенных антител. Медицинская иммунология. 2016. 18, 6, 569 - 574.

42. Корнеев К.В., Свиряева Е.Н., Друцкая М.С., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. Разработка системы для индуцируемой Cre-зависимой продукции интерлейкина-6

52

человека в клетках мыши и человека. Российский иммунологический журнал. 2016. 2, 188-192.

43. Круглов А.А., Носенко М.А., Корнеев К.В., Свиряева Е.Н., Друцкая М.С., Идальго Х., Недоспасов С.А. Получение и предварительная характеристика мышей с генетическим дефицитом IL-6 в дендритных клетках. Иммунология. 2016. 3, 316-319.

44. Друцкая М.С., Гоголева В.С., Атретханы К.-С. Н., Губернаторова Е.О., Зварцев Р.В., Носенко М.А., Недоспасов С.А. Провоспалительные и иммунорегуляторные функции интерлейкина-6, выявленные с помощью технологий обратной генетики. Молекулярная биология. 2018. 52, 6, 968 - 974 doi: 10.1134/S0026898418060058

45. Носенко М.А., Яковлева А.С., Атретханы К-С Н., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Интерлейкин-6: связь воспаления с выносливостью? Российский иммунологический журнал. 2018. 12(4), 62-68.

46. Зварцев Р.В., Коршунова Д.С., Горшкова Е.А., Носенко М.А., Корнеев К.В., Максименко О.Г., Коробко И.В., Купраш Д.В., Друцкая М.С., Недоспасов С.А., Дейкин А.В. Неонатальная смертность и воспалительный фенотип у новых трансгенных мышей со сверхэкспрессией интерлейкина-6 человека в миелоидных клетках. Доклады Академии наук. 2018. 483(1):344-347. doi: 10.1134/S1607672918060157

47. Носенко М.А., Амбарян С.Г., Друцкая М.С. Провоспалительные цитокины и заживление кожных ран у мышей. Молекулярная биология. 2019. 53, 5, 741 - 754 doi: 10.1134/S0026898419050136

48. Горшкова Е.А., Зварцев Р.В., Друцкая М.С., Губернаторова Е.О. Гуманизированные мыши со сверхэкспрессией генов человека как инструмент изучения функций провоспалительных цитокинов. Молекулярная биология. 2019. 53, 5, 755 - 773 doi: 10.1134/S0026898419050070

49. Nosenko MA, Atretkhany K-N, Mokhonov VV, Chuvpilo SA, Yanvarev DV, Drutskaya MS, Tillib SV, Nedospasov SA. Generation and evaluation of bispecific anti-TNF antibodies based on single-chain VHH Domains. Methods in Molecular Biology. 2021. 2248:91-107. doi: 10.1007/978-1-0716-1130-2 7

БЛАГОДАРНОСТИ

Я бесконечно благодарна любимой Лаборатории молекулярных механизмов иммунитета за годы интересной и трудной работы. Для меня большая честь на протяжении многих лет оставаться частью творческого коллектива, который по широте проводимых исследований уже давно превосходит масштабы отдельно взятой лаборатории.

Самые искренние слова благодарности хочу сказать действующим сотрудникам Лаборатории, моим коллегам, друзьям и товарищам: Екатерине Олеговне Губернаторовой, Екатерине Александровне Горшковой, Виолетте Сергеевне Гоголевой, Ольге Александровне Намакановой, Руслану Валерьевичу Зварцеву, Таисии Ринатовне Юраковой, без помощи и поддержки которых я вряд ли бы справилась. Ну, и особая благодарность нашему бессменному научному руководителю Сергею Артуровичу Недоспасову.

Я благодарна бывшим сотрудникам лаборатории Дмитрию Владимировичу Купрашу, Алексею Валерьевичу Туманову, Сергею Игоревичу Гривенникову, Андрею Алексеевичу Круглову, Григорию Александровичу Ефимову, которые стояли у истоков многих проектов, которые мы продолжаем сегодня. Отдельную благодарность выражаю Андрею Алексеевичу Круглову за его многостороннюю помощь, интересные идеи и сотрудничество. Также благодарю недавних «выпускников» лаборатории Максима Андреевича Носенко и Камар-Сулу Атретханы Нияз кызы, которые внесли существенный вклад в постановку многих экспериментов, вошедших в мою диссертационную работу.

Большое спасибо Рафаелу Шаэновичу Казаряну за его умение всегда находить решение в любой неразрешимой ситуации.

Наконец, я хотела бы сказать огромное спасибо моей семье за неисчерпаемые любовь, поддержку, понимание и мотивацию.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Maini R.N., Elliott M., Brennan F.M., Williams R.O., Feldmann M. Targeting TNF alpha for the therapy of rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. - 1994. - V. 12 Suppl 11. - P. S63-66.

2. Klopfenstein T., Gendrin V., Kadiane-Oussou N.J., Conrozier T., Zayet S., Team H.N.F.H.T.M. Tocilizumab in COVID-19 pneumonia: Practical proposals based on a narrative review of randomised trials // Rev Med Virol. - 2022. - V. 32, № 1. - P. e2239.

3. Rosas I.O., Brau N., Waters M., Go R.C., Hunter B.D., Bhagani S., Skiest D., Aziz M.S., Cooper N., Douglas I.S., Savic S., Youngstein T., Del Sorbo L., Cubillo Gracian A., De La Zerda D.J., Ustianowski A., Bao M., Dimonaco S., Graham E., Matharu B., Spotswood H., Tsai L., Malhotra A. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia // N Engl J Med. -2021. - V. 384, № 16. - P. 1503-1516.

4. Астраханцева И.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Круглов А.А., Недоспасов С.А. Современная антицитокиновая терапия аутоиммунных заболеваний // Биохимия. - 2014. -Т. 79, № 12. - С. 1605-1616.

5. Горшкова Е.А., Зварцев Р.В., Друцкая М.С., Губернаторова Е.О. Гуманизированные мыши со сверхэкспрессией генов человека как инструмент изучения функций провоспалительных цитокинов // Молекулярная биология. - 2019. - Т. 53, № 5. - С. 755773.

6. Kalliolias G.D., Ivashkiv L.B. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies // Nat Rev Rheumatol. - 2016. - V. 12, № 1. - P. 49-62.

7. Gubernatorova E.O., Polinova A.I., Petropavlovskiy M.M., Namakanova O.A., Medvedovskaya A.D., Zvartsev R.V., Telegin G.B., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. Dual Role of TNF and LTalpha in Carcinogenesis as Implicated by Studies in Mice // Cancers (Basel). - 2021. - V. 13, № 8.

8. Kroetsch J.T., Levy A.S., Zhang H., Aschar-Sobbi R., Lidington D., Offermanns S., Nedospasov S.A., Backx P.H., Heximer S.P., Bolz S.S. Constitutive smooth muscle tumour necrosis factor regulates microvascular myogenic responsiveness and systemic blood pressure // Nat Commun. -2017. - V. 8. - P. 14805.

9. Lakin R., Polidovitch N., Yang S., Guzman C., Gao X., Wauchop M., Burns J., Izaddoustdar F., Backx P.H. Inhibition of soluble TNFalpha prevents adverse atrial remodeling and atrial arrhythmia susceptibility induced in mice by endurance exercise // J Mol Cell Cardiol. - 2019. -V. 129. - P. 165-173.

10. Black R.A., Rauch C.T., Kozlosky C.J., Peschon J.J., Slack J.L., Wolfson M.F., Castner B.J., Stocking K.L., Reddy P., Srinivasan S., Nelson N., Boiani N., Schooley K.A., Gerhart M., Davis R., Fitzner J.N., Johnson R.S., Paxton R.J., March C.J., Cerretti D.P. A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells // Nature. - 1997. - V. 385, № 6618. - P. 729-733.

11. Grell M., Douni E., Wajant H., Lohden M., Clauss M., Maxeiner B., Georgopoulos S., Lesslauer W., Kollias G., Pfizenmaier K., Scheurich P. The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor // Cell. - 1995. -V. 83, № 5. - P. 793-802.

12. Medvedev A.E., Espevik T., Ranges G., Sundan A. Distinct roles of the two tumor necrosis factor (TNF) receptors in modulating TNF and lymphotoxin alpha effects // J Biol Chem. - 1996.

- V. 271, № 16. - P. 9778-9784.

13. Bossen C., Ingold K., Tardivel A., Bodmer J.L., Gaide O., Hertig S., Ambrose C., Tschopp J., Schneider P. Interactions of tumor necrosis factor (TNF) and TNF receptor family members in the mouse and human // J Biol Chem. - 2006. - V. 281, № 20. - P. 13964-13971.

14. Kucka K., Lang I., Zhang T., Siegmund D., Medler J., Wajant H. Membrane lymphotoxin-alpha2beta is a novel tumor necrosis factor (TNF) receptor 2 (TNFR2) agonist // Cell Death Dis.

- 2021. - V. 12, № 4. - P. 360.

15. Atretkhany K.N., Mufazalov I.A., Dunst J., Kuchmiy A., Gogoleva V.S., Andruszewski D., Drutskaya M.S., Faustman D.L., Schwabenland M., Prinz M., Kruglov A.A., Waisman A., Nedospasov S.A. Intrinsic TNFR2 signaling in T regulatory cells provides protection in CNS autoimmunity // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2018. - V. 115, № 51. - P. 13051-13056.

16. Hu X., Li B., Li X., Zhao X., Wan L., Lin G., Yu M., Wang J., Jiang X., Feng W., Qin Z., Yin B., Li Z. Transmembrane TNF-alpha promotes suppressive activities of myeloid-derived suppressor cells via TNFR2 // J Immunol. - 2014. - V. 192, № 3. - P. 1320-1331.

17. Ticha O., Slanina P., Moos L., Stichova J., Vlkova M., Bekeredjian-Ding I. TNFR2 expression is a hallmark of human memory B cells with suppressive function // Eur J Immunol. - 2021. - V. 51, № 5. - P. 1195-1205.

18. Xiang Q., Yang B., Li L., Qiu B., Qiu C., Gao X.B., Zhou H.J., Min W. Critical role of Lin28-TNFR2 signalling in cardiac stem cell activation and differentiation // J Cell Mol Med. - 2019. -V. 23, № 4. - P. 0.

19. Naserian S., Abdelgawad M.E., Afshar Bakshloo M., Ha G., Arouche N., Cohen J.L., Salomon B.L., Uzan G. The TNF/TNFR2 signaling pathway is a key regulatory factor in endothelial progenitor cell immunosuppressive effect // Cell Commun Signal. - 2020. - V. 18, № 1. - P. 94.

20. Gao H., Danzi M.C., Choi C.S., Taherian M., Dalby-Hansen C., Ellman D.G., Madsen P.M., Bixby J.L., Lemmon V.P., Lambertsen K.L., Brambilla R. Opposing Functions of Microglial and Macrophagic TNFR2 in the Pathogenesis of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis // Cell Rep. - 2017. - V. 18, № 1. - P. 198-212.

21. Madsen P.M., Motti D., Karmally S., Szymkowski D.E., Lambertsen K.L., Bethea J.R., Brambilla R. Oligodendroglial TNFR2 Mediates Membrane TNF-Dependent Repair in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Promoting Oligodendrocyte Differentiation and Remyelination // J Neurosci. - 2016. - V. 36, № 18. - P. 5128-5143.

22. Fischer R., Wajant H., Kontermann R., Pfizenmaier K., Maier O. Astrocyte-specific activation of TNFR2 promotes oligodendrocyte maturation by secretion of leukemia inhibitory factor // Glia.

- 2014. - V. 62, № 2. - P. 272-283.

23. Fadaei R., Bagheri N., Heidarian E., Nouri A., Hesari Z., Moradi N., Ahmadi A., Ahmadi R. Serum levels of IL-32 in patients with type 2 diabetes mellitus and its relationship with TNF-alpha and IL-6 // Cytokine. - 2020. - V. 125. - P. 154832.

24. Jiang X.G., Yang X.D., Lv Z., Zhuang P.H. Elevated serum levels of TNF-alpha, IL-8, and ECP can be involved in the development and progression of bronchial asthma // J Asthma. - 2018.

- V. 55, № 2. - P. 111-118.

25. Burman J., Svensson E., Fransson M., Loskog A.S., Zetterberg H., Raininko R., Svenningsson A., Fagius J., Mangsbo S.M. The cerebrospinal fluid cytokine signature of multiple sclerosis: a

57

homogenous response that does not conform to the Th1/Th2/Th17 convention // J Neuroimmunol. - 2014. - V. 277, № 1-2. - P. 153-159.

26. Khaibullin T., Ivanova V., Martynova E., Cherepnev G., Khabirov F., Granatov E., Rizvanov A., Khaiboullina S. Elevated Levels of Proinflammatory Cytokines in Cerebrospinal Fluid of Multiple Sclerosis Patients // Front Immunol. - 2017. - V. 8. - P. 531.

27. Keffer J., Probert L., Cazlaris H., Georgopoulos S., Kaslaris E., Kioussis D., Kollias G. Transgenic mice expressing human tumour necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis // EMBO J. - 1991. - V. 10, № 13. - P. 4025-4031.

28. Capocasale R.J., Makropoulos D.A., Achuthanandam R., Stowell N., Quinn J., Rafferty P.A., O'Brien J., Emmell E., Bugelski P.J. Myelodysplasia and anemia of chronic disease in human tumor necrosis factor-alpha transgenic mice // Cytometry A. - 2008. - V. 73, № 2. - P. 148-159.

29. Probert L., Keffer J., Corbella P., Cazlaris H., Patsavoudi E., Stephens S., Kaslaris E., Kioussis D., Kollias G. Wasting, ischemia, and lymphoid abnormalities in mice expressing T cell-targeted human tumor necrosis factor transgenes // J Immunol. - 1993. - V. 151, № 4. - P. 1894-1906.

30. Akassoglou K., Probert L., Kontogeorgos G., Kollias G. Astrocyte-specific but not neuron-specific transmembrane TNF triggers inflammation and degeneration in the central nervous system of transgenic mice // J Immunol. - 1997. - V. 158, № 1. - P. 438-445.

31. Akassoglou K., Douni E., Bauer J., Lassmann H., Kollias G., Probert L. Exclusive tumor necrosis factor (TNF) signaling by the p75TNF receptor triggers inflammatory ischemia in the CNS of transgenic mice // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2003. - V. 100, № 2. - P. 709-714.

32. Hayward M.D., Jones B.K., Saparov A., Hain H.S., Trillat A.C., Bunzel M.M., Corona A., Li-Wang B., Strenkowski B., Giordano C., Shen H., Arcamone E., Weidlick J., Vilensky M., Tugusheva M., Felkner R.H., Campbell W., Rao Y., Grass D.S., Buiakova O. An extensive phenotypic characterization of the hTNFalpha transgenic mice // BMC Physiol. - 2007. - V. 7. -P. 13.

33. Roubenoff R., Roubenoff R.A., Cannon J.G., Kehayias J.J., Zhuang H., Dawson-Hughes B., Dinarello C.A., Rosenberg I.H. Rheumatoid cachexia: cytokine-driven hypermetabolism

accompanying reduced body cell mass in chronic inflammation // J Clin Invest. - 1994. - V. 93, № 6. - P. 2379-2386.

34. Retser E., Schied T., Skryabin B.V., Vogl T., Kanczler J.M., Hamann N., Niehoff A., Hermann S., Eisenblatter M., Wachsmuth L., Pap T., van Lent P.L., Loser K., Roth J., Zaucke F., Ludwig S., Wixler V. Doxycycline-induced expression of transgenic human tumor necrosis factor alpha in adult mice results in psoriasis-like arthritis // Arthritis Rheum. - 2013. - V. 65, № 9. - P. 22902300.

35. Liepinsh D.J., Kruglov A.A., Galimov A.R., Shakhov A.N., Shebzukhov Y.V., Kuchmiy A.A., Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Drutskaya M.S., Feigenbaum L., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. Accelerated thymic atrophy as a result of elevated homeostatic expression of the genes encoded by the TNF/lymphotoxin cytokine locus // Eur J Immunol. - 2009. - V. 39, № 10. - P. 2906-2915.

36. Olleros M.L., Chavez-Galan L., Segueni N., Bourigault M.L., Vesin D., Kruglov A.A., Drutskaya M.S., Bisig R., Ehlers S., Aly S., Walter K., Kuprash D.V., Chouchkova M., Kozlov S.V., Erard F., Ryffel B., Quesniaux V.F., Nedospasov S.A., Garcia I. Control of Mycobacterial Infections in Mice Expressing Human Tumor Necrosis Factor (TNF) but Not Mouse TNF // Infect Immun. - 2015. - V. 83, № 9. - P. 3612-3623.

37. Atretkhany K.N., Nosenko M.A., Gogoleva V.S., Zvartsev R.V., Qin Z., Nedospasov S.A., Drutskaya M.S. TNF Neutralization Results in the Delay of Transplantable Tumor Growth and Reduced MDSC Accumulation // Frontiers in Immunology. - 2016. - V. 7.

38. Друцкая М.С., Гоголева В.С., Атретханы К.-С.Н., Губернаторова Е.О., Зварцев Р.В., Носенко М.А., Недоспасов С.А. Провоспалительные и иммунорегуляторные функции интерлейкина-6, выявленные с помощью технологий обратной генетики // Молекулярная биология. - 2018. - Т. 52, № 6. - С. 968-974.

39. Winsauer C., Kruglov A.A., Chashchina A.A., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. Cellular sources of pathogenic and protective TNF and experimental strategies based on utilization of TNF humanized mice // Cytokine Growth Factor Rev. - 2014. - V. 25, № 2. - P. 115-123.

40. Друцкая М.С., Ефимов Г.А., Зварцев Р.В., Чащина А.А., Чудаков Д.М., Тиллиб С.В.,

Круглов А.А., Недоспасов С.А. Экспериментальные модели артрита, патогенез которых

59

связан c экспрессией фактора некроза опухолей // Биохимия. - 2014. - Т. 79, № 12. - С. 16481656.

41. Drutskaya M.S., Nosenko M.A., Gorshkova E.A., Mokhonov V.V., Zvartsev R.V., Polinova A.I., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Effects of myeloid cell-restricted TNF inhibitors in vitro and in vivo // J Leukoc Biol. - 2020. - V. 107, № 6. - P. 933-939.

42. Efimov G.A., Kruglov A.A., Khlopchatnikova Z.V., Rozov F.N., Mokhonov V.V., Rose-John S., Scheller J., Gordon S., Stacey M., Drutskaya M.S., Tillib S.V., Nedospasov S.A. Cell-type-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2016. - V. 113, № 11. - P. 3006-3011.

43. Drutskaya M.S., Efimov G.A., Astrakhantseva I.V., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Making anti-cytokine therapy more selective: Studies in mice // Cytokine. - 2018. - V. 101. - P. 33-38.

44. Yamashita M., Passegue E. TNF-alpha Coordinates Hematopoietic Stem Cell Survival and Myeloid Regeneration // Cell Stem Cell. - 2019. - V. 25, № 3. - P. 357-372 e357.

45. Shipa M.R.A., Amarnani R., Yeoh S.A., Mainuddin M.D., Ehrenstein M.R. Early reduction in circulating monocyte count predicts maintenance of remission in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy // Ann Rheum Dis. - 2021. - V. 80, № 12. - P. 1628-1629.

46. Gogoleva V.S., Atretkhany K.N., Dygay A.P., Yurakova T.R., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. Current Perspectives on the Role of TNF in Hematopoiesis Using Mice With Humanization of TNF/LT System // Front Immunol. - 2021. - V. 12. - P. 661900.

47. Atretkhany K.N., Gogoleva V.S., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. Distinct modes of TNF signaling through its two receptors in health and disease // J Leukoc Biol. - 2020. - V. 107, № 6. - P. 893-905.

48. Fu W., Hu W., Yi Y.S., Hettinghouse A., Sun G., Bi Y., He W., Zhang L., Gao G., Liu J., Toyo-Oka K., Xiao G., Solit D.B., Loke P., Liu C.J. TNFR2/14-3-3epsilon signaling complex instructs macrophage plasticity in inflammation and autoimmunity // J Clin Invest. - 2021. - V. 131, № 16.

49. Носенко М.А., Яковлева А.С., Атретханы К.-С.Н., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Интерлейкин-6: связь воспаления с выносливостью? // Российский иммунологический журнал. - 2018. - Т. 12, № 4. - С. 62-68.

50. Heink S., Yogev N., Garbers C., Herwerth M., Aly L., Gasperi C., Husterer V., Croxford A.L., Moller-Hackbarth K., Bartsch H.S., Sotlar K., Krebs S., Regen T., Blum H., Hemmer B., Misgeld T., Wunderlich T.F., Hidalgo J., Oukka M., Rose-John S., Schmidt-Supprian M., Waisman A., Korn T. Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic TH17 cells // Nat Immunol. - 2017. - V. 18, № 1. - P. 74-85.

51. Корнеев К.В., Свиряева Е.Н., Друцкая М.С., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. Разработка системы для индуцируемой Cre-зависимой продукции интерлейкина-6 человека в клетках мыши и человека // Российский иммунологический журнал. - 2016. - Т. 2. - С. 188-192.

52. Зварцев Р.В., Коршунова Д.С., Горшкова Е.А., Носенко М.А., Корнеев К.В., Максименко О.Г., Коробко И.В., Купраш Д.В., Друцкая М.С., Недоспасов С.А., Дейкин А.В. Неонатальная смертность и воспалительный фенотип у новых трансгенных мышей со сверхэкспрессией интерлейкина-6 человека в миелоидных клетках // Доклады Академии наук. - 2018. - Т. 483, № 1. - С. 344-347.

53. Clausen B.E., Burkhardt C., Reith W., Renkawitz R., Forster I. Conditional gene targeting in macrophages and granulocytes using LysMcre mice // Transgenic Res. - 1999. - V. 8, № 4. - P. 265-277.

54. Mufazalov I.A., Andruszewski D., Schelmbauer C., Heink S., Blanfeld M., Masri J., Tang Y., Schuler R., Eich C., Wunderlich F.T., Karbach S.H., Bluestone J.A., Korn T., Waisman A. Cutting Edge: IL-6-Driven Immune Dysregulation Is Strictly Dependent on IL-6R alpha-Chain Expression // J Immunol. - 2020. - V. 204, № 4. - P. 747-751.

55. Medvedovskaya A.D., Gorshkova E.A., Gubernatorova E.O., Zvartsev R.V., Ustyugov A.A., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. New transgenic mice with overexpression of human interleukin-6 in myeloid cells // Eur. J. Immunol. - 2021. - V. 51, № (Suppl.1):220. - P. 0321.

56. Fattori E., Lazzaro D., Musiani P., Modesti A., Alonzi T., Ciliberto G. IL-6 expression in neurons of transgenic mice causes reactive astrocytosis and increase in ramified microglial cells but no neuronal damage // Eur J Neurosci. - 1995. - V. 7, № 12. - P. 2441-2449.

57. Huang L., Zhao X., Qi Y., Li H., Ye G., Liu Y., Zhang Y., Gou J. Sepsis-associated severe interleukin-6 storm in critical coronavirus disease 2019 // Cell Mol Immunol. - 2020. - V. 17, № 10. - P. 1092-1094.

58. Chen L.Y.C., Hoiland R.L., Stukas S., Wellington C.L., Sekhon M.S. Confronting the controversy: interleukin-6 and the COVID-19 cytokine storm syndrome // Eur Respir J. - 2020. -V. 56, № 4.

59. Lim A.I., McFadden T., Link V.M., Han S.J., Karlsson R.M., Stacy A., Farley T.K., LimaJunior D.S., Harrison O.J., Desai J.V., Lionakis M.S., Shih H.Y., Cameron H.A., Belkaid Y. Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring // Science. - 2021. - V. 373, № 6558.

60. Smith S.E., Li J., Garbett K., Mirnics K., Patterson P.H. Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6 // J Neurosci. - 2007. - V. 27, № 40. - P. 1069510702.

61. Ozaki K., Kato D., Ikegami A., Hashimoto A., Sugio S., Guo Z., Shibushita M., Tatematsu T., Haruwaka K., Moorhouse A.J., Yamada H., Wake H. Maternal immune activation induces sustained changes in fetal microglia motility // Sci Rep. - 2020. - V. 10, № 1. - P. 21378.

62. Mirabella F., Desiato G., Mancinelli S., Fossati G., Rasile M., Morini R., Markicevic M., Grimm C., Amegandjin C., Termanini A., Peano C., Kunderfranco P., di Cristo G., Zerbi V., Menna E., Lodato S., Matteoli M., Pozzi D. Prenatal interleukin 6 elevation increases glutamatergic synapse density and disrupts hippocampal connectivity in offspring // Immunity. -2021. - V. 54, № 11. - P. 2611-2631 e2618.

63. Xiao L., Yan J., Feng D., Ye S., Yang T., Wei H., Li T., Sun W., Chen J. Critical Role of TLR4 on the Microglia Activation Induced by Maternal LPS Exposure Leading to ASD-Like Behavior of Offspring // Front Cell Dev Biol. - 2021. - V. 9. - P. 634837.

64. Kobayashi T., Iwatani S., Hirata A., Yamamoto M., Yoshimoto S. Rapid changes in serum IL-6 levels in preterm newborns with Gram-negative early-onset sepsis // Cytokine. - 2021. - V. 138. - P. 155371.

65. Pelletier M., Maggi L., Micheletti A., Lazzeri E., Tamassia N., Costantini C., Cosmi L., Lunardi C., Annunziato F., Romagnani S., Cassatella M.A. Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Th17 cells // Blood. - 2010. - V. 115, № 2. - P. 335-343.

66. Tamassia N., Arruda-Silva F., Wright H.L., Moots R.J., Gardiman E., Bianchetto-Aguilera F., Gasperini S., Capone M., Maggi L., Annunziato F., Edwards S.W., Cassatella M.A. Human neutrophils activated via TLR8 promote Th17 polarization through IL-23 // J Leukoc Biol. - 2019. - V. 105, № 6. - P. 1155-1165.

67. Karki R., Kanneganti T.D. The 'cytokine storm': molecular mechanisms and therapeutic prospects // Trends Immunol. - 2021. - V. 42, № 8. - P. 681-705.

68. Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Polinova A.I., Drutskaya M.S. IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2 // Cytokine Growth Factor Rev. - 2020. - V. 53. - P. 13-24.

69. Ueda O., Tateishi H., Higuchi Y., Fujii E., Kato A., Kawase Y., Wada N.A., Tachibe T., Kakefuda M., Goto C., Kawaharada M., Shimaoka S., Hattori K., Jishage K. Novel genetically-humanized mouse model established to evaluate efficacy of therapeutic agents to human interleukin-6 receptor // Sci Rep. - 2013. - V. 3. - P. 1196.

70. Гоголева В.С., Атретханы К.-С.Н., Друцкая М.С., Муфазалов И.А., Круглов А.А., Недоспасов С.А. Циотокины как медиаторы нейровоспаления в экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите // Биохимия. - 2018. - Т. 83, № 9. - С. 1368-1384.

71. Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh D.J., Kruglov A.A., Marakusha B.I., Shakhov A.N., Murakami T., Drutskaya L.N., Forster I., Clausen B.E., Tessarollo L., Ryffel B., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by t cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects // Immunity. - 2005. - V. 22, № 1. - P. 93-104.

72. Kruglov A.A., Lampropoulou V., Fillatreau S., Nedospasov S.A. Pathogenic and protective functions of TNF in neuroinflammation are defined by its expression in T lymphocytes and myeloid cells // J Immunol. - 2011. - V. 187, № 11. - P. 5660-5670.

73. Kruglov A., Drutskaya M., Schlienz D., Gorshkova E., Kurz K., Morawietz L., Nedospasov S. Contrasting contributions of TNF from distinct cellular sources in arthritis // Ann Rheum Dis. -2020. - V. 79, № 11. - P. 1453-1459.

74. Lechner A., Henkel F.D.R., Hartung F., Bohnacker S., Alessandrini F., Gubernatorova E.O., Drutskaya M.S., Angioni C., Schreiber Y., Haimerl P., Ge Y., Thomas D., Kabat A.M., Pearce E.J., Ohnmacht C., Nedospasov S.A., Murray P.J., Chaker A.M., Schmidt-Weber C.B., Esser-von Bieren J. Macrophages acquire a TNF-dependent inflammatory memory in allergic asthma // J Allergy Clin Immunol. - 2022. - V. 149, № 6. - P. 2078-2090.

75. Wang X., Chen H., Tian R., Zhang Y., Drutskaya M.S., Wang C., Ge J., Fan Z., Kong D., Wang X., Cai T., Zhou Y., Wang J., Wang J., Wang S., Qin Z., Jia H., Wu Y., Liu J., Nedospasov S.A., Tredget E.E., Lin M., Liu J., Jiang Y., Wu Y. Macrophages induce AKT/beta-catenin-dependent Lgr5(+) stem cell activation and hair follicle regeneration through TNF // Nat Commun. - 2017. - V. 8. - P. 14091.

76. Круглов А.А., Носенко М.А., Корнеев К.В., Свиряева Е.Н., Друцкая М.С., Идальго Х., Недоспасов С.А. Получение и предварительная характеристика мышей с генетическим дефицитом IL-6 в дендритных клетках // Иммунология. - 2016. - Т. 37. - С. 316-319.

77. Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Namakanova O.A., Zvartsev R.V., Hidalgo J., Drutskaya M.S., Tumanov A.V., Nedospasov S.A. Non-redundant Functions of IL-6 Produced by Macrophages and Dendritic Cells in Allergic Airway Inflammation // Front Immunol. - 2018. -V. 9. - P. 2718.

78. Gogoleva V.S., Atretkhany K.N., Dygay A.P., Khotskin N.V., Nosenko M.A., Potashnikova D.M., Nedospasov S.A., Drutskaya M.S. Non-immune functions of IL-6 produced by microglia // Eur J Immunol. - 2021. - V. 51 (Suppl 1):214. - P. 0297.

79. Drutskaya M.S., Efimov G.A., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Can we design a better anti-cytokine therapy? // J Leukoc Biol. - 2017. - V. 102, № 3. - P. 783-790.

80. Nosenko M.A., Moysenovich A.M., Arkhipova A.Y., Atretkhany K.N., Nedospasov S.A., Drutskaya M.S., Moisenovich M.M. Fibroblasts upregulate expression of adhesion molecules and promote lymphocyte retention in 3D fibroin/gelatin scaffolds // Bioact Mater. - 2021. - V. 6, № 10. - P. 3449-3460.

81. Yurakova T.R., Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Nosenko M.A., Nedospasov S.A., Drutskaya M.S. HDM induces distinct immunometabolic phenotype in macrophages in TLR4-dependent manner // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. - 2022.10.1016/j.bbadis.2022.166531.

- P. 166531.

82. Korneev K.V., Kondakova A.N., Sviriaeva E.N., Mitkin N.A., Palmigiano A., Kruglov A.A., Telegin G.B., Drutskaya M.S., Sturiale L., Garozzo D., Nedospasov S.A., Knirel Y.A., Kuprash D.V. Hypoacylated LPS from Foodborne Pathogen Campylobacter jejuni Induces Moderate TLR4-Mediated Inflammatory Response in Murine Macrophages // Front Cell Infect Microbiol. -2018. - V. 8. - P. 58.

83. Gubernatorova E.O., Namakanova O.A., Tumanov A.V., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. Mouse models of severe asthma for evaluation of therapeutic cytokine targeting // Immunol Lett.

- 2019. - V. 207. - P. 73-83.

84. Namakanova O.A., Gorshkova E.A., Zvartsev R.V., Nedospasov S.A., Drutskaya M.S., Gubernatorova E.O. Therapeutic Potential of Combining IL-6 and TNF Blockade in a Mouse Model of Allergic Asthma // Int J Mol Sci. - 2022. - V. 23, № 7.

85. Gubernatorova E.O., Namakanova O.A., Gorshkova E.A., Medvedovskaya A.D., Nedospasov S.A., Drutskaya M.S. Novel Anti-Cytokine Strategies for Prevention and Treatment of Respiratory Allergic Diseases // Front Immunol. - 2021. - V. 12. - P. 601842.

86. Vasilenko E.A., Gorshkova E.N., Astrakhantseva I.V., Drutskaya M.S., Tillib S.V., Nedospasov S.A., Mokhonov V.V. The structure of myeloid cell-specific TNF inhibitors affects their biological properties // FEBS Lett. - 2020. - V. 594, № 21. - P. 3542-3550.

87. Nosenko M.A., Atretkhany K.N., Mokhonov V.V., Chuvpilo S.A., Yanvarev D.V., Drutskaya M.S., Tillib S.V., Nedospasov S.A. Generation and Evaluation of Bispecific Anti-TNF Antibodies Based on Single-Chain VHH Domains // Methods Mol Biol. - 2021. - V. 2248. - P. 91-107.

88. Nosenko M.A., Atretkhany K.N., Mokhonov V.V., Efimov G.A., Kruglov A.A., Tillib S.V., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. VHH-Based Bispecific Antibodies Targeting Cytokine Production // Front Immunol. - 2017. - V. 8. - P. 1073.

89. Nosenko M.A., Atretkhany K.N., Mokhonov V.V., Vasilenko E.A., Kruglov A.A., Tillib S.V., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. Modulation of bioavailability of proinflammatory cytokines produced by myeloid cells // Semin Arthritis Rheum. - 2019. - V. 49, № 3S. - P. S39-S42.

90. Anolik J H., Ravikumar R., Barnard J., Owen T., Almudevar A., Milner E.C., Miller C.H., Dutcher P.O., Hadley J.A., Sanz I. Cutting edge: anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis inhibits memory B lymphocytes via effects on lymphoid germinal centers and follicular dendritic cell networks // J Immunol. - 2008. - V. 180, № 2. - P. 688-692.

91. Tumanov A.V., Grivennikov S.I., Kruglov A.A., Shebzukhov Y.V., Koroleva E.P., Piao Y., Cui C.Y., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. Cellular source and molecular form of TNF specify its distinct functions in organization of secondary lymphoid organs // Blood. - 2010. - V. 116, № 18. - P. 3456-3464.

92. Atreya R., Zimmer M., Bartsch B., Waldner M.J., Atreya I., Neumann H., Hildner K., Hoffman A., Kiesslich R., Rink A.D., Rau T.T., Rose-John S., Kessler H., Schmidt J., Neurath MF. Antibodies against tumor necrosis factor (TNF) induce T-cell apoptosis in patients with inflammatory bowel diseases via TNF receptor 2 and intestinal CD14(+) macrophages // Gastroenterology. - 2011. - V. 141, № 6. - P. 2026-2038.

93. Wang K., Han G., Dou Y., Wang Y., Liu G., Wang R., Xiao H., Li X., Hou C., Shen B., Guo R., Li Y., Shi Y., Chen G. Opposite role of tumor necrosis factor receptors in dextran sulfate sodium-induced colitis in mice // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 12. - P. e52924.

94. TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group // Neurology. - 1999. - V. 53, № 3. - P. 457-465.

95. Gregory A.P., Dendrou C.A., Attfield K.E., Haghikia A., Xifara D.K., Butter F., Poschmann G., Kaur G., Lambert L., Leach O.A., Promel S., Punwani D., Felce J.H., Davis S.J., Gold R., Nielsen F.C., Siegel R.M., Mann M., Bell J.I., McVean G., Fugger L. TNF receptor 1 genetic risk mirrors outcome of anti-TNF therapy in multiple sclerosis // Nature. - 2012. - V. 488, № 7412. -P. 508-511.

96. Wolf Y., Shemer A., Polonsky M., Gross M., Mildner A., Yona S., David E., Kim K.W.,

Goldmann T., Amit I., Heikenwalder M., Nedospasov S., Prinz M., Friedman N., Jung S.

66

Autonomous TNF is critical for in vivo monocyte survival in steady state and inflammation // J Exp Med. - 2017. - V. 214, № 4. - P. 905-917.

97. Coley W.B. The Treatment of Inoperable Sarcoma by Bacterial Toxins (the Mixed Toxins of the Streptococcus erysipelas and the Bacillus prodigiosus) // Proc R Soc Med. - 1910. - V. 3, № Surg Sect. - P. 1-48.

98. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N., Williamson B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1975. - V. 72, № 9. -P. 3666-3670.

99. Roberts N.J., Zhou S., Diaz L.A., Jr., Holdhoff M. Systemic use of tumor necrosis factor alpha as an anticancer agent // Oncotarget. - 2011. - V. 2, № 10. - P. 739-751.

100. Zhang H., Shi N., Diao Z., Chen Y., Zhang Y. Therapeutic potential of TNFalpha inhibitors in chronic inflammatory disorders: Past and future // Genes Dis. - 2021. - V. 8, № 1. - P. 38-47.

101. Wang J.L., Yin W.J., Zhou L.Y., Zhou G., Liu K., Hu C., Zuo X.C., Wang Y.F. Risk of non-melanoma skin cancer for rheumatoid arthritis patients receiving TNF antagonist: a systematic review and meta-analysis // Clin Rheumatol. - 2020. - V. 39, № 3. - P. 769-778.

102. Rothe M., Quarcoo D., Chashchina A.A., Bozrova S.V., Qin Z., Nedospasov S.A., Blankenstein T., Kammertoens T., Drutskaya M.S. IL-13 but not IL-4 signaling via IL-4Ralpha protects mice from papilloma formation during DMBA/TPA two-step skin carcinogenesis // Cancer Med. - 2013. - V. 2, № 6. - P. 815-825.

103. Korneev K.V., Atretkhany K.N., Drutskaya M.S., Grivennikov S.I., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis // Cytokine. - 2017. - V. 89. - P. 127-135.

104. Atretkhany K.N., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A., Grivennikov S.I., Kuprash D.V. Chemokines, cytokines and exosomes help tumors to shape inflammatory microenvironment // Pharmacol Ther. - 2016. - V. 168. - P. 98-112.

105. Атретханы К.-С.Н., Друцкая М.С. Миелоидные супрессорные клетки и провоспалительные цитокины как мишени терапии рака // Биохимия. - 2016. - Т. 81, № 11. - С. 1520-1529.

106. Atretkhany K.S., Nosenko M.A., Gogoleva V.S., Zvartsev R.V., Qin Z., Nedospasov S.A., Drutskaya M.S. TNF Neutralization Results in the Delay of Transplantable Tumor Growth and Reduced MDSC Accumulation // Front Immunol. - 2016. - V. 7. - P. 147.

107. Южакова Д.В., Ширманова М.В., Бочаров А.А., Астраханцева И.В., Василенко Е.А., Горшкова Е.Н., Друцкая М.С., Загайнова Е.В., Недоспасов С.А., Круглов А.А. Микрофлора индуцирует экспрессию фактора некроза опухолей в коже в постнатальный период у мышей // Биохимия. - 2016. - Т. 81, № 11. - С. 1553-1558.

108. Nosenko M.A., Moysenovich A.M., Zvartsev R.V., Arkhipova A.Y., Zhdanova A.S., Agapov, II, Vasilieva T.V., Bogush V.G., Debabov V.G., Nedospasov S.A., Moisenovich M.M., Drutskaya M.S. Novel Biodegradable Polymeric Microparticles Facilitate Scarless Wound Healing by Promoting Re-epithelialization and Inhibiting Fibrosis // Front Immunol. - 2018. - V. 9. - P. 2851.

109. Архипова А.Ю., Носенко М.А., Малюченко Н.В., Зварцев Р.В., Мойсенович А.М., Жданова А.С., Васильева Т.В., Горшкова Е.А., Агапов И.И., Друцкая М.С., Недоспасов С.А., Мойсенович М.М. Влияние фиброиновых микроносителей на воспаление и регенерацию полнослойных ран кожи у мышей // Биохимия. - 2016. - Т. 81, № 11. - С. 14941504.

110. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation // Nature. - 2008. - V. 454, № 7203. - P. 428-435.

111. Kruglov A.A., Tumanov A.V., Grivennikov S.I., Shebzukhov Y.V., Kuchmiy A.A., Efimov G.A., Drutskaya M.S., Scheller J., Kuprash D.V., Nedospasov S.A. Modalities of experimental TNF blockade in vivo: mouse models // Adv Exp Med Biol. - 2011. - V. 691. - P. 421-431.