"Роль сывороточного хромогранина А при выявлении нейроэндокринной дифференцировки опухоли у больных раком предстательной железы" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ковченко Григорий Александрович

• Ковченко Григорий Александрович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Ковченко Григорий Александрович

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейроэндокринные опухоли и их распространенность

1.2. Нейроэндокринные клетки ПЖ

1.3. Нейроэндокринные новообразования ПЖ

1.4. Кастрационно-резистентный РПЖ и нейроэндокринная дифференцировка опухоли

1.5. Диагностика НЭД РПЖ, маркеры и их прогностическое значение

1.6. Роль ХгА в диагностике НЭО

1.7. Прогностическое значение ХгА при НЭД РПЖ

1.8. ХгА сыворотки крови и лекарственная терапия КРРПЖ

1.9. ХГА и резистентность к новым антиандрогенным препаратам

1.10. Рецепторы соматостатина при НЭД РПЖ и КРРПЖ

1.11. Применение аналогов соматостатина при лечении НЭД РПЖ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика изучаемых групп

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеурологические методы исследования

2.2.2. Изучение показателей ХгА в сыворотке крови у пациентов с различными заболеваниями предстательной железы и здоровых добровольцев

2.2.3. Определение нормативных показателей уровней ХгА сыворотки крови при использовании тест-систем разных производителей

2.2.4. Определение степени корреляции уровня ХгА сыворотки крови и НЭД в ткани ПЖ

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Сравнительное определение уровня ХгА в сыворотке крови при различных урологических заболеваниях

3.2. Сравнительный анализ определения уровня ХгА крови с использованием различных тест-систем

3.3. Определение корреляции уровня ХгА в крови с наличием маркеров НЭД в

биоптатах предстательной железы

3.4. Изучение возможности терапии больных КРРПЖ аналогом соматостатина -октреотидом

3.5. Обсуждение результатов и алгоритмов лечения больных КРРПЖ с применением аналогов соматостатина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Роль сывороточного хромогранина А при выявлении нейроэндокринной дифференцировки опухоли у больных раком предстательной железы"»

Введение

Актуальность. Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии. Показатели заболеваемости и смертности от данного заболевания неуклонно возрастают. В мире ежегодно выявляют более 1,500,000 новых случаев РПЖ, а умирают от этого заболевания около 397,000 человек [96]. В США и ряде стран Европы РПЖ уже много лет занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин и второе-третье место по канцер-специфичной летальности [49, 100, 177]. В странах Азии среди всей популяции РПЖ занимает третье место уступая раку груди и лёгких [50], второе место по выявляемости и пятое место по онкоспецифической смертности [27]. В США в последние 15 лет частота обнаружения локализованного, местно-распространенного, метастатического, в том числе кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ) и с неустановленной стадией составила 77%, 11%, 5% и 7% соответственно. И, хотя, общая 5-летняя выживаемость постепенно растет с - 69% в 1975 гг. до 97% в 2012-2019 гг. [49] а при локализованных формах рака 10-летняя выживаемость достигает 100% [159], тем не менее, несмотря на раннее вмешательство, рак прогрессирует до поздних стадий почти в 20-30% случаев [93], а при метастатическом РПЖ (МРПЖ) 5-летняя выживаемость составляет 28-32% [155].

В Российской Федерации в структуре онкологических заболеваний среди мужского населения злокачественные заболевания предстательной железы (ПЖ) в 2023 году занял первое место составляя 19,1% от всех онкологических заболеваний [9], что оказалось существенно выше, чем в двумя годами ранее (15,1% в 2021 году) [8]. Среднегодовой прирост заболеваемости в период в период 2013-2023 годы составил 18,7% [9], что значительно превысило значения, полученные за период 2000-2010 года - 9,8% [25]. Большая частота заболеваемости РПЖ приходится на возрастной коридор 65-74 году и согласно расчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к 2040 г. рост заболеваемости РПЖ увеличится до более чем 2 млн новых случаев в год [197].

За период с 2013 по 2023 годы абсолютное число больных с впервые выявленным диагнозом РПЖ волнообразно возрастала с 31569 до 58847 случаев. Максимальные значения по данному показателю были зарегистрированы именно в 2023 году. При этом «грубый» показатель заболеваемости на 100 000 населения вырос с 47,51% в 2013 году до 70,38% в 2022 году и до 86,53% в 2023 году, а стандартизованный показатель на 100 000 населения (мировой стандарт) - с 34,62% в 2013 году до 42,12% в 2022 году и до 50,33% в 2023 году [9].

Кумулятивный риск развития РПЖ для всего мужского населения составлял 4,55% в 2013 году, 5,49% и 6,55 % в 2022 и 2023 годах, соответственно [9]. Особенно высок риск развития РПЖ при наличии неблагоприятного семейного онкологического анамнеза, который выше в 5,5-7,1 раз при наличии рака у одного или двух родственников по мужской линии, по сравнению с общей популяцией населения [19].

При этом, как по данным зарубежных публикаций, так и в Российской Федерации, остается высокой доля больных с поздними стадиями заболевания. Ежегодный прирост частоты выявления метастатического РПЖ в США (данные более 1000 клиник) составляет около 7% [115]. В России аналогичный прирост на 100 000 населения составил 7,8%. В последние 12 лет благодаря улучшению качеству медицинской помощи населению произошло явное снижение процента больных с вновь выявленными случаями РПЖ в поздних стадиях. Удельный вес больных с поздними стадиями снизился с 59,7 в 2009 году до 44,8 в 2019 году [13]. При этом согласно данным Каприна А.Д. и соавт. (2023г) удельный вес больных РПЖ 3 стадии снизился с 31,0 в 2013 году до 15,0 в 2023 году, а удельный вес больных РПЖ выявленных в запущенной (4 стадии) с 17,2% в 2013 году до 3,7% в 2023 году [7]. Пятилетняя же выживаемость при распространенном РПЖ составляет всего 28% [20]. При этом ведущим методом лечения распространенного рака остается гормональная терапия (ГТ) с использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [76, 189, 209].

Высоким остается показатель смертности от РПЖ, которая занимает 3 место после рака легких и рака желудка, составляя 8,3% от всех случаев смерти от

онкологических заболеваний. Абсолютное число умерших больных за год волнообразно возросло с 11111 в 2013 году до 13186 в 2022 году и до 12009 в 2023 году. «Грубый» показатель смертности в 2013 году составил 16,72 на 100 000 мужского населения и 17,66 в 2023 году. Кумулятивный риск умереть от РПЖ составил 1,34 в 2013 году и 1,20 в 2023 году [9].

Большой вклад в рост смертности от РПЖ вносит КРРПЖ, который, в среднем, возникает через 6,2 года от начала антиандрогенной терапии [26]. Ежегодная выявляемость неметастатического КРРПЖ среди мужчин, получавших антиандрогенную терапию, составляет 8%, при этом летальный исход у этих больных наступал через 22,2-55,4 месяца (в среднем 37,6 мес.) [146]. По данным Cook M.B. et al. (2021) ежегодный прирост случаев выявления метастатического КРРПЖ за период 2004-2017 гг. составлял в среднем 5,5%, возрастая с 3,1% в 2004 году до 9,2% в 2017 году [37].

При анализе смертности в популяции больных с КРРПЖ за период 20032017 гг. Khoshkar Y. et al. (2022) установили, что в зависимости от степени возрастания уровня ПСА, от начала антиандрогенной терапии до момента постановки диагноза КРРПЖ, что определяло степень риска неблагоприятного исхода (от 1-й степени при наибольшей разнице до 5-й степени при наименьших различиях), летальность составила 57%. 71%, 81%, 86% и 89%, соответственно. Средняя продолжительность жизни у больных c КРРПЖ составляла около 2 лет [40]. При этом, в зависимости от группы риска, средняя продолжительность жизни составляла: 3,74 года среди пациентов 1-й группы риска и всего 0,62 года среди пациентов 5-й группы риска [125].

В развитии этой прогностически неблагоприятной формы РПЖ важную роль играет нейроэндокринная дифференцировка (НЭД) раковых клеток [31, 70, 132, 143, 214]. Выживаемость больных с НЭД РПЖ существенно хуже, чем при других формах рака [119].

В 2016 году Всемирная организация здравоохранения утвердила классификацию нейроэндокринных опухолей (НЭО) ПЖ, однако позднее были выявлены варианты, которые полностью не вписывались в разработанную схему.

Так как большинство этих опухолей возникало на фоне КРРПЖ (после проведения антиандрогенной терапии), предполагают, что они могут развиваться «de novo» [75].

Нейроэндокринные клетки (НЭК) - проявляют свойства как нейронов, так и эндокринных клеток, способны секретировать комплекс пептидных гормонов и биогенных аминов не только в синаптическую щель, но и непосредственно в кровоток. Их в норме выявляют во многих органах, контактирующих с внешней средой, например, желудочно-кишечном тракте, органах дыхания, мочеполовой системе, а также коже. Также НЭК обнаруживают в эндокринных железах и тканях, таких как гипоталамус, передняя доля гипофиза, эпифиз, щитовидная железы, тимус, молочная железа, легкие, поджелудочная железа и островки Лангерганса [33, 77, 136] и в ПЖ [41, 48, 163]. В норме число НЭК в ПЖ невелико и во взрослом состоянии остается стабильным. Однако, при развитии РПЖ количество НЭК существенно возрастает, особенно у больных с КРРПЖ [70, 86, 132, 143, 214].

НЭК ПЖ лишены рецепторов к андрогенам, что делает их нечувствительными к андроген-депривационной терапии, и не секретируют ПСА, что отличает их от основной массы неизмененных и опухолевых клеток железы [74]. Они экспрессируют специфические маркеры, в частности, хромогранин А (ХгА), синаптофизин, нейронспецифическую енолазу (НСЕ), CD56, которые позволяют выявить эти клетки при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) ткани ПЖ [48, 163, 186, 214]. Выявление этих маркеров в биоптате или в удаленной ПЖ свидетельствует о НЭД опухолевых клеток, что по данным ряда авторов является неблагоприятным прогнозом течения заболевания [60, 124, 127, 149, 200].

Таким образом, выявление НЭД опухолевых клеток у больных РПЖ имеет важное значение, как в плане диагностики, так и в плане выбора лечения и прогнозирования течения злокачественного процесса.

Считают, что среди известных маркеров НЭД наибольшей диагностической ценностью обладает ХгА [41, 69]. Чувствительность его по разным данным составляет 60-90%, а специфичность 10-35% [57, 92]. При этом показано, что определенную диагностическую значимость играет определение уровня ХгА в

крови. Ряд авторов выявил существенную корреляцию между повышением уровня ХгА в крови больных РПЖ и ухудшением прогноза заболевания [51, 60, 148, 190]. Однако, о корреляции между степенью повышения ХгА в крови и стадией РПЖ не имеется однозначного мнения. Данные одних авторов свидетельствуют о наличии такой зависимости - возрастании уровня ХгА по мере прогрессирования опухоли [148, 162], тогда как в других публикациях ее не выявили [109, 175]. При этом существуют разногласия по вопросу о корреляции повышения уровня ХгА в крови и выявлении экспрессии этого маркера в ткани опухоли, характеризующей ее НЭД. Одни авторы свидетельствуют о такой зависимости [67, 170], тогда как другие ее отрицают [55, 131, 174]. Приведенные данные свидетельствуют, что вопрос о диагностической значимости сывороточного ХгА в отношении выявления НЭД требует дальнейших исследований.

Также недостаточно изученным является вопрос о выборе терапии у больных с КРРПЖ при выявлении у них НЭД. Показано, что при развитии НЭД в опухолевых клетках повышается экспрессия рецепторов соматостатина [1, 108, 121, 139]. Активация соматостатиновых рецепторов SSTR2 и SSTR5 ингибирует рост клеток ПЖ, оказывая непрямой антигормональный (за счет обратной связи) и прямой антимитотический эффекты [23, 120, 182] и может быть индикатором потенциальной неэффективности антиандрогенной терапии [193]. При этом ряд мутаций в генах SSTR2 и SSTR5 может оказывать проонкогенный эффект [198]. Визуализация распределения рецепторов соматостатина с использованием лигандов, меченых радиоактивным изотопом у больных с КРРПЖ, позволяет видеть целесообразным включение в схему гормонального лечения аналогов соматостатина (АС): октреотид, ланреотид, пасиреотид или назначения химиотерапии [1, 3, 28, 139, 158. Однако публикаций по этому вопросу немного, что требует дополнительных исследований по объективизации показаний и эффективности этой терапии.

Вышеуказанные обстоятельства определяют актуальность проведения настоящего исследования, направленного на выявления значимости определения

уровня ХгА в крови больных РПЖ для диагностики НЭД раковых клеток и корректировки лечебных мероприятий.

Степень разработанности проблемы.

В соответствии с современными представлениями, развитие НЭД РПЖ является неблагоприятным прогностическим фактором. Вероятность ее развития возрастает по мере прогрессирования рака, особенно в случае формирования КРРПЖ, а также при метастатическом раке. В группах больных РПЖ с повышенными значениями уровня ХгА в крови отмечены худшие показатели выживаемости больных РПЖ, в связи с меньшей эффективностью противоопухолевой терапии. При этом, предметом дискуссии остаются следующие вопросы:

- насколько степень повышения уровня ХгА в крови больных РПЖ коррелирует со стадией рака?

- в какой степени и у какой категории больных РПЖ повышенный уровень ХгА в крови может быть индикатором НЭД опухоли?

- как повысить эффективность терапии больных КРРПЖ при выявлении у них НЭД?

В соответствии с вышеизложенным, нами были сформулированы цель и основные задачи исследования.

Цель исследования - улучшить результаты диагностики и лечения больных раком предстательной железы за счет выявления нейроэндокринной дифференцировки опухоли и выбора тактики лечения, с учетом ее нейроэндокринного статуса.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ уровня хромогранина А в сыворотке крови больных с доброкачественными заболеваниями предстательной железы и раком предстательной РПЖ различных стадий.

2. Оценить зависимость между уровнем хромогранина А крови со стадией рака предстательной железы, ПСА и суммой баллов по шкале Глисона.

3. Дать сравнительную оценку достоверности результатов определения уровня хромогранина А крови различными тест-системами, сертифицированными в РФ.

4. Определить корреляцию уровня хромогранина А крови с тканевой нейроэндокринной дифференцировкой опухолевых клеток у больных РПЖ.

5. Оценить потенциальную возможность включения агониста соматостатина - октреотида в комплекс гормонального лечения больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы.

6. Разработать алгоритм диагностики и выбора тактики лечения больных РПЖ с учетом нейроэндокринного статуса опухоли.

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный анализ уровня хромогранина А у больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями ПЖ, при котором выявлена тенденция к возрастанию уровня этого маркера у пациентов с предраковыми состояниями и его достоверный рост у больных РПЖ, соответственно повышению стадии рака, без связи со степенью злокачественности опухоли, оцененной по шкале Глисона.

Впервые проведен сравнительной анализ с использованием статических методов результатов определения уровня ХгА различными тест-системами, сертифицированными в РФ: «Евродиагностика» (Швеция) и <ШАКО» (Дания). При этом, выявлена гипердиагностика НЭД РПЖ при использовании тест-системы <ЮАКО», в связи с заниженным референсным уровнем показателя. Статистический анализ позволил скорректировать значение референсного уровня в сторону его повышения. Полученный результат позволяет по-новому оценить известные литературные данные о роли ХгА в диагностике НЭД и при лечении РПЖ и имеющиеся противоречия между некоторыми исследованиями в этой области.

Подтверждена взаимосвязь повышенного уровня ХгА в крови больных КРРПЖ и его экспрессии в опухолевых клетках, как критерия развития НЭД опухоли.

Обоснована и продемонстрирована целесообразность включения аналогов соматостатина в схему гормонального лечения больных КРРПЖ при выявлении у них повышенного уровня хромогранина А.

Практическая значимость. Показана взаимосвязь между повышением уровня ХгА в крови и степенью распространенности РПЖ.

Продемонстрирована значимость определения уровня ХгА крови у больных с КРРПЖ для диагностики НЭД опухоли.

Получены объективные критерии целесообразности назначения терапии АС у больных КРРПЖ и в пилотном исследовании показана эффективность такой терапии.

Разработан алгоритм диагностики выбора тактики лечения у больных локализованным, местнораспространенным РПЖ и у больных с КРРПЖ.

Методология и методы исследования.

Исследование проведено на основании анализа результатов обследования 340 больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями ПЖ в сравнении аналогичным обследованием здоровых добровольцев (п=28) для определения значимости определения уровня ХгА в крови в качестве показателя развития патологического процесса, НЭД раковых клеток и выбора терапии при неэффективности ранее использованных методов медикаментозного лечения, в частности при развитии КРРПЖ. Основой исследования было сравнение уровня ХгА в крови больных с различными заболеваниями ПЖ, стадией распространенности РПЖ, степенью злокачественности опухоли, уровнем ПСА, наличием или отсутствием метастазов рака и развитием нечувствительности опухоли к ГТ. Методы исследования включали общеклиническое, урологическое и онкологическое обследования, иммуноферментный анализ, гистологическое и иммунохимическое исследования образцов опухолевой ткани, полученных при

биопсии или удалении ПЖ. Цифровые показатели анализировали с использованием статистических методов для оценки достоверности различий между анализируемыми группами.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Средний уровень ХгА, как и число лиц с его повышенными значениями, последовательно увеличиваются в группах пациентов, в зависимости от злокачественного потенциала патологического процесса РПЖ: доброкачественные заболевания ПЖ ^ ДГПЖ в сочетании с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени (ПИНВС) ^ локализованный РПЖ ^ местнораспространенный РПЖ ^ КРРПЖ.

2. Референсное значение уровня ХгА, рекомендованное разработчиком тест-системы <ЮАКО» (18 Ед/л), является заниженным, что ведет к гипердиагностике НЭД РПЖ. Корректировка референсного показателя в сторону повышения (до 28 Ед/л) уменьшает различия в точности диагностики с использованием разных тест-систем.

3. Выявление повышенных значений уровня ХгА в крови больных КРРПЖ свидетельствует о высокой вероятности развития НЭД РПЖ.

4. Больным с КРРПЖ и повышенным уровнем ХгА (3-7 нмоль/л) показано включение аналогов соматостатина в комплекс ГТ.

5. Предлагаемый алгоритм диагностики НЭД у больных РПЖ, в том числе с КРРПЖ, позволит улучшить результаты лечения этих пациентов.

Степень достоверности и апробация результатов.

Достоверность полученных результатов определяется репрезентативной выборкой наблюдений, использованием современных методов обследования пациентов, а также соответствующими методами статистической обработки цифровых данных с использованием методов параметрического, непараметрического, корреляционного и дисперсионного анализов.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на

следующих конференциях, конгрессах и съездах:

1) 4th European Multidisciplmary Meeting on Urological Cancers. Embracing Exellence in Prostate, Bladder and Kidney Cancer, 16-18 Ноября 2012, Испания, г. Барселона;

2) II российская конференция по нейроэндокринным опухолям «Редкие нейроэндокринные опухоли. Трудные вопросы лечения нейроэндокринных опухолей» 12 ноября 2012г., г. Москва;

3) 1102 заседание Московского общества урологов «Конкурс молодых врачей урологов» 25 декабря 2012г., Москва;

4) Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы онкоурологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии», 11-13 апреля 2013, Республика Башкортостан, ГЛЦ «Абзаково»,

5) XIII Конференция молодых ученых-медиков стран СНГ посвященной памяти академика Б.У. Джарбусынова, 13 мая 2013 года, Республика Казахстан, г. Алматы;

6) II Съезд урологов Республики Беларусь, 21-22 июня 2013г., г. Минск;

7) Съезд ассоциации урологов, 17-18 октября 2013г., Украина, г. Трускавец;

8) XIII Конгресс Российского общества урологов, 6-8 ноября 2013г., г. Москва;

9) Конкурс молодых ученых в рамках VII Всероссийской научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия в урологии», 7-8 февраля 2013г., г. Москва;

10) VIII Всероссийский съезд онкологов, 11-13 сентября 2013г., г. Санкт-Петербург;

11) Clinical management of prostate cancer with neuroendocrine status. European Multidisciplmary Meeting on Urological Cancers (EMUC), 15-18 ноября 2013г., Франция, г. Марсель;

12) Расширенный экспертный совет Медицинского общества по лечению нейроэндокринных опухолей (МОЛНЭО) «Организация медицинской

помощи больным нейроэндокринными опухолями в России» 11 ноября 2013г., г. Москва;

13) XIX Всероссийская научно-практическая конференция: Консолидация науки и практики в лабораторной медицине, 25-27 марта 2014 г., г. Москва;

14) XIV Конгресс Российского общества урологов, 10-12 сентября 2014 г., г. Саратов;

15) ХХ Всероссийский научно-практическая конференция Достижения и перспективы развития лаборатории службы России, 24-25 марта 2015 г., г. Москва;

16) Всероссийская научно-практическая конференция "Неделя мужского здоровья". 9-11 апреля 2015г., г. Нижний-Новгород;

17) III Российская конференция «Трудные вопросы диагностики и лечения НЭО, Перспективы внедрения радионуклидной диагностики и терапии в России» 1617 апреля 2015г., г. Москва;

18) I Научно-практическая конференция урологов Северо-Западного федерального округа с международным участием «Актуальные вопросы урологии», 23-24 апреля 2015г., г. Санкт-Петербург;

19) XV Конгресс Российского Общества урологов "Урология в XXI веке" 18-20 сентября 2015г., г. Санкт-Петербург;

20) Мастер-классы по нейроэндокринным опухолям. Медицинское общество по лечению нейроэндокринных опухолей (МОЛНЭО), 10-12 мая 2016г., г. Москва;

21) 8th European Multidisciplmary Meeting on Urological Cancers, 24-27 ноября 2016, Италия, г. Милан.

Апробация работы состоялась на заседании научно-координационного

совета НИИ урологии и интервенционной радиологии имени Н.А. Лопаткина-

филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России №3 от 21.03.2025 г.

Публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, в том числе 11 в центральных периодических изданиях, рецензируемых ВАК Минобрнауки России и индексируемых Scopus.

На основании разработанной методики получен патент №RU2541810C2 «Способ лечения РПЖ с использованием пролонгированной депо формы октреотида на фоне хирургической или медикаментозной кастрации» от 20.02.2015г.

По теме работы успешно выполнено государственно задание на тему «Изучение диагностической и прогностической ценности группы маркеров при ряде онкоурологических заболеваний» 2015-2017 гг.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 165 страницах, содержит 47 рисунков и 22 таблицы и состоит из 7 разделов: «Введение», «Обзор литературы», «Материал и методы исследования», «Результаты исследования», «Заключение», «Выводы» и «Практические рекомендации». Список литературы включает 216 источников, в том числе 26 отечественных и 190 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Нейроэндокринные опухоли и их распространенность

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой группу злокачественных новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток (НЭК), характеризующихся положительной иммуногистохимической реакцией со специфическими маркерами (ХгА, синаптофизин, нейронспецифическая енолаза), способностью вырабатывать различные пептидные гормоны и биогенные амины, вызывая типичные гормональные синдромы [24, 188, 214].

НЭК проявляют свойства как нейронов, так и эндокринных клеток. Термин «нейроэндокринный» возник в конце 1920-х годов, когда было обнаружено, что некоторые нейроны гипоталамуса секретируют свои продукты не только в синаптические щели, но и непосредственно в кровоток это также описали МопШе^а et а1. [194]. Впоследствии клетки, обладающие подобным (гибридным) механизмом передачи, обнаруженные в других органах, были названы нейроэндокринными [99].

НЭК разных органов объединяют в систему АРЦО (АПУД - система, диффузная нейроэндокринная система) - систему клеток, имеющих общего эмбрионального предшественника и способных синтезировать и секретировать биогенные амины и/или пептидные гормоны.

В первую очередь, НЭК присутствуют в органах, которые взаимодействуют с внешней средой, например: желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), органы дыхания, мочеполовая система, а также кожа (Рисунок 1).

Тем не менее, НЭК также обнаруживают в эндокринных железах и тканях, таких как гипоталамус, передняя доля гипофиза, эпифиз, щитовидная железа, тимус, молочная железа, поджелудочная железа и островки Лангерганса [33, 77, 136, 188].

Рисунок 1. Расположение НЭК в эпителии слизистой кишечника (А) и в базальном слое кожи (Б) [11].

В здоровом организме нормальные НЭК выполняют комплексную регуляторную роль на тканевом уровне. Например, НЭК желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые известны как энтероэндокринные клетки, регулируют секрецию, моторику, а также рост и дифференцировку клеток в кишечнике. Для реализации подобных целей указанные клетки используют эндокринный, аутокринный, паракринный и нейрокринный механизмы, под контролем симпатической и парасимпатической систем нейрогенной регуляции [112]. НЭК дыхательных путей контролируют морфогенез бронхиального ствола, рост и созревание клеток, и считается, что они выполняют защитную роль для стволовых клеток [166].

Стандартизованные показатели заболеваемости НЭО в разных странах варьируют в пределах 2,5-8,35 на 100000 населения в год. Отмечают увеличение частоты заболеваемости за последние 40 лет с 1,5 до 4,6 случая на 100000 населения

в год. 38% НЭО органов брюшной полости и забрюшинного пространства составляют до 20% всех новообразований ЖКТ, поджелудочной железы и других органов и около 2% всех злокачественных новообразований другого генеза. Наиболее частой их локализацией является ЖКТ (55-70%) и бронхолегочная система (25%). В пределах ЖКТ большинство опухолей локализуются в толстой кишке, заднем проходе или анусе (38%). Наличие метастатического заболевания на момент постановки диагноза варьирует от 40% до 76%, при этом НЭК поджелудочной железы чаще всего сопровождаются метастатическим процессом. [72, 210]. НЭО встречаются и в органах мочеполовой системы - почках, мочевом пузыре, предстательной железе [210].

1.2. Нейроэндокринные клетки ПЖ

При рождении НЭК присутствуют во всех отделах ПЖ. Эти клетки экспрессируют ХгА, синаптофизин, НСЕ, серотонин и другие нейропептиды, участвующие в эндокринной и паракринной регуляции секреторных клеток ПЖ [104, 128].

В эмбриональном периоде НЭК мигрируют в ПЖ из окружающих ее нервных ганглиев, и с увеличением срока гестации количество мигрировавших клеток прогрессивно возрастает (Рисунок 2).

Располагаясь рассеянно в ткани ПЖ, количество НЭК значительно увеличивается во время пубертатного периода, после чего остается относительно неизменным в возрастном интервале 25 - 54 года [163].

Рисунок 2. Реконструкция распределения НЭК в перипростатических ганглиях (зеленое окрашивание) и в ткани ПЖ (красное окрашивание) на 18-й и 25 дни гестации [128].

Прослеживается общая тенденция к большему скоплению НЭК в промежуточной зоне в области крупных протоков простатических желез и меньшему - в ацинарной ткани, как здоровой ПЖ, так и при опухолевой трансформации [43, 81] (Рисунок 3).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковченко Григорий Александрович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, Б.Я. Роль аналогов соматостатина в лечении больных гормонорефрактерным раком предстательной железы / Б.Я. Алексеев, А.Д. Каприн, К.М. Нюшко // Онкоурология. - 2011. - № 2. - С. 84-88.

2. Аналоги соматостатина в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы: эффективность и переносимость / Г.П. Колесников, А.С. Семков, А.А. Быстров, И.Н. Наумова // Онкоурология. - 2016. - № 12.

- С. 96-101.

3. Аналоги соматостатина, меченные радионуклидами, для терапии онкологических заболеваний. Обзор / В.К. Тищенко, В.М. Петриев, В.В. Крылов [и др.] // Радиация и риск. - 2022. - Т. 31, № 2. - С. 76-96.

4. Ганов, Д.И. Опыт применения октреотида у пациентов с кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы / Д.И. Ганов, С.А. Варламов // Онкоурология. - 2011. - № 4. - C. 71-73.

5. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Октреотида-депо (мг): 10, 20, 30 [Электронный ресурс, дата обращения 20.03.2025]. URL: https://pharm-sintez.ru/preparaty/oktreotid-depo.

6. Исследование экономической эффективности комбинированного метода терапии Октреотид-депо + дексаметазон при лечении пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы / С.В. Мишугин, И.Г. Русаков, И.В. Новикова, А.А. Грицкевич // Медицинский совет. - 2019.

- № 10. - С. 56-162.

7. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2024. -С. 1-262.

8. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприна, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова // МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2022. - С. 1-252.

9. Каприн, А.Д., Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприна, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова // МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2024. - С. 1-276.

10. Клинические рекомендации: Нейроэндокринные опухоли / Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России", Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии", Общественная организация "Российская Ассоциация Эндокринологов" // Научно-практический совет Минздрава РФ. - 2020. - С. 1-52.

11. Курашвили, Ю.Б. Лекция 6, Физиология возбудимых тканей. - Текст: электронный / Курс Биология, Анатомия, Физиология человека. Ю.Б. Курашвили // URL: https://present5.com/kurs-biologiya-anatomiya-fiziologiya-cheloveka-lekciya-6/ (дата обращения 24.03.2025).

12. Любимова, Н.В. Биохимические маркеры нейроэндокринных опухолей / Н.В. Любимова, Н.Е. Кушлинский // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - № 1. - С. 48-58

13. МРТТРУЗИ фьюжн-биопсия в диагностике рака предстательной железы / Р.А. Романов, А.В. Корякин, А.В. Сивков [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология. - 2021. - Т. 14, № 3. - C. 86-93.

14. Опыт применения аналогов соматостатина при кастрационно-резистентном раке предстательной железы / А.В. Сивков, Г.Д. Ефремов, Э.З. Рабинович [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология. - 2013. - № 3. - С. 2834.

15. Оценка влияния применения аналога соматостатина пролонгированного действия Октреотида-депо на последующую гормональную и цитотоксическую терапию у пациентов с метастатическим кастрат-резистентным раком предстательной железы (м-КРРПЖ) / С.В. Мишугин, А.А. Грицкевич, А.А. Мордовин, И.Г. Русаков // Медицинский совет. -2017. - № 14. С. 82-87.

16. Показатели хромогранина-А сыворотки крови при различных заболеваниях предстательной железы / О.И. Аполихин, А.В. Сивков, Г.Д. Ефремов [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология. - 2014. - № 1. - С. 25-31.

17. Практические рекомендации по лечению рака предстательной железы / Д.А. Носов, Н.А. Воробьев, О.А. Гладков [и др.] // Злокачественные опухоли. -2016. - № 4. Спецвыпуск 2. - С. 343-352.

18. Практические рекомендации по лечению рака предстательной железы / Д.А. Носов, М.И. Волкова, О.А. Гладков [и др.] // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. - 2022. - Т. 12. - С. 607-626.

19. Рак предстательной железы / А.Д. Каприн, Б.Я. Алексеев, В.Б. Матвеев [и др.] // Современная онкология. - 2021. - Т. 23, № 2. - С. 211-247. doi: 10.26442/18151434.2021.2.200959

20. Рак предстательной железы: современная ситуация в России и г. Санкт-Петербурге по данным медико-статистических показателей / С.В. Попов, Р.Г. Гусейнов, В.В. Хижа [и др.] // Онкоурология. - 2023. - Т. 19, № 1. - С. 102-114. DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-1-102-114.

21. Сафина, С.З. Нейроэндокринный рак предстательной железы / С.З. Сафина, А.З. Исянгулова // Онкоурология. - 2023. Т. - 19, № 2. - С. 94-100. DOI: 10.17650/1726-9776-2023-19-2-94-100

22. Современные представления о нейроэндокринном раке предстательной железы: клинический случай и обзор литературы / Г.А. Чиж, Ю.А. Тютрина, С.А. Проценко [и др.] // Современная Онкология. - 2022. -Т. 24, № 2. - С. 242-249.

23. Старцев, В.Ю. Современные основы диагностики и лечения пациентов с нейроэндокринной карциномой предстательной железы / В.Ю. Старцев, Е.В. Шпоть, Д.И. Кривоносов // Онкоурология. - 2021. - Т. 17, № 3. - С. 110-120. DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-3-110-120.

24. Цитологическая диагностика нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (клинические наблюдения) / Е.Н. Славнова, А.С. Водолеев, С.О. Степанов [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2023. - Т. 68,

№ 7. - С. 401-406. DOI: https://doi.org/10.51620/0869-2084-2023-68-7-401-406.

25. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // Москва. - 2013. - С. 289. ISBN 978-5-85502-179-0.

26. Эпидемиология и естественное течение неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы в российской популяции / Б.Я. Алексеев, К.М. Нюшко, Р.А. Гафанов [и др.] // Онкоурология. - 2022. - Т. 18. - С. 111-122. DOI: 10.17650/1726-9776-2022-18-2-111-122.

27. 2022 Update on Prostate Cancer Epidemiology and Risk Factors-A Systematic Review / O. Bergengren, K.R. Pekala, K. Matsoukas [et al.] // Eur Urol. - 2023. -Vol. 84, № 2. - P. 191-206. doi: 10.1016/j.eururo.2023.04.021.

28. A combination therapy of dexamethasone and somatostatin analog reintroduces objective clinical responses to LHRH analog in androgen ablation-refractory prostate cancer patients / M. Koutsilieris, C. Mitsiades, T. Dimopoulos [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, № 12. - P. 5729-5736.

29. A novel bioengineered fragment peptide of Vasostatin-1 exerts smooth muscle pharmacological activities and anti-angiogenic effects via blocking VEGFR signalling pathway / R. Wei, Q. Wu, N. Ai, [et al.] // Comput. Struct. Biotechnol. J. - 2021. - Vol. 19. - P. 2664-2675. doi: 10.1016/j.csbj.2021.05.003.

30. A Plasma Protein Biomarker Strategy for Detection of Small Intestinal Neuroendocrine Tumors / M. Kjellman, U. Knigge, S. Welin [et al.] // Neuroendocrinology. - 2021. - Vol. 111, № 9. - P. 840-849.

doi: 10.1159/000510483.

31. Abrahamsson, P.A. Neuroendocrine cells in tumor growth of the prostate / P.A. Abrahamsson // Endocrine-related cancer. - 1999. - Vol. 6. - Р. 503-519.

32. Abrahamsson, P.A. Neuroendocrine differentiation and hormone-refractory prostate cancer / P.A. Abrahamsson // Prostate (Suppl). -1996. - Vol. 6. - P. 3-8.

33. Airway stem cells sense hypoxia and differentiate into protective solitary neuroendocrine cells / M. Shivaraju, U.K. Chitta, R.M.H. Grange [et al.] //

Science (New York, N.Y.). - 2021. - Vol. 371, № 6524. - P. 52-57. https://doi.org/10.1126/science.aba0629.

34. Akoto, T. MicroRNAs in treatment-induced neuroendocrine differentiation in prostate cancer / T. Akoto, D. Bhagirath, S. Saini // Cancer Drug Resist. - 2020. -Vol. 3, № 4. - P. 804-818. doi: 10.20517/cdr.2020.30.

35. Alabi, B.R. Current and emerging therapies for neuroendocrine prostate cancer / B.R. Alabi, S. Liu, T. Stoyanova // Pharmacol Ther. - 2022. - Vol. 238. - P. 108255. doi:10.1016/j.pharmthera.2022.108255.

36. Amano, S. Apoptosis-related factors are relevant to progression of pancreatic neuroendocrine tumors / S. Amano, T. Hirashita, Y. Kawano // World journal of surgical oncology. - 2023. - Vol. 21, № 1. - P. 381.

37. An up-to-date assessment of US prostate cancer incidence rates by stage and race: a novel approach combining multiple imputation with age- and delay adjustment / M.B. Cook, L.M. Hurwitz, A.M. Geszik, E.N. Butler // Eur. Urol. - 2021. - Vol. 79, № 1. - P. 33-41.

38. Androgen-targeted therapy-induced epithelial mesenchymal plasticity and neuroendocrine transdifferentiation in prostate cancer: an opportunity for intervention / M. Nouri, E. Ratther, N. Stylianou [et al.] // Front. Oncol. - 2014. -Vol. 23, № 4. - P. 370.

39. Antitumor activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 12 study / H. Scher, T. Beer, C. Higano [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 375 - P. 1437-1446.

40. Apalutamide and Overall Survival in Prostate Cancer / M.R. Smith, F. Saad, S. Chowdhury [et al.] // Eur Urol. - 2021. - Vol. 79, № 1. - P. 150-158.

41. Arman, T. Endocrine and paracrine characteristics of neuroendocrine prostate cancer / T. Arman, P.S. Nelson // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2022. - Vol. 13. - P. 1012005. doi:10.3389/fendo.2022.1012005.

42. Beltran, H. Therapy considerations in neuroendocrine prostate cancer: what next? / H. Beltran, F. Demichelis // Endocr Relat Cancer. - 2021. - Vol. 28, № 8. - P. 67-78. doi: 10.1530/ERC-21-0140.

43. Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) / L. Denis, K. Griffiths, S. Khoury [et al.] // Paris. - 1997. - P. 95-96.

44. Blocking the feedback loop between neuroendocrine differentiation and macrophages improves the therapeutic effects of enzalutamide (MDV3100) on prostate cancer / C. Wang, G. Peng, H. Huang [et al.] // Clin. Cancer Res. -2018. - Vol. 24, № 3. - P. 708-723.

45. Bonkhoff, H. Multidirectional differentiation in the normal, hyperplastic, and neoplastic human prostate: simultaneous demonstration of cell-specific epithelial markers / H. Bonkhoff, U. Stein, K. Remberger // Hum. Pathol. - 1994. - Vol. 25, № 1. - P. 42-46.

46. Bonkhoff, H. Neuroendocrine differentiation in human prostate cancer. Morphogenesis, proliferation and androgen receptor status / H. Bonkhoff // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12, Suppl. 2. - P. 141-144.

47. Borre, M. Association between immunohistochemical expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF expressing neuroendocrine differentiated tumor cells, and outcome in prostate cancer patients subjected to watchful waiting / M. Borre, B. Nerstrom, J. Overgaard // Clin. Cancer Res. -2000. - Vol. 6. - P. 1882-1890.

48. Butler, W. Neuroendocrine cells of the prostate: Histology, biological functions, and molecular mechanisms / W. Butler, J. Huang // Precis Clin Med. - 2021. -Vol. 4, № 1. - P. 25-34. doi: 10.1093/pcmedi/pbab003.

49. Cancer statistics, 2023 / R.L. Siegel, K.D. Miller, N. Sandeep, A. Jemal // A Cancer Journal for Clinicians. - 2023. - Vol. 73, № 1. - P. 17-48.

50. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020 / W. Cao, H.D. Chen, Y. Yu // Chinese medical journal. - 2021. - Vol. 134, №. 7. - P. 783-791.

https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000001474.

51. Chromogranin A and biochemical progression-free survival in prostate adenocarcinomas submitted to radical prostatectomy / S. Alessandro, G.

Vincenzo, A.G. Maria [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2007. - Vol. 14, № 3. -P. 625-632.

52. Chromogranin A and neurone-specific enolase serum levels as predictors of treatment outcome in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer undergoing abiraterone therapy / M.M. Heck, M.A. Thaler, S.C. Schmid [ et al.] // BJU Int. - 2017. - Vol. 119, № 1. - P. 30-37. doi: 10.1111/bju.13493.

53. Chromogranin A and neurone-specific enolase variations during the first 3 months of abiraterone therapy predict outcomes in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer / L. Fan, Y. Wang, C. Chi [et al.] // BJU Int. -2017. - Vol. 120, № 2. - P. 226-232. doi: 10.1111/bju.13781.

54. Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia: an Italian Multicenter Study / M.C. Zatelli, M. Torta, A. Leon [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2007. -Vol. 14, № 2. - P. 473-482.

55. Chromogranin A expression in patients with hormone naïve prostate cancer predicts the development of hormone refractory disease / A. Berruti, A. Mosca, F. Porpiglia [et al.] // J. Urol. - 2007. - Vol. 178, № 3, Pt. 1. - P. 838-843.

56. Chromogranin A is a potential prognostic marker in prostate cancer patients treated with enzalutamide / V. Conteduca, S.L. Burgio, C. Menna [et al.] // Prostate. - 2014. - Vol. 74, № 16. - P. 1691-1696.

57. Chromogranin A is a predictor of prognosis in patients with prostate cancer: a systematic review and meta-analysis / Z. Guo, Y. Wang, S. Xiang [et al.] // Cancer Manag Res. - 2019. - Vol. 11. - P. 2747-2758.

58. Chromogranin A predicts outcome in prostate cancer patients treated with abiraterone / S.L. Burgio, V. Conteduca, C. Menna [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2014. - Vol. 21, № 3. - P. 487-493.

59. Chromogranin A staining as a prognostic variable in newly diagnosed Gleason score 7-10 prostate cancer treated with definitive radiotherapy / D.J. Krauss, M. Amin, B. Stone [et al.] // Prostate. - 2014. - Vol. 74, № 5. - P. 520-527. doi: 10.1002/pros.22771.

60. Chromogranin A: a useful biomarker in castration-resistant prostate cancer / G. Ploussard, F. Rozet, G. Roubaud [et al.] // World J Urol. - 2023. - Vol. 41, № 2.

- P. 361-369. doi: 10.1007/s00345-022-04248-0.

61. Cingam, S.R. Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors / S.R. Cingam, S. Kashyap, H. Karanchi // In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. - 2025.

62. Circulating chromogranin a and hormone refractory prostate cancer chemotherapy / A. Cabrespine, L. Guy, F. Gachon [et al.] // J. Urol. - 2006. -Vol. 175, № 4. - P. 1347-1352.

63. Circulating Chromogranin A as A Marker for Monitoring Clinical Response in Advanced Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors / J. Gao, N. Li, Y. Li [et al.] // PloS one. - 2016. - Vol. 11, № 5. - P. e0154679.

64. Circulating neuroendocrine markers in patients with prostate carcinoma / A. Berruti, L. Dogliotti, A. Mosca [et al.] // Cancer. - 2000. - Vol. 88. - P. 25902597.

65. Clinical benefits of above-standard dose of octreotide LAR in patients with neuroendocrine tumors for control of carcinoid syndrome symptoms: a multicenter retrospective chart review study / J.R Strosberg, A.B. Benson, L. Huynh [et al.] // Oncologist. - 2014. - Vol. 9. - P. 930-936.

66. Combination of LHRH analog with somatostatin analog and dexamethasone versus chemotherapy in hormone-refractory prostate cancer: a randomized phase II study / M.A. Dimopoulos, C. Kiamouris, D. Gika [et al.] // Urol. - 2004. - Vol. 63, № 1. - P.120-125.

67. Comparison of chromogranin A (CgA) levels in serum and plasma (EDTA2K) and the respective reference ranges in healthy males. / P. Glinicki, W. Jeske, R. Kapuscinska, W. Zgliczynski // Endokrynologia Polska. - 2015. - Vol. 66, № 1.

- P. 53-56.

68. Comparison of INSM1 immunostaining with established neuroendocrine markers synaptophysin and chromogranin A in over 14,000 neuroendocrine and non-

neuroendocrine tumors / K. Möller, R. Uhlig, N. Gorbokon [et al.] // Mol Cell Endocrinol. - 2024. - Vol. 581, № 112106. doi:10.1016/j.mce.2023.112106.

69. Comprehensive analysis of serum chromogranin A and neuron-specific enolase levels in localized and castration-resistant prostate cancer / T. Szarvas, A. Csizmarik, T. Fazekas [et al.] // BJU Int. - 2021. - Vol. 127, № 1. - P. 44-55.

70. Correlation between histopathological form and the degree of neuroendocrine differentiations in prostate cancer / E.V. Bocan, O. Mederle, S. Sarb [et al.] // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2012. - Vol. 52, № 4. - P. 1215-1218.

71. Curnis, F. Quantification of Chromogranin A and Its Fragments in Biological Fluids / F. Curnis, B. Colombo, A. Corti // Methods in molecular biology. - 2023.

- Vol. 2565. - P. 343-359. doi: 10.1007/978-1-0716-2671-9_23.

72. Das, S. Epidemiology, Incidence, and Prevalence of Neuroendocrine Neoplasms: Are There Global Differences? S. Das, A. Dasari // Curr Oncol Rep. - 2021. -Vol. 23, № 4. - P. 43. doi: 10.1007/s11912-021-01029-7.

73. Davey, R.A. Androgen Receptor Structure, Function and Biology: From Bench to Bedside / R.A. Davey, M. Grossman // The Clinical biochemist. Reviews. - 2016.

- Vol. 37, № 1. - P. 3-15.

74. Davies, A. The epigenetic and transcriptional landscape of neuroendocrine prostate cancer / A. Davies, A. Zoubeidi, L.A. Selth // Endocr. Relat. Cancer. -2020. - Vol. 27, № 2. - P. R35-R50. doi: 10.1530/ERC-19-0420.

75. De novo neuroendocrine transdifferentiation in primary prostate cancer-a phenotype associated with advanced clinico-pathologic features and aggressive outcome / E. Abdulfatah, Z.R. Reichert [et al.] // Med Oncol. - 2021. - Vol. 38, № 3. - P. 26.

76. Desai, K. Hormonal Therapy for Prostate Cancer / K. Desai, J.M. McManus, N. Sharifi // Endocr. Rev. - 2021. - Vol. 42, № 3. - P. 354-373. doi:

10.1210/endrev/bnab002.

77. Di Sant'Agnese, P.A. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma / P.A. di Sant'Agnese // Hum. Pathol. - 1992. - Vol. 23. - P. 287-296.

78. Di Silverio, F. Combination therapy of ethinylestradiol and somatostatin analogue reintroduces objective clinical responses and decreases chromogranin a in patients with androgen ablation refractory prostate cancer / F. Di Silverio, A. Sciarra // J. Urol. - 2003. - Vol. 170, №. 5. - P. 1812-1816.

79. Diagnosis and management of neuroendocrine prostate cancer / I. de Kouchkovsky, E. Chan, C. Schloss [et al.] // Prostate. - 2024. - Vol. 84, № 5. -P. 426-440. doi:10.1002/pros.24664.

80. Diagnostic Value of Circulating Chromogranin A for Neuroendocrine Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis / X. Yang, Y. Yang, Z. Li [et al.] PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, №. 4. - P. e0124884.

81. Distribution of Neuroendocrine Cells in the Transition Zone of the Prostate / Y. Kyoda, K. Ichihara, K. Hashimoto [et al.] // Advances in urology. - 2017. - P. 8541697. doi: 10.1155/2017/8541697.

82. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II-2024 Update: Treatment of Relapsing and Metastatic Prostate Cancer / D. Tilki, R.C.N. van den Bergh, E. Briers [et al.] // Eur Urol. - 2024. - Vol. 86, № 2. - P. 164-182. doi: 10.1016/j.eururo.2024.04.010.

83. Elevated plasma chromogranin A concentrations in prostatic carcinoma / D. Kadmon, T.C. Thompson, G.R. Lynch, P.T. Scardino // J. Urol. - 1991. - Vol. 146, № 2. - P. 358-361.

84. Elevated serum chromogranin A precedes prostate-specific antigen elevation and predicts failure of androgen deprivation therapy in patients with advanced prostate cancer / C.K. Chuang, T.L. Wu, K.C. Tsao, S.K. Liao // J. Formos Med. Assoc. - 2003. - Vol. 102, № 7. - P. 480-485.

85. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy / T.M. Beer, A.J. Armstrong, D.E. Rathkopf [et al.] // The New England journal of medicine. -2014. - Vol. 371, № 5. - P. 424-433.

86. Epigenetic modulations and lineage plasticity in advanced prostate cancer / R. Ge, Z. Wang, R. Montironi // Ann Oncol. - 2020. - Vol. 31, № 4. - P. 470-479.

87. Escalated-dose somatostatin analogues for antiproliferative effect in GEPNETS: a systematic review / D.L. Chan, D. Ferone, M. Albertelli [et al.] // Endocrine. -2017. - Vol. 57, № 3. P. 366-375.

88. Ethnic differences in neuroendocrine cell expression in normal human prostatic tissue / S. Daneshmand, T.B. Dorff, M.L. Quek [et al.] // Urology. - 2005. - Vol. 65, № 5. - P. 1008-1012.

89. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2024 guidance paper for the management of well-differentiated small intestine neuroendocrine tumours / A. Lamarca, D.K. Bartsch, M. Caplin [et al.] // J Neuroendocrinol. - 2024. - Vol. 36, № 9. - P. e13423. doi:10.1111/jne.13423.

90. Evaluation of Somatostatin and CXCR4 Receptor Expression in a Large Set of Prostate Cancer Samples Using Tissue Microarrays and Well-Characterized Monoclonal Antibodies / C. Werner, O. Dirsch, U. Dahmen [et al.] // Transl Oncol. - 2020. - Vol. 13, № 9. - P. 100801. doi: 10.1016/j.tranon.2020.100801.

91. Expression of neuroendocrine differentiation markers in lethal metastatic castration-resistant prostate cancer / M. Sainio, T. Visakorpi, T. Tolonen [et al.] // Pathol. Res. Pract. - 2018. - Vol. 214, № 6. - P. 848-856.

92. Expression of novel neuroendocrine marker insulinoma-associated protein 1 (INSM1) in genitourinary high-grade neuroendocrine carcinomas: An immunohistochemical study with specificity analys is and comparison to chromogranin, synaptophysin, and CD56 / J.F. Chen, C. Yang, Y. Sun, D. Cao // Pathol Res Pract. - 2020. - Vol. 216, № 6. - P. 152993. doi: 10.1016/j.prp.2020.152993.

93. Fifteen-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Prostate Cancer / F.C. Hamdy, J.L. Donovan, J.A. Lane [et al.] // The New England journal of medicine. - 2023. - Vol. 388, № 17. - P. 1547-1558. doi:10.1056/NEJMoa2214122.

94. Genetics of neuroendocrine prostate cancer: recent progress in genetic understanding is translating into therapeutic opportunities / G. Rinott Mizrahi, I.

Williams, A. Azad, N. Lawrentschuk // Curr Opin Urol. - 2022. - Vol. 32, № 5. -P. 462-465. doi: I0.1097/M0u.0000000000001015.

95. Glinicki, P. Chromogranin A (CgA) - the influence of various factors in vivo and in vitro, and existing disorders on it's concentration in blood / P. Glinicki, W. Jeske // Endokrynol. Pol. - 2012. - Vol. 62. - P. 25-28.

96. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, M. Laversanne, H. Sung [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2024. - Vol. 74, № 3. - P. 229-263. doi:10.3322/caac.21834.

97. Glucocorticoid activation of chromogranin A gene expression. Identification and characterization of a novel glucocorticoid response element / D.J. Rozansky, H. Wu, K. Tang [et al.] // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 94, № 6. - P. 2357-2368.

98. Gomes-Porras, M. Somatostatin analogs in clinical practice: a review / M. Gomes-Porras, J. Cárdenas-Salas, C. Álvarez-Escolá // Int J Mol Sci. - 2020. Vol. 21, № 5. - P. 1682. https://doi.org/10.3390/ijms21051682.

99. Grigore, A.D. Prostate cancer and neuroendocrine differentiation: more neuronal, less endocrine? / A.D. Grigore, E. Ben-Jacob, M.C. Farach-Carson // Front Oncol. - 2015. - Vol. 5, № 37. - P. 1-19.

100. Guidelines for Reporting of Figures and Tables for Clinical Research in Urology. / A.J. Vickers, M.J. Assel, D.D. Sjoberg [et al.] // Urology. - 2020. - Vol. 142. -P. 1-13. doi: 10.1016/j.urology.2020.05.002.

101. Histology and PSMA Expression on Immunohistochemistry in High-Risk Prostate Cancer Patients: Comparison with 68Ga-PSMA PET/CT Features in Primary Staging / L. Vetrone, R. Mei, L. Bianchi [et al.] // Cancers. - 2023. Vol. 15, № 6. - P. 1716. https://doi.org/10.3390/cancers15061716.

102. Hu, C.D. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: a mechanism of radioresistant and treatment failure / C.D. Hu, R. Choo, J. Huang // Front Oncol. - 2015. - Vol. 5. P. 90. doi: 10.3389/fonc.2015.00090.

103. Hu, J. Morphologic Spectrum of Neuroendocrine Tumors of the Prostate: An Updated Review / J. Hu, B. Han, J. Huang // Arch Pathol Lab Med. - 2020. -Vol. 144, № 3. - P. 320-325. doi:10.5858/arpa.2019-0434-RA.

104. Huang, Y.H. Neuroendocrine cells of prostate cancer: biologic functions and molecular mechanisms / Y.H. Huang, Y.Q. Zhang, J.T. Huang // Asian Journal of Andrology. - 2019. - Vol. 21. - P. 291-295. doi:10.4103/aja.aja_128_18.

105. Huttner, W.B. The granin (chromogranin/secretogranin) family / W.B. Huttner, H.H. Gerdes, P. Rosa // TIBS. - 1991. - Vol. 16. - P. 27-30.

106. Independent prognostic role of circulating chromogranin A in prostate cancer patients with hormone-refractory disease / A. Berruti, A. Mosca, M. Tucc [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2005. - Vol. 12, № 3. - P. 109-117.

107. Influence of abiraterone acetate on neuroendocrine differentiation in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer / B. Dong, L. Fan, Y. Wang [et al.] // Prostate. - 2017. - Vol. 77, № 13. - P. 1373-1380. doi: 10.1002/pros.23397.

108. Intraindividual comparison of 68Ga-DOTATATE PET / CT vs 11 C-Choline PET / CT in patients with prostate cancer in biochemical relapse: in vivo evaluation of the expression of somatostatin receptors / G. Dos Santos, M. Garcia Fontes, H. Engler, O. Alonso // Rev. Esp. Med. Nucl. Imagen Mol. - 2019. - Vol. 38, № 1. -P. 29-37.

109. Investigation of the Prognostic Significance of Neuroendocrine Differentiation in Gleason Score 7 to 10 Prostate Adenocarcinoma in Patients with Distant Metastasis after Definitive Radiotherapy / N.P. Mankuzhy, M.F. Almahariq, H. Ye [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. - 2021. - Vol. 155. - P. 879-886. doi: 10.1093/ajcp/aqaa199.

110. Ioannidis, M. The immunomodulatory functions of chromogranin A-derived peptide pancreastatin / M. Ioannidis, S.K. Mahata, van den G. Bogaart // Peptides. - 2022. - Vol. 158. - P. 170893. https://doi.org/10.1016Zj.peptides.2022.170893.

111. Kanayama, M. Delineating the Molecular Events Underlying Development of Prostate Cancer Variants with Neuroendocrine/Small Cell Carcinoma

Characteristics / M. Kanayama, J. Luo // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, № 23. -P. 12742.

112. Laguerre, F. Chromogranin A in the early steps of the neurosecretory pathway / F. Laguerre, Y. Anouar, M. Montero-Hadjadje // IUBMB Life. - 2020. - Vol. 72, № 4. - P. 524-532. doi:10.1002/iub.2218.

113. Li, Q. Molecular aspects of prostate cancer with neuroendocrine differentiation / Q. Li, C.S. Zhang, Y. Zhang // Chinese J. Cancer Res. - 2016. Vol. 28, № 1. - P. 122-129.

114. Lin, C.J. The regulatory pathways leading to stem-like cells underlie prostate cancer progression / C.J. Lin, U.G. Lo, J.T. Hsieh // Asian J. Andrology. - 2019. Vol. 21. - P. 233-240. doi: 10.4103/aja.aja_72_18.

115. Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: Report from the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2021 / S. Gillessen, A. Armstrong, G. Attard [et al.] // Eur Urol. - 2022. - Vol. 82, № 1. - P. 115-141. doi: 10.1016/j.eururo.2022.04.002.

116. Metastatic prostate carcinoma to bone: clinical and pathologic features associated with cancer-specific survival / J.C. Cheville, D. Tindall, C. Boelter [et al.] // Cancer - 2002. - Vol. 95. - P. 1028-1036.

117. Midgut neuroendocrine tumor patients have a depleted gut microbiome with a discriminative signature / M.C.F. Mulders, A.S. Audhoe, P.M. Van Koetsveld [et al.] // Eur J Cancer. - 2024. - Vol. 197, № 113472. doi:10.1016/j.ejca.2023.113472.

118. Miyahira, A.K. The 26th Annual Prostate Cancer Foundation Scientific Retreat Report / A.K. Miyahira, H.R. Soule // Prostate. - 2021. - Vol. 81, № 1. - P. 3-19. doi: 10.1002/pros.24083.

119. Molecular events in neuroendocrine prostate cancer development / Y. Wang, Y. Wang, X. Ci [et al.] // Nature reviews. Urology. - 2021. - Vol. 18, № 10. - P. 581-596.

120. Molecular Imaging of Neuroendocrine Prostate Cancer by Targeting Delta-Like Ligand 3 / J.A. Korsen, T.M. Kalidindi, S. Khitrov [et al.] // J Nucl Med. - 2022.

- Vol. 63, № 9. - P. 1401-1407. doi: 10.2967/jnumed.121.263221.

121. Molecular imaging reporting and data systems (MI-RADS): a generalizable framework for targeted radiotracers with theranostic implications / R.A. Werner, R.A. Bundschuh, L. Bundschuh [et al.] // Ann. Nucl. Med. - 2018. - Vol. 32, № 8. - P. 512-522. doi: 10.1007/s12149-018-1291-7.

122. Molecular Links Between Angiogenesis and Neuroendocrine Phenotypes in Prostate Cancer Progression / Z. Wang, Y. Zhao, Z. An, W. Li // Frontiers in oncology. - 2020. - Vol. 9. - P. 1491. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01491.

123. Mones, A. Immunohistochemical evaluation of hormones secreted by pancreatic endocrine tumors / A. Mones, S. Criswell // Biotech Histochem. - 2023. - Vol. 98, № 8. - P. 578-583. doi: 10.1080/10520295.2023.2260307.

124. Morphologic, Molecular and Clinical Features of Aggressive Variant Prostate Cancer / R. Montironi, A. Cimadamore, A. Lopez-Beltran [et al.] // Cells. - 2020.

- Vol. 9, № 5. - P. 1073.

125. Mortality in men with castration-resistant prostate cancer - A long-term follow-up of a population-based real-world cohort / Y. Khoshkar, M. Westerberg, J. Adolfsson [et al.] // BJUI Compass. - 2022, - Vol. 3. - P. 173-183.

126. Neuroendocrine Carcinoma as an Independent Prognostic Factor for Patients With Prostate Cancer: A Population-Based Study / J. Yao, Y. Liu, X. Liang [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2021. - Vol. 12, № 778758. - P. 1-16. doi: 10.3389/fendo.2021.778758.

127. Neuroendocrine cells in prostate cancer correlate with poor outcomes: a systematic review and meta-analysis / A. Kannan, D. Clouston, M. Frydenberg // BJU Int. - 2022. - Vol. 130, № 4. - P. 420-433. doi: 10.1111/bju.15647.

128. Neuroendocrine Cells of the Prostate Derive from the Neural Crest / J. Szczyrba, A. Niesen, M. Wagner [et al.] // J. Biol. Chem. - 2017. - Vol. 292, № 5. - P. 2021-2031. doi: 10.1074/jbc.M116.755082.

129. Neuroendocrine Differentiation and Response to PSMA-Targeted Radioligand Therapy in Advanced Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A SingleCenter Retrospective Study / T. Derlin, R.A. Werner, M. Lafos [et al.] // J Nucl Med. - 2020. - Vol. 61, №. 11. - P. 1602-1606.

130. Neuroendocrine differentiation in carcinomas of the prostate: do neuroendocrine serum markers reflect immunohistochemical findings? / A. Angelsen, U. Syversen, O.A. Haugen, [et al.] // Prostate. - 1997. - Vol. 30, № 1. - P. 1-6.

131. Neuroendocrine differentiation in castration-resistant prostate cancer: a systematic diagnostic attempt / D.V. Matei, G. Renne, M. Pimentel [et al.] // Clin. Genitourin. Cancer. - 2012. - Vol. 10, № 3. - P. 164-173.

132. Neuroendocrine Differentiation in Metastatic Conventional Prostate Cancer Is Significantly Increased in Lymph Node Metastases Compared to the Primary Tumors / V. Genitsch, I. Zlobec, R. Seiler [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. -Vol. 18, № 8. - P. E1640. doi: 10.3390/ijms18081640.

133. Neuroendocrine differentiation in usual-type prostatic adenocarcinoma: Molecular characterization and clinical significance / H. Kaur, I. Samarska, J. Lu [et al.] // Prostate. - 2020, Vol. 80, № 12. - P. 1012-1023.

134. Neuroendocrine differentiation of prostate cancer / Z. Li, C.J. Chen, J.K. Wang [et al.] // Asian J. Androl. - 2013. - Vol. 15, № 3. P. 328-332. doi: 10.1038/aja.2013.7.

135. Neuroendocrine differentiation of prostate cancer: a review / V. Parimi, R. Goyal, K. Poropatich, X.J. Yang // Am. J. Clin. Exp. Urol. - 2014. - Vol. 2, № 4. - P. 273-285.

136. Neuroendocrinology and neurobiology of sebaceous glands / R.W. Clayton, E.A. Langan, D.M. Ansell [et al.] // Biological reviews of the Cambridge Philosophical Society. - 2020. - Vol. 95, № 3. - P. 592-624. doi: 10.1111/brv. 12579.

137. New Frontiers in Molecular Imaging Using Peptide-Based Radiopharmaceuticals for Prostate Cancer / X. Li, H. Cai, X. Wu [et al.] // Front Chem. - 2020. - Vol. 8. - P. 583309. doi: 10.3389/fchem.2020.583309.

138. Pandey, S. Role of Peptides in Diagnostics / S. Pandey, G. Malviya, M. Chottova-Dvorakova // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, № 16. - P. 8828. doi: 10.3390/ijms22168828.

139. Pelvic MRI, FDG-PET/CT, and Somatostatin Receptor Scintigraphy Findings of Treatment-Related Neuroendocrine-Differentiated Prostate Cancer / K. Kitajima, S. Yamamoto, M. Ikeda [et al.] // Case Rep Oncol. - 2021. - Vol. 14, № 1. P. 397-402.

140. Peptides derived from the extracellular domain of the somatostatin receptor splicing variant SST5TMD4 increase malignancy in multiple cancer cell types / M. Rio-Moreno, E. Alors-Perez, P. Borges de Souza // Transl. Res. - 2019. - Vol. 211. - P. 147-160. doi: 10.1016/j.trsl.2019.02.013.

141. Phase I Trial of the Combination of Docetaxel, Prednisone, and Pasireotide in Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer / M.K. Thakur, L. Heilbrun, K. Dobson [et al.] // Clin Genitourin Cancer. - 2018. - Vol. 16, № 3. - P. e695-e703. doi: 10.1016/j.clgc.2018.01.019.

142. Plasma androgen receptor and serum chromogranin A in advanced prostate cancer / V. Conteduca, E. Scarpi, S. Salvi [et al.] // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 15442. doi: 10.1038/s41598-018-3 3774-4.

143. Preclinical Models of Neuroendocrine Prostate Cancer / A. Cacciatore, D. Albino, C.V. Catapano, G.M. Carbone // Curr Protoc. - 2023. - Vol. 3, № 5. - P. e742. doi: 10.1002/cpz1.742.

144. Pre-existing Castration-resistant Prostate Cancer-like Cells in Primary Prostate Cancer Promote Resistance to Hormonal Therapy / Q. Cheng, W. Butler, Y. Zhou [et al.] // Eur Urol. - 2022. - Vol. 81, № 5. - P. 446-455. doi: 10.1016/j.eururo.2021.12.039.

145. Preparation and Evaluation of [ 18F]AlF-NOTA-NOC for PET Imaging of Neuroendocrine Tumors: Comparison to [68Ga]Ga-DOTA/NOTA-NOC / J.H. Dam, N. Langkj^r, C. Baun [et al.] // Molecules. - 2022. - Vol. 27, № 20. - P. 6818.

146. Prevalence and Natural History of Non-metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer: A Population-Based Analysis / A.E. Hird, E. Dvorani, R. Saskin [et al.] // Clin Genitourin Cancer. - 2023. - Vol. 21, № 2. - P. e27-e34. doi:10.1016/j.clgc.2022.10.003.

147. Prognostic role of chromogranin A in castration-resistant prostate cancer: A meta-analysis / P. Hong, R.Q. Guo, G. Song // Zhou Asian J. Androl. - 2018. -Vol. 20, № 6. - P. 561-566. doi: 10.4103/aja.aja_57_18.

148. Prognostic Significance of Chromogranin A Expression in the Initial and Second Biopsies in Metastatic Prostate Cancer / Z. Huang, Y. Tang, Y. Wei [et al.] // J Clin Med. - 2023. - Vol. 12, № 10. - P. 3362. doi: 10.3390/jcm12103362.

149. Prognostic significance of neuroendocrine expression in lymph node-positive prostate cancer / M.L. Quek, S. Daneshmand, S. Rodrigo [et al.] // Urology. -2006. - Vol. 67, № 6. - P. 1247-1252.

150. Prognostic significance of plasma chromogranin A levels in patients with hormone-refractory prostate cancer treated in Cancer and Leukemia Group B 9480 study / M.E. Taplin, D.J. George, S. Halabi [et al.] // Urology. - 2005. -Vol. 66, № 2. - P. 386-391.

151. Prognostic value of circulating Chromogranin A in prostate cancer: a systematic review and meta-analysis / X. Tang, Z. Liu, L. Song [et al.] // Front Oncol. -2025. - Vol. 15, № 1521558. doi:10.3389/fonc.2025.1521558.

152. Proposed morphologic classification of prostate cancer with neuroendocrine differentiation / J.I. Epstein, M.B. Amin, H. Beltran [et al.] // Am. J. Surg. Pathol.

- 2014. - Vol. 38, № 6. - P. 756-767.

153. Prospective Evaluation of Neuromediator Dynamics in Castration-Resistant Prostate Cancer Patients During Docetaxel / J. Von Hardenberg, M. Schwartz, T. Werner [et al.] // Anticancer Res. - 2017. - Vol. 37, № 9. - P. 5117-5124.

154. Prospective International Randomized Phase II Study of Low-Dose Abiraterone With Food Versus Standard Dose Abiraterone In Castration-Resistant Prostate Cancer / R.Z. Szmulewitz, C.J. Peer, A. Ibraheem [et al.] // J.ClinOncol. - 2018.

- Vol. 36, №. 14. - P. 1389-1396.

155. Prostate Cancer Incidence and Survival, by Stage and Race/Ethnicity - United States, 2001-2017 / D.A. Siegel, M.E. O'Neil, T.B. Richards [et al.] // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2020. - Vol. 69, № 41. - P. 1473-1480. doi: 10.15585/mmwr.mm6941a1.

156. Protocols for Determination of Limits of Detection and Limits of Quantitation / D. Tolen, K. Linnet, M. Kondratovich [et al.] // Mathematics EP17-A. - 2004. -Vol. 24, № 34. - P. 52.

157. Radiopharmaceuticals for the Diagnosis and Therapy of Neuroendocrine Differentiated Prostate Cancer / G. Giovacchini, E. Giovannini, M. Riondato, A. Ciarmiello // Curr. Radiopharm. - 2017. - Vol. 10, № 1. - P. 6-15. doi: 10.2174/1874471009666161229123126.

158. Randomized controlled clinical trial of a combination of somatostatin analog and dexamethasone plus zoledronate vs. zoledronate in patients with androgen ablation-refractory prostate cancer / C.S. Mitsiades, J. Bogdanos, D. Karamanolakis [et al.] // Anticancer Res. - 2006. - Vol. 26, № 5B. - P. 36933700.

159. Recent Mortality Patterns and Time Trends for the Major Cancers in 47 Countries Worldwide / E. Sedeta, H. Sung, M. Laversanne [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2023. - Vol. 32, № 7. - P. 894-905.

160. Report From the International Society of Urological Pathology (ISUP) Consultation Conference on Molecular Pathology of Urogenital Cancers. I. Molecular Biomarkers in Prostate Cancer / T.L. Lotan, S.A. Tomlins, T.A. Bismar [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2020. - Vol. 44, № 7. - P. e15-e29. doi: 10.1097/PAS.0000000000001450.

161. Resistance to androgen receptor signaling inhibition does not necessitate development of neuroendocrine prostate cancer / W.N. Brennen, Y. Zhu, I.M. Coleman [et al.] // JCI Insight. - 2021. - Vol. 6, № 8. e146827.

162. Response Prediction of (177)Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy Using Prostate-Specific Antigen, Chromogranin A, and Lactate Dehydrogenase / H. Rathke, T.

Holland-Letz, W. Mier [et al.] // J Nucl Med. - 2020. - Vol. 61, № 5. - P. 689695.

163. Role of neuroendocrine cells in prostate cancer progression / A. Sciarra, M. Innocenzi, M. Ravaziol [et al.] // Urologia. - 2011. - Vol. 78, № 2. - P. 126-131.

164. Salido, M. Changes in elemental concentrations in LNCaP cells are associated with a protective effect of neuropeptides on etoposide-induced apoptosis / M. Salido, J. Vilches, G.M. Roomans // Cell Biol. Int. - 2004. - Vol. 28. - P. 397402.

165. Schiewer, M.J. Basic Science and Molecular Genetics of Prostate Cancer Aggressiveness / M.J. Schiewer, K.E. Knudsen // Urol Clin North Am. - 2021. -Vol. 48, № 3. - P. 339-347.

166. Seeholzer L.F. Neuroendocrine cells initiate protective upper airway reflexes / L.F. Seeholzer, D. Julius // Science. - 2024. - Vol. 384, № 6693. - P. 295-301.

167. Serotonin Pathway in Cancer / P. Balakrishna, S. George, H. Hatoum, S. Mukherjee // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22, № 3. - P. 1268.

168. Serum Chromogranin A as a Complementary Marker for the Prediction of Prostate Cancer-Specific Survival / C. Niedworok, S. Tschirdewahn, H. Reis [et al.] // Pathol. Oncol. Res. - 2017. - Vol. 23, № 3. - P. 643-650. doi: 10.1007/s12253-016-0171-5.

169. Serum chromogranin A correlated with albuminuria in diabetic patients and is associated with early diabetic nephropathy / H. Yu, H. Wang, X. Su [et al.] // BMC Nephrol. - 2022. Vol. 23, № 1. - P. 41. doi:10.1186/s12882-022-02667-0.

170. Serum chromogranin A in advanced prostate cancer / M. Fererro-Pous, A.M. Hersant, A. Pecking [et al.] // BJU Int. - 2001. - Vol. 88, № 7. - P. 790-796.

171. Serum chromogranin A level continuously rises with the progression of type 1 diabetes, and indicates the presence of both enterochromaffin-like cell hyperplasia and autoimmune gastritis / Z. Herold, M. Herold, P. Nagy [et al.] // Journal of diabetes investigation. - 2020. - 11, № 4. - P. 865-873. doi:10.1111/jdi.13203.

172. Serum chromogranin-A-based prognosis in metastatic castration-resistant prostate cancer / K.V. Giridhar, C. Sanhueza, D.W. Hillman // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2018. - Vol. 21, № 3. - P. 431-437. doi:10.1038/s41391-018-0046-9.

173. Serum concentrations and prostatic gene expression of chromogranin A and PSA in patients affected by prostate cancer and benign prostatic hyperplasia / S. Monti, A. Sciarra, P. Falasca, F. Di Silverio // J. Endocrin. Invest. - 2000. - Vol. 23, Suppl. 8. - P. 53.

174. Serum levels of chromogranin A are not predictive of high-grade, poorly differentiated prostate cancer: results from an Italian biopsy cohort / C. De Nunzio, S. Albisinni, F. Presicce [et al.] // Urol. Oncol. - 2014. - Vol. 32, № 2. -P. 80-84. doi: 10.1016/j.urolonc.2012.07.012.

175. Serum levels of chromogranin are not predictive of poorly differentiated prostate cancer: Results from a multicenter radical prostatectomy cohort / R. Lombardo, L. Rovesti, A. Cicione [et al.] // Prostate. - 2022. - Vol. 82, № 14. - P. 14001405. doi: 10.1002/pros.24412.

176. Serum Neuroendocrine Markers Predict Therapy Outcome of Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Meta-Analysis / Y. Liu, S. Zhao, J. Wang [et al.] // Urol Int. - 2019. - Vol. 102, № 4. - P. 373-384.

177. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2024 / R.L. Siegel, A.N. Giaquinto, A. Jemal // CA: a cancer journal for clinicians. - 2024. - Vol. 74, № 1. - P. 12-49.

178. Small-Cell Carcinoma of the Prostate - Challenges of Diagnosis and Treatment: A Next of Kin and Physician Perspective Piece / T. Abbott, K. Ng, J. Nobes, P. Muehlschlegel // Oncology and therapy. - 2023. - Vol. 11, № 3. - P. 291-301. https://doi.org/10.1007/s40487-023-00238-3.

179. Small-cell carcinoma of the prostate with negative CD56, NSE, Syn, and CgA indicators: A case report / H.J. Shi, Z.N. Fan, J.S. Zhang [et al.] // World journal of clinical cases. - 2022. - Vol. 10, № 5. - P. 1630-1638. https://doi.org/10.12998/wjcc.v10.i5.1630.

180. Smoothened loss is a characteristic of neuroendocrine prostate cancer / L. Wang, H. Li, Z. Li [et al.] // Prostate. - 2021. - Vol. 81, № 9. - P. 508-520.

181. Somatostatin Analogues in the Treatment of Neuroendocrine Tumors: Past, Present and Future / A.K. Stueven, A. Kayser, C. Wetz [et al.] // Int. J. Mol. Sci.

- 2019 - Vol. 20, № 12 - P. 3049.

182. Somatostatin, Cortistatin and Their Receptors Exert Antitumor Actions in Androgen-Independent Prostate Cancer Cells: Critical Role of Endogenous Cortistatin / P. Sáez-Martínez, F. Porcel-Pastrana, J.M. Pérez-Gómez [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23, № 21. - P. 13003.

183. Specificities of small cell neuroendocrine prostate cancer: Adverse prognostic value of TTF1 expression / M. Cancel, C. Castellier, C. Debiais-Delpech [et al.] // Urol Oncol. - 2021. - Vol. 39, № 1. - P. 74. e17-e74. e23.

184. Sreekumar, A. Role of MicroRNAs in Neuroendocrine Prostate Cancer / A. Sreekumar, S. Sain // Noncoding RNA. - 2022. - Vol. 8, № 2. - P. 25. doi: 10.3390/ncrna8020025.

185. Strosberg, J. Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / J. Strosberg, L. Kvols // World J Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, № 24. - P. 2963-2970. https://doi.org/10.3748/wjg.v16.i24.2963.

186. Sun, Y. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer / Y. Sun, J. Niu, J. Huang // Am. J. Transl. Res. - 2009. - Vol. 1, № 2. - P. 148-162.

187. Susini, C. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents / C. Susini, L. Buscail // Ann Oncol. - 2001. - Vol. 17, № 12. - P. 1733-1742. https://doi.org/10.1093/annonc/mdl 105.

188. Synaptophysin and chromogranin A expression analysis in human tumors / R. Uhlig, D. Dum, N. Gorbokon [et al.] // Mol Cell Endocrinol. - 2022. - Vol. 555.

- P. 111726. doi: 10.1016/j.mce.2022.111726.

189. Systemic therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer / J. McDonald, J. O'Brien, L. Kostos [et al.] // Curr Opin Support Palliat Care. - 2022. - Vol. 16, № 4. - P. 234-239.

190. Tarján, M. Prognostic significance of focal neuroendocrine differentiation in prostate cancer: Cases with autopsy-verified cause of death / M.Tarján // Indian J. Urol. - 2010. - Vol. 26, № 1. - P. 41-45.

191. Terry, S. The many faces of neuroendocrine differentiation in prostate cancer progression / S. Terry, H. Beltran // Front. Oncol. - 2014. - Vol. 25, № 4. - P. 60.

192. The Calcium-Sensing Receptor is A Marker and Potential Driver of Neuroendocrine Differentiation in Prostate Cancer / F. Bery, M. Cancel, A. Chantrme [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, № 4. - P. 860. doi: 10.3390/cancers12040860.

193. The Combined Effect of Downregulated RB1 and Overexpressed lncRNA SSTRS-AS1 on Prediction Time to Castration-Resistant Prostate Cancer: Indonesian Cohort Studies / I. Soerohardjo, A. Zulfiqqar, I. Widodo [et al.] // Turk J Urol. - 2022. - Vol. 48, № 2. - P. 112-117.

194. The diffuse endocrine system: from embryogenesis to carcinogenesis / L.M. Montuenga, L. Guembe, M.A. Burrell [et al.] // Prog Histochem Cytochem. -2003. - 38, № 2. - P. 155-272. doi:10.1016/s0079-6336(03)80004-9.

195. The diverse heterogeneity of molecular alterations in prostate cancer identified through next-generation sequencing / A.W. Wyatt, F. Mo, Y. Wang, C.C. Collins // Asian J. Androl. - 2013. - Vol. 15. - P. 301-308.

196. The expression of neuropeptides in hyperplastic and malignant prostate tissue and its possible clinical implications / D.S. Yu, D.S. Hsieh, H.I. Chen, S.Y. Chang // J. Urol. - 2001. - Vol. 166. - P. 871-875.

197. The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases / J.D. Nicholas, I. Tannock, J. N'Dow [et al.] // The Lancet. - 2024. - Vol. 403, № 10437. - P. 1683-1722.

198. The oncogenic role of the spliced somatostatin receptor sst5TMD4 variant in prostate cancer / D. Hormaechea-Agulla, J.M. Jiménez-Vacas, E. Gómez-Gómez // FASEB J. - 2017. - Vol. 31, № 11. - P. 4682-4696.

199. The Open University's first one-day symposium on treatment-emergent neuroendocrine prostate cancer / R.L. Mather, H. Andrews, H. Pandha [et al.] // Future Oncol. - 2020. - Vol. 16, № 6. - P. 147-149. doi: 10.2217/fon-2019-0718.

200. The prognostic role of immunohistochemical chromogranin A expression in prostate cancer patients is significantly modified by androgen-deprivation therapy / A. Berruti, E. Bollito, C.M. Cracco [et al.] // Prostate. - 2010. - Vol. 70, № 3. -P. 718-726.

201. The prognostic role of preoperative chromogranin A expression in prostate cancer after radical prostatectomy / L. Masieri, M. Lanciotti, P. Gontero [et al.] // Arch. Ital Urol. Androl. - 2012. - Vol. 84, № 1. - P. 17-21.

202. The proliferation marker Ki67, but not neuroendocrine expression, is an independent factor in the prediction of prognosis of primary prostate cancer patients / M. Pascale, C. Aversa, R. Barbazza [et al.] // Radiol. Oncol. - 2016. -Vol. 50, № 3. - P. 313-320. doi: 10.1515/raon-2016-0033.

203. The Role of Epigenetic Change in Therapy-Induced Neuroendocrine Prostate Cancer Lineage Plasticity / W.K. Storck, A.M. May, T.C. Westbrook [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2022. - Vol. 13. - P. 926585.

204. The value of tumor markers in men with metastatic prostate cancer undergoing [(177) Lu]Lu-PSMA therapy / A. Yordanova, P. Linden, S. Hauser [et al.] // Prostate. - 2020. - Vol. 80, №. 1. - P. 17-27. doi: 10.1002/pros.23912.

205. Theranostics in oncology: What radiologists want to know / J. Ferdinandus, W.P. Fendler, J.J. Morigi, S. Fanti // Eur J Radiol. - 2021 - Vol. 142. - P. 109875. doi: 10.1016/j.ejrad.2021.109875.

206. Tissue Chromogranin A Expression during Prostate Cancer Progression: Prediction of Chemosensitivity / Y. Mitsui, N. Arichi, M. Hiraki [et al.] // Urol. J. - 2015. - Vol. 12, №. 3. - P. 2165-2172.

207. Trans-Atlantic Prostate Group. Neuroendocrine differentiation does not have independent prognostic value in conservatively treated prostate cancer / S.S. Jeetle, G. Fisher, Z.H. Yang [et al.] // Virchows Arch. - 2012. - Vol. 461, № 2. -P. 103-107.

208. Treatment Outcomes in Neuroendocrine Prostate Cancer / H. Iwamoto, R. Nakagawa, T. Makino [et al.] // Anticancer Res. - 2022. - Vol. 42, № 4. - P. 2167-2176. doi: 10.21873/anticanres.15699.

209. Treatments for Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer: Systematic Review, Network Meta-analysis, and Benefit-harm assessment / D. Menges, H.G. Yebyo, S. Sivec-Muniz [et al.] // Eur Urol Oncol. - 2022. - Vol. 5, № 6. - P. 605-616.

210. Urinary Neuroendocrine Neoplasms Treated in the "Modern Era": A Multicenter Retrospective Review / B.K. Le, P. McGarrah, A. Paciorek [et al.] // Clin Genitourin Cancer. - 2023. - Vol. 21, № 3. - P. 403-414.e5.

211. Vashchenko, N. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: implications for new treatment modalities / N. Vashchenko, P.A. Abrahamsson // Eur. Urol. -2005. - Vol. 47, № 2. - P. 147-155.

212. WHO classification of tumours fifth edition: evolving issues in the classification, diagnosis, and prognostication of prostate cancer / J.G. Kench, M.B. Amin, D.M. Berney [et al.] // Histopathology. - 2022. - Vol. 81, № 4. - P. 447-458.

213. Xie, Y. Molecular mechanisms of neuroendocrine differentiation in prostate cancer progression. / Y. Xie, S. Ning, J. Hu // J Cancer Res Clin Oncol. - 2022. -Vol. 148, № 7. - P. 1813-1823.

214. Yamada, Y. Clinical and Biological Features of Neuroendocrine Prostate Cancer / Y. Yamada, H. Beltran // Curr Oncol Rep. - 2021. - Vol. 23, № 2. - P. 15.

215. Zhou, Y. Multimodal management of foregut neuroendocrine neoplasms / Y. Zhou, J.W. Li, N. Uedo // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2024. - Vol. 68. -P. 101889. doi: 10.1016/j.bpg.2024.101889.

216. Zoledronic acid but not somatostatin analogs exerts anti-tumor effects in a model of murine prostatic neuroendocrine carcinoma of the development of castration-resistant prostate cancer / K. Hashimoto, N. Masumori, T. Tanaka [et al.] // Prostate. - 2013. - Vol. 73, № 5. - P. 500-511.