Современные аспекты диагностики, мониторинг и факторы прогноза риска предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, доктор медицинских наук Морозов, Андрей Петрович

• Морозов, Андрей Петрович
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Морозов, Андрей Петрович

Список условных сокращений.4

Введение.6

ГЛАВА 1. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ПРИ НЕОПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ обзор литературы).27

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.67

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.81

3.1. Клинические признаки у больных раком предстательной железы и у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и их связь с ПСА.81

3.2. Сравнительное содержание VEGF в сыворотке крови больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.92

3.3. Концентрация IGFBP1 в сыворотке крови больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.99

3.4. Концентрация IGFBP3 в сыворотке крови больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.106

3.5. Концентрация IGF1 в сыворотке крови больных новообразованиями предстательной железы и его связь с основными клиническими признаками болезни.112

3.6. Концентрация IGF2 в сыворотке крови больных новообразованиями предстательной железы и его связь с клиническими признаками болезни.116

3.7. Связь разных показателей в сыворотке крови больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.120

3.8. Использование изученных показателей в диагностике рака предстательной железы.122

ГЛАВА 4. КОНЦЕНТРАЦИЯ ОСНОВНЫХ АНДРОГЕНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И АКТИВНОСТЬ 17р-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ В БИОПТАТАХ ОПУХОЛЕЙ У БОЛЬНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.125

ГЛАВА 5. МАРКЕРЫ РЕЗОРБЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ В МОЧЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ.131

ГЛАВА 6. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ В ОПУХОЛЯХ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.140

ГЛАВА 7. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ В ОЦЕНКЕ ПРОГНОЗА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.150

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ПРОВЕДЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.159

Выводы.172

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные аспекты диагностики, мониторинг и факторы прогноза риска предстательной железы»

Актуальность темы. Проблема рака предстательной железы (РПЖ) в настоящее время считается одной из наиболее актуальных, так как среди злокачественных новообразований мочеполовых органов этот вид опухоли выявляется наиболее часто (В.А.Соловов, 2006). В структуре онкоурологических заболеваний в России РПЖ составляет 36% (В.Н.Шолохов, 1999). По данным отечественных и зарубежных авторов РПЖ занимает второе место с постоянной тенденцией к росту в последнее десятилетие (М.П.Гойхберг и соавт., 1984; Н.Е.Кушлинский и соавт., 2003; М.И.Давыдов и соавт., 2006), уступая первое место меланоме. Так, за период с 1990 по 1995 гг. прирост заболеваемости РПЖ составил 32,3% (В.В.Двойрин и соавт., 1996). За период с 1985 по 1995 гг. прирост смертности от РПЖ составил 29,8% (Е.М.Аксель и соавт., 1996). В целом по России 5-летняя выживаемость среди взятых на учет больных РПЖ составляет около 25%. Статистические данные также показывают, что ежедневно регистрируется в России 25-30 новых случаев РПЖ, а умирает 1417 пациентов (Е.М.Аксель и соавт., 2002). Высокие показатели летальности при РПЖ обусловлены длительным скрытым и бессимптомным развитием опухолевого процесса, при этом уже при первичном обращении от 60 до 80% больных имеют отдаленные метастазы (Б.В.Бухаркин, 1999; А.М.Гарин, 2005). Кроме того, по данным ряда авторов уже через 18-25 месяцев после начала антиандрогенной терапии у большинства больных развивается гормонорезистентность опухоли и, как следствие, прогрессирование ее роста и метастазирование, что и объясняет весьма низкую выживаемость данного контингента больных (А.В.Важенин и соавт., 2006). Это заболевание является ведущей причиной смерти от злокачественных опухолей у мужчин. Следовательно, повышенный интерес отечественных и зарубежных исследователей к проблеме РПЖ объясняется неуклонным ростом заболеваемости и смертности, а также трудностями своевременной диагностики этого заболевания (Н.А.Лопаткин, 1999; Л.М.Гориловский и соавт., 1999).

Этиология РПЖ не известна, патогенетические механизмы активно исследуются и направлены на изучение «биологического» поведения опухоли с использованием современных молекулярно-биологических маркеров в оценке ранней диагностики болезни, инвазивной и метастатической активности опухоли. Все это позволит выявить новые факторы прогноза и маркеры неблагоприятного течения заболевания, оценить чувствительность опухоли к гормональным и химиотерапевтическим препаратам.

Благодаря успехам биохимии и молекулярной биологии, в настоящее время в арсенале исследователей и клиницистов имеется огромное количество биологически значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе раннего рака предстательной железы и выборе адъювантной терапии при распространенном процессе. Задачей исследователей, работающих в данной области, является определение того набора наиболее значимых, дополняющих друг друга показателей, который позволил бы при минимально возможной стоимости обследования обеспечить максимальную эффективность лечения каждого больного (Н.С.Сергеева, 2006). Спектр исследований в каждом конкретном случае может зависеть от стадии заболевания, возраста больного, планируемой терапии и материально-технической базы учреждения.

Следует отметить, что для некоторых молекулярных маркеров конкретная биологическая функция пока не установлена. Практически ни один из молекулярных маркеров в их традиционном понимании не может быть использован для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований предстательной железы. Их основная роль заключается в том, чтобы помочь в оценке прогнозировании исхода заболевания и в индивидуализации лекарственной терапии. При этом, количество показателей, рассматривающихся в качестве потенциальных молекулярных маркеров, увеличивается лавинообразно, отражая достижения и находки в области изучения механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. В их число входят онкогены и протоонкогены, онкобелки, различные факторы роста и их рецепторы (в большинстве случаев также являющиеся продуктами онкогенов), рецепторы стероидных и пептидных гормонов, супрессорные гены и продукты их экспрессии, гормонозависимые белки, протеазы, участвующие в процессах метастазирования, интегрины, отвечающие за межклеточные контакты, активаторы ангиогенеза (Н.С.Сергеева, 2006).

Определение любого молекулярного маркера при раке предстательной железы может, в принципе, иметь два практических результата: либо выявление группы риска, требующей дополнительного лечения или более тщательного наблюдения, среди больных ранними стадиями, не подлежащих адъювантной терапии по другим клиническим и лабораторным показаниям, либо оценка чувствительности к определенным видам терапии и индивидуализация схем адъювантного лечения больных с распространенным процессом (Н.С.Сергеева, 2006).

Еще одним аспектом практического использования результатов изучения молекулярно-биологических характеристик опухолей предстательной железы может быть разработка новых препаратов, направленно воздействующих на эти молекулы и блокирующих, регулируемые ими процессы. Этот подход особенно актуален тогда, когда исследуемый маркер имеет непосредственное отношение к регуляции пролиферации и/или дифференцировки клеток или их метастатической активности.

Одними из наиболее важных направлений в этих исследованиях при раке предстательной железы считаются метаболизм андрогенов в опухоли и ее чувствительность к андрогенам (Н.Е.Кушлинский и соавт., 2005). В настоящее время имеются все основания полагать, что гормональное действие андрогенов в большинстве тканей-мишеней осуществляется не столько теми андрогенами, которые поступают в них из крови, сколько за счет образования активных метаболитов в самих тканях, в первую очередь андрогена-эффектора (В.Г.Дегтярь, 1992; В.Г.Дегтярь и соавт., 1998; В.Г.Дегтярь и соавт., 20006; Shaw G. et al., 2000). Следовательно, из крови в ткань поступают неактивные андрогены-предшественники, источником которых являются стероидогенные ткани — половые железы и надпочечники, и качественный и количественный состав андрогенов в ткани-мишени зависит не только от секреции их половыми железами и надпочечниками, но и от активности ферментов метаболизма андрогенов в этой ткани, что и обусловливает содержание каждого отдельного андрогена в клетке-мишени (В.Г.Дегтярь, 1992). Для метаболизма андрогенов и для механизма их действия чрезвычайно важно превращение Т в ДГТ при участии 5а-Р, поэтому иногда этот фермент называют «ключевым» ферментом метаболизма андрогенов (В.Г.Дегтярь и соавт., 2000а; Bruchovsky N., 1997). Важную роль во многих случаях играет фермент 17(3-ГСР, в первую очередь во взаимном превращении Т и А4, Е1 и Е2, ДЭА и Д5-ЗР-Д, при биосинтезе андрогенов и эстрогенов как в половых железах, так и в периферических тканях (Labrie F. et al., 1994; Bonney R.C. et al., 1996; Penning T.M., 1997; El-Alfy M. et al., 1999;). Этот фермент проявляет преимущественно редуктазную активность, однако при некоторых патологических состояниях в периферических тканях соотношение редуктазной и дегидрогеназной активностей 17Р-ГСР может значительно изменяться, как это показано, по данным предварительных исследований для предстательной железы у пожилых мужчин, что, безусловно, может иметь важное значение при канцерогенезе (Labrie F. et al., 1994; Hakimi J.M. et al., 1997; El-Alfy M. et al., 1999).

В настоящее время большое внимание уделяется проблеме неоангиогенеза в злокачественных опухолях, так как уже не вызывает сомнения тот факт, что опухоль не может развиваться и расти без образования в ней разветвленной сети сосудов, обеспечивающих снабжение клеток кислородом и питательными веществами. Интерес к этой проблеме возник более 30 лет назад, однако до относительно недавнего времени основной характеристикой активности неоангиогенеза в опухолях являлась микроскопическая оценка плотности сосудов в опухолевой ткани (микрососудистой плотности). И только относительно недавно, в результате изучения молекулярных механизмов ангиогенеза, интенсивно развивавшегося в последние 5-10 лет, было продемонстрировано наличие целого ряда регуляторных ангиогенных и антиангиогенных факторов, динамический баланс которых и обеспечивает формирование и распространение новых сосудов внутри опухоли.

В регуляции ангиогенеза тем или иным образом участвуют многие известные факторы роста и цитокины, такие как основные и кислые факторы роста фибробластов (оФРФ и кФРФ), эпидермальный фактор роста (ЭФР), а-и p-трансформирующие факторы роста (ТФР), тромбоцитарный фактор роста эндотелиальных клеток/тимидинфосфорилаза, фактор некроза опухолей, интерлейкины и др. Однако, наиболее важным положительным регулятором ангиогенеза бесспорно является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), называемый также фактором проницаемости сосудов. Уникальность этого фактора заключается в том, что, в отличие от всех других факторов роста, он митогенен только по отношению к эндотелиальным клеткам.

Основными растворимыми формами VEGF являются молекулы размером 121 и 165 аминокислотных остатков, они же являются и основными биологически активными формами VEGF.

На поверхности эндотелиальных клеток имеется три рецептора для VEGF, являющихся типичными рецепторными тирозинкиназами. Все рецепторы представляют собой трансмембранные гликопротеиды с мол. массой 170-235 кБа и для эффективного связывания VEGF с рецепторами необходимо его взаимодействие с гепарино-подобными компонентами внеклеточного матрикса. Показано (Speirs V. et al., 1999), что как опухолевые, так и стромальные клетки, выделенные из первичных карцином различного гистогенеза, продуцируют VEGF in vitro, и уровень его продукции значительно выше, чем у соответствующих клеток, выделенных из нормальной ткани соответствующего органа. Кроме того, показана тесная связь между активностью процессов неоангиогенеза в первичной опухоли и ее склонностью к инвазивному росту и метастазированию (Ferrara N., 1997; Muzzucchelli R., 2000).

Несмотря на то, что простатический специфический антиген (ПСА) в настоящее время считается общепризнанным опухолевым маркером, и широко используется в диагностике и мониторинге рака предстательной железы (РПЖ) (Л.М.Гориловский, 1999; Н.А.Лопаткин, 1999), фактором, ограничивающим использование ПСА в ранней диагностике и скрининге РПЖ, является его низкая специфичность и обусловлена повышением концентрации маркера в сыворотке крови при не опухолевых заболеваниях ПЖ, а также у здоровых мужчин в пожилом возрасте. Изучение механизмов канцерогенеза ПЖ за последнее десятилетие привело к открытию ряда биологически активных веществ, которые играют важную роль в этих процессах. Так, одними из мощных промоторов роста раковых клеток считаются инсулиноподобные факторы роста I и II типов (ИФР-I, ИФР-П), которые непосредственно стимулируют процессы репликации и дифференцировки опухольтрансформированных клеток.

Показано, что в неопластический процесс при РПЖ может быть вовлечен ИФР-I, и это происходит под влиянием локального воздействия гормонов, в частности, андрогенов. В литературе обсуждается возможность индукции роста злокачественных опухолей, в том числе и РПЖ, под действием ИФР-I и ИФР-П, мощных аутокринно-паракринных регуляторов роста и дифференцировки клеток при взаимодействии с другими биологически активными веществами. Кроме того, в литературе появились первые сообщения о том, что ИФР наряду с ПСА могут быть использованы в дифференциальной диагностике РПЖ и ДГПЖ.

Стало известно, что систему ИФР составляют лиганды, связывающие их белки и рецепторы (Jose F. Сага, 1994). Лиганды, ИФР-I и ИФР-П, - это пептиды, присутствующие в сыворотке крови и в тканях и вместе с инсулином представляющие группу сывороточных белков со сходной структурой и функциями. Указанные белки состоят из "А" и "В" цепей, связанных дисульфидными мостиками, на 50% гомологичны по структуре, однако каждый имеет свои особенности. ИФР-I и ИФР-П имеют соединяющий, или "С" пептидный сегмент, состоящий из 12 и 8 аминокислотных остатков, соответственно, который связывает обе цепи и "D" сегмент, продолжающий "А" цепь на 8 и 6 аминокислотных остатков, соответственно. Кроме того, известно, что существует 2 формы ИФР-П: с большим и меньшим молекулярным весом, причем первая форма продуцируется опухолями, а вторая обнаружена в сыворотке крови здоровых людей (Daughaday W.H. et al., 1988). Наличие общего в первичной структуре у ИФР и инсулина позволило высказать предположение и о сходстве их пространственного строения (Blundell T.L. et al., 1980).

ИФР циркулируют в организме в комплексе с высокоспецифичными ИФР связывающими белками (ИФРСБ), выполняющими важные биологические функции (Lamson G. et al., 1991; Rechler M.M. et al., 1992). В настоящее время известно 10 ИФРСБ, по мере открытия им присваивались соответствующие номера от ИФРСБ-1 до ИФРСБ-10, и доказано, что они присутствуют в тканях и в плазме крови и обладают подобными структурными и функциональными характеристиками (Rechler M.M. et al., 1992). ИФРСБ специфически связывают ИФР-I и ИФР-П, проявляя при этом высокую аффинность, и не связывают инсулин и проинсулин. У ИФРСБ-2, -5 и -6 определена большая связывающая способность к ИФР-П, а ИФРСБ-1 ,-3 и -4 проявляют одинаковое сродство, как к ИФР-1, так и к ИФР-П. Все десять белков в различной степени снижают биологические эффекты ИФР. Поэтому ИФРСБ скорее следует рассматривать как модуляторы физиологической функции ИФР-I. ИФРСБ-1 - это негликозилированный протеин, Mr 25000, который впервые выделили из децидуальной оболочки эндометрия и амниотической жидкости (Jose F. Сага, 1994). У человека ген ИФРСБ-1 связан с 7-й хромосомой и экспрессируется клетками децидуальной оболочки эндометрия, печени и грануляционной ткани яичников. Экспрессия гена и уровни указанного белка регулируются, в первую очередь, инсулином; отмечено увеличение экспрессии ИФРСБ-1 при дефиците инсулина у нелеченых больных сахарным диабетом и недостатке гормона роста, и резкую супрессию синтеза ИФРСБ-1 после инсулинотерапии. Детальное изучение структуры этого белка показало наличие в нем участка, состоящего из трех последовательно расположенных аминокислот Арг-Гли-Асп, которые принимают участие в связывании ИФРСБ-1 с белками клетки-мишени и помогают выполнению их биологической роли. Что касается функции, то доказано, что ИФРСБ-1 способен, в определенных условиях, как снижать, так и повышать активность обоих ИФР.

ИФРСБ-3 - основной циркулирующий в сыворотке крови белок этой группы, связывающий более 90% ИФР. У человека ген ИФРСБ-3 локализован в хромосоме 7, вблизи гена ИФРСБ-1. Его экспрессия отмечена в печени и во многих других тканях, в том числе и в почках, желудке, сердце, яичниках и яичках. В сыворотке крови ИФРСБ-3 находится в комплексе с зависящей от гормона роста кислотолабильной субъединицей, Mr 150000. Уровни этого ИФР связывающего комплекса зависят от гормона роста и отражают уровни ИФР-I в плазме крови; низкие показатели наблюдали у детей и при недостаточности гормона роста, а высокие - при введении гормона роста или ИФР-I. Относительно влияния указанного ИФРСБ на активность ИФР следует сказать, что описаны примеры как активирующего, так и подавляющего воздействия (Rechler М.М. et al., 1992; Jose F. Сага, 1994). При дальнейшем изучении ИФРСБ-3 было установлено, что он сохраняет способность подавлять пролиферацию и рост ткани, даже когда лишен возможности связываться с ИФР. Он ингибировал рост клеточной линии фибробластов, в которых был разрушен рецептор ИФР-I. Таким образом, ИФРСБ-3 может проявлять свое биологическое действие без участия ИФР-1. Дополнительные исследования показали связывание ИФРСБ-3 с поверхностными мембранами клеток, которое коррелировало с вызываемым им подавлением роста и пролиферации, и оба эти эффекта ингибировались ИФР-1. ИФРСБ-3 стимулировал также апоптоз и проявлял способность проникать в ядро. Известный ингибитор роста — онкосупрессор р53 стимулировал продукцию ИФРСБ-3 (Ю.А.Панков, 1999). Выше изложенные данные позволяют предположить, что для осуществления своей функции ИФРСБ-3 должен предварительно связаться со специфическим рецептором на поверхности клеток и, исходя из этого, его можно отнести к группе гормонов-ингибиторов роста и антагонистов ИФР-1.

ИФР осуществляют свои функции путем связывания со специфическими рецепторами, имеющимися на поверхности клеток. В настоящее время описано два вида ИФР рецепторов, I тип - рецепторы ИФР-1 и II тип - рецепторы ИФР-П/манозо-6-фосфата (Rechler М.М. et al., 1985). Оба типа рецепторов клонированы и определена их первичная структура. Связывание гормонов с описанными рецепторами приводит к активации процессов митоза и, подобно инсулину, влияет на метаболизм в клетках-мишенях. ИФР-1 является мощным промотором роста клеток, непосредственно стимулируя процессы репликации и дифференцировки (Froesch E.R. et al., 1990). Свою биологическую роль он выполняет, как уже было ранее отмечено, взаимодействуя с рецепторами ИФР I типа, однако имеются данные о том, что 1% имеющегося в наличии ИФР-1 связывается с рецепторами инсулина. Детальные исследования по изучению физиологической роли ИФР-1 показали, что очень незначительное количество последнего циркулирует в сыворотке крови в свободном состоянии. В норме, большая часть, 70-80% ИФР-1, как и ИФР-П, связана с f

ИФРСБ-3, образуя комплекс 150 kD, состоящий из субъединицы связывающего белка -3 (СБ-3), кислотолабильной субъединицы и одной молекулы ИФР (Е.Г.Зезеров, 1999). Эта довольно большая молекулярная форма не способна проникать через капиллярный барьер и, поэтому, имеет относительно большой период жизни, около 12-16 часов. Для сравнения укажем, что соединение ИФР с субъединицами СБ-1, СБ-2 или СБ-3, 50 Ш, составляет 20-30% , существует около 20-30 минут и может проникать через капиллярный барьер в ткани (Zapf J. et al., 1990). ИФР в свободной форме составляет всего 2% от общего количества и существует несколько минут (Guler Н.Р. et al., 1989). В литературе обсуждаются вопросы возможной индукции роста злокачественных опухолей, в том числе и рака предстательной железы, под воздействием ИФР-I и ИФР-П, которые являются мощными аутокринно-паракринными регуляторами роста и дифференцировки клеток, а также связь ИФР с показателями безрецидивной выживаемости и прогнозом болезни. В настоящее время ИФР рассматриваются в качестве маркеров опухолей различного гистогенеза, важных в прогностическом плане (Е.С.Герштейн и соавт., 1999), а также, как потенциальная мишень для блокирования передачи митогенного сигнала в клетку. Тем не менее, несмотря на активные экспериментальные и клинические исследования, однозначного понимания роли ИФР-подобных пептидов и их рецепторов при различных злокачественных опухолях человека и, в частности, при раке предстательной железы до сих пор нет.

Среди злокачественных новообразований, которые метастазируют в кости, рак предстательной железы занимает первое место. По данным C.S.Galasko (1986) 54-85% больных раком предстательной железы имеют метастазы в кости. Метастазы рака предстательной железы чаще всего поражают кости таза, пояснично-крестцовый отдел позвоночника. Такая локализация сопровождается выраженным болевым синдромом, приводит к опасным для жизни осложнениям и в конечном итоге к гибели больных.

Относительно высокая выживаемость этих больных (по данным R.Coleman (1994) медиана составила 24 месяца), а также появление новых эффективных подходов к лечению метастазов в кости делает весьма актуальной проблему своевременной их диагностики. Используемые для этого в клинической практике рентгенологические и радиоизотопные методы исследования скелета обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью (М.А.Чибисова, 1993; Tubiana-Hulin М., 1991), что затрудняет раннюю диагностику метастазов в кости, правильное планирование терапии, а также наблюдение за течением процесса и оценку эффективности проводимого лечения.

Все выше перечисленное, делает актуальным поиск более чувствительных методов оценки состояния скелета у больных раком предстательной железы.

В последние несколько лет в связи с интенсивными исследованиями молекулярных механизмов костного метастазирования, а также появлением новых подходов к профилактике метастазов в кости, стала очевидной необходимость поиска чувствительных и специфичных маркеров, позволяющих проводить своевременную диагностику и мониторинг поражения скелета у больных раком предстательной железы.

По данным литературы, межмолекулярные пиридиновые связи коллагена, пиридинолин и дезоксипиридинолин, экскретирующиеся с мочой в составе коллагеновых фрагментов при деструкции костного матрикса, являются объективными критериями интенсивности костной резорбции при заболеваниях скелета метаболического характера (Robins S.P. et al., 1995; Seibel M.J. et al., 1992).

Сведения литературы, касающиеся изучения пиридиновых связей коллагена как критериев резорбции костной ткани при метастатическом поражении скелета, немногочисленны и выполнены на небольших группах онкологических больных (Coleman R.E. et al., 1992). Практически отсутствуют данные о значении и возможности клинического использования этих показателей в диагностике и мониторинге поражения скелета у больных раком предстательной железы.

Другим наиболее экспериментально и клинически изученным биохимическим маркером костного метастазирования является активность щелочной фосфатазы и, прежде всего, ее костного изофермента (Withold W. et al., 1996; Woitge H.W. et al., 1996). Несмотря на общее признание этого фермента как рутинного теста, до настоящего времени не существует единого мнения о специфичности и взаимосвязи изменений щелочной фосфатазы с другими биохимическими и клиническими критериями метастатического поражения скелета при раке предстательной железы.

Определенный прорыв в области практического использования маркеров, связанных с РЭФР-зависимой регуляцией роста рака произошел после появления препарата Герцептин, представляющего собой гуманизированные антитела к HER2/neu - одному из рецепторов семейства ErbB, к которому принадлежит и РЭФР (Foekens J.A. et al., 1989; Coradini D. et al., 2001).

Семейство тирозинкиназных рецепторов - продуктов онкогенов группы с-erbB, в которое входят четыре сходных по структуре трансмембранных рецептора - РЭФР (ErbB-1), ErbB-2 (HER2/neu), ErbB-3 (HER3) и ErbB-4 (HER4), - это одна из важнейших регуляторных систем передачи митогенного сигнала (Brown L.F. et al., 1999; Duffy M.J., 2001).

Помимо структуры, рецепторы семейства ErbB отличаются между собой по относительной специфичности и сродству к различным общим лигандам. Основной особенностью всех рецепторных тирозинкиназ является трансмембранная локализация и необходимость во взаимодействии с соответствующим лигандом (активирующим фактором) для реализации киназной активности и последующих биологических эффектов. После активации в результате связывания лигандов и димеризации внутренняя тирозинкиназа рецепторов активируется и приобретает способность фосфорилировать как сам рецептор, так и другие клеточные белки, участвующие в передаче митогенного сигнала. Рецепторы семейства ErbB могут образовывать как гомо-, так и гетеродимеры, при этом во многих случаях наиболее активными являются гетероструктуры с участием рецептора HER2/neu, не имеющего собственного лиганда.

Таким образом, HER2/neu - это уникальный представитель рассматриваемого семейства трансмембранных тирозинкиназ, так как, не имея собственного лиганда и не взаимодействуя ни с одним из известных факторов роста, активирующих родственные рецепторы, он является, тем не менее, ключевым звеном передачи митогенных сигналов всех ЭФР-подобных пептидов и необходим для успешного функционирования всей системы (Duffy M.J., 2001).

Блокирование HER2/neu может существенно замедлить или остановить рост опухолей, зависимых от подобных стимулов, однако эффективное использование биологически активных препаратов предусматривает предварительную оценку индивидуальной чувствительности больных к данному виду лечения. В случае Герцептина общепринятым и наиболее адекватным методом оценки чувствительности является использование иммуногистохимического (ИГХ) окрашивания опухолевых тканей на белок HER2/neu (р185) с последующей оценкой амплификации гена с-егЬВ-2 методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) (Foekens J.A. et al., 1991).

Как правило, менее дорогостоящее иммуногистохимическое исследование проводится в качестве предварительного общего скрининга, а FISH-гибридизация используется в спорных случаях, когда ИГХ метод не дает строго положительного или строго отрицательного ответа. Подобный подход уже хорошо зарекомендовал себя в лечении больных раком молочной железы (РМЖ), позволяя обеспечить максимальную эффективность лечения Герцептином, избежав при этом неоправданных затрат. Несмотря на большое число клинических наблюдений больных раком молочной железы, единого мнения о прогностической ценности HER2/neu при РМЖ пока нет (Andreasen Р.А. et al., 1990; Coradini D. et al., 2001). Опубликованы данные, свидетельствующие о том, что опухоли с амплифицированным геном HER2/neu слабо реагировали на эндокринную терапию, но были чувствительны к последующей химиотерапии. В настоящее время принято считать также, что больным с НЕ112/пеи-положительными опухолями следует рекомендовать более интенсивные режимы химиотерапии, чем больным с опухолями, в которых выявлена повышенная экспрессии этого онкогена (Callagy G. et al., 2000). Работ по изучению экспрессии HER2/neu при раке предстательной железы не много и клиническая его значимость неизвестна. Поэтому представляет интерес исследование экспрессии HER2/neu при РПЖ.

Одной из наиболее важных характеристик опухоли является потенциал ее пролиферативной активности (В.Х.Хейфец и соавт., 2004). Стало известным, что пролиферативный антиген Ki-67, тесно связан с биологически агрессивным поведением ряда опухолей, при этом выявлена значительная связь между показателем экспрессии антигена Ki-67 в опухоли и временем прогрессирования заболевания, метастатическим статусом и объемом новообразования, что, вероятно, может иметь клиническое значение при РПЖ.

Успешное исследование выше указанных направлений исследований позволит предложить современные патогенетические методы лечения РПЖ, связанные с неизвестными ранее мишенями противоопухолевой терапии данного заболевания.

Учитывая важность проблемы РПЖ, а также появление современных методологических подходов к оценке «биологического» поведения опухоли, проведение настоящего исследования является крайне актуальным не только для практического здравоохранения, но и для более глубокого понимания роли ряда эндогенных факторов в патогенетических механизмах развития и прогрессирования заболевания.

Цель настоящего исследования - определение клинического значения и возможности использования новых молекулярно-биологических маркеров в диагностике, мониторинге и оценке прогноза рака предстательной железы.

Задачи исследования:

1. Оценить с помощью иммуногистохимического метода исследования чувствительность злокачественных опухолей предстательной железы к андрогенам (на основании выявления рецепторов андрогенов в цитозольной фракции биоптатов новообразований предстательной железы) с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания.

2. Провести сравнительное исследование общей редуктазной активности 17П-ГСР (превращение А4 в Т) и дегидрогеназной активности 17Ш-ГСР (превращения Т в А4) в растворимой фракции биоптатов доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы.

3. Проанализировать корреляционные связи между общей редуктазной и дегидрогеназной активностями 17р-ГСР в растворимой фракции биоптатов доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы с уровнями общего тестостерона, 5а-дигидротестостерона и андростендиона в сыворотке крови этих больных.

4. Изучить показатели индекса пролиферативной активности при анализе уровней экспрессии Ki-67 в ядрах клеток рака предстательной железы и сопоставить его с основными клиническими, морфологическими и биохимическими методами исследования. Оценить частоту выявления экспрессии рецептора эпидермального фактора роста - Her-2/neu.

5. Определить уровень ключевого активатора ангиогенеза - фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). в сыворотке крови больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы и сравнить их с уровнем этого фактора роста у практически здоровых мужчин (группа контроля). Установить связь уровней VEGF в сыворотке крови у больных раком предстательной железы с основными клиническими и морфологическими характеристиками заболевания, стадией опухолевого процесса, возрастом пациентов, гистологическим строением и степенью дифференцировки новообразования (градация Глисона), прогнозом заболевания.

6. Провести сравнительное исследование уровней инсулиноподобных факторов роста (IGF1, IGF2), белков сыворотки крови, связывающих инсулиноподобные факторы роста (IGFBP1 и IGFBP3) у больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы, а так же проанализировать их взаимосвязь с VEGF и соотношением VEGF/IGF1, VEGF/IGF2, с показателями ПСА и соотношением IGFl/ПСА, IGF2/nCA в диагностике и оценке прогноза рака предстательной железы.

7. Исследовать уровни общего и свободного ПСА, их соотношение в сыворотке крови больных раком предстательной железы и сопоставить эти показатели с уровнем VEGF. Оценить соотношение VEGF/ПСА как возможного маркера в выявлении данного заболевания.

8. Методом жидкостной хроматографии высокого разрешения оценить экскрецию с мочой маркеров костного ремоделирования (пиридинолина и дезоксипиридинолина) у больных раком предстательной железы с костными метастазами и без метастазов и сравнить их с этими показателями у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и группой практически здоровых мужчин.

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной литературе на достаточном клиническом материале одновременно проведено определение ряда молекулярно-биологических маркеров в сыворотке крови: VEGF, ПСА, IGF1, IGF2, IGFBP1, IGFBP3, щелочная фосфатаза, общий тестостерон, 5а-дигидротестостерон, андростендион; в опухолях: редуктазная и дегидрогеназная активности 17Ш-ГСД, уровни экспрессии Her-2/neu, рецепторов андрогенов, антигена пролиферативной активности Ki-67; в моче: пиридинолин, дезоксипиридинолин у больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Полученные нами впервые сравнительные данные по определению редуктазной активности 17Ш-ГСД в опухолях предстательной железы позволяют заключить, что высокая редуктазная активность 17П-ГСД может быть связана с развитием РПЖ.

Определение уровней VEGF, IGF1, IGF2, IGFBP1 в сыворотке крови больных можно использовать в качестве молекулярных маркеров вместе с уровнем общего ПСА при диагностике РПЖ. Кроме того, изучение уровня выше указанных маркеров свидетельствует о возможном использовании этих показателей у мужчин в возрасте старше 40 лет с целью более раннего выявления РПЖ. Показано, что с прогнозом РПЖ достоверно связаны исходные концентрации общего ПСА (р=0,001) и VEGF (р=0,001) в сыворотке крови.

Это позволило на основании анализа полученных клинических, морфологических и биохимических данных доказать значимость молекулярно-биологических маркеров в диагностике, мониторинге и прогнозе рака предстательной железы.

Практическая значимость исследования

Показано, что совместное определение в сыворотки крови VEGF и общего ПСА позволяет улучшить клиническую диагностику РПЖ на добиопсийном этапе, особенно при уровне ПСА более 10 нг/мл и VEGF менее 160 пг/мл. Также, у больных РПЖ целесообразно исследование концентрации IGF1, так как у данной категории пациентов уровень IGF1 в сыворотке крови прямопорпорционально коррелировал со значениями общего ПСА. При этом показано, что использование пороговых значений общего ПСА (10 нг/мл), VEGF (160 пг/мл) и IGFBP1 (65 нг/мл) позволило выработать алгоритм диагностических решений. Следовательно, применение вышеуказанных маркеров дает возможность определения индивидуальной вероятности правильного диагноза до выполнения биопсии. Кроме того, трактовка этих показателей у мужчин в возрасте старше 40 лет помогает раннему выявлению РПЖ, и, стало быть, может способствовать более эффективному лечению этих пациентов и улучшению качества их жизни. Кроме того, при многофакторном анализе обнаружено, что с прогнозом РПЖ достоверно связаны: показатель Глисона (р=0,001), исходные концентрации общего ПСА (р=0,001) и VEGF (р=0,001) в сыворотке крови. Также убедительно доказано, что первичным методом диагностики метастатического поражения костей при РПЖ является определение экскреции пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче, так как их концентрация свидетельствует о высокой диагностической специфичности при деструктивных процессах в костях. При этом, положительная иммуногистохимическая реакция на рецепторы андрогенов в преобладающем большинстве биоптатов злокачественных опухолей предстательной железы -весьма важный маркер при уточнении гистогенеза метастатического очага поражения в костях, когда не выявлен первичный источник опухоли.

Таким образом, на основании молекулярно-биологических исследований уровней VEGF, ПСА, IGF1, IGF2, IGFBP1, IGFBP3, щелочной фосфатазы, общего тестостерона, 5а-дигидротестостерона, андростендиона -в сыворотке крови; показателей экспрессии рецепторов андрогенов, антигена пролиферативной активности Ki-67 и Her-2/neu, редуктазной и дегидрогеназной активностей 17(3-ГСД - в опухоли; уровня экскреции пиридинолина, дезоксипиридинолина - в моче доказано практическое значение выше указанных маркеров в диагностике, мониторинге и оценке прогноза рака предстательной железы.

Апробация работы

Основные результаты диссертации доложены на конференции «Национальные дни лабораторной медицины России-2004» (Москва, 20-22 октября 2004г.); на XII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2005г.); на конференции «Национальные дни лабораторной медицины России-2005» (Москва, 10-14 октября 2005г.); на 16th International Congress on Anti-cancer Treatment (Париж, 1-4 февраля 2005г.); на VI Всероссийском съезде онкологов «Современные технологии в онкологии» (Ростов-на-Дону, 11-15 октября 2005г.); на II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 20-21 октября 2005г.); на IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 22-24 ноября 2005г.); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 3-7 апреля 2006г.); на международной научно-практической конференции «Ведущий многопрофильный госпиталь страны: основные функции, достижения и направления развития» (Москва, 1-2 июня 2006г.); на XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 16-20 апреля 2007г.)

Апробация диссертации проведена 14 декабря 2006г. на совместной научной конференции отделения урологии, кафедры урологии, кафедры онкологии и торакальной хирургии факультета усовершенствования врачей Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф.Владимирского и лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликована 21 научная работа.

Структура и объем работы

Диссертация написана на 208 страницах машинописного текста, включает введение, обзор данных литературы, глав «Материалы и методы исследования» и «Результаты собственных исследований», обсуждение полученных данных, выводы и список цитируемой литературы, который состоит из 38 работ отечественных и 264 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 58 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Урология», Морозов, Андрей Петрович

выводы

1. Уровни общего ПСА в сыворотке крови больных доброкачественной гиперплазией и раком предстательной железы достоверно различались (9,5±2,9 и 71,0±19,0 нг/мл, соответственно, р=0,004). При пороговом значении общего ПСА, равном 10,0 нг/мл, ошибочная классификация в группе доброкачественной гиперплазии составила 22,2% [95% С1=6,4%-47,6%], а в группе рака - 22,4%.

2. При однородном варианте гистологического строения рака предстательной железы уровень общего ПСА в сыворотке крови был достоверно ниже (медиана - 26,0 нг/мл), чем при смешанном гистологическом строении опухоли (медиана — 45,0 нг/мл; р=0,005).

3. Коэффициент соотношения VEGF/ПСАобщ у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы был достоверно выше, чем при раке (медианы 13,9 и 3,5 соответственно, р=0,004).

4. При сроках заболевания от одного года и более уровни IGF1 в сыворотке крови больных раком предстательной железы были достоверно выше по сравнению доброкачественной гиперплазией (медианы 104,0 и 27,0 нг/мл соответственно, р=0,008).

5. Концентрация IGF2 в сыворотке крови практически здоровых мужчин была достоверно (р=0,001) выше (713±21 нг/мл), чем у больных доброкачественной гиперплазией (300±19 нг/мл) и раком предстательной железы (305±8 нг/мл).

6. При оценке соотношения IGFBPl/ПСАобщ определены высокодостоверные различия между больными раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы (4,2±0,8 и 15,4±3,6 соответственно, р=0,00004).

7. При сроках заболевания более чем один год у больных раком предстательной железы уровень IGFBP3 в сыворотке крови был почти в два раза выше по сравнению с доброкачественной гиперплазией (2242±230 и 1050±258 нг/мл соответственно, р=0,016).

8. Определение уровня VEGF при значениях ПСА более 10 нг/мл, а уровня IGFBP1 - при значениях ПСА до 10 нг/мл в сыворотке крови позволяет с высокой достоверностью уточнить клинический диагноз рака предстательной железы у 50% пациентов.

9. Доказано, что редуктазная активность 170-гидроксистероиддегидрогеназы в раке предстательной железы на порядок выше по сравнению с доброкачественной гиперплазией. Общая активность 17(3-гидроксистероидцегидрогеназы в растворимой фракции рака предстательной железы прямо пропорциональна концентрации 4-андростен-3,17-диона в сыворотке крови больных.

10. Выявлена высокая эффективность определения пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче в качестве чувствительных и специфичных критериев диагностики костных метастазов в случаях рака предстательной железы.

11. Установлено, что экспрессия рецептора эпидермального фактора роста - Her-2/neu в подавляющем большинстве опухолей предстательной железы была отрицательной.

12. Обнаружено, что экспрессия рецепторов андрогенов практически во всех наблюдениях была резко положительной как в ядрах раковых клеток, так и в ядрах эпителия неизмененной ткани предстательной железы и в участках PIN-2, что может быть использовано в дифференциальной диагностике костных метастазов из первично не выявленного очага.

13. Отсутствие экспрессии белка Ki-67 в опухоли предстательной железы может указывать на доброкачественный характер поражения органа. У больных раком предстательной железы уровень экспрессии белка Ki-67 достоверно отражает степень дифференцировки опухоли по Глисону.

14. При многофакторном анализе обнаружено, что с прогнозом РПЖ достоверно связаны: показатель Глисона (р=0,001), исходные концентрации общего ПСА (р=0,001) и VEGF (р=0,001) в сыворотке крови.

Практические рекомендации

1. Совместное определение в сыворотки крови VEGF и общего ПСА позволяет улучшить клиническую диагностику РПЖ на добиопсийном этапе, особенно при уровне ПСА более 10 нг/мл и VEGF менее 160 пг/мл.

2. Целесообразно исследование концентрации IGF1 так как у больных РПЖ уровень этого фактора роста прямо пропорционально коррелирует со значениями общего ПСА в сыворотке крови.

3. Использование пороговых значений ПСА (10 нг/мл), VEGF (160 пг/мл) и IGFBP1 (65 нг/мл) позволяет выработать алгоритм диагностических решений, а применение вышеуказанных маркеров дает возможность определения индивидуальной вероятности правильного диагноза до выполнения биопсии.

4. Трактовка этих показателей у мужчин в возрасте старше 40 лет помогает раннему выявлению РПЖ, что может способствовать более эффективному лечению этих заболеваний и улучшению качества жизни.

5. Первичным методом диагностики метастатического поражения костей при РПЖ является определение экскреции пиридинолина и дезоксипиридинолина с мочой, так как их концентрация свидетельствует о высокой диагностической специфичности при деструктивных процессах в костях.

6. Положительная иммуногистохимическая реакция на рецепторы андрогенов в преобладающем числе биоптатов из опухоли предстательной железы весьма полезный маркер при уточнении гистогенеза метастатического очага поражения в костях, когда не выявлен первичный опухолевый очаг.

7. С прогнозом РПЖ достоверно связаны: показатель Глисона, исходные концентрации общего ПСА и VEGF в сыворотке крови.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Морозов, Андрей Петрович, 2007 год

1. Балаболкин М.И. Секреция гормона роста в норме и патологии // М.-Медицина.-1978.-172с.

2. Белохвостов А.С., Румянцев А.Г. Онкомаркеры: молекулярно-генетические, иммунохимические, биохимические анализы: Пособие для врачей. 2-е изд., перераб. и доп.-М.-МАКС Пресс.-2003.-91с.

3. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез.-С-Пб.: Наука.-2000.-199с.

4. Важенин А.В., Карнаух П.А. Оценка эффективности современных методов лечения рака предстательной железы.-Проблемы клинической медицины.-2006.-№2 (6).-с.36-40.

5. Васильева И.А., Ионов А.А., Бородина А.Ф. Соматомединовая активность сыворотки крови у детей с опухолями костей // Вопр. онКологии.-1982.-№7.-С.З 8-41.

6. Гарин A.M. Эндокринная терапия и гормонозависимые опухоли // М.-2005 .-240с.

7. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е., Трапезников Н.Н. Изучение механизмов передачи митогенных сигналов факторов роста как основа для создания и использования новых противоопухолевых препаратов // Вопр. биол. мед. и фарм. химии.-1999.-№2.-С.З-12.

8. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е., Трапезников Н.Н. Изучение механизмов передачи митогенных сигналов факторов роста как основа для создания и использования новых противоопухолевых препаратов // Вопр. Биол., мед. и Фарм. Химии.-1999.-№2.-С.З-12.

9. Головков Д.А. Клиническое значение общего и свободного простатического специфического антигена при раке и доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Автореф. дисс. канд. мед.наук.-М.-2000.-28с.

10. Ю.Гориловский JI.M. Заболевания предстательной железы в пожилом возрасте.-М.-1999.-120с.

11. П.Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина PAMH.-2006.-tom 17, ЖЗ.-С.28-29.

12. Дегтярь В.Г. Роль 5а-восстановленных 3,17-диолов у человека // Пробл. эндокринол.-1992.-том 38, №3.-С.32-37.

13. Дегтярь В.Г., Кушлинский Н.Е. Биотрансформация андрогенов в предстательной железе человека: ее значение в норме, причина или следствие нарушений метаболизма андрогенов при опухолях // Вестник ОНЦ РАМН.-1998.-№2.-С.56-58.

14. Дегтярь В.Г., Кушлинский Н.Е. Восстановление 5а-дигидротестостерона в клетках-мишенях половых стероидов -катаболизм или направленная биотрансформация в гормоны // Известия РАН. Серия биол.-1998.-Вып. 6.-С.664-669.

15. Дегтярь В.Г., Кушлинский Н.Е. Метаболизм андрогенов // Успехи совр. биологии.-2000(а).-том 120.-С.48-59.

16. Кан Я.Д., Сапожников И.М., Вишневский А.Е. Диагностическая значимость простатоспецифического антигена при диагностике опухолей предстательной железы // Материалы пленума правленияроссийского общества урологов, 22-24 сентября 1999, Омск.-1999.-С.64-65.

17. Кусень С.И., Стойка Р.С. Молекулярные механизмы в действии полипептидных факторов роста / Отв. ред. И.Б.Збарский.-М.-Наука.-1985.-236с.-(Сер.: Проблемы биологии развития).

18. Кушлинский Н.Е., Бабкина И.В. Инсулинрподобные факторы роста в норме и при остеогенной саркоме // Вопр. онкол.-1996.-том 42.-С.7-12.

19. Лопаткин Н.А. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.-М.-Медицина.-1999.-216с.

20. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии.-М.-1998.

21. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы.-М.-1999.-153с.

22. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Ведение в молекулярную биологию канцерогенеза: Учебное пособие для медицинских вузов // Под ред. Ю.Л.Шевченко.-М.-ГЭОТАР-МЕД.-2004.-224с.

23. Панков Ю.А. Гормоны регуляторы жизни в современной молекулярной эндокринологии // Биохимия.-1998.-том 63, №12.-С.1600-1615.

24. Панков Ю.А. Соматотропный гормон и частичный медиатор его биологического действия инсулиноподобный ростовой фактор I // Биохимия.-1999.-том 64, №1.-С.5-13;

25. Петров С.В., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека // Казань, Издательство «Титул».-2004.-451с.

26. Рак предстательной железы // Под ред. Н.Е.Кушлинского, Ю.Н.Соловьева, М.Ф.Трапезниковой. М. - Издательство Президиума РАМН.-2002.-432с.

27. Резников А.Г. Физиологические аспекты рецепции андрогенов // В кн.: Физиология гормональной рецепции.-Л.-Наука.-1986.-С.140-164.

28. Сергеева Н.С. Серологические онкомаркеры и новые сферы их приложения в онкологии // В материалах конгресса «Человек и лекарство».-М-2007.-С.279.

29. Соловов В.А. Оптимизация диагностики рака предстательной железы // Автореф. дисс. .канд.мед.наук.-Томск.-2006.-38с.

30. Трапезников Н.Н., Кушлинский Н.Е. Потенциальный убийца номер один // Вестник РАН.-2001.-том 71, №6.-С.503-509.

31. Хейфец В.Х., Кветной И.М., Князькин И.В., Трофимов А.В., Супиев

32. A.Т. Роль нейроэндокринных механизмов в онкогеронтологии предстательной железы и мочевого пузыря // Издательство «СП Минимакс».-Санкт-Петербург.-2004.-86с.

33. Хурсевич Н.А., Слонимская Е.М., Латыпов В.Р., Усынин Е.А., Окунев

34. B.В. Скрининг рака предстательной железы // Сибирский онкологический журнал.-2005а.-№3 (15).-С. 19-23.

35. Хурсевич Н.А., Слонимская Е.М., Латыпов В.Р., Усынин Е.А., Перельмутер В.М., Вторушин С.В. Оценка распространенности процесса у больных недиссеминированным раком предстательной железы // Сибирский онкологический журнал.-2005б.-№4 (16).-С.З-6.

36. Чибисова М.А. Магнитно-резонансная томография в диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний костей // Медицинская радиология.-1993 .-том 38, № 9.-С.13-16.

37. Шибаев А.Н. Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов при раке и доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Автореф.дисс. .канд.мед.наук.-М.-2003.-25с.

38. Adhami Y.M., Siddiqui I.A., Ahmad N. et al. Oral consumption of green tea polyphenols inhibits insulin-like growth factor-I-induced signaling in an autochthonous mouse model of prostate cancer // Cancer Res. 2004. -Vol.64, N.23. - P.8715-8722.

39. Ambrosius W.T., Compton J.A., Bowsher R.R., Pratt J.H. Relations of race, age, and sex hormone differences to serum leptin concentrations in children and adolescents // Horm. Res. 1998. - Vol.49, N.5. - P.240-246.

40. Andreasen P.A. Georg B. Lund L.R. et al. Plasminogen activator inhibitors: hormonally regulated serpins // Mol. Cell Endocrinol.-1990.-Vol.68.-P.l-19.

41. Angelloz-Nicoud P., Binoux M. Autocrjne regulation of cell proliferation by the insulin-like growth factor (IGF) and IGF binding protein-3 protease system in a human prostate carcinoma cell line (PC-3) // Endocrinology. — 1995. Vol.136. - P.5485-5492.

42. Armstrong В., Doll R. Environmental factors and cancer incidence and mortality in different countries, with special reference to dietary practices // Int. J. Cancer. 1975. - Vol.15. - P.617-631.

43. Bardin C.W., Bullock L.P., Mills N.C. et al. The role of receptors in the anabolic action of androgens/In: Receptors and hormone action/Eds. B.W.O'Malley, L.Bimbauer.-N.Y. 1978.-Vol.2. - P.83-103.

44. Barinaga M. Study suggests new way gauge prostate cancer risk // Science-1998. Vol.279, N.5350. - P.475-479.

45. Barnard R.J., Aronson W.J. Preclinical models relevant to diet, exercise, and cancer risk // Recent Results Cancer Res. 2005. - Vol.166. - P.47-61.

46. Bartsch W., Klein H., Schiemann U. et al. Enzymes of androgen formation and degradation in the human prostate // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990. -Vol.595.-P.53-66

47. Baumgartner R.N., Ross R.R., Waters D.L. et al. Serum leptin in elderly people: associations with sex hormones, insulin, and adipose tissue volumes // Obes. Res. 1999. - Vol.7. - P. 141-149.

48. Baxter R.C., Martin J.L., Beniac V.A. High molecular weight insulin-like growth factor binding protein complex // J. Biol. Chem. 1989. — Vol.264. -P.11843-11848.

49. Bayne M.L., Applebaum J., Chicchi G.G. et al. The roles of tyrosine 24,31 and 60 in the high affinity binding of insulin-like growth factor-1 and the type 1 insulin-like growth factor receptor // J. Biol. Chem. 1990. -Vol.265. -P.15648-15652.

50. Bell G.I., Merryweather J.P., Sanchez-Pescador R. et al. Sequence of a cDNA clone encoding human preproinsulin-like growth factor II // Nature. -1984.-Vol.310.-P.775-777.

51. Bianco R., Caputo R., Caputo R. et al. Combined targeting of epidermal growth factor receptor and MDM2 by gefitinib and antisense MDM2 cooperatively inhibit hormone-independent prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol.10, N.14. - P.4858-4864.

52. Binoux M., Hossenlopp P., Lassarre C., Seurin D. Somatomedin production by rat liver in organ. Effects of growth hormone and insulin // Acta Endocrinol. 1980. - Vol.93, N.l. - P.73-82.

53. Bischof M., Abdollahi A., Gong P., Triple combination of irradiation, chemotherapy (pemetrexed), and VEGFR inhibition (SU5416) in human endothelial and tumor cells // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004. -Vol.60, N.4.-P.1220-1232.

54. Blum W.F., Ranke M.B., Kietzman K. et al. A specific radioimmunoassay for the growth hormone (GH)-dependent somatomedin binding protein: itsuse for diagnosis of GH deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. -Vol.70. -P.1292-1298.

55. Blundell T.L., Humbel R.E. Hormone families: Pancreatic hormones and ormonologous growth factors //Nature. 1980. - Vol.287. - P.781-787.

56. Bocci G., Man S., Green S.K. et al. Increased plasma vascular endothelial growth factor (VEGF) as a surrogate marker for optimal therapeutic dosing of VEGF receptor-2 monoclonal antibodies // Cancer Res. 2004. - Vol.64, N.18. - P.6616-6625.

57. Bonney R.C., Reed M.J., Beranek P.A., Ghilchik M.W., James V.H.T.л

58. Metabolism of HJoestradiol in vivo by normal breast and tumour tissue in postmenopausal women // J. Steroid Biochem. 1986. - Vol.24. - P.361-364.

59. Borst SE. Interventions for sarcopenia and muscle weakness in older people // Age Ageing. 2004. - Vol.33, N.6. - P.548-555.

60. Boyle P., Maisonneuve P., Napalkov P. Geografical and temporal patterns of incidence and mortality from prostate cancer // Urology. 1995. - Vol.46. -P.47-55.

61. Brown C.J., Goss S.J., Lubahn D.B. et al. Androgen receptor locus on the human X chromosome: regional localization to Xql 1-12 and description of a DNA polymorphism // Am. J. Hum. Genet. 1989. - Vol.44. - P.264-269.

62. Bruchovsky N. Androgens and antiandrogens // In: Cancer Medicine, 4th Ed. (Eds.: J.F Holland et al.).-Baltimore: Williams and Wilkins, 1997.-P.1133-1148.

63. Bubulya A., Chen Shao-Yong, Fisher C.J. et al. c-Jun potentiates the functional interaction between the amino and carboxyl terminal of the androgen receptor // J. Biol. Chem. 2001. - Vol.275. - P.44704-44711.

64. Caine G.J., Lip G.Y., Stonelake P.S. et al. Platelet activation, coagulation and angiogenesis in breast and prostate carcinoma // Thromb. Haemost. -2004. Vol.92, N. 1. - P. 185-190.

65. Canalis E., Rydzeil S., Delany A.M. et al. Insulin-like growth factors inhibit insterstitial collagenase synthesis in bone cell cultures // Endocrinology. -1995. Vol.136, N.4. -P.1348-1354.

66. Chang S., Hursting S.D., Contois J.H. et al. Leptin and prostate cancer // Prostate. 2001. - Vol.46, N. 11. - P.62-67.

67. Chen A.C., MacChia R.J., Conway F. et al. Prostate-specific antigen, sex steroid hormones, and the insulin-like growth factor axis in U.S.-born, Jamaican, and Haitian black men: a pilot study // Urology. 2004. - Vol.64, N.3. -P.522-527.

68. Chen C., Lewis S.K., Voigt L. et al. Prostate carcinoma incidence in relation to prediagnostic circulating levels of insulin-like growth factor I, insulin-like growth factor binding protein 3, and insulin // Cancer. 2005. - Vol.103, N.l. -P.76-84.

69. Chokkalingam A.P., Pollak M., Fillmore C.M. et al. Insulin-like growth factors and prostate cancer: a population-based case-control study in China // ,

70. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2001. - Vol.10. - P.421-427.

71. Chui C.H., Tang J.C., Lau F.Y. et al. Gleditsia sinensis fruit extract induced growth inhibition involves basic fibroblast growth factor and nitric oxide // Int. J. Mol. Med. -2004. Vol.13, N.l. - P. 169-173.

72. Chung L.W., Baseman A., Assikis V., Zhau H.E. Molecular insights into prostate cancer progression: the missing link of tumor microenvironment // J. Urol. 2005. - Vol.173, N.l. - P. 10-20.

73. Cohen P., Peehl D. M., Lamson G., Rosenfeld R.G. Insulin-like growth factors (IGFs), IGF receptors, and IGF-binding proteins in primary cultures of prostate epithelial cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol.73. -P.401-407.

74. Coleman R.E., Paterson A.H., Conte P.F. et al. Advansed in the managment of metastatic bone disease // Breast. 1994. - Vol.3. - P.181-185.

75. Cvetkovic D., Movsas В., Dicker A.P. et al. Increased hypoxia correlates with increased expression of the angiogenesis marker vascular endothelial growth factor in human prostate cancer // Urology. 2001. - Vol.57. -P.821-825.

76. Darash-Yahana M., Pikarsky E., Abramovitch R. et al. Role of high expression levels of CXCR4 in tumor growth, vascularization, and metastasis // FASEB J. 2004. - Vol. 18, N. 11. - P. 1240-1242.

77. Daughaday E., Rotwein P. Insulin like growth factors I and II. Peptide, messenger ribonucleic acid and gene structures, serum and tissue concentrations // Endocrin. Rev. 1989. - Vol.10. - P.68-91.

78. Daughaday W.H., Deuel T.F. Tumor secretion of growth factors // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1991. - Vol.20, N.3. - P.539-563.

79. Daughaday W.H., Emanuelle M.A., Brooks M.H. et al. Synthesis and secretion of insulin-like growth factor II by a leiomyosarcoma with associated hypoglykemia // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol.319. - P. 14341440.

80. Delmas P.D. Biochemical markers of bone turnover // Acta Orthop. Scand. -1995. Vol.66, Suppl.266. - P.176-182.

81. Diamandis E.P. New diagnostic applications of prostate-specific antigen // BJU.- 1997, N.79. -P.87-91.

82. Doll J.A., Reiher F.K., Crawford S.E. et al. Thrombospondin-1, vascular endothelial growth factor and fibroblast growth factor-2 are key functional regulators of angiogenesis in the prostate // Prostate. 2001. - Vol.49, N.4. -P.293-305.

83. Dong Y., Canalis E. Insulin-like growth factor (IGF)-I and retinoic acid induce the synthesis of IGF-binding protein 5 in rat osteoblastic cells // Endocrinology. 1995. - Vol.135, N.5. -P.2000-2006.

84. Dorkin T.J., Robinson M.C., Marsh C. et al. aFGF immunoreactivity in prostate cancer and its co-localization with bFGF and FGF8 // J. Pathol. -1999. Vol.189, N.4. -P.564-569.

85. Drake M.J., Robson W., Mehta P. et al. An open-label phase II study of low-dose thalidomide in androgen-independent prostate cancer // Br. J. Cancer. — 2003. Vol.88, N.6. - P.822-827.

86. Drivdahl R.H., Loop S.M., Andress D.L., Ostenson R.C. IGF-binding proteins in human prostate tumor cells: expression and regulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3 // Prostate 1995. - Vol.26, N.2. - P.72-79.

87. Duffy M.J. Biochemical markers in breast cancer: which ones are clinically useful? // Clin. Biochem. 2001. - Vol.34, N.5. - P.347-352.

88. Edger M., Lennernas В., Larsson A. et al. Serum concentrations of VEGF and b-FGF in renal cell, prostate and urinary bladder carcinomas // Anticancer Res. 1999. - Vol.19, N.l(B). -P.869-873.

89. El-Alfy M., Luu-The V., Pelletier G. et al. Immunolocalization of enzymes involved in the formation and degradation of androgens in human prostate // Abstr. Xth International congress on hormonal steroids. Quebec. -1998.-P.121.

90. Eriksen E.F., Brixen K. and Charles P. New markers of bone metabolism: clinical use in metabolic bone disease // Eur. J. Endocrinol. -1995.-Vol.132.-P.251-263.

91. Eriksson U., Alitalo K. Structure, expression and receptor-binding properties of novel vascular endothelial growth factors // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1999. - Vol.237. - P.41-57.

92. Fidler I.J., Hart I.R. Biologic diversity in metastatic neoplasms: origins and implications // Science. 1982. - Vol.217. - P.998.

93. Figg W.D., Dahut W., Duray P. et al. A randomized phase II trial of thalidomide, an angiogenesis inhibitor, in patients with androgen-independent prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2001. - Vol.7, N.7. -P. 1888-1893.

94. Foekens J.A., Peters H.A., Portengen H. et al. Cell biological prognostic factors in breast cancer: a review // J. Clin. Immunoassay. 1991. - Vol.14.-P.l84-196.

95. Foekens J.A., Portengen H., Van Putten W.LJ. et al. Prognostic value of receptors for insulin-like growth factor 1, somatostatin, and epidermal growth factor in human breast cancer // Cancer Res. 1989. - Vol.49. -P.7002-7009.

96. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N. Engl. J. Med. -1971. Vol.285. - P.l 182-1186.

97. Forbes K., Gillette K., Kelley L.A., Sehgal I. Increased levels of urokinase plasminogen activator receptor in prostate cancer cells derived from repeated metastasis // World J. Urol. 2004. - Vol.22, N. 1. - P.67-71.

98. Fortier A.H., Nelson B.J., Grella D.K. et al. Antiangiogenic activity ofprostatespecific antigen // J. Natl. Cancer Inst. 1999. - Vol.91. - P.1635-1640.

99. Fox C., Esparza J., Nicolson M. Et al. Plasma leptin concentrations in Pima Indians living in drastically different environments // Diabetes Care. -1999.-Vol.22.-P.413-417.

100. Frankenberry K.A., Somasundar P., McFadden D.W., Vona-Davis L.C. Leptin induces cell migration and the expression of growth factors in human prostate cancer cells // Am. J. Surg. 2004. - Vol.188, N.5. - P.560-565.

101. Freedland S.J., Sokoll L.J., Mangold L.A. et. al. Serum leptin and pathological findings at the time of radical prostatectomy // J. Urol. 2005. -Vol.173, N.3-P.773-776.

102. Froesch E.R., Guler H.P., Schmid Ch. et al. Ellenberg and Rifkin's Diabetes mellitus // Theory and Practice, ed. 4. New York, Elsevier. -1990.- Chap.9. - P.154-169.

103. Froesch E.R., Zenobi P.D., Hussain M. Metabolic and therapeutic effects of insulin-like growth factor I // Horm. Res. 1994. - Vol.42. - P.66-71.

104. Furlanetto R.W., Harwell S.E., Frick K.K. Insulin-like growth factor-I induces cyclin D1 expression in MG63 human osteosarcoma cells in vitro // Mol. Endocrinol. 1994. - Vol.8, N.4. - P.510-517.

105. Galasko C.S. Incedence and distribution of skeletal metastases // Clin. Orthopaedics. 1986. - Vol.210. - P. 14-21.

106. Garnero P., Grimaux M., Seguin P. et al. Characterisation of immunoreactive forms of human osteocalcin generated in vivo and in vitro // J. Bone Miner. Res. 1994. - Vol.9. - P.255-264.

107. Gennarelli G., Holte J., Wide L. et al. Is there a role for leptin in the endocrine and metabolic aberrations of polycystic ovary syndrome? // Hum. Reprod. 1998. - Vol.13, N.3. - P.535-541.

108. Gluckman P.D., Ambler G.R. What is the function of circulating insulin-like growth factor-2 in postnatal life // Mol. Cell Endocrinol. 1993. - Vol.92.-C1-C3.

109. Goel H.L., Fornaro M., Moro L. et al. Selective modulation of type 1 insulin-like growth factor receptor signaling and functions by betal integrins // J. Cell Biol. 2004. - Vol.166, N.3. - P.407-418.

110. Grant WB. A multicountry ecologic study of risk and risk reduction factors for prostate cancer mortality // Eur. J. Urol. 2004. - Vol.45, N.3. -P.271-279.

111. Griffiths K., Morton M.S., Nicholson R.J. Androgens, androgen receptors, antiandrogens and treatment of prostate cancer // Eur. J. Urol. 1997. -Vol.32.-P.22-40.

112. Grimberg A., Cohen P. Growth hormone and prostate cancer: guilty by association? // J. Endocrinol. Investig. 1999. - Vol.22. - P.64-73.

113. Grimberg A., Cohen P. Role of insulin-like growth factors and their binding proteins in growth control and carcinogenesis // J.Cell. Physiol. -2000.-Vol.183.-P.l-9.

114. Guler H.P., Zapf J., Schmid C., Froesch E.R. Insulin-like growth factors I and II in healthy man. Estimation of half-lives and production rates // Acta Endocrinol. (Copenh.). 1989. - Vol.21. - P.753-758.

115. Gustavsson H., Welen K., Damber J.E. Transition of an androgen-dependent human prostate cancer cell line into an androgen-independentsubline is associated with increased angiogenesis // Prostate. 2005. -Vol.62, N.4. -P.364-373.

116. Habib F.K. Steroid hormones and cancer. IV. Prostate cancer// Eur. J. Surg. Oncol. 1997. - Vol.23. - P.264-268.

117. Havel P.J., Uriu Hare J.Y., Liu T. et al. Marked and rapid decreases of circulating leptin in streptozomicin diabetic rats: reversal by insulin // Am. J. Physiol. 1998. - Vol.274. -P.1482-1491.

118. Heer R., Douglas D., Mathers M.E. et al. Fibroblast growth factor 17 is over-expressed in human prostate cancer // J. Pathol. 2004. - Vol.204, N.5. -P.578-586.

119. Herzog A., Siler U., Spitzer V. et al. Lycopene reduced gene expression of steroid targets and inflammatory markers in normal rat prostate // FASEB J. 2005. - Vol.19. N.2. - P.272-274.

120. Hirayama T. Epidemiology of prostate cancer with special reference to the role of diet // Natl. Cancer Inst. Monogr. 1979. - Vol.53. - P.149-155.

121. Hirohashi Y., Sumi K., Matsuyama S.Two cases of gastric cancer with multiple liver metastases responding to TS-1 with hepatic arterial infusion of CDDP following low-dose 5-FU and CDDP chemotherapy // Gan To Kagaku Ryoho.- 2005. Vol.32, N.l. -P.85-88.

122. Hoque A., Albanes D., Lippman S.M. et al. Molecular epidemiologic studies within the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) // Cancer Causes Control. 2001. - Vol.12, N.7. - P.627-633.

123. Houck K.A., Leung D.W., Rowland A.M. et al." Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms // J. Biol. Chem. 1992. - Vol.267, N.36. - P.26031-26037.

124. Hsing A.W., Chua S. Jr, Gao Y.T. et al. Prostate cancer risk and serum levels of insulin and leptin: a population-based study // J. Natl. Cancer Inst. 2003. - Vol.95, N.14. -P.1086-1087.

125. Huang Y., Franklin J., Gifford K. et al. A high-throughput proteo-genomics method to identify antibody targets associated with malignant disease // Clin. Immunol. 2004. - Vol.111, N.2. - P.202-209.

126. Humez S., Legrand G., Vanden-Abeele F. et al. Role of endoplasmic reticulum calcium content in prostate cancer cell growth regulation by IGF and TNFalpha // J. Cell Physiol. 2004. - Vol.201, N.2. - P.201-213.

127. Hwa W., Rosenfeld R.G., Roberts C.T. The IGF binding protein superfamily // The IGF system. Molecular biology, physiology and clinical applications. Humana press, Totowa, NJ. - 1999. - P.315-327.

128. Ikeda I., Miura Т., Kondo I. Pyridinium cross-links as urinary markers of bone metastases in patients with prostate cancer // Br. J. Urol. 1996. -Vol.77.-P.102-106.

129. Jansson M., Uhlen M., Nilsson B. Structural changes in insulin-like growth factor IGF I mutant proteins affecting binding kinetic rates to IGF binding protein 1 and IGF-I receptor // Biochemistry. 1997. - Vol.36. -P.4108-4117.

130. Jones A., Fujiyama C., Turner K. et al. Elevated serum vascular endothelial growth factor in patients with hormone-escaped prostate cancer // BJU. 2000. - Vol.85, N.3. - P.276-280.

131. Jones H.E., Barrow D., Dutkowski C.M. et al. Effect of an EGF-R selective tyrosine kinase inhibitor and an anti-androgen on LNCaP cells:identification of divergent growth regulatory pathways I I Prostate. 2001. -Vol.49, N.l. -P.38-47.

132. Jones H.E., Goddard L., Gee J.M. et al. Insulin-like growth factor-I receptor signalling and acquired resistance to gefitinib (ZD 1839; Iressa) in human breast and prostate cancer cells // Endocr. Relat. Cancer. 2004. -Vol.11, N.4.-P.793-814.

133. Jose F. Сага Insulin-like growth factors, insulin-like growth factor binding proteins and ovarian androgen production // Horm. Res. 1994. -Vol.42. - P.49-54.

134. Kaaks R., Lukanova A., Rinaldi S. et al. Interrelationships between plasma testosterone, SHBG, IGF-I, insulin and leptin in prostate cancer cases and controls // Eur. J. Cancer Prev. 2003. - Vol.12, N.4. - P.309-315.

135. Kanai Y and Hirohashi S. Invasion and metastasis In: Gastric Cancer Ed. by T. Sugimura and M.Sasako, Oxford University Press. - 1997. - P.109-123.

136. Kanno H., Kitamura M., Suzuki Y. et al. A case of postoperative liver metastases from gastric cancer successfully treated with hepatic arterial infusion of paclitaxel // Gan To Kagaku Ryoho. 2005. - Vol.32, N.l. -P.89-91.

137. Kassen A.E., Sensibar J.A., Sintich S.M. et al. Autocrine effect of DHT on FGF signaling and cell proliferation in LNCaP cells: role of heparin/heparan-degrading enzymes // Prostate. 2000. - Vol.44, N.2. -P. 124-132.

138. Keledjian K., Garrison J.B., Kyprianou N.Doxazosin inhibits human vascular endothelial cell adhesion, migration, and invasion // J. Cell Biochem. 2005. - Vol.94, N.2. - P.374-388.

139. Khandwala H.M., McCutcheon I.E., Flyvbjerg A., Friend K.E. The effects of insulin-like growth factors on tumorigenesis and neoplastic growth // Endocr. Rev. 2000. - Vol.21. - P.215-244.

140. Kim W.Yu., Kovalski K., Ossowski L. Requirement for Specific Proteases in Cancer Cell Intravasation as Revealed by a Novel Semiquantitative PCR-Based Assay // Cell. 1998. - Vol.94. - P.353-362.

141. Kirby R.S., Christmas T.J., Brawer M.K. Prostate cancer. London, New York, Toronto: Mosby. - 2001. - P.59-75.

142. Kliesch S. Hormone therapy in the aging male. Estrogen, DHEA, melatonin, somatotropin // Urologe A. 2004. - Vol.43, N.9. - P. 10871091.

143. Kohli M., Kaushal V., Spencer H.J., Mehta P. Prospective study of circulating angiogenic markers in prostate-specific antigen (PSA)-stable and PSA-progressive hormone-sensitive advanced prostate cancer // Urology. -2003. Vol.61, N.4. - P.765-769.

144. Koliakos G., Chatzivasiliou D., Dimopoulos T. et al. The significance of PSA/IGF-1 ratio in differentiating benign prostate hyperplasia from prostate cancer//Dis. Markers. -2000. Vol.16. -P.143-146.

145. Konno-Takahashi N., Takeuchi Т., Nishimatsu H. et al. Engineered FGF-2 expression induces glandular epithelial hyperplasia in the murine prostatic dorsal lobe // Eur. Urol. 2004. - Vol.46, N.l. - P. 126-132.

146. Koretz K, Moller P., Schwartz-Albiez R. Plasminogen activators and plasminogen activator inhibitors in human colorectal carcinoma tissues are not expressed by the tumour cells // Eur. J. Cancer. 1993. - Vol.29. -P.l184-1189.

147. Koscielny S., Tubiana M., Valleron A-J. A simulation model of the natural history of human breast cancer // Br. J. Cancer. 1985. - Vol.52. - P.515.

148. Kote-Jarai Z., Singh R., Durocher F. et al. Association between leptin receptor gene polymorphisms and early-onset prostate cancer // ВJU. Int. -2003. Vol.92, N.l. -P.109-112.

149. Kousta E., Chrisoulidou A., Lawrence N.J. et al. The circadian rhythm of leptin is preserved in growth hormone deficient hypopituitary adults // Clin. Endocrinol. Oxf. 1998. - Vol.48, N.6. - P. 685-690.

150. Kung A.L., Zabludoff S.D., France D.S. et al. Small molecule blockade of transcriptional coactivation of the hypoxia-inducible factor pathway // Cancer Cell. 2004. - Vol.6, N. 1. - P.33-43.

151. Kwabi-Addo В., Wang J., Erdem H. et al. The expression of Sproutyl, an inhibitor of fibroblast growth factor signal transduction, is decreased in human prostate cancer // Cancer Res. 2004. - Vol.64, N.14. - P.4728-4735.

152. Lagiou P., Signorello L.B., Trichopoulos D. et al. Leptin in relation to prostate cancer and benign prostatic hyperplasia // Int. J. Cancer. 1998. -Vol.76, N.l. -P.25-28.

153. Laidler P., Dulinska J., Lekka M., Lekki J. Expression of prostate specific membrane antigen in androgen-independent prostate cancer cell line PC-3 // Arch. Biochem. Biophys. 2005. - Vol.435, N.l. - P. 1-14.

154. Lamson G., Guidice L.C., Rosenfeld R.G. Insulin-like growth factor binding proteins: Structural and molecular relationships // Growth factors. -1991.-Vol.5.-P.19-28.

155. Landstrom M., Zhang J.-X., Hallmans G. et al. Ingibitory effects of soy and rey diets on the development of dunning R3327 prostate adenocarcinoma in rats // Prostate. 1998. - Vol.36, N.3. -P.22.

156. Langley E., Kemppainen J.A., Wilson E.M. Intermolecular NH2-/carboxyl-terminal interactions in androgen receptor dimerization revealed by mutations that cause androgen insensitivity // J. Biol. Chem. 1998. -Vol.273.-P.82-101.

157. Lee H.L., Pienta K.J., Kim W.J., Cooper C.R. The effect of bone-associated growth factors and cytokines on the growth of prostate cancer cells derived from soft tissue versus bone metastases in vitro II Int. J. Oncol. 2003. - Vol.22, N.4. - P.921-926.

158. Lin T.-M., Chang Ch. Cloning and characterization of TDD5, an androgen target gene that is differentially repressed by testosterone and dihydrotestosterone // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol.94. -P.4988-4993.

159. Lin Y., Tamakoshi A., Kikuchi S. et al. Serum insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor binding protein-3, and the risk of pancreatic cancer death // Int. J. Cancer. 2004. - Vol.110, N.4. - P.584-588.

160. Liotta L.A., Steeg P.S., Stetler-Stevenson W.G. Cancer metastasis and angiogenesis; an inbalance of positive and negative regulation // Cell. -1991.-Vol.64.-P.327-336.

161. Lipton A., Demers L., Daniloff Y., et al. Increased urinary excretion of pyridinium cross-links in cancer patients // Clin. Chem. 1993. - Vol. 39, N.4. - P.614-618.

162. Lopez J.B., Sahabudin R.M., Chin L.P. Are plasma* insulin-like growth factor I (IGF-I) and IGF-binding protein 3 (IGFBP-3) useful markers of prostate cancer? // Int. J. Biol. Markers. 2004. - Vol.19, N.2. - P.164-167.

163. Lubahn D.B., Joseph D.R., Sar M. et al. The human androgen receptor: complementary deoxyribonucleic acid cloning, sequence analysis and gene expression in prostate // Mol. Endocrinology. 1988. - Vol.2. -P.1265-1271.

164. Lyons-Darden Т., Daaka Y. Requirement for G proteins in insulin-like growth factor-I-induced growth of prostate cells // J. Mol. Endocrinol. -2004. Vol.33, N.l. - P.165-173.

165. Margan D.O., Edman J.C., Standring D.N. et al. Insulin-like growth factor II receptor as a multifunctional binding protein // Nature. 1987. -Vol.329.-P.301-307.

166. McCarty MF. Targeting multiple signaling pathways as a strategy for managing prostate cancer: multifocal signal modulation therapy // Integr. Cancer Ther. 2004. - Vol.3, N.4. - P.349-380.

167. McKeehan W.L., Hou J., Adams P. et al. Heparin-binding fibroblast growth factors and prostate cancer // Adv. Exp. Med. Biol. 1993. — Vol.330.-P.203-213.

168. Miyamoto K.K., McSherry S.A., Robins S.P. et al. Collagen cross-link metabolites in as markers of bone metastases in prostatic carcinoma // J. Urology. 1994. - Vol.151. - P.909-913.

169. Mora G.R., Tindall D.J. Activation of androgen receptor/In: Prostate Cancer. Biology, Genetics, and the New Therapeutics (Eds.: L.W.K.Chung, W.B.Isaacs, J.W.Simons). Totowa (NJ): Humana Press, 2001.-P.219-239.

170. Nagpal M.L., Chen Y., Lin T. Effects of overexpression of CXCL10 (cytokine-responsive gene-2) on MA-10 mouse Ley dig tumor cell steroidogenesis and proliferation // J. Endocrinol. 2004. - Vol.183, N.3. -P.585-594.

171. Narkiewicz K., Szczech R., Winnicki M. Et al. Heritability of plasma leptin levels: a twin study // J. Hypertens. 1999. - Vol.17. -P.27-31.

172. Negri-Cesi P., Motta M., Mornani O. Androgen metabolism in the human prostatic cancer cell line LNCaP // J. Steroid Biochem. Molec. Biol.- 1994.-Vol.51.-P.89-96.

173. Nelson P.S. Comprehensive analyses of prostate gene expression/In: Prostate Cancer. Biology, Genetics, and the New Therapeutics (Eds.: L.W.K.Chung, W.B.Isaacs, J.W.Simons). Totowa (NJ): Humana Press, 2001. - P.175-189.

174. Nicholson В., Guiding K., Conaway M. et al. Combination antiangiogenic and androgen deprivation therapy for prostate cancer: a promising therapeutic approach // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol.10, N.24.- P.8728-8734.

175. Nicholson В., Theodorescu D. Angiogenesis and prostate cancer tumor growth // J. Cell Biochem. 2004. - Vol.91, N.l. - P. 125-150.

176. Nowicki M., Bryc W., Kokot F. Hormonal regulation of appetite and body mass in patients with advanced prostate cancer treated with combined androgen blockade // J. Endocrinol. Invest. 2001. - Vol.24, N.l. - P.31-36.

177. Oliver S.E., Gunnell D., Donovan J. et al. Screen-detected prostate cancer and the insulin-like growth factor axis: results of a population-based case-control study // Int. J. Cancer. 2004. - Vol.108, N.6. - P.887-892.

178. Oliver S.E., Holly J., Peters T.J., Measurement of insulin-like growth factor axis does not enhance specificity of PSA-based prostate cancer screening // Urology. 2004. - Vol.64, N.2. - P.317-322.

179. Onuma M., Bub J.D., Rummel T.L., Iwamoto Y. Prostate cancer cell-adipocyte interaction: leptin mediates androgen-independent prostate cancer cell proliferation through c-Jun NH2-terminal kinase // J. Biol. Chem. -2003. Vol.278. N.43. - P.42660-42667.

180. Palmert M.R., Radovick S., Boepple P.A. The impact of reversible gonadal sex steroid suppression on serum leptin concentrations in children with central precocious puberty // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. — Vol.83, N.4.-P.1091-1096.

181. Papatsoris A.G., Karamouzis M.V., Papavassiliou A.G. Novel insights into the implication of the IGF-1 network in prostate cancer // Trends Mol. Med. 2005. - Vol.11, N.2. - P.52-55.

182. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985 // Int. J. Cancer. 1993. -Vol.54. - P.594-606.

183. Paterson A.H. Bone metastases in breast cancer, prostate cancer and myeloma // Bone. 1987. - Vol.8, Suppl.l. - P. 17-22.

184. Peehl D.M., Wong S.T., Rubin J.S. KGF and EGF differentially regulate the phenotype of prostatic epithelial cells // Growth Regul. 1996.- Vol.6.-Р.22-31.

185. Peng L., Malloy P.J., Feldman D. Identification of a functional vitamin D response element in the human insulin-like growth factor binding protein-3 promoter // Mol. Endocrinol. 2004. - Vol.18, N.5. - P. 11091119.

186. Penning T.M. Molecular endocrinology of hydoxysteroid dehydrogenases //Endocr. Rev. 1997. - Vol.l8. - P.281-305.

187. Pold M., Krysan K., Pold A. et al. Cyclooxygenase-2 modulates the insulin-like growth factor axis in non-small-cell lung cancer // Cancer Res. -2004. Vol.64, N.18. - P.6549-6555.

188. Pollak M., Beamer W., Zhang J.C. Insulin-like growth factors and prostate cancer // Cancer Metastasis Rev. 1999. - Vol.l7. - P.383-390.

189. Polnaszek N., Kwabi-Addo В., Peterson L.E. et al. Fibroblast growth factor 2 promotes tumor progression in an autochthonous mouse model of prostate cancer // Cancer Res. 2003. - Vol.63, N. 18. - P.5754-5760.

190. Presti J.C. Jr. Obesity and prostate cancer // Curr. Opin. Urol. 2005. -Vol.15, N.1.-P.13-16.

191. Rechler M.M., Brown A.L. Insulin-like growth factor binding proteins: Gene structure and expression I I Growth Regul. 1992. - Vol.2. -P. 55-68.

192. Rechler M.M., Nissley S.P. The nature and regulation of the receptors for insulin-like growth factors // Ann. Rev. Physiol. 1985. - Vol.47. -P.425-442.

193. Reigmann P.H.J., Kleassen P., Van der Korpuf J.G.M. et al. Molecular cloning and characterisation of novel prostate antigen cDNA // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 1555. - P. 181 -188.

194. Reiriz A.B., Richter M.F., Fernandes S. et al. Phase II study of thalidomide in patients with metastatic malignant melanoma // Melanoma Res. 2004. - Vol. 14, N.6. - P.527-531.

195. Renehan A.G., Zwahlen M., Minder C. et al. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis // Lancet. 2004. - Vol.363. - P. 1346-1353.

196. Reul B.A., Ongemba L.N., Pottier A.M. et al. Insulin and insulin-like growth factor 1 antagonize the stimulation of ob gene expression by dexamethasone in cultured rat adipose tissue // Biochem. J. 1997. -Vol.324.-P.605-610.

197. Ribeiro R. Lopes C., Medeiros R. Leptin and prostate: implications for cancer prevention—overview of genetics and molecular interactions // Eur. J. Cancer Prev. 2004. - Vol.13, N.5. - P.359-368.

198. Ribeiro R., Vasconcelos A., Costa S. et al. Overexpressing leptin genetic polymorphism (-2548 G/A) is associated with susceptibility to prostate cancer and risk of advanced disease // Prostate. 2004. - Vol.59, N.3. -P.268-274.

199. Robins S.P. Collagen crosslinks in metabolic bone disease // Acta Orthop. Scand. 1995. - Vol.66. - P.171-175.

200. Robins S.P., Black D., Paterson C.R. et al. Evalution of urinary hydroxypyridinium crosslinc measurement as resorption markers inmetabolic bone disease // Eur. J. Clin. Unvest. 1991. - Vol.21. - P.310-315.

201. Robins S.P., Stewart P., Astbury C. et al. Measurement of the crosslinking compound, pyridinoline, in urine as an index of collagen degradation in jont diseases // Ann. Rheum. Dis. 1986. - Vol.45. - P.969-973.

202. Robins S.P., Woitge H., Hesley R. et al. Enzyme-Linked Immynoassay for Uriary Deoxypyridinoline as a Specific Marker for Measuring Bone Resorption // J. Bone Mineral. Research. 1994. - Vol.9, N.10. - P.1643-1649.

203. Rochester M.A., Riedemann J., Hellawell G.O. et al. Silencing of the IGF1R gene enhances sensitivity to DNA-damaging agents in both PTEN wild-type and mutant human prostate cancer // Cancer Gene Ther. Vol. 12, N.1.-P.90-100.

204. Rosen C. J. Serum insulin-like growth factors and insulin-like growth factor-binding proteins: clinical implications // Clin. Chem. 1999. -Vol.45. -P.1384-1390.

205. Rosen C.J., Pollak M. Circulating IGF-I. New perspectives for a new century // Trends Endocrinol. Metabol. 1999. - Vol.10. - P.136-141.

206. Ross R.K., Pike M.C., Goetzee G.A. et al. Androgen metabolism and prostate cancer: establishing a model of genetic susceptibility // Cancer Res. 1998. - Vol.58. - P.4497-4504.

207. Roth C., Wilken В., Hanefeld F. et al. Hyperphagia in children with craniopharyngioma is associated with hyperleptinaemia and a failure in the downregulation of appetite // European Journal of Endocrinology. 1998. -Vol.138, N.1.-P.89-91.

208. Saglam K., Aydur E., Yilmaz M., Goktas S. Leptin influences cellular differentiation and progression in prostate cancer // J. Urol. 2003. -Vol.169, N.4.-P.1308-1311.

209. Sakusabe M., Ouchi S., Seki H. et al. A case of effective weekly paclitaxel administration for gastric cancer recurrence with carcinomatous pericarditis // Gan To Kagaku Ryoho. 2005. - Vol.32, N. 1. - P.77-79.

210. Sano M., Kushida K., Takahashi M. et al. Urinary pyridinoline and deoxypyridinoline in prostate carcinoma patients with bone metastasis // Br. J. Cancer. 1994. - Vol.70. - P.701-703.

211. Saric Т., Shain S.A.Androgen regulation of prostate cancer cell FGF-1, FGF-2, and FGF-8: preferential down-regulation of FGF-2 transcripts // Growth Factors. -1998. Vol.16, N.l. -P.69-87.

212. Seibel M.J. Clinical use of pyridinium crosslinks / In: Calcium Regulating Hormones and Markers of Bone Metabolism: Measurement and Interpretation. Heidelberg: Clin Lab Publications. - 1997. - P. 157-170.

213. Seibel M.J., Robins S.P., Bbelezikian J.P. Urinary crosslinks of collagen: specific markers of bone resorption in metabolic bone disease // Trends in Endocrinology and Matabolism. 1992. - Vol.3. - P.263-270.

214. Seibel M.J., Robins S.P. and Bbelezikian J.P. Urinary crosslinks of collagen: specific markers of bone resorption in metabolic bone disease // Trends in Endocrinology and Matabolism. 1992. - Vol.3. - P.263-270.

215. Sekyi-OtuA., Bell R.S., Ohashi C. et al. Insulin-like growth factor I (IGF-I) receptors, IGF-I, and IGF-2 are expressed in primary human sarcomas // Cancer-Res. 1995. - Vol.55, N.l. - P.129-134.

216. Senger D.R., Galli S.J., Dvorak A.M. et al. Tumour cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid // Science. 1983. - Vol.219. - P.983-985.

217. Shain SA. Neither fibroblast growth factor-1 nor fibroblast growth factor-2 is an androgen receptor coactivator in androgen-resistant prostate cancer // Mol. Urol. 2001. - Vol.5, N.3. - P.121-130.

218. Shaw G., Renfree M.B., Leihy M.W., Shackleton C.H.L., Roitnman E., Wilson J.D. Prostate formation in a marsupial is mediated by the testicular androgen 5a-androstane-3a,17|3-diol // Proc. Natl. Acad. Sci.-2000.-Vol.97.-P. 12256-12259.

219. Shenk J.L., Fisher C.J., Chen Shao-Yong et al. p53 represses androgen-induced transactivation of prostate-specific antigen by disrupting hAR amino- to carboxyl-terminal interaction // J. Biol. Chem. 2001. -Vol.276. - P.38472-38479.

220. Shih S.J., Dall'Era M.A., Westphal J.R. et al. Elements regulating angiogenesis and correlative microvessel density in benign hyperplastic and malignant prostate tissue // Prostate Cancer Prostatic Dis. 2003. - Vol.6, N.2. -P.131-137.

221. Siler U., Barella L., Spitzer V. et al. Lycopene and vitamin E interfere with autocrine/paracrine loops in the Dunning prostate cancer model // FASEB J. 2004. - Vol.18, N.9. - P. 1019-1021.

222. Smith C.M., Ballard S.A., Wyllie M.G., W.Masters J.R. Comparison of testosterone metabolism in bening prostatic hyperplasia and human prostate cancer cell lines in vitro II J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 1994. - Vol.50.-P.151-159.

223. Somasundar P., Frankenberry K.A., Skinner H. et al. Prostate cancer cell proliferation is influenced by leptin // J. Surg. Res. 2004. - Vol.118, N.l. -P.71-82.

224. Somasundar P., McFadden D.W., Hileman S.M., Vona-Davis L. Leptin is a growth factor in cancer // J. Surg. Res. 2004. - Vol.116, N.2. -P.337-349.

225. Song S., Wientjes M.G., Gan Y., Au J.L. Fibroblast growth factors: an epigenetic mechanism of broad spectrum resistance to anticancer drugs // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol.97, N.l5. - P.8658-8663.

226. Song S., Wientjes M.G., Walsh C., Au J.L. Nontoxic doses of suramin enhance activity of paclitaxel against lung metastases // Cancer Res. 2001. -Vol.61, N.16.-P.6145-6150.

227. Speirs V., Atkin S.L. Production of VEGF and expression of the VEGF receptors Flt-1 and KDR in primary cultures of epithelial and stromal cells derived from breast tumours // Br. J. Cancer. 1999. - Vol.80, N.5-6. -P.898-903.

228. Spencer J.A., Watson J.M., Lubahn D.B. et al. The androgen receptor gene is located on a highly conserved region of the X chromosomes of marsupial and monotreme as well as eutherian mammals // J. Hered. 1991. - Vol.82.-P.134-139.

229. Stattin P., Kaaks R., Johansson R. et al. Plasma leptin is not associated with prostate cancer risk // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003. -Vol.12, N.5. -P.474-475.

230. Stattin P., Rinaldi S., Biessy C. et al. High levels of circulating insulin-like growth factor-I increase prostate cancer risk: a prospective study in a population-based nonscreened cohort // J. Clin. Oncol. 2004. -Vol.22, N.15. -P.3104-3112.

231. Stattin P., Soderberg S., Hallmans G. et al. Leptin is associated with increased prostate cancer risk: a nested case-referent study // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2001. Vol.86, N.3. - P. 1341-1345.

232. Stenman U.H. Prostate-specific antigen: clinical use and staging an overviev // BJU. 1997. - Vol.79, Suppl.l. -P.53-60.

233. Stoving R.K., Vinten J., Handaard J. et al. Diurnal variation of the serum leptin concentration in patients with anorexia nervosa // Clinical. Endocrinology. 1998. - Vol.48, N.6. - P. 761-768.

234. Strohmeyer D., Strauss F., Rossing C. et al. Expression of bFGF, VEGF and c-met and their correlation with microvessel density and progression in prostate carcinoma // Anticancer Res. 2004. -Vol.24, N.3a. -P.1797-1804.

235. Sugamoto Т., Tanji N., Sato K. et al. The expression of basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor in prostatic adenocarcinoma: correlation with neovascularization // Anticancer Res. — 2001. Vol.21, N.1A. -P.77-88.

236. Sugimura Y., Foster B.A., Horn Y.K. et al. Keratinocyte growth factor can replace testosterone in the ductal branching morphogenesis of the rat ventral prostate // Int. J. Dev. Biol. 1996. - Vol.40. -P.941-951.

237. Sumner A.E., Falkner В., Kushner H., Considine R.V. Relationship of leptin concentration to gender, menopause, age, diabetes, and fat mass in African Americans // Obes. Res. 1998. - Vol.6, N.2. - P. 128-133.

238. Takahashi Y., Lavigne J.A., Hursting S.D. et al. Using DNA microarray analyses to elucidate the effects of genistein in androgen-responsive prostate cancer cells: identification of novel targets // Mol. Carcinog. 2004. -Vol.41, N.2.-P.108-119.

239. Takeuchi S.I., Arai K., Saitoh H. et al. Urinary pyridinoline and deoxypyridinoline as potential markers of bone metastasis in patients with prostate cancer // J. Urology. 1996. - Vol.156. - P. 1691-1695.

240. Takiuchi H., Goto M., Kawabe S. et al. Second-line chemotherapy in gastric cancer // Gan To Kagaku Ryoho. 2005. - Vol.32, N.l. - P. 19-23.

241. Tenta R., Tiblalexi D., Sotiriou E. et al. Bone microenvironment-related growth factors modulate differentially the anticancer actions of zoledronicacid and doxorubicin on PC-3 prostate cancer cells // Prostate. 2004. -Vol.59, N.2. -P.120-131.

242. Torring N., Vinter-Jensen L., Pedersen S. В., Sorensen F.B. and others. Systemic administration of insulin-like growth factor I (IGF-I) causes growth of the rat prostate // J. Urol. 1997. - Vol.l 58. - P.222-227.

243. Trayhurn P., Hoggard N., Mercer J.G., Rayner D.V. Leptin: fundamental aspects // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999. - Vol.23, Suppl.l. -P.22-28.

244. Trojan L., Thomas D., Knoll T. et al. Expression of pro-angiogenic growth factors VEGF, EGF and bFGF and their topographical relation to neovascularisation in prostate cancer // Urol Res. — 2004. Vol.32, N.2. -P.97-103.

245. Tsuchiya N., Wang L., Horikawa Y. et al. CA repeat polymorphism in the insulin-like growth factor-I gene is associated with increased risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia // Int. J. Oncol. 2005. - Vol.26, N.l. -P.225-231.

246. Tubiana-Hulin M. Incedence, prevalence and distribution of bone metastases //Bone. -1991. Vol.12. - P.9-10.

247. Udayakumar T.S., Nagle R.B., Bowden G.T. Fibroblast growth factor-1 transcriptionally induces membrane type-1 matrix metalloproteinase expression in prostate carcinoma cell line // Prostate. 2004. - Vol.58, N.l. -P.66-75.

248. Udayakumar T.S., Stratton M.S., Nagle R.B., Bowden G.T. Fibroblast growth factor-1 induced promatrilysin expression through the activation of extracellular-regulated kinases and STAT3 // Neoplasia. 2002. - Vol.4, N.l. -P.60-67.

249. Verras M., Sun Z. Beta-catenin is involved in insulin-like growth factor 1-mediated transactivation of the androgen receptor // Mol. Endocrinol. -2005. Vol.19, N.2. -P.391-398.

250. Wabitsch M., Blum W.F., Muche R. et al. Contribution of androgens to the gender difference in leptin production in obese children and adolescents // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100, N.4. - P.808-813.

251. Wang J., Eltoum I.E., Lamartiniere C.A. Genistein alters growth factor signaling in transgenic prostate model (TRAMP) // Mol. Cell Endocrinol. -2004. Vol.219, N. 1 -2. - P. 171 -180.

252. Wertz K., Siler U. Goralczyk R. Lycopene: modes of action to promote prostate health // Arch. Biochem. Biophys. 2004. - Vol.430, N.l. - P. 127134.

253. Wetterau L.A., Moore M.G., Lee K.W. et al. Novel aspects of the insulinlike growth factor binding proteins // Mol. Gen. Metab. 1999. - Vol.69. -P.161-181.

254. Wilson J.D. Role of dihydrotestosterone in androgen action // Prostate. -1996. Suppl.6. - P.88-92.

255. Withold W., Schulte U., Reinauer H. Method for determination of bone alkaline phosphatase activity: analytical performance and clinical usefulness in patients with metabolic and malignant bone diseases // Clin. Chem. -1996. Vol.42, N.2. - P.210-217.

256. Woitge H., Seibel M. and Ziegler R. Comparison of total and bone-specific alcaline phosphatase in patients with nonskeletal disorders or metabolic bone diseases // Clin. Chem. 1996. - Vol.42, N.11. - P.1796-1804.

257. Yu H., Rohan Т. Role of insulin-like growth factor family in cancer development and progression // J. Natl. Cancer Inst. 2000. - Vol.92, N.l8. -P. 1472-1489.

258. Zapf J., Hauri C., Waldvogel M., Froesch E.R. Acute metabolic effects and half-lives of intravenously administered insulin-like growth factors I and II in normal and hypophysectomized rats // J. Clin. Invest. -1986. Vol.77. - P.1768-1775.

259. Zapf J., Schmid Ch., Guler H.P. et al. Regulation of binding proteins for insulin-like growth factors (IGF) in humans // J. Clin. Invests 1990. -Vol.86.-P.952-961.

260. Zeng Y., Opeskin K., Baldwin M.E. et al. Expression of vascular endothelial growth factor receptor-3 by lymphatic endothelial cells is associated with lymph node metastasis in prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2004. - Vol. 10, N. 15. - P.5137-5144.

261. Zestawski W., Beisel H.G., Kamionka M. et al. The interaction of insulinlike growth factor-1 with the N-terminal domain of IGFBP-5 // EMBO J. -2001. Vol.20, N.14. -P.3638-3644.

262. Zhang Y., Song S., Yang F. et al. Nontoxic doses of suramin enhance activity of doxorubicin in prostate tumors // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2001. Vol.299, N.2. - P.426-433.

263. Zhou J.R., Yu L., Zerbini L.F. et al. Progression to androgen-independent LNCaP human prostate tumors: cellular and molecular alterations // Int. J. Cancer. 2004. - Vol.110, N.6. - P.800-806.