S- и О-анионы, генерируемые из 6-метил-2-тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацилов, в синтезе S-моно- и S-,O-диалкил-, бензилпроизводных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Титова, Евгения Станиславовна

• Титова, Евгения Станиславовна
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Титова, Евгения Станиславовна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА 2-ТИОУРАЦИЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

РЕАКЦИЕЙ ЦИКЛИЗАЦИИ.

1.2 МЕТОДЫ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ 2-ТИОУРАЦИЛА ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП В МОЛЕКУЛУ

ТИОУРАЦИЛА.

2. СИНТЕЗ S-ПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА.

2.1. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ СРЕДЫ НА СИНТЕЗ S

ПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА.

2.1.1. Взаимодействие 6~метил-2-тиоурацила с галогенпроизводными углеводородов в среде ДМФА.

2.1.2. Взаимодействие 6-метил-2-тиоурацила с галогенпроизводными углеводородов в водно-диоксановой среде.

2.2. КИНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ S-НАТРИЕВОЙ СОЛИ 6-МЕТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА С ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫМИ.

2.3. КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИЙ РАСЧЕТ СИНТЕЗА S-ПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА.

2.4. СПЕКТРАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ПОЛУЧЕННЫХ S-МОНОПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА.

2.4.1. ИК-спектральные характеристики S-монопроизводных

6-метил~2-тиоурацила.

2.4.2 . ПМР-спектральные характеристики S-монопроизводных 6-метил-2-тиоурацила.

3. СИНТЕЗ S-,0-AHПРОИЗВОДИЫX 6-МЕТИЛ-2- 6S ТИОУРАЦИЛА.

3.1. СИНТЕЗ СИММЕТРИЧНЫХ И НЕСИММЕТРИЧНЫХ S-,0

ДИПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА НА ОСНОВЕ О

НАТРИЕВОЙ СОЛИ 2-АЖИЛ(АРАЛКИЛ)ТИО-6-МЕТИЛУРАЦИЛА . „ с

3.2. СИНТЕЗ СИММЕТРИЧНЫХ S-,0-ДИПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛ-2-ТИОУР АЦИЛА НА ОСНОВЕ ЕГО ДИНАТРИЕВЫХ

СОЛЕИ.

3.3. КИНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ О

НАТРИЕВОЙ СОЛИ 6-МЕТИЛ-2-АЛКИЛ(АРАЛКИЛ)ТИОУРАЦИЛА

С ГАЛОГЕПРОИЗВОДНЫМИ.

3.4. КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКИЙ РАСЧЕТ СИНТЕЗА S,0- ?g ДИПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА.

3.5. СПЕКТРАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ПОЛУЧЕННЫХ S-,0

ДИПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛ-2-ТИОУР АЦИЛА.

3.5.1. ИК-спектральные характеристики S-,О-дипроизводных

6-метил-2-тиоурацила.

3.5.2. ПМР-спектральные характеристики S-,0-дипроизводных

6-метил-2-тиоураци ла.

4. РЕАКЦИИ 6-МЕТИЛ-2-ТИОУР АЦИЛА С 1,3-ДИ -{п

БРОМБЕНЗИЛ) АДАМАНТ АНОМ И 1,3,5-ТРИ-(я

БРОМБЕНЗИЛ)АДАМАНТАНОМ.

4.1. СИНТЕЗ 1,3-ДИ(4-(6-МЕТИЛ-ПИРИМИДИН-4(ЗН)-ОН-2- оп

ТИО)БЕНЗИЛ)АДАМАНТАНА.

4.2. СИНТЕЗ 1,3-ДИ-[4-(6-МЕТИЛ-4-ПИРИМИДИНОН-2-ТИО)БЕНЗИЛ] -5 -(4-БРОМБЕНЗИЛ) А ДАМАНТАНА.

5. КОМПЬЮТЕРНЫЙ СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ S-, И 8-,0-ПР0ИЗВ0ДНЫХ 6-МЕТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА.

6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

6.1. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И

АНАЛИЗА, АППАРАТУРА.

6.2. ИСХОДНЫЕ РЕАГЕНТЫ И РАСТВОРИТЕЛИ. ^

6.3. ОПИСАНИЕ МЕТОДОВ СИНТЕЗА И ВЫДЕЛЕНИЯ.

6.3.1. Синтез 6-метил-2-тиоурацила (1).

6.3.2. Синтез S-натриевой соли 2-тиол-6-метилпиримидин4(ЗН)- 101 она.

6.3.3 Синтез и-(7-адамантил)бензилбромида.

6.3.4. Синтез S-производных 6-метил-2-тиоурацила в среде ^^ ДМФА.

6.3.5. Синтез S-производных 6-метил-2-тиоурацила в водно- ^ диоксановой среде.

6.3.6. Синтез S, Ы3-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила.

6.3.7. Синтез О-натриевой соли 2-бензилтио-6-метилпиримидин-4(ЗН)-она.

6.3.8. Синтез 8,0-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила в водно с 109 диоксановои среде без выделения S-монопроизводных.

6.3.9. Синтез 8,0-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила в воднос 111 диоксановои среде из S-монопроизводных.

6.3.10. Синтез 1,3-ди(4-(6-метил-пиримидин-4(ЗН)-он-2-тио)бензил)адамантана. ^^

6.3.11. Синтез 1,3-ди(4-(6-метил-пиримидин-4(ЗН)-он-2тио)бензил)-5-(4-бромбензил)адамантана.

6.3.12. Исследование влияния условий проведения реакций нуклеофильного замещения в галогенпроизводных на изменение концентрации S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила.

6.3.13. Исследование влияния условий проведения реакций нуклеофильного замещения в галогенпроизводных на изменение концентрации О-натриевой соли 6-метил-2-алкил(аралкил)тиоурацила. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «S- и О-анионы, генерируемые из 6-метил-2-тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацилов, в синтезе S-моно- и S-,O-диалкил-, бензилпроизводных»

В настоящее время химия гетероциклических соединений продолжает успешно развиваться как одно из приоритетных направлений химической науки, что связано с практическим значением гетероциклов. Важной задачей является целевой синтез производных 6-метил-2-тиоурацила, поскольку эти соединения обладают высокой медико-биологической активностью. С особенной остротой эти задачи возникли в последнее время в связи с тем, что производные 2-тиоурацила являются ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа (ВИЧ-1) и проявляют мощные ингибиторные свойства в отношении ВИЧ-1 in vitro (S-DABOs - 2-алкилтио аналоги дигидроалкоксибензилоксопиримидинов), пригодны для лечения нейрологических заболеваний, гипогликемии, болезней Альцгеймера, Хантингтона, Паркинсона, а также обладают противоопухолевой, антистафилококковой, антидотной, гиполипедимической, противовоспалительной, антибактериальной, противовирусной, анальгетической, антимоноаминоксидазной, иммуномодуляторной и противоязвенной, антитероидной, фунгицидной активностями.

С целью расширения ассортимента производных 6-метил-2-тиоурацила необходимо разработать методы введения различных групп по S- и О-атомам. Одним из таких методов синтеза является нуклеофильное замещение галогена галогенпроизводных на S- и О-анионы, генерируемые из 6-метил-2-тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацилов. В связи с этим необходимо найти условия генерирования S- и О-анионов в полярных средах, изучить их электронное строение с помощью современных квантово-химических методов, а также следует оценить их реакционную способность.

Исходя из этого, ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ явилась разработка методов синтеза S-моно- и S-, О-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила, основанных на различной реакционной способности S- и О-анионов, в условиях реакции нуклеофильного замещения в галогенпроизводных ряда алифатических предельных и непредельных), алициклических, содержащих каркасную структуру адамантана и жирноароматических (бензилгалогенидах).

Для достижения цели было необходимо:

• кинетическими методами выявить реакционную способность S- и О-анионов, генерируемых из 6-метил-2-тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацила,

• методами квантовой химии изучить особенности электронной структуры S- и О-анионов, генерируемых из 6-метил-2-тиоурацила,

• рассмотреть особенности синтеза S-монопроизводных 6-метил-2-тиоурацила,

• выявить возможность синтеза 8-,0-дизамещенных 6-метил-2-тиоурацила,

• изучить возможности синтеза ди- и тригетероциклических производных 6-метил-2-тиоурацила на основе 1,3-ДИ- и 1,3,5-трибензиладамантанов,

• предложить возможное практическое применение синтезированных соединений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые изучена реакционная способность S- и О-анионов, генерируемых из 6-метил-2-тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацилов в реакции нуклеофильного замещения галогена (хлор, бром, йод) в ряду: этилбромид, пропилиодид, аллилбромид, аллилиодид, бензилхлорид, бензилбромид, п-( 1 -адамантил)бензилбромид, смесь о- п - бромбензилбромидов, п-бромметилбензолсульфофторид, ти-феноксибензилхлорид. Показано, что S-анионы в 10 раз реакционноспособнее, чем О-анионы.

2. Высокая реакционная способность S-аниона в реакциях нуклеофильного замещения галогена согласуется с особенностями электронной структуры тио-аниона и обусловлена энергетическими параметрами процесса, энергия активации, найденная экспериментально и рассчитанная квантово-химическим методом ab-initio, для S-аниона значительно ниже, чем для О-аниона.

3. Кинетическое изучение влияния природы галогена и углеводородного заместителя на реакционную способность галогенпроизводных в реакциях нуклеофильного замещения с участием S- и О-анионов, генерируемых из 6-метил-2-тио-, 2-алкил(аралкил)тиоурацилов, квантово-химические расчеты позволили сделать вывод о механизме реакции.

4. Выявленные закономерности нуклеофильного замещения галогена в галогенпроизводных с участием S- и О-анионов положены в основу синтеза S-моно- и 8-,0-дизамещенных 6-метил-2-тиоурацила. Впервые синтезированы два S-моно-, восемнадцать 8-,0-дизамещенных производных 6-метил-2-тиоурацила и три производных адамантана с двумя гетероциклическими остатками 2-тио-6-метил-4-пиримидинона.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Разработан селективный синтез S-моно- и 8-,0-дизамещенных 6-метил-2-тиоурацила, позволяющий получать S-монопроизводные с выходами 72 - 99 %, 8-,0-дипроизводные с выходами 51-86 %. Вычислительный прогноз, выполненный с помощью компьютерной программы PASS, выявил высокую вероятность противовирусной (influenza, picornavirus, adenovirus, herpes), противопаркинсонической активности синтезированных соединений.

Работа выполнялась в рамках программы Минобразования России «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники»:

1. «Научные основы синтеза функциональных производных элементорганических (Р, F) производных поли- и гетероциклических соединений, аминокислот и их олигомеров с медико-биологической активностью» государственной регистрации № 01200109540 (2002г).

2. «Научные основы синтеза фтор-, фосфор производных тиоурацила, аминокислот и их олигомеров с медико-биологической активностью» государственной регистрации № 01200310970 (2003 - 2004гг).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VII, VIII, IX региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2002, 2003, 2004), 40-ой, 41-ой, 42-ой научных конференциях (Волгоград 2003, 2004, 2005), Международной научно-технической конференции по перспективам развития химии и практического применения алициклических соединений (Самара, 2004), X Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии -2004» (Волгоград, 2004), 1-ом Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара 2005). ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ.

По теме диссертации опубликовано всего 9 работ, в том числе: статья в журнале «Органической химии», статья в сборнике научных трудов ВолгГТУ «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов», статья в сборнике научных трудов «Известия ВолгГТУ», тезисы в сборнике докладов Международной конференции «Alicycle - 2004», получено положительное решение на выдачу патента по заявке № 2005107258/04(008755) «Способ получения 2-(и-(1-адамантил)тио)-4-(я(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина» приоритет от 15.03.2005.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц, проиллюстрирована 42 рисунками, состоит из введения, 6 глав, выводов, списка литературных источников, включающего 165 наименований.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Титова, Евгения Станиславовна

ВЫВОДЫ

Используя закономерности нуклеофильного замещения галогена в галогенпроизводных алифатического и жирноароматического рядов, впервые разработан селективный синтез S-моно- S-,0-ди(симметричных и несимметричных)алкил-, алкенил-, бензил(ти-фенил, и-адамантил, о-, w-бром, и-фторсульфонил)производных 6-метил-2-тиоурацила и производных 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)бензил]адамантана.

Изучена реакционная способность S- и О-анионов в нуклеофильном замещения галогена (хлор, бром, йод) в алкил-, алкенил-, бензилгалогенидах . Установлено влияние строения углеводородного радикала и природы галогена в галогенпроизводном на его реакционную способность при нуклеофильном замещении: введение .м-фенокси-заместителя в молекулу бензилхлорида в 6 раз по сравнению с бензилхлоридом снижает скорость реакции с тио- и оксианионами, генерируемыми из 6-метил-2-тиоурацила; адамантильный заместитель в пара- положении бензилбромида в 2 раза уменьшает скорость реакции по сравнению с бензилбромидом; галоген (бром) в орто- и пара- положениях бензилбромида наоборот повышает скорость реакции нуклеофильного замещения в 1.5 раза. Квантово-химические расчеты электронной структуры тио- и оксианионов, генерируемых из 6-метил-2-тиоурацила, анализ энергетических барьеров нуклеофильного замещения с участием этих анионов, согласуются с результатами кинетических исследований. Разработан метод синтеза S-монопроизводных 6-метил-2-тиоурацила с высокими выходами 72 - 99 %, новых симметричных S-,0-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила с выходами 51-86 %, новых S-,0-дипроизводных 6-метил-2-тиоурацила с различной структурой заместителей по атомам серы и кислорода с выходами 52 - 76 %, было синтезировано двадцать новых соединений.

Изучено нуклеофильное замещение брома в 1,3-ди-(и-бромбензил)адамантане и 1,3,5-три-(«-бромбензил)адамантане На 6-метилпиримидин-4(ЗН)-он-2-тиильный анион и показано, что в условиях реакции (водно-диоксановая среда, температура 50 °С) происходит замещение галогена в двух бромбензильных группах с образованием 1,3 -ди- [4-(6-метил-4-пиримидинон-2тио)бензил]адамантана и 1,3-ди-[4-(6-метил-4-пиримидинон-2-тио)бензил]-5-(4-бромбензил)адамантана.

Вычислительный прогноз, выполненный с помощью компьютерной программы PASS, выявил высокую вероятность противовирусной (influenza, picornavirus, adenovirus, herpes), спермицидной, кардиотонической, противопаркинсонической, аритмогенической, антиаллергической активности синтезированных соединений.

136

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Титова, Евгения Станиславовна, 2005 год

1. Калдрикян М.А., Гебоян В.А., Степанян П.М. и др. Производные пиримидина. LIX. Синтез и изучение биологических свойств N-замещенных дигидроурацилов и дигидротиоурацилов // Хим. фарм. журн. - 1983. - №12. -С. 1204- 1207

2. Калдрикян М.А., Гебоян В.А., Арсенян Б.Т. и др.Производные пиримидина. XLIV. Некоторые 5,6-дигидроурацилы и тиоурацилы и исследование их противоопухолевой активности // Хим. фарм. журн. - 1979. -№4. - С. 56 - 59

3. Mohamed S.Abd., Abdel-hamide Sami G., Ghorab Moustafa M., El-Sayed Sami M. // Acta pharm. 1999. - V.43. - №3. P. 149 - 158

4. Пат. 6030975 США, МПК7 A 61 КЗ 1/505. Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer/ Basf AG, Romerdahl Cynthia A. N 08/ 818622, Pa. 2000

5. A.C. 9810898/04 Россия, МПК6 С 07 D 239/58, A 61 К 31/513. Синтез производных сульфонилпиримидина, обладающих противораковой активностью / Жинич Бисерка, Жинич Младен, Кризманич Ирена.-Опубл. 2000. 3 с.

6. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.И., Кулик JI.C. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов// Хим. фарм. журн.-1999. - 33, №3.-С. 40-42

7. Habib N.S., Rida S.M., Badawey Е.А., Fahmy H.T. Condensend thiazoles I. Synthesis of 5,7-disubstitutited thiazolo4,5-d.pyrimidines as possible anti-HIV, anticancer, and antimicrobialagents// Monatsh. Chem. 1996. №11. - P. 1203 - 1207

8. Ларионов Л.Ф. Химия злокачественных опухолей. М.: Медгиз, 1962.-240 с.

9. Толстиков Г.А., Мышкин В.А., Балтина JI.A., Муринов Ю.И. Антидотная активность комплексов (3-глицирризиновой кислоты с производными пиримидина // Хим. фарм. журн. - 1996, №5. - С. 36 - 38

10. А.С. 1394672 А 1 Россия, МПК6 С 07 D 239/30, А 61 К 31/505. Гидразид (5-хлор-2-пиримидинилтио)уксусной кислоты, обладающий гиполипидемической активностью/ Вайнилавичюс П.И., Рочка М.С., Бурбулене М.М., Денене А.А. Опубл. 07.07.1986. - 3 с.

11. Вайнилавичюс П.Й., Сядярявичюте В.Ю., Гайдялис П.Г., Гумбаргите Л.Ф. Синтез и противовоспалительная активность 4-замещенных-2-изопропилтиопиримидинов// Хим. фарм. журн. - 1993, №8. -С.17- 19

12. Карп В.К., Портняшка В.А., Баркова И.С.// Химия гетероцикл. соединений. 1987, №9. - С. 1252 - 1254

13. Пиразолотиазолопиримидиновые производные// Химия: РЖ.-1998. №2. - 2 0.93 П. -Реф.: ПАТ 5527908, США, МКИ6 С 07 D 513/14; А 61 К 31/505. Pyrozolothiazolopyrimidine derivatives/Suzuki Fumio, Nakasato Yashisuko, Ohmori Kenji, Tamura Tadofum. - 1996

14. Оганисян А.Ш., Норавян A.C., Аветисян Г.М. // Производные конденсированных тиенопиримидинов: II. Синтез 2,4-дитиоксо-пирано(тиопирано) 4',3' ; 4,5.тиено[2,3^]пиримидинов // Химия гетероцикл. Соед. 1998, №6. - С. 803 - 804

15. Dave Chaitanya G., Shukla Manish С. Pyridopyrimidines. Part IX. Synthesis and antibacterial activity of 2-methylthio-6-phenylazo-5,7dimethylpyrido 2,3-d.pyrimidin-4(3H)-ones// Indian J. Chem. V.39, №3. - P. 210-214

16. Waisser K., Klimesova V., Buchtav., Odlerova Z. Quantitative relationships between the structure and activiti of potentially compounds :2-alcilthio-4-pyridinecarbothioamides//Sci. Pharm.-1997.-V.65№4.-P.271 -276

17. Rahman A.A.-H. Abdel, Aal M.T. Abdel. Synthesis of (S)-l-(2',3'-dihidroxypropil)-2-alkylthiouracils and new antiviral agents// Pharmazie. 1998. -V.53, №6. - P. 377-380

18. Мыджоян A.JI., Ароян A.A., Овсепян T.P. Производные пиримидина. XLI //Изв. АН Арм. ССР. Хим. науки. 1961. - Т. - 14. - С.157 -163

19. Ароян А.А., Овсепян Т.Р. Производные пиримидина. XLII // Там же. 1962.-Т. 15.-С. 263-278

20. Mitsuya, Н., Broder. S. Strategies for antiviral theraphy in AIDS.// Nature. 325. - 1987. - C. 773 - 778

21. Goff, S.P. Retroviral reverse transcriptase: Synthesis, structure, fnd function.// J. Acquired Immune Defic. Syndr. № - 3. - 1990. - C. 817 - 831

22. Bell S.C., Wei P.H.L. Syntheses of heterocyclic fused thiazole acetic acids.// J. Med. Chem. 19. - 1976. - 524 - 530

23. Niedballa U, Vorbruggen H. A general synthesis of N-glicosides. I. Synthesis of pyrimidine nucleozides.// J. Org. Chem. 39. - 1974. - 3654 - 3663

24. Vorbruggen H., Bennua B. A simplified nucleosides synthesis.// Chem Ber. 114. - 1981. - 1279 - 1286

25. De Clercq E. Toward imprued anti-HIV chemeotherapy: Therapetic stractegues for intervention with HIV infections.// J. Med. Chem. 38. - 1995. -2491 -2517

26. Baba M., Tanaka H., Miysaka Т., Yuasa S., Ubasawa , Wolcer R.T., De Clercq E. HEPT derivatives: 6-ethoxymethyl-5-isopropyluracil (MKC-422).// Nucleosides Nucleotides. 14. - 1995. - 497 - 500

27. Aruna S., Shanamugam G. Tautomers and electronic structure of 2-thiouracil, 6-amino-2-thiouracil, 6-aminouracil// Indian J. Chem. 25. - № 3 -1986.-C. 256-260

28. Sing ICamalendra, Rai D.K., Yadav J. S. MINDO/3 and MNDO studies of some thio analogues of nucleic acid bases// J. Mol. Struct. Theochem. 1991. -231.-C. 103-107

29. Schmidt M.W., Baldridge K.K., Boatz J.A., Elbert S.T., Gordon M.S., Jensen J.H., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K.A., Su S.J., Windus T.L., together with Dupuis M., J.A.Montgomery J.Comput.Chem. 1993, 14, 1347.

30. Фасхутдинов P.M., Михайлов A.C., Пашкуров Н.Г., Резник B.C. Анальгетическая активность и противовоспалительная активность а,со-биспиримидинил-2-тио.алканов // Хим. фарм. Журн. - 1989. - №7. - С. 828-830

31. Пашкуров Н.Г., Резник B.C. Синтез а,оз-биспиримидинил-2-тио.алканов // Докл. АН. СССР.- 1966. Т. 171, №4. - С. 874 - 876

32. Бурбулене М.М., Рочка B.C., Вайнилавичус П.П. Синтез и антимоноксидазная активность изопропилгидразидов (4-диалкиламино-6-метилпиримидин-2-ил)тиоуксусных кислот// Хим.-фарм. журн. 1999. - 33, №2.-С. 21 -23

33. Larson Janus S., Abdel Abl Mohammed Taha, Pedersen Erik В., Nielsen Claus. Synthesis and anti-HIV activity of HEPT and S-DABO analogues with 5-benzil and 5-fhenil substituens // J. Heterocycl. Chem. 2001. - V. - 38, №3. - P. 679 - 683

34. Пат 6124306 США, МПК7 С 07 D 239/34, С 07 D 403/12. Thioalkyl alpha substituted pyrimidin compounds// Morris Joel, Adams Wade, Friis Janice, Wishka Donn. Pa. 2000

35. Jmam Dalia R., El-Barbary Ahmed A., Nielsen Claus, Pedersen Erik B. Anti-HIV active naphthyl analogues of HEPT and DABO // Monatsh. Chem. -133, № 5, c. 723-734.

36. Mitsuya, H., Broder. S. Strategies for antiviral theraphy in AIDS.// Nature. 325. - 1987. - C. 773 - 778

37. Goff, S.P. Retroviral reverse transcriptase: Synthesis, structure, fnd function.// J. Acquired Immune Defic. Syndr. № - 3. - 1990. - C. 817 - 831

38. Vorbruggen H., Bennua B. A simplified nucleosides synthesis.// Chem Ber. 114. - 1981. - 1279 - 1286

39. De Clercq E. Toward imprued anti-HIV chemeotherapy: Therapetic stractegues for intervention with HIV infections.// J. Med. Chem. 38. - 1995. -2491 -2517

40. Baba M., Tanaka H., Miysaka Т., Yuasa S., Ubasawa , Wolcer R.T., De Clercq E. HEPT derivatives: 6-ethoxymethyl-5-isopropyluracil (MKC-422).// Nucleosides Nucleotides. 14. - 1995. - 497 - 500

41. Пат. 5981537 США, МПК6 A 61 К 31/505, С 07 D 413/00. Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compunds/ Pharmacia and Upion Co., Nugent Richard F., Schlachther Stephen Т., Pa. 1999

42. Глушков Р.К., Ивин Б.А., Сочилин Е.Г. Исследования в ряду пиримидинов. V.// Химия гетероциклических соединений. № -5, 1968. - С. 914-917

43. Rajaratham Ragine, Phadtave Shashil. Synthesis and-HIV activity of Acyclic unsaturated C6- and C5-thiophenyluracil nucleotid and nucleozid analogues// Pharm. And Phrmacol. Commun. 1998. - V.4, № 4. - P. 205 - 209

44. Способ получения производных 2-тиоурацила // Химия: РЖ.-1955. -№5. 17503П. - Реф.: Пат. 77130, Дания, МПК6 С 07 D 239/02. Premgangsmade til fremstilling af derivater af 2-tiouracil/ The Chemical Foundtion Inc. Pa. 1954

45. Abdel-Rahman Adel A.-H. Synthesis of glucosylated 2-methylthiouracils as new antiviral agents// Afmidad. 1997. - V.54, № 468. - P. 135 - 138

46. Rahman A.A.-H., Abdel Aal M.T. Synthesis of (S)-l-(2',3'-dihydroxyproryl)-2-flrylthiouracils as new antiviral agents // Pharmazie. 1998. -53, №6.-C. 377-380

47. Besada Amir, Tadros N.B., Gawargyious Y.A/ Spectrophotometric determination of propylthiouracyl and in pharmaceutical formulations // Egypt. J. Pharm. Sci. 1989. - 30, № 1 - 4. - с . 251 - 261.

48. Производные 5Н-тиазоло3,2-а.-пиримидина. // Химия: РЖ.-1999. -23 0.136 П. -Реф.: Заявка 0891978, ЕПВ, МКИ6 С 07 D 513/04; А 61 К 31/505. Adav Geo, Kolczewski Sabine, Mutel Vincent, Wichmann Jurden. Заявл. 11.07.98. Опубл. 20.01.99.

49. Тиоаминоурациловые соединения // Химия: РЖ.-1995. 14 0.59 П. -Реф.: Заявка 474171, Япония, МКИ5 С 07 D 239/56; А 61 К 31/505. Имаидзуми Масаеси, Сакада Синдзи, Кано Фумитаха, Ямасо сею к.к. Заявл. 13.07.90; Опубл. 09.03.92. -Яп.

50. Балтрушис Р.С., Мариониос И.И. Синтез 1-арилдигидроурацилов и 1-арил-2-тиодигидроурацилов и их превращения// ХГС. 1969, №5. - С. 904 -907

51. G.W.Kenner and A.Todd, in «Heterocyclic Compaunds». 1957. - V.6, ed. R.C. Elder field,Wiel. - New York. - 1957. - 189

52. D.G. Braun, in «The Chemistry of Heterocyclic Compaunds», ed. A. Weissberger, Interscience. New York. - 1962. - V. 16. - 217

53. Shyder H.R., Foster Harold M., Nussberger Gustar A. Mannich reactions of pyrimidines II. 2-methylmercapto-4-methyl-6-hydroxypyrimidine and 2-thio-6-methyluracil // J. Amer. Chem. Sos. 1954. - V - 5, №9. - P. 2441 - 2444

54. Действие йода на некоторые замещенные тиоурацилы // Химия: РЖ. 1956. - 43189. - Реф.: Hadacek J., Rabusic Е. Viv joduna nektere substituovane thiouracily.I // Spisy vyd. Prirodoved. Fakult. Masarykovy. - 1955. - №6. - P. 323 -334

55. Orr G. Faye, Musso Davied L. Improved synthesis of 5-benzyl-2-thiouracils// Synth. Commun.-1996. V.26, №1. - P. - 179 - 189

56. Чернов B.A. Методы экспериментальной химиотерапии. M.: 1959, с.294

57. Шуталев А.Д., Кукса B.A. Использование реакций амидоалкилирования в синтезе гидрированных пиримидин-2-тионов // Химия гетероцикл. соединений. 1997. - №1. - С. 105 - 109

58. Lacely R.N. Derivatives of acetoacetic acid. Part V. The reaction of diketen with thioureas, amidines, guanidines and s-sybstituted thioureas // J. Chem. Soc.-1954.-V.3--P. 839- 844

59. Lacey R.N. Manufacture of substituted thiouracils// J. Appl. Chem.-1954.-V.4,№4. 411-414

60. A.C. 1147711 СССР, МКИ С 07 D 239/56. Способ получения 6-арил-2-тиоурацилов /Андрейчиков А.С., Винокурова А.В., Гейн В. Л.- Опубл. 1985.-Зс.

61. Fathalla O.A. Synthesis some new thiouracil derivatives with expected biological activity// Afmidad. 2001. - V.58, №494. - P. 269 - 275

62. Жидовинова X.C. Федорова O.B., Русинов Г.Л., Овчинникова И.Г. Сонохимический синтез соединений Биджинелли// Изв. АН. Сер. Химич. -2003. №11. -С.2389- 2390

63. Конюхов B.H., Сакович Г.С., Купнова Л.В., Пушкарева З.В. Синтез и исследование гетероциклических производных с биологической активностью // ЖОХ. 1989. - вып.8, T.I. - С. 1487 - 1489

64. Jauk Birgit, Belaj Ferdinand, Kappe C.Oliver. Synthesis and reaction of Biginelli-compounds. Part 14.// J. Chem. Soc. Perkin Traus. 1. 1999. - № 3. c. 307-314

65. Abdel Abl Mohammed Taha. Synthesis of somenew S-DABO and HEPT analogus with expected biolodgical activity against HBV// Synth. Commun. -2003. V. - 32, №9. - P. - 1365 - 1377

66. М. С. Parlato, С. Mughaini, M.L. Renzulli, F. Corelli, M. Botta. Solid phase synthesis of pyrimidinone derivatives// ARKIVOC 2004 (V) 349-363.

67. Bayer. Derivatives of malondiamides// Ger. Pat. 1946. - P. 168 - 173

68. Общая органическая химия Т. 8. Азотсодержащие гетероциклы. Перевод с англ. Г.Я. Кондратьевой и Н.С. Вульфсона под ред. Н.А. Кочеткова, М. Химия, 1985 г., 751 с.

69. Coderre Jefferey A., Halle David A. Direct electrophilic iodination of 2-thiouracil using Jodo Gen™ //Appl. Radit. And Isotop «А». 1989.-V.-40, №9. - P.759 - 763

70. Агрономов A.E. Избранные главы органической химии. М.: Химия, 1990.-428 с.

71. Tchoubar В. Agents for nucleofilic reactiones/ Bull. Soc. Chim.-1955.-1363 p.

72. Терней А. Современная органическая химия. Т.1.М.: Мир, 1979. -236 с.

73. Boarland M.P.V., McOmie J.F.W., Timms R.N. // J. Chem. Soc. 1952. p.4691

74. D'Atri G., Comparasca P., Resanti G., Tronconi G., Scolatico C. // J. Med. Chem. 1984. - V. 27, №12. - p. 1621

75. Капустина Г.В. Изучение реакционной способности 2-тиобарбитуровой кислоты и ее производных в реакциях алкилирования и ацилирования. Автореф. Дис. . канд. Хим. Наук. Д., 1990. 21 с.

76. Краснов К.А. Алкилирование барбитуровой кислоты и ее производных. Автореф. Дис. . канд. Хим. Наук. Д., 1990. 20 с.

77. Ahluwalia V.K., Aggarwal Renu. Chemistry of thiobarbituric acid // Proc. Indian Nat. Sci. acad. A. 1996. - 62, №5. - P. 369 - 413

78. Подкопаева E.B., Ким Д.Г. Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тезисы докладов 12 Всероссийской студенческой научной конференции, Екатеринбург, 23-26 апр., 2002. Екатеринбург: Изд-во УрГУ. 2002, С. 213-214

79. Kantminiene Kristina, Mikulskiene Gema, Kihlberg Jan. Alkylation of 1-(3,4-disubstituted phenyl)-2-thioxo-l,2,5,6-tetrahydropyrimidin-4(3H)-ones // J. Chem. Synop. 1999. - №1. c. 16 - 17

80. Krzysztof Danel, Erik B. Pedersen, Claus Nielsen. Syntesis and anti-HIV-1 activity of novel 2,3-dihydro-7H-thiazolo3,2-a.pyrimidin-7-ones //J. Med. Chem. 1998.-41.-p. 191 198

81. Ким Д.Г. Синтез и галогенирование N-, О- и S- винильных и аллильных производных ароматических азинов // Вестник Челябинского университета. Серия 4. Химия. 1996. № 1 (1). - с. 50 - 56.

82. Rahman А.А.-Н., Abdel Aal М.Т. Synthesis of (S)-l-(2',3'-dihydroxyproryl)-2-flrylthiouracils as new antiviral agents // Pharmazie. 1998. -53, №6.-C. 377-380

83. Bell S.C., Wei P.H.L. Syntheses of heterocyclic fused thiazole acetic acids.// J. Med. Chem. 19. - 1976. - 524 - 530

84. Silvio Massa, Roberto Di Santo, Roberta Costi, Marino Artico, Anna Giulia Loi, Marcella Doa, Patrzia Scano and Paolo La Colla. Synthesis of novel HEPT analogues with anti HIV-1 activity// Med. Chem. Res. - 1994. - c. 554 -561

85. Gianluca Sbardella, Antonello Mai, Silvio Massa, Tiziana Marceddu, Laura Vargiu, Maria Elena Marongiu, and Paolo La Colla. Does the 2-methylthiomethyl substituent really conferhigh anti HIV-1 activity to S-DABOS // Med. Chem. Res. 2000. - 30 - 39

86. Krzysztof Danel, Claus Nielsen and Erik Pedersen. Anti HIV active naphtyl analogues of HEPT and DABO// Acta Chem. Scandinavica. - 1997. - c. 426 - 430

87. Grob, P. M., J. C. Wu, K. A. Cohen, R. H. Ingraham, С. K. Shih, K. D. Hargrave. Nonnucleoside inhibitors of HIV 1 revers transcriptase// Res. Hum. Retrovruses. - 8. - 1992. - c. 145 - 152

88. Danel, К., C. Nielsen and Pedersen. Anti-HIV active naphtyl analogues of HEPT and DABO./ Acta Chem. Scand. 1997. -51.-426-430

89. Денисюк E.C. (Титова E.C.). Особенности алкилирования 6-метил-2-тиоурацила./ VII Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тезисы докладов. / Волгоград: ВолгГТУ, 2003. С. 26 - 27.

90. Денисюк Е.С. (Титова Е.С.). Реакции 6-метил-2-тиоурацила с алкил и полициклоалкилгалогенидами./ VIII Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тезисы докладов./ Волгоград: ВолгГТУ, 2004. С. 27 - 28.

91. Ульев М.В., Штефан Е.Д., Введенский В.Ю. Тиофенолы // Успехи химии. Т. 60, Вып. 12. - 1991. - С. 2528 - 2561

92. Рыбаков И.А., Прилежаева Е.И., Литвинов В.П. Методы замещения галогена в ароматических соединениях на RS-функции // Успехи химии. Т. 60, Вып. 12. - 1991. - С. 2547 - 2859

93. Подкопаева Е.В., Ким Д.Г. Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тезисы докладов 12 Всероссийской студенческой научной конференции, Екатеринбург, 23 26 апр., 2002. Екатеринбург: Изд-воУрГУ. 2002, С. 213 -214

94. Шуталев А.Д. Реакция 4-функционально замещенных гексагидропиримидин-2-тионов с тетрагидроборатом натрия// Химия гетероцикл. Соединений. 1998. - №2. - С. 229 - 231

95. Фьюзон Р. Реакции органических соединений/ Пер с англ.; Под ред проф. Луценко И.Ф. М.: Мир, 1996. - 645 с.

96. Les Andrej, Adamowicz Ludwik. Tautomerism of 2- and 4-thiouracil. Ab initio theoretical study // J. Amer. Chem. Soc. 1990. -112, № 4. - C. 1540 -1509.

97. Aruna S., Shanamugam G. Tautomers and electronic structure of 2-thiouracil, 6-amino-2-thiouracil, 6-aminouracil// Indian J. Chem. 25. - № 3 -1986.-C. 256-260

98. Sing Kamalendra, Rai D.K., Yadav J. S. MINDO/3 and MNDO studies of some thio analogues of nucleic acid bases// J. Mol. Struct. Theochem. 1991. -231.-C. 103-107

99. Щембелов Г.А., Устюнюк Ю.А. Мамаев B.M. Квантово-химические методы расчета молекул. М.: Химия, 1980

100. Лужков В.Б., Богданов Г.Н. Квантово-химические расчеты в изучении противоопухолевых соединений // Успехи химии. Т. - LV, Вып. 1. - 1986.-С. 3-37

101. Троицкова Ю.В., Торгашев П.А., Ким Д.Г. Электронное строение и реакционная способность тиоурацилов// 3 конф. мол. ученых, хим. -технол. Фак. РПИ. Рига. 1989. - С. 28

102. Керри Ф.,Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. Книга 2. Реакции и синтезы/ Пер с англ.; Под ред проф. Потапова В.М. М.: Химия, 1981.-345 с.

103. Полякова А.А., Хмельницкий Р.А. Масс-спектрометрия в органической химии. Л.: Химия, 1972. 368 с.

104. Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.М. Вишневецкий Е.Н. Получение адамантилзамещенных лактамов аминокислот// ЖоРХ, 2003, Т.39. Вып. 8. -С. 1264-1265.

105. Эвери Г. Основы кинетики и механизмы химических реакций. М.: Мир 1978. 214 с.

106. Эммануэль Н.М., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики.- ВШ, М.: 1974.-189 с.

107. Туницкий Н.Н., Калинский В.А., Тимашев С.В. Методы физико-химической кинетики. М.: Химия, 1972. - с. 210

108. Реутов О.А., Курц A.JI., Бутин К.П. Органическая химия. 42. -М.: Изд-во МГУ, 1999. - 624 с.

109. Рахимов А.И., Попов Ю.В., Титова Е.С. Особенности синтеза S-моно- и 8,0-дибензил, ди(.м-феноксибензил)производных 6-метил-2-тиоурацила// ЖОрХ. №8 . - 2005. - С. 1263 - 1264

110. Темникова Т.И. Курс теоретических основ органической химии. -3 изд., перераб. и доп. JL: Химия, 1968. - 1008 с.

111. Schmidt M.W., Baldridge К.К., Boatz J.A., Elbert S.T., Gordon M.S., Jensen J.H., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K.A., Su S.J., Windus T.L., together with Dupuis M., J.A.Montgomery J.Comput.Chem. 1993, 14, 1347.

112. Сильверстейн P., Басслер Г., Морил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений .- М.: Мир, 1977. 591с.

113. Физико-химические методы исследования в органической и биологической химии: Учебное пособие/ Паперно Т.Я., Поздняков В.П., Смирнова А.А., Елагин JI.M.; М.: Просвещение, 1977. 176 с.

114. Браун Д., Флойд А., Сейнзбери М. Спектроскопия органических веществ: Пер. с англ. М.: Мир, 1992. - 300 с.

115. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул.- М.: ИЛ, 1963. -345 с.

116. Беллами Л. Новые данные по ИК- спектрам сложных молекул М.: Мир, 1971.-318 с.

117. Смит А. Прикладная ИК- спектроскопия: основы, техника, аналитическое применение. Пер. с англ .- М.: Мир, 1982. 328 с.

118. Yadav B.S., Singh Seema Vir, Chand Subhash. Vibrational spectral studies of 5-methyl-2-thiouracil // Indian J. Phys. B. 1997. - 71, № 6. - C. 697 -704. (июнь 27)

119. Yadav B.S., Singh Seema Vir, Kumar Vipin, Jetley U.K. Effect of solvents and pH variation on electronic spectral of 6-amino-5~nitroso-2-thiouracil // Indian J. Pure and Appl. Phys. 1997. - 35, № 9 - C. 387 - 393. (июнь 27)

120. Корнилов М.Ю., Кутров Г.П. Ядерный магнитный резонанс в химии. Киев: Высшая школа. Головное изд., 1985. - 199 с.

121. Сергеев Н.М. Спектроскопия ЯМР (для химиков органиков).-М.: Из-во МГУ .-1981. 279 с.

122. Нифантьев Э.Е., Васянина Л.К. Спектроскопия ЯМР 31Р .-М.: МГПИ им. Ленина, 1986. 148 с.

123. Рахимов А.И., Денисюк Е.С. Синтез моно- и диалкилпроизводных 2-тио-6-метилурацила.// Химия и технология элементоорганическихмономеров и полимерных материалов: Сб. научн. тр./ ВолгГТУ,- Волгоград, 2003.-С. 91 -93.

124. Титова Е.С, Рахимов А.И. Синтез S- и О-производных 6-метил-2-тиоурацила/ IX Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области, Волгоград, 9-12 ноября 2004 г.: тез. докл. / ВолгГТУ и др. Волгоград, 2005. - С. 21 - 22.

125. ГУ НИИ Биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН: программа PASS Электронный ресурс. -2003. Режим доступа: http://www.ibmli.msk.su/ibmh-rus/

126. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир 1998.- 670 с

127. Общий практикум по органической химии. Перевод с немецкого под. ред. д.х.н., проф. А.Н. Коста, М.: «Мир», 1965. - 480 с

128. Степин Б.Д. Техника лабораторного эксперимента в химии: Учеб. пособие для вузов. М. : Химия, 1999. 600 с.

129. Практикум по органическому синтезу. Учеб. пособие П 69 для студентов пед. ин-тов. М.: «Просвещение», 1974, 240 с.

130. Свойства органических соединений. Справочник / под. ред.А.А. Потехина: Л.: Химия, 1984. 520 с.

131. Воскресенский П.И. Техника лабораторных работ 9-е издание, перераб. и доп., Л., 1970. 597 с.

132. Stetter Н., Krause М., Liebigs. Ann. То studying of 1,3,5,7-tetrasubstituted adamantanes. Chem. 1968. - 60. - 7 17,

133. Новиков C.C., Радченко С.С., Новаков И.А. Изучение реакции алкилирования бензола и его гомологов галоидадамантанами // Функциональные органические соединения и полимеры. Труды ВПИ. -Волгоград, 1977. с. 6 - 9.

134. Органикум в 2-х т. Т.1: Пер. с нем. М.: Мир, 1992. - 487с., ил.

135. Рахимов А.И., Озеров А.А., Зозуля Е.Ю. Гомолитическое бромирование 1-(и-толил)адамантана и 1,3-ди-(я-толил)адамантана. Химия итехнология элементоорганических полупродуктов и полимерных материалов. Сб. научн. трудов. Волгоград, изд. ВПИ, 1984. - С. 176

136. Гордон А., Форд Р. Спутник химика.- М.: Мир, 1976.-359 с.

137. Романенко В.Н., Орлов А.Г., Никитина Г.В.Книга для начинающего исследователя-химика// Л.: Химия. 1987.- С. 280.

138. Большев Л.Н., Смирнов Н.В. Таблицы математической статистики //М.: Наука, 1983,-416 с.