Сахарный диабет 1 типа и латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA): клинические, иммуно-генетические и гормонально-метаболические аспекты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, доктор медицинских наук Никонова, Татьяна Васильевна

• Никонова, Татьяна Васильевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Никонова, Татьяна Васильевна

Список сокращений

Введение

Часть 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о сахарном диабете 1 типа, как

0 гетерогенном синдроме

1.2. Латентный аутоиммунный сахарный диабет взрослых

1.3. HLA ассоциированная предрасположенность к сахарному диабету 1 типа

1.4. Другие генетические маркеры сахарного диабета 1 типа

1.5. Диагностическая и прогностическая значимость аутоантител при сахарном диабете

1.6. Роль апоптоза в патогенезе сахарного диабета 1 типа

1.7. Регуляторные CD4+CD25+ Т-лимфоциты и фактор FoxP

1.8. Сахарный диабет 1 типа и секреция инсулина

1.9. Ремиссия при сахарном диабете 1 типа

1.10 Патогенез и эволюция сахарного диабета 1 типа

Часть 2. Полученные результаты и их обсуждение

2.1. Материал и методы исследования

2.2. Генетические особенности LADA. Частота выявления и распределение аутоантител у пациентов сахарным диабетом

1 типа, LADA и в «группе риска»

2.3. Иммунологические показатели и уровень экспрессии гена

FOXP3 в исследуемых группах

2.4. Сравнительное исследование маркеров апоптоза у пациентов с СД1 и LADA при различной длительности заболевания

2.5. Маркёры апоптоза, регуляторные Т-клетки и экспрессия гена

FOXP3 при развитии ремиссии сахарного диабета 1 типа

2.6. Секреторная функция (3-клеток, общая функциональная активность Р-клеток и периферическая инсулинорезистентность

2.7. Функциональные возможности Р-клеток при сахарном диабете

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сахарный диабет 1 типа и латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA): клинические, иммуно-генетические и гормонально-метаболические аспекты»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

По определению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения: «Сахарный диабет является проблемой всех возрастов и всех стран». В связи с ранней инвалидизацией и высокой смертностью больных решение многих вопросов, связанных с этим заболеванием, поставлено во многих странах мира на государственный, федеральный уровень.

Сахарный диабет 1 типа (СД1) составляет 10% всех случаев диабета. Он ассоциирован как с хроническими осложнениями, так и острыми, угрожающими жизни состояниями, такими как кетоацидоз и гипогликемия. Диагностика различных типов сахарного диабета (СД) основывается на клинических характеристиках и в типичных случаях не вызывает трудностей. В последние годы появились формы сахарного диабета, которые не отвечают критериям принятой традиционной классификации ВОЗ (1999). Одним из вариантов течения аутоиммунного сахарного диабета является латентный аутоиммунный диабет взрослых — 'latent autoimmune diabetes in adults' (LADA) [Zimmet P.Z, 1995]. Он характеризуется клинической картиной не типичной для классического СД1, несмотря на наличие аутоантител, аутоиммунная деструкция развивается медленно, что не сразу приводит к развитию потребности в инсулине. Эпидемиологические исследования показали, что LADA встречается в 2-12% всех случаев СД [Borg Н., Gottsäter А. 2002]. Данная форма СД занимает промежуточное положение между СД1 и СД2 и в последней классификации не выделяется в отдельную номенклатурную единицу. Наличие в дебюте заболевания клинической картины СД2 затрудняет диагностику и своевременное начало инсулинотерапии у пациентов с LADA. В связи с этим разработка дифференциально-диагностических критериев LADA имеет большое практическое значение.

Сахарный диабет СД1 является полигенным многофакторным заболеванием, то есть, проявление болезни определяется взаимодействием средовых и генетических факторов. Наибольшее значение из известных генетических маркеров СД1 имеют гены, расположенные в области главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) на хромосоме 6р21.3 (IDDM1) [Davies J.L., 1994]. В последние годы, в том числе и на основе полных геномных поисков, обнаружена ассоциация с СД1 ряда новых локусов. Вторым по значимости генетическим фактором, определяющим предрасположенность к СД1 является локус IDDM2, расположенный на хромосоме 11р15.5 и отождествляемый с геном инсулина (INS) [Bennett S.Т., 1995]. В различных популяциях IDDM2 определяет от 5 до 15% семейного риска развития СД1. Также, предрасположенность к СД1 ассоциирована с геном PTPN22, кодирующим тирозиновую фосфатазу лимфоидных клеток, и отвечающим за супрессию иммунного ответа, осуществляемого Т-клетками [Bottini N., 2004; Smyth D., 2004]. Исследования ассоциации гена PTPN22 с СД1 в русской популяции немногочисленны [Носиков В.В., 2010], у пациентов с LADA до настоящего времени не проводились.

Как и классический СД1, LADA связан с потерей иммунологической толерантности к собственным антигенам и характеризуется селективным разрушением ß-клеток панкреатических островков лимфоцитами CD8+ (цитотоксическими) и CD4+ (эффекторными). В настоящее время основной группой лимфоидных клеток, отвечающих за поддержание аутотолерантности, считают пул CD4+ лимфоцитов, экспрессирующих маркерную молекулу CD25— a-цепь рецептора IL-2 (IL-2R) [Sakaguchi S., 2001]. Субпопуляцию CD4+CD25+ называют регуляторными Т- клетками (Treg). Клетки Treg стремятся ликвидировать активный ответ Т-клеток и предотвратить развитие аутоиммунных реакций, регулируя распространение популяции Т-клеток и их дифференциацию, а также функцию эффекторных Т-клеток [Tang Q., 2006]. Функциональные свойства Treg опосредованы активностью Fox РЗ (forkhead box) [Zheng Y., 2007] — фактора транскрипции, непосредственно и косвенно регулирующего экспрессию более 300 генов. Супрессорная активность клеток Treg непосредственно зависит от интенсивности экспрессии Fox РЗ [Pop S.M., 2005]. Снижение количества этих клеток или их супрессорной активности могут способствовать потере аутотолерантности к антигенам ß-клеток и развитию аутоиммунного процесса. В литературе приводятся достаточно противоречивые данные по характеру изменений количественных и функциональных показателей клеток Treg при различных заболеваниях, в том числе при СД1. При LADA количественная и функциональная активность клеток Treg, которые могут рассматриваться в качестве центральных регуляторов иммунного ответа и главных носителей феномена иммунологической толерантности, до сих пор остаются не изученными.

При СД1 одной из причин развития аутоиммунитета является нарушение процесса элиминации аутореактивных иммунных лимфоидных клеток. В норме клоны аутореактивных клеток подвергаются апоптозу [Gronski М., 2006]. Взаимодействие поверхностных маркерных молекул CD95(Fas) с лигандом — CD95L(FasL) запускает процесс гибели клеток. Таким образом, уровень экспрессии CD95 на поверхности клетки определяет её готовность к вступлению в апоптоз. Однако маркёры апоптоза лимфоцитов у пациентов с LADA недостаточно изучены.

При СД1 важнейшую роль играет секреторная активность ß-клеток, так как именно снижение секреции инсулина приводит к его абсолютному дефициту в крови. Между тем, определение содержания инсулина в периферической крови не точно отражает эндогенную секрецию инсулина. Инсулин и С-пептид секретируются поджелудочной железой в эквимолярных количествах, но 50% или более инсулина расщепляется при первом же прохождении через печень. Именно поэтому в большинстве исследований о секреции инсулина судят по концентрации С-пептида, измеренной после продолжительного голодания (более 10 часов) и на фоне стимуляции (GST,

OGTT, MMTT). В настоящее время в международных исследованиях в качестве «золотого стандарта» для оценки секреторной функции ß-клеток принято использовать ММТТ с количественным определением концентрации С-пептида в крови [Greenbaum С., 2008]. Использование стандартного количества смешанной пищи считают более физиологичным стимулятором секреции инсулина, чем внутривенное введение глюкагона и пероральный приём раствора глюкозы. В связи с этим, вопросы сравнительного изменения секреторной активности ß-клеток при СД1, LADA и СД2 представляют большой интерес.

После манифестации СД1 у ряда пациентов в первые месяцы после установления диагноза отмечается преходящее снижение потребности в инсулине, связанное с улучшением функции оставшихся ß-клеток. Этот период наиболее благоприятного течения СД1, характеризующийся снижением потребности в экзогенном инсулине, вплоть до его отмены называется "медовым месяцем" или клинической ремиссией. Несмотря на значимость ремиссии, которая свидетельствует о сохранной функции оставшихся ß-клеток, что позволяет отсрочить осложнения сахарного диабета, имеются немногочисленные работы, посвященные роли ауторегуляторных процессов в её развитии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить гетерогенность аутоиммунного СД1, варианты дебюта и прогрессирования заболевания на основании клинических, гормонально-метаболических и иммуно-генетических особенностей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить варианты развития и течения СД1:

• «Классический» иммуноопосредованный СД1;

• Латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA).

2. Исследовать особенности распределения гаплотипов и генотипов генов HLA, оценить степень аутоиммунной агрессии при различных клинических вариантах течения СД1.

3. Изучить ассоциацию полиморфных маркеров генов кандидатов, определяющих предрасположенность к аутоиммунному поражению ß-клеток (полиморфного маркера R620W гена PTPN22, полиморфного маркера -23HphI гена INS) с различными вариантами развития СД1.

4. Оценить уровень экспрессии маркёров апоптоза на лимфоцитах периферической крови у больных СД1 и LADA, а также на фоне ремиссии СД1.

5. Изучить особенности распределения гаплотипов и генотипов генов HLA, показатели субпопуляционного состава лимфоцитов и экспрессию гена FOXP3 у лиц из группы риска развития СД1.

6. Оценить экспрессию гена FOXP3 и количество регуляторных Т-лимфоцитов у больных СД1 и LADA, а также на фоне ремиссии СД1.

7. Оценить функциональную возможность ß-клеток и периферическую инсулинорезистентность у больных с СД1, LADA и в группе риска развития СД1.

8. Оценить диагностическую значимость изучаемых маркёров.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

• Впервые определены иммунологические особенности у пациентов с LADA в сравнении с пациентами СД1, а также у лиц из группы риска развития СД1: исследована экспрессия маркёров апоптоза лимфоцитов периферической крови, определена интенсивность экспрессии гена FOXP3 и количество регуляторных Т-лимфоцитов типа CD4+CD25+high.

• Впервые исследованы особенности иммунологических ауторегуляторных процессов у пациентов с различной длительностью СД1 и LADA: определена интенсивность экспрессии гена FOXP3 и количество регуляторных Т-клеток при различной длительности СД1 и LADA.

• Впервые исследованы особенности иммунологических ауторегуляторных процессов у пациентов с ремиссией СД1: определена интенсивность экспрессии гена FOXP3 и количество регуляторных Т-клеток, исследована экспрессия маркёров апоптоза лимфоцитов периферической крови.

• Впервые в России проведено сравнительное исследование ассоциации полиморфных генетических маркеров -23HphI гена INS и R620W гена PTPN22 с заболеванием LADA и СД1.

• Впервые проведена сравнительная оценка функциональных возможностей ß-клеток по их суммарному секреторному ответу в ходе ММТТ на фоне компенсации углеводного обмена у больных с СД1 и СД2, LADA и в группе риска развития СД1.

• Впервые показано сочетание инсулинорезистентности и снижения функции ß-клеток вследствие аутоиммунного процесса у пациентов с впервые выявленным заболеванием LADA (по данным НОМА-модели).

• На основе проведённых исследований впервые предложены критерии для клинико-лабораторной дифференциальной диагностики различных вариантов течения аутоиммунного СД (СД1 и LADA) и СД2.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведённая работа позволила сформулировать критерии для максимально точной клинико-лабораторной дифференциальной диагностики различных вариантов течения аутоиммунного СД и СД2. Показано, что верификация диагноза должна строиться не только на характерных особенностях клинической картины заболевания, но и на результатах исследования секреторной активности ß-клеток и иммунного статуса, а также с учётом особенностей генотипа.

Показана значимость результатов генетического исследования не только локуса HLA, но и генов INS (маркер-23HphI) и PTPN22 (маркер R620W) для проведения дифференциальной диагностики впервые выявленного СД.

Полученные результаты позволяют рекомендовать оценку функции ß-клеток и инсулинорезистентности периферических тканей с использованием НОМА-модели, определение секреторной функции ß-клеток с использованием ММТТ теста у взрослых пациентов с впервые выявленным СД для проведения дифференциальной диагностики и оптимизации лечения.

Полученные результаты расширяют представление о ключевых особенностях патогенеза различных вариантов течения аутоиммунного СД, особенностях иммунологических ауторегуляторных процессов у пациентов с ремиссией СД1 и могут служить основой для дальнейших исследований в этой области.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения исследования доложены на Российских диабетологических и эндокринологических конгрессах в г. Москве (2004, 2010), X конгрессе Международной Диабетологической Федерации (Париж, Франция, 2003), IX региональной конференции по лечению сахарного диабета 2 типа (СД2) (Берлин, Германия, 2009), 46 сессии Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Стокгольм, Швеция, 2010), Европейских конгрессах эндокринологов. Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ 14 июня 2011 года.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 56 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях. Вклад соавторов отражен в публикациях по теме.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 243 страницах машинописного текста и включает оглавление, введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 391 название (41 работа отечественных авторов и 350 работ зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 41 таблицей и 47 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Никонова, Татьяна Васильевна

Выводы

1. Гетерогенность клинической картины аутоиммунного СД1 обусловлена значительными различиями гормонально-метаболических и иммуно-генетических характеристик пациентов.

2. Особенностью LADA является сочетание аутоиммунного процесса с инсулинорезистентностью, что приводит к манифестации сахарного диабета при меньшем уровне разрушения ß-клеток. LADA развивается как на фоне сниженной функциональной активности ß-клеток, так и на фоне инсулинорезистентности.

3. У пациентов с LADA в генотипе значимо чаще встречается только один из высокопредрасполагающих гаплотипов HLA (DR3-DQ2;DR4-DQ8) в комбинации с протективным или нейтральным гаплотипом, что может определять более позднюю манифестацию заболевания и менее агрессивное течение.

4. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера -23HphI (rs689) гена INS с развитием как СД1, так и LADA. Установлено, что носители аллеля А данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития как СД1, так и LADA, тогда как носители аллеля Т имеют пониженный риск развития как СД1, так и LADA.

5. Ассоциация полиморфного маркера R620W гена PTPN22 с развитием LADA в нашей выборке не выявлена, в то время как при СД1 обнаружена данная ассоциация. Установлено, что носители аллеля Т данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития СД1, тогда как носители аллеля С имеют пониженный риск развития СД1.

6. Развитие СД1 связано с нарушением иммунорегуляторных механизмов, включая изменения количества регуляторных Т-лимфоцитов и их активности. При СД1 экспрессия FOXP3 остаётся сниженной на всём протяжении заболевания (несмотря на отсутствие существенной разницы в содержании Treg в крови), что обусловливает низкую супрессивную активность Treg в отношении аутореактивных цитотоксических Тлимфоцитов. При LADA функциональный дефицит Treg возникает отсрочено, что, очевидно, обусловливает медленное прогрессирование аутоиммунной деструкции ß-клеток, несмотря на наличие аутоантител.

7. Сниженная экспрессия ключевого маркёра апоптоза лимфоцитов (CD95+), наблюдаемая при СД1, является косвенным признаком подавления программированной гибели аутореактивных лимфоидных клеток. При LADA данные изменения наблюдаются в меньшей степени, чем при классическом варианте клинической картины СД1. Повышение количества С095+-лимфоцитов на фоне компенсации углеводного обмена в течение первого года заболевания свидетельствует о частичном восстановлении иммунорегуляторных механизмов.

8. У лиц из группы риска развития аутоиммунного СД1 увеличивается популяция CD4+CD25+hlgh- Treg что может отражать подавление аутоиммунной реакции в отношении ß-клеток.

9. Фаза клинической ремиссии характеризуется нормализацией базальной концентрации С-пептида в крови, снижением титров аутоантител, ассоциированных с развитием СД1, повышением интенсивности экспрессии CD95 и снижением интенсивности экспрессии CD95L на лимфоцитах. В период ремиссии сохраняется низкая функциональная активность Treg (низкая интенсивность экспрессии FOXP3), однако повышается численность этой популяции лимфоцитов. Суммарный секреторный ответ на смешанную пищу в ходе теста ММТТ составляет, в среднем, 94,7% от такового у обследованных из контрольной группы здоровых лиц.

10.У пациентов с впервые выявленным СД1 в состоянии метаболической компенсации секреторный ответ на смешанную пищу в ходе теста ММТТ составляет, в среднем, 67,7% от такового у обследованных из контрольной группы, а у пациентов с LADA — 88,1%. Данные показатели отражают роль глюкозотоксичности в подавлении секреторной активности ß-клеток в дебюте заболевания, а также могут свидетельствовать об их высоком эндогенно-регенеративном потенциале.

Практические рекомендации

1. Сниженная функциональная активность ß-клеток в дебюте LADA і и сниженный суммарный секреторный ответ у пациентов с LADA, даже на фоне компенсации заболевания, позволяет рекомендовать раннее назначение инсулинотерапии.

2. Исследование секреторной функции ß-клеток с использованием ММТТ теста у взрослых пациентов с впервые выявленным СД в состоянии метаболической компенсации может быть рекомендован для уточнения типа СД и дальнейшей лечебной тактики.

3. Одной из характеристик LADA при генотипировании HLA класса II в комплексе с другими диагностическими маркерами является наличие в генотипе только одного предрасполагающего гаплотипа в сочетании с протективным или нейтральным.

4. При проведении дифференциальной диагностики СД, помимо определения HLA генотипа, рекомендовано дополнительно исследовать полиморфные маркеры -23HphI (rs689) гена INS и R620Wгена PTPN22.

5. Лица, имеющие положительные титры аутоантител, ассоциированных с развитием СД1, с базальным уровнем С-пептида на нижней границе референсного интервала должны быть включены в группу динамического наблюдения (HbAic каждые 3 мес).

6. Для верификации аутоиммунного процесса, пациентам с впервые выявленным СД и лицам группы риска развития СД1 рекомендуется, помимо определения аутоантител, ассоциированных с развитием СД1, определять количество регуляторных CD4+CD25+hlgh Т-лимфоцитов и их функциональную активность (экспрессию FOXP3).

7. Проведение расширенной клинико-лабораторной диагностики позволяет с высокой достоверностью дифференцировать различные подтипы и варианты течения аутоиммунного СД, что крайне важно для выбора адекватной лечебной тактики.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Никонова, Татьяна Васильевна, 2011 год

1. Алексеев Л.П., Болдырева М.Н., Трофимов Д.Ю. и др. HLA-DQ генотипы и предрасположенность к инсулин-зависимому сахарному диабету. // Иммунология, 1995, N2, с. 18-23.

2. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Болдырева М.Н. и др. HLA гены-маркеры инсулинзависимого сахарного диабета, этнические аспекты. // Иммунология, 2003. 24(5): 308-311.

3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений. / Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2005, —512 с

4. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. — М.: 2002. — 320 с.

5. Бокарев И.Н. Сахарный диабет — М.: МИА, 2006.

6. Болдырева М.Н., Алексеев Л.П., Хаитов Р.М и др. HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ. // Иммунология, №5, стр. 260-263.

7. Болдырева М.Н., Хаитов P.M., Дедов И.И., и др. Новый взгляд на механизм HLA-ассоциированной предрасположенности к сахарному диабету 1-го типа. Теоретические и прикладные аспекты. Иммунология 2005, №6. стр. 324-329

8. Гарднер Д., Шобек Д. Базисная и клиническая эндокринология/ Перевод с английского под редакцией член-корр. РАМН, профессора Г.А. Мельниченко. —М.: Издательство «Бином», 2010.

9. Дедов И.И., Зильберман Л.И., Титович Е.В., и др. Исследование HLA-гаплотипов, предрасполагающих и протекторных к развитию СД типа 1, в русской популяции. // Медицинская генетика. 2005. Т. 4. № 4. С. 114.

10. Дедов И.И., Кураева Т.Л. Петеркова В.А. и др. Генетические факторы в развитии СД 1 типа в России // Молекулярная медицина. — 2003 — № 1 (1). С. 31-37.

11. Дедов И.И., Петеркова В.А., Кураева Т.Д., и др. Прогнозирование и профилактика сахарного диабета в детском возрасте. / Пособие для врачей. — М.: Институт проблем управления здравоохранением, 2009. — 52 стр.

12. Дедов И.И., Титович Е.В., Кураева Т.Л., и др. Взаимосвязь генетических и иммунологических маркеров у родственников больных СД 1 типа. // Сахарный диабет. № 4. 2008. С.46-50.

13. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. / Руководство для врачей. — М.: ИКЦ "Универсум Паблишинг", 2003.

14. Донецкова А.Д. Изучение естественных регуляторных Т-клеток и их молекулярного маркера БОХРЗ в норме и при аллергии у детей / Дисс. на соиск. уч. степ. канд. мед. наук — М., 2007. — 119 стр.

15. Кононенко И.В. Функциональное состояние (3-клеток, периферическая чувствительность к инсулину, метаболизм глюкозы у больных с поздним аутоиммунным началом сахарного диабета в дебюте заболевания. Дисс. канд.мед.наук — М, 2003

16. Кураева Т. Л., Титович Е.В., Колесникова Г.С., Петеркова В. А. Молекулярно-генетические маркеры и функция Р-клеток в ранних (доклинических) стадиях сахарного диабета 1 типа. // Сахарный диабет 2002.-2 (15), стр. 2-5.

17. Кураева Т.Л., Ширяева Т.Ю., Титович Е.В., Прокофьев С.А. Роль генетических факторов в формировании разного уровня заболеваемости сахарным диаебтом 1-го типа в Европе и Российской Федерации. // Проблемы эндокринологии 2011 —№1. — Том 57. — С. 19-25.

18. Кураева Т.JI. Популяционно-генетические и иммуногенетические аспекты риска развития инсулинзависимого сахарного диабета. / Дисс. докт. мед. наук — М., 1997.

19. Лаврикова Е.Ю. Ассоциация с сахарным диабетом типа 1 полиморфных маркеров в хромосомной области 12q24 и генах INS, PTPN22, PTPN2 и CLEC16A / Дисс. на соиск. уч.ст. канд.биол.наук. — М., 2010. — 121 с.

20. Майоров А.Ю. Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2 типа. / Дисс. на соиск. уч.ст. докт.мед.наук. — М., 2009. — 242 с.

21. Никитин А.Г., Лаврикова Е.Ю., Серегин Ю.А. и др. Ассоциация полиморфного маркера — 23HphI гена INS с сахарным диабетом 1 типа. // Сахарный диабет — 2010. — №4. — Стр. 17-20.

22. Никонова Т.В., Апанович П.В., Пекарева Е.В. и др. Роль регуляторных CD4+CD25+high Т-лимфоцитов и их функциональной активности в развитии и прогрессировании сахарного диабета 1 типа // Сахарный диабет. — 2010. — № 3. — С. 25-29.

23. Носиков В.В. Генетика сахарного диабета типа 1: "Геномика — медицине". М.: ИКЦ "Академкнига", 2005. — 281-311.

24. Носиков В.В. Геномика сахарного диабета типа 1 и его поздних осложнений. //Молекуляр. биология. 2004. 38, 150-164.

25. Носиков В.В. Серегин Ю.А. Молекулярная генетика сахарного диабета типа 1: достижения и перспективы. // Диабет и сердце 2010; 1(137): 42-51.

26. Носиков В.В. Серегин Ю.А. Молекулярная генетика сахарного диабета типа 1: достижения и перспективы. // Диабет и сердце 2010.— №1(137). — стр.42-51.

27. Носиков В.В., Кураева Т.П., Серегин Ю.А., и др. Геномика сахарного диабета типа 1. // Медицинская генетика. — 2005.— Т. 4.— № 5. — С. 241 а-241.

28. Носиков В.В., Серегин Ю.А. Лаврикова, Е.Ю. и др. Ассоциация полиморфного маркера С1858Т гена PTPN22 с сахарным диабетом типа1. // Молекулярная биология, 2009. — 43(6), 1040-1043.

29. Носиков В.В., Серегин Ю.А., Титович Е.В., и др. Идентификация генетических маркеров, сцепленных с сахарным диабетом 1 типа. // Проблемы эндокринологии — 2002 — № 4. — С. 10-13.

30. Один В.И. Аутоиммунный сахарный диабет. — СПб., 2003. — 344 с.

31. Пекарева Е.В., Никонова Т.В., Горелышева В.А. и др. Маркёры апоптоза у больных сахарным диабетом 1 типа в дебюте заболевания // Сахарный диабет. — 2009. — № 4. — С. 86-89.

32. Петряйкина Е.Е., Рытикова Н.С. Диагностика сахарного диабета 1 и 2 типов // Лечащий врач 2005; 5.

33. Питерс-Хармел Э., Матур Р. Сахарный диабет: диагностика и лечение. — М., Практика, 2008.

34. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология. 2002. № 4. с. 237-243.

35. РойтА., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология— М.: «Мир», 2000. — 593 с.

36. Смирнова О.М., Кононенко И.В., Дедов И.И. Аутоиммунный латентный сахарный диабет у взрослых. // Проблемы эндокринологии. 2008. Т. 54. №2. С. 3-7.

37. Соловьева О.Е., Смирнова О.М. Генетические и иммунологические особенности сахарного диабета у взрослых. // Сахарный диабет. — 1999. — № 2. — С. 4-6.

38. Титович Е.В. Молекулярно-генетические, иммунологические основы и перспективы профилактики сахарного диабета у детей // Проблемы эндокринологии — 2011. — №1. — Том 57. — С. 9-18.

39. Титович Е.В. Профилактика сахарного диабета: прошлое, настоящее и будущее // Проблемы эндокринологии — 2009. — Т. 55. — № 2. — С. 3-9.

40. Титович Е.В., Кураева Т.Л., Прокофьев С.А., и др. HLA-гаплотипы, аутоантитела к (3-клеткам: их роль в прогнозирование СД 1 типа (результаты 11-летнего катамнеза). // Сахарный Диабет. 20Ю.№ 4.С. 1218.

41. Фрейдлин И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции // Медицинская иммунология — 2005. — Т. 7. — № 4. — стр. 347-354.

42. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3 // Иммунология — 2006. — № 3. — стр. 176-184.

43. Achenbach Р, Lampasona V, Landherr U et al. Autoantibodies to zinc transporter 8 and SLC30A8 genotype stratify type 1 diabetes risk. // Diabetologia. 2009 Sep;52(9):1881-8. Epub 2009 Jul 10.

44. Achenbach P, Warncke K, Reiter J, et al. Stratification of type 1 diabetes risk on the basis of the islet autoantibody characteristics. // Diabetes 53:384392,2004

45. Akirav E., KushnerJ.A., Herold K.C. P-cell mass and type 1 diabetes. // Diabetes, 2008 November. — Vol. 57. — P. 2883.

46. Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. // Diabet Med 1998; 15:539-553.

47. Aly T.A., Ide A., Jahromi M.M. et al. Extreme genetic risks for type 1A diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:14074-14079.

48. Andersen MK, Lundgren V, Turunen JA, et al. Latent autoimmune diabetes in adults differs genetically from classical type 1 diabetes diagnosed after the age of 35 years // Diabetes Care. 2010 Sep;33(9):2062-4

49. Andrejeva J., Childs K.S., Young D.F., et al. The V proteins of paramyxoviruses bind the IFN-inducible RNA helicase, mda-5, and inhibit its activation of the IFN-(3 promoter. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. 101, 17264-17269.

50. Arden S.D., Roep B.O., Neophytou P.I., et al. Imogen 38: a novel 38-kD islet mitochondrial autoantigen recognized by T cells from a newly diagnosed type I diabetic patient. // J. Clin. Invest. 1996; 97: 551 — 561

51. Asseman C., Mauze S., Leach M.W. et al. An essential role for interleukin 10 in the function of regulatory T cells that inhibit intestinal inflammation. // J. Exp. Med, 1999, v. 190, p. 995-1004.

52. Atkinson M.A. Thirty years of investigating the Autoimmune basis for the type 1 diabetes // Diabetes, 2005, Vol. 54, P. 1253-1263.

53. Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. // Lancet, 2001, Vol. 358, P. 221-229

54. Baekkeskov S., Jan-Aanstoot H., Christgau S., et al. Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. //Nature 1990; 347: 151 — 156

55. Bakhtadze E, Cervin C, Lindholm E et al. Common variants in the TCF7L2 gene help to differentiate autoimmune from non-autoimmune diabetes in young (15-34 years) but not in middle-aged (40-59 years) diabetic patients. // Diabetologia 2008; 51: 2224-32.

56. Balandina A., Lecart S., Dartevelle P. et al. Functional defect of regulatory CD4+CD25+ T cells in the thymus of patients with autoimmune myasthenia gravis. //Blood, 2005, v. 105, p. 735-741.

57. Balasubramanyam A., Nalini R., Hampe S.C., Maldonado M. Syndromes of Ketosis-Prone Diabetes Melitus. // Endocr. Rev. 2008; 29(3):292-302.

58. Behme M.T., Dupre J., Harris S.B. et al. Insulin resistance in latent autoimmune diabetes of adulthood // Ann. N.Y. Acad. Sci.— 2003; 1005: 374-377.

59. Bell G.I., Selby M.J., Rutter W.J. The highly polymorphic region near the human insulin gene is composed of simple tandemly repeating sequences. // Nature. 1982. 295, 31-35.

60. Bennett C. L., Brunkow M. E., Ramsdell F. et al. A rare polyadenylation signal mutation of the FOXP3 gene (AAUAAA AAUGAA) leads to the IPEX syndrome. // Immunogenetics, 2001, v. 53, p. 435-439.

61. Bennett C.L., Ochs H.D. IPEX is a unique X-linked syndrome characterized by immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, and a variety of autoimmune phenomena. // Curr. Opin. Pediatr. — 2001. — V. 13. — P. 533— 538.

62. Bennett S.T., Lucassen A.M., Gough S.C.L., et al. Susceptibility to human type 1 diabetes at IDDM2 is determined by tandem repeat variation at the insulin gene minisatellite locus. II Nat. Genet. 1995. 9, 284-292.

63. Berger C.L., Tigelaar R., Cohen J. et al. Cutaneous T-cell lymphoma: malignant proliferation of T-regulatory cells. // Blood, 2005, v. 105, p. 16401647.

64. Bettini M, Vignali DA. Regulatory T cells and inhibitory cytokines in autoimmunity. // Curr Opin Immunol. 2009 Dec;21(6):612-8. Epub 2009 Oct 23.

65. Beyer M., Kochanek M., Darabi K. et al. Reduced frequencies and suppressive function of CD4+CD25hi regulatory T cells in patients with chronic lymphocytic leukemia after therapy with fludarabine. // Blood, 2005, v. 106, p. 2018-2025.

66. Boldyreva M, Trofimov D., Bogatova O. // 12th International Congress of Immunology and 4th Annual Conferenceof FOCIS — Monreal, 2004 -M6.7.

67. Bonner-Weir S. et al. The pancreatic ductal epithelium serves as a potential pool of progenitor cells //Pediatr Diabetes. — 2004. — v. 5(Suppl 2). — P. 1622.

68. Bonner-Weir S., Baxter L.A., Schuppin G.T., Smith F.E. A second pathway for regeneration of the adult exocrine and endocrine pancreas: a possible recapitulation of embryonic development // Diabetes. — 1993. — v. 42. — P. 1715-1720.

69. BorgH., Gottsater A., Fernlund P., Sundkvist G. A 12-year prospective study of the relationship between islet antibodies and |3-cell function at and after the diagnosis in patients with adult-onset diabetes // Diabetes. — 2002; 51: 1754— 1762.

70. Bottazzo G. F., Florin-Christensen A., Doniach D. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies. // Lancet 1974; 2: 1279-1283

71. Bottini N., Musumeci L., Alonso A. et al. A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I diabetes. // Nat. Genet. 2004 Apr;36(4):337-8. Epub 2004 Mar 7.

72. Bradley J.R., Pober J.S. Tumor necrosis factor receptor-associated factors (TRAFs). Oncogene. 2001. 20, 6482-6491.

73. Brenner C., Cadiou H., Vieira H.L. et al. Bcl-2 and Bax regulate the channel activity of the mitochondrial adenine nucleotide translocator // Oncogene. — 2000. — Vol. 19. — P. 329-336.

74. Brockenbrough J.S., Weir G.C., Bonner-Weir S. Discordance of exocrine and endocrine growth after 90% pancreatectomy in rats // Diabetes. — 1988. — v. 37. —P. 232-236.

75. Brown J.H., Jardetzky T., Saper M.A., et al. A hypothetical model of the foreign antigen binding site of class II histocompatibility molecules. // Nature 1988; 332: 845 — 850.

76. Brown JH, Jardetzky TS, Gorga JC, et al. Three- dimensional structure of the human class II histocompatibility antigen HLA-DR1. // Nature 1993; 364: 3339.

77. Brown RJ, Rother KI. Effects of beta-cell rest on beta-cell function: a review of clinical and preclinical data // Pediatr. Diabetes. — 2008. — Vol. 9. — P. 14-22.

78. Brusko T, Wasserfall C, McGrail K, et al. No alterations in the frequency of FOXP3+ regulatory T-cells in type 1 diabetes. // Diabetes. 2007; 56(3): 60412.

79. Buschard K, Brogren CH, Ropke C et al. Antigen expression of the pancreatic beta-cells is dependent on their functional state, as shown by a specific, BB rat monoclonal autoantibody IC2 // APMIS. — 1988. — Vol. 96. — P. 342-346.

80. Buse J.B., Carpio S., Cefalu W.T. et al. How do we define cure of diabetes? // Diabetes Care, 2009,v.32, №11, p.2133-2135.

81. Buzzetti R., Quattrocchi C.C., Nistico L. Dissecting the genetics of type 1 diabetes: relevance for familial clustering and differences in incidence. // Diabetes Metab. Rev. 1998. 14, 111-128.

82. Caillat-Zucman S., Djilali-Saiah I., Timsit J. 12th International Histocompatibility Workshop Study% Geneic Diversity of HLA / Ed.D.Charron — Paris, 1997- p.3 89-398

83. CaillatZucman S., Garchon H.J., Timsit J. et al. Age-dependent HLA genetic heterogeneity of type 1 insulindependent diabetes mellitus. // J. Clin. Invest., 1992. 90(6): 2242-2250.

84. Caramalho I., Lopez-CatvalhoT., Ostler T. et al. Regulatory T cells selectively express toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide. // J. Exp. Med., 2003, v. 197, p. 403-411.

85. Carraway K.L., Sliwkowski M.X., Akita R., et al. The erbB3 gene product is a receptor for heregulin. // J. Biol. Chem. 1994. 269, 14303-14306.

86. Cassis L., Aiello S., Noris M. Natural versus adaptive regulatory T cells. // Contrib. Nephrol., 2005, v. 146, p. 121-131.

87. Castano L., Russo E., Zhou L., et al. Identification and cloning of a granule autoantigen (Carboxypeptidase-H) associated with type I diabetes. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991; 73: 1197 — 1201

88. Cavani A., Ottaviani C., Nasorri F. et al. Immunoregulation of hapten and drug induced immune reactions. // Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol., 2003, v. 3, p. 243-247.

89. Cernea S, Buzzetti R, Pozzilli P. Beta-cell protection and therapy for latent autoimmune diabetes in adults. // Diabetes Care 2009 32 (Supplement 2) S246-S252.)

90. Cervin C., Lyssenko V., Bakhtadze E. et al. Genetic similarities between latent autoimmune diabetes in adults, type 1 diabetes, and type 2 diabetes // Diabetes. — 2008; 57: 1433-1437.

91. Chai J.G., Xue S.A., Coe D. et al. Regulatory T cells, derived from naive CD4+CD25- T cells by in vitro foxp3 gene transfer, can induce transplantation tolerance. // Transplantation, 2005, v. 79, p. 1310-1306.

92. Chang I., Kim S., Kim J.Y. et al. Nuclear factor kB protects pancreatic (3-cells from tumor necrosis factor-a-mediated apoptosis. // Diabetes. — 2003. — Vol. 52. —P. 1169-1175.

93. Chatila T.A., Blaeser F., Ho N. et al. JM2, encoding a fork head-related protein, is mutated in X-linked autoimmunity-allergic disregulation syndrome. // J. Clin. Invest., 2000, v. 106, p. R75-R81.

94. Chen W., Jin W., Hardegen N. et al. Conversion of peripheral CD4+CD25-naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-p induction of transcription factor Foxp3. // J. Exp. Med., 2003, v. 198, p. 1875-1886.

95. Chen Y., Perry D., Boackle S.A. et al. Several genes contribute to the production of autoreactive B and T cells in the murine lupus susceptibility locus Slelc. // J Immunol., 2005, v. 175, p.1080-1089.

96. Chistiakov D.A., Seryogin Y.A., Turakulov R.I., et al. Evaluation of IDDM8 susceptibility locus in a Russian simplex family data set. J. Autoimmun. 2005. 24, 243-250.

97. Chistyakov D.A., Savost'anov K.V., Nosikov V.V. CTLA4 gene polymorphisms are associated with, and linked to, insulin-dependent diabetes mellitus in a Russian population. // BMC Genetics. 2001. 2, 6.

98. ChiuH.K., Tsai E.C., JunejaR. et al. Equivalent insulin resistance in latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 2 diabetes patients // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2007; 77: 237-244.

99. Choi S.E., Kim K.S., Kim K.H., et al. Endogenous ecotropic murine leukemia viral (MuLV) envelope protein as a new autoantigen reactive with non-obese diabetic mice sera. // J. Autoimmun. 2000; 15: 347 — 357

100. Cloutier J.-F., Veillette A. Association of inhibitory tyrosine protein kinase p50(csk) with protein tyrosine phosphatase PEP in T cells and other hemopoietic cells. // EMBO J. 1996. 15, 4909-4918.

101. Cnop M., Welsh N., Jonas J.C. et al. Mechanisms of pancreatic beta-cell death in type 1 and type 2 diabetes: many differences, few similarities // Diabetes. — 2005. — Vol. 54 (Suppl 2). — S. 97-107.

102. Coffer P., Burgering M. Forkhead-box transcription factors and their role in the immune system. Nat. Rev. // Immunol., 2004, v. 4, p. 889-899.

103. Cohen J.J., Duke R.C., Fadok V.A. et al. Apoptosis: physiologic cell death // J. Clin. Lab. Med. — 1994. — Vol. 124. — P. 761-765.

104. Cohen J.L. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells: towards a cell therapy of graft-versus-host disease. // Pathol. Biol., 2005, v. 53, p. 308-310.

105. Cohen J.L., Salomon B.L. Therapeutic potential of CD4+CD25+ regulatory T cells in allogeneic transplantation. // Cytotherapy, 2005, v. 7, p. 166-170.

106. Cohen S., Dadi H., Shaoul E., et al. Cloning and characterization of a lymphoid-specific, inducible human protein tyrosine phosphatase, // Lyp. Blood. 1999. 93,2013-2024

107. Colonna M, Bresnahan M, Bahram S, et al. Alleleic variants of the human putative peptide transporter involved in antigen processing. // Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 3932-3936

108. Concannon P., Gogolin-Ewens K.J., Hinds D.A., et al. A second-generation screen of the human genome for susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus. //Nat. Genet. 1998. 19, 292-296.

109. Cong Y., Konrad A., Iqbal N. et al. Generation of antigen-specific, Foxp3-expressing CD4+ regulatory T cells by inhibition of APC proteosome function. // J. Immunol, 2005, v. 174, p. 2787-2795.

110. Cool D.E, Tonks N.K, Charbonneau H, et al. 1989. cDNA isolated from a human T-cell library encodes a member of the protein-tyrosine-phosphatase family. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 86, 5257-5261.

111. Coombes J.L, Robinson N.J, Maloy K.J. et al. Regulatory T cells and intestinal homeostasis. // Immunol. Rev, 2005, v. 204, p. 184-194.

112. Cooper J.D, Smyth D.J. Smiles A.M. et al. Meta-analysis of genome-wide association study data identifies additional type 1 diabetes risk loci. // Nat. Genet. 2008.40, 1399-1401.

113. Cooper J.D., Smyth D.J., Bailey R., et al. The candidate genes TAF5L, TCF7, PDCD1, IL6 and ICAM1 cannot be excluded from having effects in type 1 diabetes. // BMC Med. Genet. 2007. 8, 71.

114. Coppieters K.T., von Herrath M.G. Histopathology of Type 1 Diabetes: Old Paradigms and New Insights // The Review of Diabetic Studies 2009, Vol. 6 P 85-96.

115. Cox NJ, Wapelhorst B, Morrison VA et al. Seven regions of the genome show evidence of linkage to type 1 diabetes in a consensus analysis of 767 multiplex families. // Am J Hum Genet 2001;69:820-30.

116. Crispin J.C., Martinez A., Alcocer-Varela J. Quantification of regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus. // J. Autoimmun. 2003; 21: 273-276.

117. Cucca F., Dudbridge F., Loddo M., et al. The HLA-DPB1-associated component of the IDDM1 and its relationship to the major loci HLA-DQB1, -DQA1, and -DRB1. //Diabetes. 2001. 50, 1200-1205.

118. Cudworth AG, Woodrow JC. HLA system and diabetes mellitus. Diabetes. 1975 Apr;24(4):345-9

119. Curiel T.J., Coukos G., Zou L. et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. // Nat. Medicine, 2004, v. 10, p. 942-949.

120. Daaboul J, Schatz D. Overview of prevention and intervention trials for type 1 diabetes. // Rev Endocr Metab Disord 4:317-323, 2003

121. Darrasse-Jeze G., Marodon G, Salomon B.L. et al. Ontogeny of CD4+CD25+ regulatory/suppressor T cells in human fetuses. // Blood, 2005, v. 105, p. 47154721.

122. Darville M.I. B-sell apoptosis and defense mechanisms: lesson from type 1 diabetes // Diabetes. 2001, V.50, suppl 1, PS64-69.

123. Dausset J. Twelfth International Histocompatibility Workshop HLA // Diabetes 1997; 24(4): 345-349.

124. Davidson A., Diamond B. Autoimmune disease. // N. Engl. J Med. 2001; 345: 340-350.

125. Davies J.L., Kawaguchi Y., Bennett S.T., et al. A genome-wide search for human type 1 diabetes susceptibility genes. II Nature. 1994. 371, 130-136.

126. De Franco S., Chiocchetti A., Ferretti M. et al. Defective function of the Fas apoptotic pathway in type 1 diabetes mellitus correlates with age at onset // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. — 2007. — Vol. 20. — P. 567-576.

127. DeFranco S., Bonissoni S., Cerutti F. et al. Defective function of Fas in patients with type 1 diabetes associated with other autoimmune diseases // Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. 483-488.

128. Demotz S, Grey HM, Sette A. The minimal number of class II MHC-antigen complexes needed for T cell activation. // Science 1990; 249: 1028-1030.

129. Desai M, Zeggini E, Horton VA et al. The variable number of tandem repeats upstream of the insulin gene is a susceptibility locus for latent autoimmune diabetes in adults. // Diabetes 2006; 55: 1890 -1894.

130. Devendra D., Eisenbarth G.S. 17. Immunologic endocrine disorders. // J. Allergy Clin. Immunol., 2003. 111 (2 Suppl.): S624-S636.

131. Diabetes Epidemiology Research International Group. Geographic patterns of childhood insulin-dependent diabetes mellitus. // Diabetes. 1988. 37, 11131119.

132. Dujardin H.C., Burlen-Dafranoux O., Viera P. et al. Regulatory potential and control of Foxp3 expression in newborn CD4+ cells. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2004, v. 101, p. 14473-14478.

133. Eguchi K. Apoptosis in autoimmune diseases // Internal. Medicine. — 2001. — Vol. 40. —P. 275-284.

134. Eisenbarth G.S., Gottlieb P.A. Autoimmune polyendocrine syndromes. // N. Engl. J. Med. 2004, 350(20): 2068-2079.

135. Eisenbarth GS: Type 1 diabetes mellitus: a chronic autoimmune disease. // N Engl J Med, 1986, Vol. 314, P. 1360 — 1368

136. Elias D., Markovits D., Reshef T., et al. Induction and therapy of autoimmune diabetes in the non-obese diabetic mouse by a 65-kDa heat shock protein. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990; 87: 1576 — 1580

137. Erdo S.L. and Wolff J.R. Gamma-aminobutyric acid outside the mammalian brain. // J. Neurochem. 1990; 54: 363 — 372

138. Esposito K., Ciotola M.,Carleo D. et al. Effect of rosiglitazone on endothelial function and inflammatory markers in patients with the metabolic syndrome // Diabetes Care. —2006; 29: 1071-1076.

139. Falk K., Rotzschke O., Stevanovic S. et al. Allelespecific motifs revealed by sequencing of self-peptides eluted from MHC molecules. // Nature, 1991; 351(6324): 290-296.4:2-7.

140. Faulkner-Jones B.E., Cram D.S., Kun J., Harrison L. C. Localization and quantitation of expression of two glutamate decarboxylase genes in pancreatic beta-cells and other peripheral tissues of mouse and rat. // Endocrinol. (1993) 133: 2962 — 2972

141. Finn R.D., Mistry J., Schuster-Bockler B., et al. Pfam: clans, web tools and services. // Nucl. Acids Res. 2006. 34, D247-251.

142. Fontenot J.D., Rasmussen J.P., Williams L.M. et al. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor Foxp3. // Immunity.— 2005. — V. 22. — P. 329-341.

143. Fourlanos S., DottaF., Greenbaum C.J. et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent // Diabetologia. — 2005; 48: 2206-2212.

144. Fridlyand LE, Philipson LH. Does the glucosedependent insulin secretion mechanism itself cause oxidative stress in pancreatic beta-cells? // Diabetes. — 2004. -:Vol. 53. — P. 1942-1948.

145. Gaglia J.L., Guimaraes A.R., Harisinghani M. et al. Noninvasive imaging of pancreatic islet inflammation in type 1A diabetes patients // J Clin Invest. 2011; Vol. 121, P. 442^145.

146. Gavrilov D.K., Kuraeva T.L., Dedov I.I., et al. Frequency analysis of HLA-DQA1 and DQB1 gene alleles and susceptibility to type 1 diabetes mellitus in Russian patients. // Acta Diabetologica. 1994. 31, 81-86.

147. Gepts W. Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus. // Diabetes, 1965, Vol. 14, P 619-633

148. Germain RN. MHC-dependent antigen processing and peptide presentation: providing ligands for T lymphocyte activation. // Cell 1994; 76: 287-299.

149. Giordano C., De Maria R., Stassi G. et al. Defective expression of the apoptosiss-inducing CD95 (Fas/APO-1) molecule on T- and B-cells in IDDM // Diabetologia. — 1995. — Vol. 38. — P. 1449-1454.

150. Glaser B, Leibovich G, Nesher R et al. Improved beta-cell function after intensive insulin treatment in severe non-insulin-dependent diabetes // Acta. Endocrinol. (Copenh). — 1988. — Vol. 118. — P. 365-373.

151. Glisic-Milosavljevic S, Waukau J, Jailwala P, et al. At-risk and recent-onset type 1 diabetic subjects have increased apoptosis in the CD4+CD25+high T-cell fraction. // PLoS One. 2007 Jan 3;2(l):el46.

152. Glisic-Milosavljevic S., Wang T., Koppen M., et al. Dynamic changes in CD4+ CD25+(high) T cell apoptosis after the diagnosis of type 1 diabetes // Clinical and experimental immunology. 11/2007; 150(l):75-82.

153. Golgher D., Jones E., Powrie F., et al. Depletion of CD25+ regulatory cells uncovers immune responses to shared murine tumor rejection antigens. // Eur. J Immunol., 2002, v. 32, p. 3267-3275.

154. Gottsater A., Landin-Olsson M., Lernmark A. Islet cell antibodies are associated with p-cell failure also in obese adult onset diabetic patiens. // Acta Diabetol. — 1994. — Vol.31. — P. 226-231.

155. Gottsater A., Landin-Olsson M., Fernlund P. et al. Beta-cell function in relation to islet cell antibodies during the first 3 yr after clinical diagnosis of diabetes in type II diabetic patients // Diabetes Care. — 1993; 16: 902-910.

156. Grant S.F.A., Hakonarson H., Schwartz S. Can the Genetics of Type 1 and Type 2 Diabetes Shed Light on the Genetics of Latent Autoimmune Diabetes in Adults? // Endocr.rev.2010 ,31 (2), 183-93

157. Green D.R. Apoptotic pathways: ten minutes to dead // Cell. — 2005. — Vol. 121. —P. 671-674.

158. Greenbaum C., Mandrup-Poulsen T., Friedenberg McG.P., et al. Mixed-Meal Tolerance Test Versus Glucagon Stimulation Test for the Assessment of (3-Cell Function in Therapeutic Trials in Type 1 Diabetes // Diabetes Care 2008;31(10): 1966-1971.

159. Grodsky GM. A threshold distribution hypothesis for packet storage of insulin and its mathematical modeling. // J Clin Invest 51:2047-2059, 1972)

160. Groop L., Miettinen A. et al. Organospecific auto-immunity and H1A-DR antigens as markers for B-cell destruction in patients with type 2 diabetes. // Diabetes — 1988. — Vol. 37 — P. 99-103.

161. Hakonarson H., Grant S.F.A., Bradfield J.P., et al. A genome-wide association study identifies KIAA0350 as a type 1 diabetes gene. Nature. 2007. 448, 591594.

162. Hale A.J., Smith C.A., Sutherland L.C. et al. Apoptosis: molecular regulation of death // Eur. J. Biochem. — 1996. — Vol. 236. — P. 1-26.

163. Haller K, Kisand K, Pisarev H et al. Insulin gene VNTR, CTLA-4 +49A/G and HLA-DQB1 alleles distinguish latent autoimmune diabetes in adults from type 1 diabetes and from type 2 diabetes group. // Tissue Antigens 2007; 69: 121127

164. Heikkinen J., Mottonen M., Alanen A., Lassila O. Phenotypic characterization of regulatory T cells in the human deciduas. // Clin. Exp. Immunol., 2004, v. 136, p. 373-378.

165. Heras P, Mantzioros M, Mendrinos D, et al. Autoantibodies in type 1 diabetes. // Diabetes Research and Clinical Practice. 2010 Nov;90(2):e40-2.

166. Hermann R., Knip M., Veijola R. Temporal changes in the frequencies of HLA genotypes in patients with Type 1 diabetes-indication of an increased environmental pressure // Diabetologia 2003; 46(3):420-426.

167. Hillebrands JL, Whalen B, Visser JT, et al. A regulatory CD4+ T cell subset in the BB rat model of autoimmune diabetes expresses neither CD25 nor Foxp3. // J Immunol. 2006 Dec 1; 177( 11 ):7820-32.

168. Homo-Delarche F, Drexhage HA: Immune cells, pancreas development, regeneration and type 1 diabetes. Trends Immunol 25:222-229,2004

169. Hontsu S., Yoneyama H., Ueha S. et al. Visualization of naturally occurring Foxp3+ regulatory T cells in normal and tumor-dearing mice. // Int. Immunopharmacol., 2004, v. 4, p. 1785-1793.

170. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor foxp3. // Science, 2004, v. 299, p. 1057-1061.

171. Howson JMM, Walker NM, Smyth DJ, Todd JA. Analysis of 19 genes for association with type 1 diabetes in the Type 1 Diabetes Genetics Consortium families. // Genes Immun. 2009, 10(Suppl 1):S74-S84.

172. Huan J., Culberston N., Spencer L. et al. Decreased FOXP3 levels in multiple sclerosis patients. // J. Neyrosci. Res., 2005, v. 81, p. 45-52.

173. Hummel M, Bonifacio E, Schmid S, et al. Brief communication: early appearance of islet autoantibodies predicts childhood type 1 diabetes in offspring of diabetic parents. // Ann Intern Med 2004; 140:882-886

174. Humphrey A., McCarty D., Mackay I. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase and phenotypic features associated with early insulin treatment in individuals with adult-onset diabetes mellitus: // Diabet Med. — 1998. — Vol. 15(2).—P. 113-119.

175. Hyoty H, Taylor KW. The role of viruses in human diabetes. // Diabetologia 45:1353-1361,2002

176. Ide A, Eisenbarth GS. Genetic susceptibility in type 1 diabetes and its associated autoimmune disorders. // Rev Endocr Metab Disord 4:243-253,2003

177. Irvine W.J, Gray R.S, McCallum C.J, Duncan L.J.P. Clinical and pathogenic significance of pancreatic-islet-cell antibodies in diabetics treated with oral hypoglycaemic agents //Lancet. — 1977; 1: 1025-1027.

178. Ismail H, Wotring M, Kimmie C, et al. T cell-positive antibody-negative phenotypic type 2patients, a unique subgroup of autoimmune diabetes. // Diabetes 2007; 56(S1):A325

179. Jackson RL, Boyd JD, Smith TE. Stabilization of the diabetic child // Am. J. Dis. Child. — 1940. —Vol. 59, —P. 332-341.

180. Jaffar Z, Sivakuru T, Roberts K. CD4+CD25+ T cells regulate airway eosinophilic inflammation by modulating the Th2 cell phenotype. // J. Immunol, 2004, v. 172, p. 3842-3849.

181. Jardetzky TS, Brown JH, Gorga JC, et al. Three-dimensional structure of a human class II histocompatibility molecule complexed with superantigen. // Nature 1994; 368: 711-718.

182. Jin Y, Chen X, Podolsky R, et al. APC dysfunction is correlated with defective suppression of T cell proliferation in human type 1 diabetes // Clin Immunol. 2009 Mar;130(3):272-9. Epub 2008 Nov 26.

183. Johnson T.H., Crider B.P., McCorkle K., et al. Inhibition of glucose transport into rat islet cells by immunoglobulins from patients with new-onset insulin-dependent diabetes mellitus. // N. Engl. J. Med. 1990; 322: 653-659.

184. Jones D.B., Hunter N.R., Duff G.W. Heat shock protein 65 as a P-cell antigen of insulin-dependent diabetes. // Lancet (1990) 335: 583 — 585

185. Jonuleit H., Schmitt E. Regulatory T-cells in antitumor therapy: isolation and functional testing of CD4+CD25+ regulatory T-cells. // Methods Mol. Med., 2005, v. 109, p. 285-296.

186. Kabelitz D., Pohl T., Pechhold K. Activation-induced cell death (apoptosis) of mature peripheral T lymphocytes // Immunol. Today. — 1993. — Vol. 14. — P. 338-339.

187. Karagiannidis C., Akdis M., Holopainen P. et al. Glucocorticoids upregulate FOXP3 expression and regulatory T cells in asthma. // J. Allergy Clin. Immunol., 2004, v. 114, p. 1425-1433.

188. Karjalainen J., Martin J. M., Knip M., et al. A bovine albumin peptide as a possible trigger of insulin-dependent diabetes mellitus. // N. Engl. J. Med. 1992; 327: 302-307

189. Karounos D.G., Thomas J.W. Recognition of common islet antigen by autoantibodies from NOD mice and humans with IDDM. // Diabetes 1990; 39: 1085-1090

190. Karounos D.G., Wolinsky J.S., Gillard B.K., Thomas J.W. Molecular mimicry in type I diabetes: an antigenic determinant on a rubella virus protein is shared with a 52 kD beta cell autoantigen. // Diabetes 1990; 39:96 a

191. Kasimiotis H., Myers M.A., Argentaro A., et al. Sex-determining region Y-related protein SOX13 is a diabetes autoantigen expressed in pancreatic islets. // Diabetes 2000; 49: 555 — 561

192. Kelchtermans H., De Klerck B., Mitera T. et al. Defective CD4+CD25+ regulatory T cell functioning in collagen-induced arthritis: an important factor in pathogenesis, counter-regulated by endogenous IFN-gamma. // Arthr. Res. Ther. 2005; 7: R402-R415.

193. Khalil I., d'Auriol L., Gobet M., et al. A combination of HLA-DQ beta Asp57-negative and HLA-DQ alpha Arg52 confers susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus. // J. Clin. Invest. 1990. 85, 1315-1319.

194. Kleinclauss F., Perruche S., Masson E. et al. Intravenous apoptotic spleen cell infusion induces a TGF-beta-dependent regulatory T-cell expansion. // Cell Death Differ., 2006, v. 13, p.41-52.

195. Kobayashi T., Maruyama T., Shimada A. et al. Insulin intervention to preserve (3-cells in slowly progressive insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 2002; 958: 117-130

196. Kobayashi T., Tamemoto K., NakanishiK. et al. Immunogenetic and clinical characterization of slowly progressive IDDM // Diabetes Care.— 1993; 16: 780-788.

197. Kohno T., Yamada Y., Akamatsu N. et al. Possible origin of adult T-cell leukemia/lymphoma cells from human T lymphotropic virus type-1-infected regulatory T cells. // Cancer Sci., 2005, v. 96, p. 527-533.

198. Kordonouri O. Hartmann R. Charpentier N. et al. Genetic risk markers related to diabetes-associated autoantibodies in young patients with type 1 diabetes in berlin, Germany // Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2010; 118(4): 245-9.

199. Krischer JP, Cuthbertson DD, Yu L. Screening strategies for the identification of multiple antibody-positive relatives of individuals with type 1 diabetes. // J Clin Endocrinol Metab (2003) 88:103-108

200. Kristen N. et al. Insulin Resistance in Adolescents with Type 1 Diabetes and Its Relationship to Cardiovascular Function. // J. Clin. Endocrinol. Metab. doi:10.1210/jc.2009-1756)

201. Ku C.C., Murakami M., Sakamoto A., et al. Control of homeostasis of CD8 + memory T cells by opposing cytokines. // Science. 2000. 288, 675-678.

202. KuzuyaT., MatsudaA. Classification of diabetes on the basis of etiologies versus degree of insulin deficiency // Diabetes Care. — 1997; 20: 219-220.

203. Lamhamedi-Cherradi S.E., Luan J.J., Eloy L. et al. Resistance of T-cells to apoptosis in autoimmune diabetes NOD mice is increased early in life and is associated with dysregulation of Bcl-xL // Diabetologia. — 1998. — Vol. 41. — P. 178-184.

204. Lampasona V, Petrone A, Tiberti C. et al. Zinc Transporter 8 antibodies complement GAD and IA-2 antibodies in the identification and characterization of adult-onset autoimmune diabetes. // Diabetes Care. Issue: Volume 33(1), January 2010, p 104-108.

205. Lan M.S., Wasserfall C., Maclaren N.K., Notkins A.L. IA-2, a transmembrane protein of the protein tyrosine phosphatase family, is a major autoantigen in IDDM. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996; 93: 6367 — 6370

206. Lan R.Y., Ansari A.A., Lian Z.X., Gershwin M.E. Regulatory T cells Development, function and role in autoimmunity. // Autoimmun. Rev., 2005, Vol. 4, P 351-363.

207. Lee N.K., Lee S.Y. 2002. Modulation of life and death by the tumor necrosis factor receptor-associated factors (TRAFs). // J. Biochem. Mol. Biol. 35, 6166.

208. Leijon K., Hammarstrom B., Holmberg D. The non-obese diabetic (NOD) mouse displays enhanced immune responses and prolonged survival of lymphoid cells // Int. Immunol. — 1994. — N. 6. — P. 339-345.

209. Leonard W.J., Depper J.M., Kanehisa M., et al. Structure of the human interleukin-2 receptor gene. // Science. 1985. 230, 633-639.

210. Leslie RD. Predicting adult-onset autoimmune diabetes: clarity from complexity. // Diabetes 2010 vol. 59, (2) 330-331

211. Levy J.C., Matthews D.R., Hermans M.P. Correct homeostasis model assessment (HOMA) evaluation uses the computer program. // Diabetes Care. 1998; 22: 2191 (Letter).

212. Li Y., He X., Schembri-King J., et al. Cloning and characterization of human Lnk, an adaptor protein with pleckstrin homology and Src homology 2 domains that can inhibit T-cell activation. // J. Immun. 2000. 164, 5199-5206.

213. Lindley S, Dayan CM, Bishop A et al. Defective suppressor function in CD4(+)CD25(+) T-cells from patients with type 1 diabetes. // Diabetes. 2005 Jan;54(l):92-9.

214. Linehan D.C., Goedegebuure P.S. CD4+CD25+ Regulatory T-Cells in Cancer. //Immunol. Res., 2005, v. 32, p. 155-168.

215. Lipsitch M., Bergstrom C.T., Antia R. Effect of human leukocyte antigen heterozygosity on infectious disease outcome: the need for allele-specific measures. // BMC Med. Genet 2003, 4:2-7.

216. Liu C.C., Young L.Y., Young J.D. Lymphocyte-mediated cytolysis and disease //N. Engl. J. Med. — 1996. Vol. 335, —P. 1651-1659.

217. Liu M.F., Wang C.R., Fung L.L. et al. The presence of cytokine-suppressive CD4+CD25+ T cells in the peripheral blood and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. // Scand. J. Immunol., 2005, v. 62, p. 312-317.

218. Lohmann T., Kellner K. Titre and combination of ICA and autoantibodies to glutamic acid decarboxylase discriminate two clinically distinct types of Latent Autoimmune Diabetes in Adults.(LADA). // Diabetologia. — 2001. — Vol. 44. —P.1005-1010.

219. Lohmann T., Nietzschmann U., Kiess W. "Lady — like"// Diabetes Care. — 2000;23:1707-1708

220. Lohmann T., SeisslerJ., VerlohrenH.J. et al. Distinct genetic and immunological features in patients with insulin-dependent diabetes below and above age 40 at onset // Diabetes Care. — 1997; 20: 524-529.

221. Long SA, Walker MR, Rieck M, et al. Functional islet-specific Treg can be generated from CD4+CD25- T cells of healthy and type 1 diabetic subjects. // Eur J Immunol. 2009 Feb;39(2):612-20.

222. Lowe C.E., Cooper J.D., Brusko T., et al. Large-scale genetic fine mapping and genotype phenotype associations implicate polymorphism in the IL2RA region in type 1 diabetes. //Nat. Genet. 2007. 39, 1074-1082.

223. Lowenthal J.W., Zubler R.H., Nabholz M., MacDonald H.R. Similarities between interleukin-2 receptor number and affinity on activated B and T lymphocytes. //Nature. 1985. 315, 669-672.

224. Luczyñski W., Wawrusiewicz-Kurylonek N., Stasiak-Barmuta A., et al. Diminished expression of ICOS, GITR and CTLA-4 at the mRNA level in T regulatory cells of children with newly diagnosed type 1 diabetes // Acta Biochim Pol 2009; 56(2): 361-70.

225. Maclaren N, Atkinson M: Is insulin-dependent diabetes mellitus environmentally induced? // N Engl J Med 327:348-349, 1992

226. Mamessier E., Botturi K., Vervloet D., Magnan A. T regulatory lymphocytes, atopy and asthma: a new concept in three dimensions. // Rev. Mai. Respir., 2005, v. 22, p. 305-311.

227. Mandrup-Poulsen T. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of IDDM // Diabetologia. — 1996. — Vol. 39. P. 1005-1029.

228. Maraschin Jde F, Murussi N, Witter V, Silveiro SP. Diabetes mellitus classification. // Arquivos Brasileiros de Cardiologia 2010 Aug;95(2):e40-6.

229. Maron R., Elias D., deJong H., et al. Autoantibodies to the insulin receptor in juvenile onset diabetes. //Nature 1984. 303: 817-819

230. Marron M.P., Raffel L.J., Garchon H.J., et al. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) is associated with CTLA4 polymorphisms in multiple ethnic groups. //Hum. Mol. Genet 1997. 6, 1275-1282.

231. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Turner R.C. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and (3-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man. // Diabetologia. 1985; 28: 412-419.

232. Mauricio D, Mandrup-Poulsen T. Apoptosis and the pathogenesis of IDDM: a question of life and death. // Diabetes 1998. 47:1537-1543.

233. Maziarz, M; Janer, M; Roach, JC et al. The association between the PTPN22 1858C>T variant and type 1 diabetes depends on HLA risk and GAD65 autoantibodies. // Genes Immun,2010,11(5):406-15.)

234. McClymont S.A., Putnam A.L., Lee M.R., et al. Plasticity of Human Regulatory T Cells in Healthy Subjects and Patients with Type 1 Diabetes // J Immunol. 2011 April 1; 186(7): 3918-3926. doi:10.4049/jimmunol. 1003099.

235. McGeachy M.J., Stephens L.A., Anderton S.M. Natural recovery and protection from autoimmune encephalomyelitis: contribution of CD4+CD25+ regulatory cells within the central nervous system. // J. Immunol., 2005, v. 175, p. 3025-3032.

236. Mein C.A., Esposito L., Dunn M.G., et al. A search for type 1 diabetes susceptibility genes in families from the United Kingdom. // Nat. Genet. 1998. 19, 297-300.

237. Meylan E, Tschopp J. Toll-like receptors and RNA helicases: two parallel ways to trigger antiviral responses. // Mol. Cell. 2006. 22, 561-569.

238. Mirouze J, Selam JL, Pham TC et al. Sustained insulin-induced remissions of juvenile diabetes by means of an external artificial pancreas // Diabetologia. — 1978. —Vol. 14. P.223-227.

239. Miyara M, Amoura Z, Parizot C. et al. Global natural regulatory T cell depletion in active systemic lupus erythematosus. // J. Immunol. 2005; 175: 8392-8400.

240. Montanya E. et al. Linear correlation between beta-cell mass and body weight throughout life in Lewis rats: role of beta cell hyperplasia and hypertrophy // Diabetes. — 2000. — V. 49. — P. 1341-1346.

241. Morel PA, Dorman JS, Todd JA, et al. Aspartic acid at position 57 of the HLA-DQ beta chain protects against type I diabetes: a family study. // Proc Natl Acad SciUS A 1988; 85: 8111-8115.

242. Morgan M.E, Sutmuller R.P, Witteveen H.J. et al. CD25+ cell depletion hastens the onset of severe disease in collagen-induced arthritis. // Arthr. and Rheum. 2003; 48: 1452-1460.

243. Moriwaki M, Itoh N, Miyagawa J. et al. Fas and Fas ligand expression in inflamed islets in pancreas sections of patients with recent-onset type I diabetes mellitus // Diabetologia. 1999. - 42 - p. 1332-1340.

244. Morran M.P, Omenn G.S, Pietropaolo M. Immunology and genetics of type 1 diabetes // Mt. Sinai J. Med. 2008. — Vol. 75. — P. 314-327.

245. Motta M., Rassenti L., Shelvin B.J. et al. Increased expression of CD152 (CTLA-4) by normal T lymphocytes in untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. // Leukemia, 2005, v. 19, p. 1788-1793.

246. Mustelin T., Alonso A., Bottini N., et al. Protein tyrosine phosphatases in T cell physiology. // Mol. Immunol. 2004. 41, 687-700.

247. Mustelin T., Rahmouni S., Bottini N., Alonso A. Role of protein tyrosine phosphatases in T-cell activation. // Immunol. Rev. 2003. 191, 139-147.

248. Nagase T., Ishikawa K., Nakajima D., et al. Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. VII. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which can code for large proteins in vitro. // DNA Res. 1997. 4, 141-150.

249. Nagata S. Apoptosis by death factor // Cell. — 1997. — Vol. 88. — P. 355-365.

250. Naik RG, Brooks-Worrell BM, Palmer JP. Latent autoimmune diabetes in adults. // J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:4635-4644.

251. Nayak R.C., Omar M.A. K., Rabizadeh A., et al. 'Cytoplasmic' islet cell antibodies: evidence that the target antigen is a sialoglycoconjugate. // Diabetes 1985; 34: 617-619

252. Neel JV. The genetics of diabetes mellitus. // Adv Metab Disord 1 (Suppl. 1):3-10, 11970

253. Nerup J, Mandrup-Poulsen T, Helqvist S, et al. On the pathogenesis of IDDM. //Diabetologia. 1994 Sep;37 Suppl 2:S82-9. Review.

254. Nerup J, Platz P, Andersen 00, et al. HL-A antigens and diabetes mellitus. // Lancet 2:864-866, 1974

255. Nistico L., Buzzetti R., Pritchard L.E., et al. The CTLA-4 gene region of chromosome 2q33 is linked to, and associated with, type 1 diabetes. // Hum. Mol. Genet. 1996.5, 1075-1080.

256. Nomura T., Sakaguchi S. Naturally arising CD4+CD25+ regulatory T cells in tumor immunity. // Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2005, v. 293, p. 287-302.

257. Ochs H.D., Ziegler S.F., Torgerson T.R. FOXP3 acts as a rheostat of the immune response. Immunol. // Rev., 2005, v. 203, p. 156-164.

258. Oswald-Richter K., Grill S.M., Shariat N. et al. HIV infection of naturally occurring and genetically reprogrammed human regulatory T-cells. // PLoS Biol., 2004, v. 2, p. 955-966.

259. Palmer J.P., Asplin C.M., Clemons P., et al. Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment. // Science 222: 1337-1339

260. Palmer JP. Beta cell rest and recovery — does it bring patients with latent autoimmune diabetes in adults to euglycemia? // Ann. N.-Y. Acad. Sei. — 2002. — Vol. 958 — P 89-98.

261. Palmer J.P., Hirsch I.B. What's in a name: latent autoimmune diabetes of adults, type 1.5, adult-onset, and type 1 diabetes // Diabetes Care. — 2003; 26: 536-538.

262. Peitropaolo M., Castano L., Babu S., et al. Islet cell autoantigen 69kD (ICA 69). Molecular cloning and characterization of a novel diabetes-associated autoantigen. // J. Clin. Invest. 1993; 92: 359-371

263. Peng G., Guo Z., Kiniwa Y. et al. Toll-like receptor 8-mediated reversal of CD4+ regulatory T cell function. // Science, 2005, v. 309, p. 1380-1384.

264. Petersen J.S., Russel S., Marshall M.O., et al. Differential expression of glutamic acid decarboxylase in rat and human islets. // Diabetes 1993; 42: 484 — 495

265. Picca C.C., Caton A.J. The role of self-peptides in the development of CD4+CD25+ regulatory T cells. // Curr. Opin. Immunol., 2005, v. 17, p. 131136.

266. Piccirillo C.A., Tritt M., Sgouroudis E. et al. Control of type 1 autoimmune diabetes by naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T lymphocytes in neonatal NOD mice. // Ann. NY Acad. Sci., 2005, v. 1051, p. 72-87.

267. Piccirillo CA, d'Hennezel E, Sgouroudis E, Yurchenko E. CD4+Foxp3+ regulatory T cells in the control of autoimmunity: in vivo Veritas. // Curr Opin Immunol. 2008 Dec;20(6):655-62. Epub 2008 Oct 28.

268. Pirot P., Cardozo A.K., Eizirik D.L. Mediators and mechanisms of pancreatic |3-cell death in type 1 diabetes // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 52, —P. 156-165.

269. Plowman G.D., Whitney G.S., Neubauer M.G., et al. Molecular cloning and expression of an additional epidermal growth factor receptor-related gene. // Proc. Natl. Acad. Sci.USA. 1990. 87, 4905-4909.

270. Polanczyk M.J., Carson B.D., Subramanian S. et al. Cutting edge: estrogen drives expansion of the CD4+CD25+ regulatory T cell compartment. // J. Immunol., 2004, v. 173, p. 2227-2230.

271. Polonsky K., Frank B., Pugh W. et al. The limitations to and valid use of C-peptide as a marker of the secretion of insulin. // Diabetes (1986) 35:379-386

272. Polonsky K.S., Given B.D., Hirsch L. et al. Quantitative study of insulin secretion and clearance in normal and obese subjects. // J Clin Invest (1988) 81:435-141.

273. Polonsky K.S., Licinio-Paixao J., Given B.D. et al. Use of Biosynthetic Human C-peptide in the Measurement of Insulin Secretion Rates in Normal Volunteers and Type I Diabetic Patients // J. Clin. Invest. Volume 77, January 1986, 98105.

274. Pop S.M., Wong C.P., Culton D.A. et al. Single cell analysis shows decreasing FoxP3 and TGFbetal coexpressing CD4+CD25+ regulatory T cells during autoimmune diabetes. // J. Exp. Med., 2005, v. 201, p. 1333-1346.

275. Powell B.R., Buist N.R., Stenzel P. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy. // J. Pediatr.— 1982.— V. 100. —P. 731-737.

276. Powis SH, Mockridge I, Kelly A, et al. Polymorphism in a second ABC transporter gene located within the class II region of the human major histocompatibility complex. // Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89: 1463-1467.

277. Pozzilli P, Leslie RD. New prospects for immunotherapy at diagnosis of type 1 diabetes. // Diabetes Metab Res Rev. 2009 May;25(4):299-301.

278. Pozzilli P, Manfrini S, Buzzetti R et al. Glucose evaluation trial for remission (GETREM) in type 1 diabetes: a European multicentre study // Diabetes res. Clin. Pract. — 2005. — Vol. 68. — P. 258-264.

279. Pozzilli P, Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the adult): definition, characterization, and potential prevention // Diabetes Care. — 2001; 24: 1460-1467.

280. Pugliese A. Genetics of type 1 diabetes. // Endocrinol Metab Clin North Am 33:1-16, VII 2004

281. Putnam A.L., Vendrame F., Dotta F., Gottlieb P.A. CD4+CD25+high regulatory T cells in human autoimmune diabetes. // J. Autoimmun. — 2005. —V. 24. —P. 55-62.

282. Qu H., Tessier M.-C., Hudson T.J. Polychronakos C. Confirmation of the association of the R620W polymorphism in the protein tyrosine phosphatase PTPN22 with type 1 diabetes in a family based study. // J. Med. Genet. 2005. 42, 266-270.

283. Raghavan S., Holmgren J. CD4+CD25+ suppressor T cells regulate pathogen induced inflammation and disease. // FEMS Immunol. Med. Microbiol., 2005, v. 44, p.121-127.

284. Randolph D.A., Fathman C.G. CD4+CD25+ regulatory T cells and their therapeutic potential. // Annu. Rev. Med., 2006, v. 57, p. 381-402.

285. Rathmell J.C., Thompson C.B. The central effectors of cell death in immune system // Annu. Rev. Immunol. — 1999. — Vol. 17. — P. 781-828.

286. Redondo MJ, Kawasaki E, Mulgrew CL et al. DR- and DQ-associated protection from type 1A diabetes: comparison of DRB 1*1401 and DQA 1*0102-DQB1 *0602*. // J Clin Endocrinol Metab. 2000 Oct;85(10):3793-7.

287. Riley M.D., McCarty D.J., Couper D.J. The 1984 Tasmanian Insulin Treated diabetes Mellitus Prevalence Cohort: an 8.5 year mortality follow-up investigation. // Diabetes Research and Clinical Practice. — 1995. — Vol. 29. — P.27-35.

288. Romagnani S. The increased prevalence of allergy and hygiene hypothesis: missing immune deviation? Reduced immune suppression, or both? // Immunology, 2004, v. 112, p. 352-363.

289. Rorsman P, Eliasson L, Renstrom E, et al. The cell physiology of biphasic insulin secretion. //News Physiol Sci 15:72-77, 2000.

290. Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky's postulates revisited). // Immunol Today 1993; 14: 426-430

291. Rotter JI, Rimoin DL. Diabetes mellitus: the search for genetic markers. // Diabetes Care. 1979 Mar-Apr;2(2):215-26.

292. Rotter JI, Rimoin DL. Heterogeneity in diabetes mellitus—update, 1978. Evidence for further genetic heterogeneity within juvenile-onset insulin-dependent diabetes mellitus. // Diabetes. 1978 May;27(5):599-605. Review.

293. Rubinstein P, Suciu-Foca N, Nicholson JF. Genetics of juvenile diabetes mellitus. A recessive gene closely linked to HLA D and with 50 per cent penetrance. //N Engl J Med. 1977 Nov 10;297( 19): 1036-40.

294. Rudert WA, Trucco M. Rapid detection of sequence variation using polymers of specific oligonucleotides. Nucleic Acid Res 1992; 5: 1146.

295. Rutter G.A., Wong F. S. The pancreatic 3-cell: birth, life and death // Biochem. Soc. Trans. — 2008. — Vol. 36. —P. 267-271.

296. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. // Annu. Rev. Immunol., 2004, v. 22, p. 531-562.

297. Sakaguchi S., Sakagtichi N., Shimizu J. et al. Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity,and transplantation tolerance. // Immunol. Rev. 2001; 182: 18-32.

298. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al. Immunologic cell-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains (CD25). // J. Immunol., 1995, V. 155, p. 1151-1164.

299. Salah-Eddine, Lamhamedi-Cherradi, Zheng S. et al. Transcriptional regulation of type I diabetes by NF-kB. // The Journal of Immunology. — 2003. — Vol. 171. —P. 4886-4892.

300. Sanjeevi C.B., Gambelughe G., Falorni A. et al. Genetics of latent autoimmune diabetes mellitus in adults. // Ann N Y Acad Sci. — 2002. — Vol. 958. — P. 107-111.

301. Sasaki Y., Sakai M., Miyazaki S. et al. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases. // Mol. Hum. Reprod., 2004, v. 10, p. 347-353.

302. Scaffidi C., Schmitz I., Zha J., Korsmeyer S.J. et al. Differential modulation of apoptosis sensitivity in CD95 type I and type II // J. Biol. Chem. — 1999. — Vol. 274. — P. 22532-22538.

303. Schmidt-Weber C.B., Blaser K. The role of the FOXP3 transcription factor in the immune regulation of allergic asthma. // Curr. Allergy Asthma Rep., 2005, v. 5, p. 356-361.

304. Seissler J, de Sonnaville JJ, Morgenthaler NG, et al. T cell responses to islet antigens improves detection of autoimmune diabetes and identifies patients with more severe -cell lesions in phenotypic type 2 diabetes. // Diabetes 2007; 56:2110-2115

305. Seissler J., de Sonnaville J.J., Morgenthaler N.G. et al. Immunological heterogeneity in type 1 diabetes: presence of distinct autoantibody patterns in patients with acute onset and slowly progressive disease // Diabetologia. — 1998; 41: 891-897.

306. Sellers EA, Dean HJ. Short-term insulin therapy in adolescents with type 2 diabetes mellitus // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 17. — P. 1561-1564.

307. Sereti I., Imamichi H., Natarajan V. et al. In vivo expansion of CD4+CD45R0CD25+ T cells expressing foxP3 in IL-2-treated HIV-infected patients. //J. Clin. Invest., 2005, v. 115, p. 1839-1847.

308. Service F.J, Rizza R.A, Zimmerman B.R. et al. The classification of diabetes by clinical and C-peptide criteria: a prospective population-based study // Diabetes Care. — 1997; 20: 198-201.

309. Sherry NA, Kushner JA, Glandt M, Kitamura T. et al. Effects of autoimmunity and immune therapy on beta-cell turnover in type 1 diabetes. // Diabetes 55:3238-3245,2006

310. Sherry NA, Tsai EB, Herold KC: Natural history of (3-cell function in type 1 diabetes. //Diabetes 2005; 54 (Suppl. 1):S26-S31.

311. Shevach E.M. Certified professionals: CD4(+)CD25(+) suppressor T cells. // J. Exp. Med. 2001. 193, F41-F45.

312. Shimizu J, Yamazaki S, Sakaguchi S. Induction of tumor immunity by removing CD4+CD25+ T cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity. // J. Immunol, 1999, v. 163, p. 5211-5218.

313. Skorpen F, Kvaloy K, Midthjell K, Grill V. Genetic Heterogeneity in Latent Autoimmune Diabetes Is Linked to Various Degrees of Autoimmune Activity Results From the Nord-Trandelag Health Study Elin Pettersen // Diabetes 59:302-310, 2010

314. Smith K.A. Interleukin-2: inception, impact, and implications. // Science. 1988.240, 1169-1176.

315. Smyth D, Cooper JD, Collins JE et al. Replication of an association between the lymphoid tyrosine phosphatase locus (LYP/PTPN22) with type 1 diabetes, and evidence for its role as a general autoimmunity locus. // Diabetes. 2004 Nov;53(l l):3020-3.

316. Smyth D.J, Cooper J.D, Bailey R, et al. A genome-wide association study of nonsynonymous SNPs identifies a type 1 diabetes locus in the interferon-induced helicase (IFIH1) region. // Nat. Genet. 2006. 38, 617-619.

317. Somerset D.A., Zheng Y., Kilby M.D. et al. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD4+CD25+ regulatory T-cell subset. // Immunology, 2004, v. 112, p. 38-43.

318. Sosenko JM, Palmer JP, Greenbaum CJ, et al. Patterns of metabolic progression to type 1 diabetes in the Diabetes Prevention Trial-Type 1. // Diabetes Care 2006; 29:643-649,

319. Spielman R.S., McGinnis R.E., Ewens W.J. Transmission test for linkage disequilibrium: the insulin gene region and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). // Am. J. Hum. Genet. 1993. 52, 506-516.

320. Sreenan S, Pick AJ, Levisetti M, et al. Increased beta-cell proliferation and reduced mass before diabetes onset in the nonobese diabetic mouse. // Diabetes 1999. 48:989-996

321. Steele C, Hagopian WA, Gitelman S. et al. Insulin secretion in type 1 diabetes. // Diabetes, 2004, Vol. 53, P 426-433

322. Stenstrom G, Gottsater A, Bakhtadze E, et al. Latent autoimmune diabetes in adults: definition, prevalence, beta-cell function, and treatment. // Diabetes. 2005 Dec;54 Suppl 2:S68-72.

323. Takahashi T., Tanaka M., Brannan C.I. et al. Generalized lymphoproliferative disease in mice, caused by a point mutation in the Fas ligand // Cell. — 1994. — Vol. 76, —P. 969-976.

324. Tillakaratne N., Erlander M., Collard M., et al. Glutamate decarboxylase in nonneural cells of rat testis and oviduct: Differential expression of GAD65 and GAD67. // J. Neurochem. 1992 58: 618 — 627

325. Todd J.A., Bell J., McDevitt H. DQ beta gene contributes to susceptibility and resistance to IDDM. //Nature. 1987. 329, 599-604.

326. Todd J.A., Walker N.M., Cooper J.D., et al. Robust associations of four new chromosome regions from genome-wide analyses of type 1 diabetes. // Nat. Genet. 2007. 39, 857-864.

327. Torii S. Expression and function of IA-2 family proteins, unique neuroendocrine-specific protein-tyrosine phosphatases // Endocr J. 2009 Oct;56(5):639-48. Epub 2009 Jun 24.

328. Toubi E., Kessel A., Mahmudov Z. et al. Increased spontaneous apoptosis of CD4+CD25+ T cells in patients with active rheumatoid arthritis is reduced by infliximab.//Ann. NY Acad. Sci., 2005, v. 1051, p. 506-514.

329. Trucco M. To be or not to be ASP 57, that is the question. // Diabetes Care 1992; 15: 705-715.

330. Tsai E.B., Sherry N.A., Palmer J.P., Herold K.C. The rise and fall of insulin secretion in type 1 diabetes mellitus // Diabetologia, 2006; 49:261-270.

331. Tsunemi S., Iwasaki T., Imado T. et al. Relationship of CD4+CD25+ regulatory T cells to immune status in HIV-infected patients. // AIDS, 2005, v. 19, p. 879-886.

332. Tuomi T., Carlsson A.-L., Li H. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. // Diabetes. — 1999. — Vol. 48-P. 150-157.

333. Tuomi T., Groop L.C., Zimmet P.Z. et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease // Diabetes — 1993; 42: 359-362.

334. Turco E, Manfras BJ, Ge L, et al. The x boxes from promoters of HLA class II B genes at different loci do not compete for nuclear protein-specific binding. // Immunogenetics 1990; 32: 117-128.

335. Turner R., StrattonL, Horton V. et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group // Lancet. — 1997; 350: 1288-1293.

336. Tyrberg B. et al. Stimulated endocrine cell proliferation and differentiation in transplanted human pancreatic islets: effects of the ob gene and compensatory growth of the implantation organ // Diabetes. — 2001. — V. 50. — P. 301— 307.

337. Vafiadis P., Bennett S.T., Todd J.A., et al. Insulin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at the IDDM2 locus. // Nat. Genet. 1997. 15,289-292.

338. Vahlenkamp T.W., Tompkins M.B., Tompkins W.A. The role of CD4+CD25+ regulatory T cells in viral infections. Vet. Immunol. // Immunopathol., 2005, v. 108, p. 219-225.

339. Vang T., Congia M., Macis M.D., et al. Autoimmune-associated lymphoid tyrosine phosphatase is a gain-of-function variant. // Nat. Genet. 2005. 37, 1317-1319.

340. Vatay A., Rajczy K., Pozsonyi E. Differences in the genetic background of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 1 diabetes mellitus. // Immunol Lett. — 2002. — Vol. 84(2). — P. 109 — 115.

341. Velazquez L., Cheng A.M., Fleming H.E., et al. 2002. Cytokine signaling and hematopoietic homeostasis are disrupted in Lnk-deficient mice. // J. Exp. Med. 195, 1599-1611.

342. Vella A., Cooper J.D., Lowe C.E., et al. Localization of a type 1 diabetes locus in the IL2RA/CD25 region by use of tag single-nucleotide polymorphisms. // Am. J. Hum. Genet. 2005. 76, 773-779.

343. Verge C.F., Gianani R., Kawasaki E., et al. Prediction of type I diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD and ICA512 bdc/IA-2 autoantibodies. // Diabetes 1996; 45: 926 — 933

344. Viken M.K., Olsson M., Flam S.T., et al. The PTPN22 promoter polymorphism -1123G > C association cannot be distinguished from the 1858C > T association in a Norwegian rheumatoid arthritis material. // Tissue Antigens. 2007. 70, 190-197.

345. Walczak H., Krammer P.H. The CD95 (APO-l/Fas) and the TRAIL (APO-2L) apoptosis system // Exp. Cell Res. — 2000. — Vol. 256.-P. 58-66.

346. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and abuse of HOMA modeling. //Diabetes Care. 2004; 27: 1487-1495.

347. Wallace T.M., Matthews D.R. The assessment of insulin resistance in man. // DiabetMed. 2002; 19: 527-534

348. Wang R.F. Immune suppression by tumor-specific CD4+ regulatory T-cells in cancer. // Semin. Cancer Biol., 2006, v. 16, p. 73-79.

349. Watanabe-Fukunaga R., Brannan C.I., Copeland N.G. et al. Lymphoproliferation disorder in mice explained by defects in Fas antigen that mediates apoptosis //Nature. — 1992. — Vol. 356. — P. 314-317.

350. Weetman A., Volkman D., Burman K., et al. The in vitro regulation of human thyrocyte HLA-DR antigen expression // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1985. — Vol. 61(5). —P. 817-824.

351. Weigel D., Jurgens G., Kuttner F. et al. The homeotic gene fork head encodes a nuclear protein and is expressed in the terminal regions of the Drosophila embryo. // Cell, 1989, v. 57, p. 645-658.

352. Weiss L., Donkova-Petrini V., Caccavelli L. et al. Human immunodeficiency virus-driven expansion of CD4+CD25+ regulatory T cells which suppress HIV-specific CD4 T-cell responses in HIV-infected patients. // Blood, 2004, v. 104, p. 3249-3256.

353. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14.000 cases of seven common diseases and 3.000 shared controls. // Nature. 2007. 447, 661-678.

354. Wenzlau J. M., Liu Y., Liping Y. et al. A Common Nonsynonymous Single Nucleotide Polymorphism in the SLC30A8 Gene Determines ZnT8 Autoantibody Specificity in Type 1 Diabetes // Diabetes 2008; 57, 2693-2697

355. Wenzlau, Moua O., Sarkar S.A., et al. S1C30A8 Is a Major Target of Humoral Autoimmunity in Type 1 Diabetes and a Predictive Marker in Prediabetes. // 2008 DOI: 10.1196/annals. 1447.029

356. Woo E.I., Yeh H., Chu C.S. et al. Cutting edge: regulatory T cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation. // J. Immunol., 2002, v. 168, p. 4272-4276.

357. Wroblewski M., Gottsater A., Lindgarde F. et al. Gender, autoantibodies, and obesity in newly diagnosed diabetic patients aged 40-75 years // Diabetes Care. — 1998; 21: 250-255.

358. Yang Z, Zhou Z, Huang G, et al. TheCD4 regulatory T-cells is decreased in adults with latent autoimmune diabetes. // Diabetes Res Clin Pract 2007 76:126-131

359. Yu L, Liu Y, Miao D, et al. Triple chimeric islet autoantigen IA2-ZnT8WR to facilitate islet autoantibody determination. // J Immunol Methods. 2010 Feb 28;353(l-2):20-3. Epub 2009 Dec 24.

360. Zheng Y., Rudensky A.Y. FoxP3 in control of the regulatory T cell lineage. // Nat. Immunol. — 2007. — V. 8. — P. 457-462.

361. Zhou X, Bailey-Bucktrout SL, Jeker LT, et al. Instability of the transcription factor Foxp3 leads to the generation of pathogenic memory T cells in vivo. // Nat Immunol. 2009 Sep; 10(9): 1000-7. Epub 2009 Jul 26.

362. Ziegler AG, Schmid S, Huber D, et al. Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies. // JAMA 290:17211728,2003

363. Ziegler S.F. FOXP3: of mice and men. // Annu. Rev. Immunol., 2006, v. 24, p. 209-226.

364. Zimmet P.Z., Tuomi T., Mackay I.R. et al. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults (LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin dependency // Diabet. Med. — 1994; 11: 299-303.