Синтез и фармакологические исследования биядерных гетероциклов на основе тетрагидропирана, пиперидина и тропана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Косточка, Михаил Леонидович

• Косточка, Михаил Леонидович
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Косточка, Михаил Леонидович

1. Введение

2 Литературный обзор

2 1 Пирановые и пиперидиновые системы, замещенные при С-4 атоме углерода

2 2, Конденсированные пирановые и пиперидиновые системы, сочлененные с пятичленным кольцом и содержащие два и более гетероатома

2 2.1. Пирано-изоксазольные системы

2 2 2 Пирано-пиррольные, пиразольные, тиофеновые и пиперидин-пиразольные соединения

2 3. Конденсированные пирановые и пиперидиновые системы сочлененные с шестичленным кольцом и содержащие один и более гетероатом

2 3.1 Пирано-пиридиновые системы

2 3 2 Пиперидин-пиридиновые производные и их аналоги

2 4. Декагидроизохинолиновые производные и их фармакологическая активность

3 Обсуждение результатов 33 3.1 Синтез 1,3 - дикарбонильных соединений

2,2-диметилтетрагидропирана и пиперидонов

3 2 Алифатические и гетероциклические непредельные кетоны на основе пиперидина, тропана и а-тетралона

3 3 Регио - и стереохимические особенности взаимодействия

1,2,5-триметилпиперидин-4-она с халконом в условиях реакции Михаэля Синтез 1,5-дикарбонильных производных пиперидонов

3 3.1. Анализ конформационного поведения пиперидиновых, тропановых и азабицикло[3 3.1]нонановых производных 50 3 4 Дизайн и синтез новых потенциальных лигандов ц - и 8-опиатных рецепторов

3.4.1. Синтез декагидро-4а-оксиизохинолиновых и декагидроизохроменовых производных, аннелирование по Робинсону

3.5. Синтез пятичленных гетероциклов на основе непредельных кетонов тропана, пиперидина и а-тетралона

3.5.1. Синтез новых конденсированных биядерных гетероциклов на основе 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений

3 6 Фармакологическая часть

4 Экспериментальная часть 83 4 1. Получение арилиденовых, 1,3- и 1,5- дикарбонильных соединений

4 1.1 Получение енаминов Т\[-метилпиперидона-4 и 2,2диметилтетрагидропиранона

4 12 Синтез 1,3-дикарбонильных соединений

2,2- диметилтетрагидропирана

4 2. Синтез замещенных халконов, как реагентов для синтеза 1,5-дикарбонильных и декагидроизохинолиновых производных

4 3. Получение алифатических и гетероциклических еноновых производных на основе

1,2,5-триметилпиперидин-4-она, тропинона-3 и а-тетралона

4.4 Синтез 1,5-дикарбонильных соединений

2,2-диметилтерагидропирана, N-замещенных пиперидинов, тропана и а-тетралона

4 5 Синтез азабицикло[3 3.1]нонан-9-онов

4 6 Получение декагидро-4а-оксиизохинолиновых производных на основе N-замещенных пиперидин-4-онов 94 4 6.1. Получение декагидро-4а-изохромена из

2,2-диметилтетрагидропиран-4-она

4 7 Гетероциклизация арилиденовых, 1,3- и 1,5дикарбонильных соединений

4 7.1. Синтез пятичленных конденсированных гетероциклов на основе диенона тропана

4 7 2 Синтез пирано[4,3-с]пиразольных и пирано[4,3-с]изоксазольных производных

4 7 3 Получение дигидропирано[4,3-Ь]пиридиновых и

5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых производных

4.7.4 Получение конденсированных диазатрицикло[7.2 1 0~2,7~]додека-2,4,6-триенов

4 8. Экспериментальная фармакологическая часть

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и фармакологические исследования биядерных гетероциклов на основе тетрагидропирана, пиперидина и тропана»

Одной из актуальных проблем современной медицины продолжает оставаться борьба с наркозависимостью, вызванной морфином и его синтетическими аналогами В настоящее время во всем мире ведутся интенсивные исследования в области поиска и создания новых анальгетических средств и их антагонистов. Это объясняется прежде всего тем, что применяемые агонисты и антагонисты опиатных рецепторов не полностью отвечают' современным требованиям практической медицины из-за наличия у них ряда нежелательных побочных эффектов Среди многообразия классов органических веществ, обладающих обезболивающей и другой фармакологической активностью, ведущее место занимают насыщенные азотистые гетероциклы и, в частности, производные пиперидина Кроме того, они составляют структурную основу ряда природных соединений, алкалоидов, азастероидов, нейротоксинов и т д В связи с этим исследование замещенных тетрагидропиранов, пиперидинов, тропанов в плане их использования в синтезе биологически активных соединений является важной проблемой, позволяющей, наряду с фундаментальными вопросами стереохимии и конформационного анализа, решать прикладные задачи по созданию новых лекарственных средств. На данный момент практически не изучены синтетические и прикладные аспекты пирано[4,3-с] пиразольных, изоксазольных, пиридиновых, а также 4а-гидроксидекагидроизохинолин-6-оновых и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых производных Также в литературе отсутствуют сведения относительно стереохимического поведения и фармакологической активности вышеперечисленных классов биядерных гетероциклов Зачастую выбор и разработка синтеза предшественников целевого продукта оказываются не оптимальными, например, синтез (3-дикарбонильных соединений на основе пиперидина и 2,2-диметилтетрагидропирана Последние достижения прикладной химии линейно замещенных и поликонденсированных пиперидинов и тропанов показывают, что это направление является перспективной и многообещающей областью Синтез таких соединений не требует специфических катализаторов и использования дорогих установок Фармакологические исследования в ряду синтезированных пиперидинов и тропанов, ориентированные на поиск новых анальгетиков и их антагонистов^ проведены до нас не были

Целью работы является разработка синтетических подходов к получению различных декагидро-4а-гидроксиизохинолин-6-онов, 5,6,7,8-тетрагидро-1,б-нафтиридинов, азабицикло[3 2.1]нонан-9-онов и конденсированных систем на основе 2,2-диметилтетрагидропирана, изучение регио- и стереохимических особенностей взаимодействия 1,2,5-триметилпиперидин-4-она схалконом, дизайн и синтез новых потенциальных лигандов ц,- 5-и к-опиатных рецепторов в ряду декагидро-4а-изохинолин-6-оновых производных, изучение конформационногс поведения 1,5-дикарбонильных соединений N-замещенных пиперидинов и тропана, исследование синтезированных соединений на функциональную активность опиатных рецепторов на модели изолированных органов

2.Литературный обзор.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Косточка, Михаил Леонидович

Выводы.

1. Синтезирован ряд 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений 2,2-диметилтетрагидропирана, пиперидина и тропана

2 Исследованы регио- и стереохимические особенности взаимодействия пиперидонов-4 с халконами в условиях реакции Михаэля Установлено, что в случае 1,2,5-триметилпиперидин-4-она процесс не завершается на стадии 1,5-дикетона, а приводит к продукту последующей внутримолекулярной альдольной конденсации

3 На основе 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений синтезирован ряд новых биядерных конденсированных гетероциклов, включающих структурные фрагменты 2,2-диметилтерагидропирана, пиперидина и тропана

4 Установлено, что реакции пиперидонов-4 и 2,2-диметилтетрагидропиранона-4 с замещенными бензальацетонами протекают стереоселективно с образованием декагидроизохинолиновых и декагидроизохроменовых производных

5 Проведен дизайн и синтез потенциальных лигандов ц-, 5- и к-опиатных рецепторов, отличающихся по своим структурным критериям от существующих замещенных и поликонденсированных пиперидиновых производных

6 Ряд полученных соединений изучен на функциональную активность* опиатных рецепторов на модели изолированных органов Показано, что все

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Косточка, Михаил Леонидович, 2004 год

1. Вартанян С А, Норавян А С , Арм. хим. ж. 1966, т. 19, с 447-52

2. Саркисян Э С , Норавян А С , Арм. хим. эю. 1974, т. 27, с 131-138

3. Саркисян В В , Куроян Р А, ХГС, 1983, № 7, с 899-903

4. Вартанян Р С , Казарян Ж В , ХГС, 1983, № 10, с 1318-20

5. Вартанян Р С , Казарян Ж В , ХГС, 1982, № 7, с 989-992

6. Namil, A, Chen Н, Hoffman А, РСТ Int Appl (1999), 27 рр, Application WO 98-US27588 19981222 Цит по СА 131. 58824

7. MP Багдасарян, А О Тосунян, Арм. хим. ж , 1990, № 11, с 337-41

8. Косточка Л М, Лезина В П, Косточка М Л, ХГС, 2003, №9, с 1398-1401

9. Cai D, Desmond R, Shi Y, 16 pp, US Ser № 75,196, US 5484923 A 19960116 Цит по CA 124 289285

10. Соколов С Д , Успехи химии, 1979, т 48, в 3, стр 533-62

11. Мемберян Ш П, Норавян А С , Арм. хим., ж , 1975, т 28, с 146-149

12. Fary МJ, Eric JT, Williams D, J.Chem.Soc., Perkin Trans.J, 1985, 12, p 2763-67

13. Chantegrel, В , Gelin S , 1981, (4), 315-316

14. Coundert P , Couquelet, J, Bastide, P , Farmaco, Ed. Sci, 1987, 42(2), 145-57 15. Drenovacki, V, Filipovic-Marinic, N, J.Serb.Chem.Soc ,1985, 50(5), 217-20 16 Carr R P, Jackson AH, J. Chem.Soc (Q, 1971, № 3, p 487-502

15. Норавян А С , Пароникян E Г, ХГС, 1983, № 11, стр 1464-66

16. Вартанян Р С , Мкртчян А П , Казарян Ж В , ХГС, 1987, № 3, стр 395-97

17. Migliara, О , Spiro V,, J.Heterocycl. Chem , 1981, 18(2), 271-3

18. Chantegrel В , Gelin S , Heterocycles, 1983, 20(9), 1801-4

19. Cantos, A, De March P , Moreno-Manas M, Chem. Lett ,1986, 3, 295-8

20. Ellestad G A, Cosulich D В , J.Amer.Chem.Soc, 1978, v 100(8), p 2515-24 23. Paulsen H, Jansen R, Chem.Ber, 1981, Bd 114, 3, p 843-57

21. Winters G, Sala A, Barone D , Eur Pat. Appl (1983), 85 pp , Application EP 83-101109 19830206. Цит. no CA 100 51566

22. Radinov, R; Khaimova, M, Tadzher A, J. Mol. Struct, 1987, 158, 99-108

23. Володарский Л Б , Григорьева Л Н, Дулепова Н В , Тихонов А Я, Изв Акад Наук, сер Хим , 1988(2), 409-12

24. Tarasov Е V, Morzherin, Y Y, J. Chem. Res., Synop , 1997, 11, p 396-97

25. Шумаков С А, Каминский В.А, ХГС, 1985, № 1, с. 89-94

26. Харченко В.Г., Кривенько А П, ХГС, 1982, № п, Стр. 944-47

27. Московина Т.В , Тиличенко М Н, ХГС, 1986, № 1, стр. 46-52

28. Каминский В А, Тиличенко М Н , ХГС, 1977, № 10, стр 1356-60 32 Шумаков С А, Тиличенко М Н, ХГС, 1977, № ю, стр 1361-64

29. Норавян А С , Стручков Ю.Т., Линдеман С.В , ХГС, 1989, № 8, стр 1137-42

30. Норавян А С., Оганисян А Ш, ХГС, 1999, № э, стр 1239-41

31. Nadkarni D R, Usgaonkar R N., Indian Journal of Chemistry, Section B: 1980, 19B(4), 253-5

32. Ибатулин У.Г., Талипов Р.Ф , Сафаров М Г., ХГС, 1985, №12, 1688-9 37. Azuma Y, Sato А, Morone М, Heterocycles 1993, 35(2), p. 599-602

33. Ceulemans E , Voets M , Emmers S , Synlett, 1997, 10, p 1155-1156

34. Shultz H, Arch. Pharm , 1985, bd 381, 3, p. 207-211

35. Норавян А С., Хим. фарм. ж., 2001, № 1, стр 35-39

36. Норавян А С , Пароникян Е Г., Арм. хим. ж., 1989, т. 42, стр 766-73

37. Gy. Oszbach, D Szabo, Acta Chim. Acad. Set. Hung, 1977, 95, p 273-283

38. Fleming, I, Karger, M H, J.Chem.Soc, (C), 1967, p 226-35

39. J M Robinson, L W Brent, С Chau, J. Org. Chem , 1992, 57, 7352-7355

40. Kretzschmar, E , Meisel P , Pharmazie, 1998, 43(7), 475-6

41. Gotoh M , Sun В , Hirayama К, Noguchi M , Terahedron, 1996, 52(3), 887900

42. Habermann J, Ley S.V, Scott J, J. Chem.Soc., Perkin Trans. J, 1999, 19, 31273130

43. Steiner, C., Dullweber U, Starck D., Appl WO 98 56,793, 1998, DE Appl. 19,724,979, 13 Jun 1997, Цит. no CA 130. 52437

44. Simon С , Peyronel J, Rodriguez J , Organic Letters (2001), 3(14), 2145-2148

45. Khau V; Letourneau M, Martinelli M, PCT Int. Appl (2002), 54 pp, Application. WO 2001-US44715 20011220 Priority. US 2001-260014 20010105. Цит: no CA 137: 78867

46. Bell M, Letourneau M, Martinelli M., Winter M, PCT Int Appl (2001), 64 pp , Application- WO 2000-US32450 20001212. Цит. no CA 135: 61335

47. Hutchinson D., Khau V., Nayyar N., Organic Syntheses (1998), 75, 223-234

48. Hansen M, Bertsch C., Harkness A, Journal of Organic Chemistry, 1998, 63(3), 775-785

49. Khau V., Martinelli M, Peterson В., Eur. Pat Appl (1994), 15 pp , EP 618196 A1 19941005. Цит. по CA 122: 213946

50. Ornstein P, Melikian A, Tetrahedron Letters (1994), 35(32), 5759-62

51. Martinelli M, Peterson В , Hutchinson D., Tetrahedron Letters, 1993, 34(34), 5413-16

52. Onda M, Matsui R, Sugama Y., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1997, 25(9), 2359-68

53. Bambridge К, Clark В , Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1 • Organic and Bio-Organic Chemistry (1995), 20, 2535-41f

54. Марч Дж , Органическая химия, пер с англ, т.2, М, 1987, с 442-45 61. Campbell R D , Gilow Н М, J.Amer. Chem.Soc, 1960, v 82, р 23 89-93 62 Gorodetsky М, Lus Z , Mazur Y, J. Amer. Chem. Soc, 1967, v 89, p 1183-89

55. И H Назаров, В Я. Райгородская, В А Руденко Изв. АН СССР, ОХН, 1949, 5, 504-510

56. Holzgrabe U, Piening В , Hesse К, Chem. Sci. (1989) 44(5),565-74

57. СМ Десенко, В Д Орлов, Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов, Харьков "Фолио", 1998

58. Dahar D N, The chemistry of chalcones and related compounds New York A Wiley -Interscience publication 1981, p 285

59. Levai A, Szollosy A, Toth G, J. Chem. Res.(S) 1985 p 392-97

60. Gutkowska В , Bazanowski A, Acta Pol. Pharm. 1989, 46(3), p 212-218

61. ТДжилкрист, Химия гетероциклических соединений, Мир, Москва, 1996, стр 155.

62. Sheng Hsu Z, Wan-kung W , J. Chin. Chem. Soc. (Taipei), 1980, v.27, p 147149. Цит. no CA 94: 174821

63. Smith C.M, Luna P.D., J. Med. Chem., 1971, v.14, p. 894-895

64. Mohamed Y.H. Essawi, Philiph S. Portoghese, J. Med. Chem. 1983, 26(3), p. 348-53

65. Sato M., Arimoto H, Ueno К, J. Med. Chem., 1978, v.21, p. 1116-1120

66. Л. H. Дончак, В. А Каминский, M H Тиличенко, ХГС, 1975, 239

67. Н Conroy "Advances in Organic Chemistry, Methods and Results, " Vol 2, Interscience Publishers, Inc, N Y„ 1960, p. 287.

68. H. M. Hellman, R. A. Jerussi, J. Org. Chem., 1967, 32, 2148-2151

69. F. H Allen, H. R. Sallans, Can. J. Res ,1933, 9, 574-83

70. A C. Cope, F.S. Fawcett, J. Am. Chem. Soc, 1950, 72, 3399-405

71. H Quast, К Knoll, Е М Peters, Liebigs Ann. Chem., 1993, 777-784

72. Органические реакции, сборник 10, под ред дхн, проф ИФ Луценко, Издательство Иностранной Литературы, Москва, 1963, стр. 186

73. МН Тиличенко, В А Каминский, ХГС, 1975, № 2, 239-42

74. М Н Тиличенко В А Каминский, ХГС, 1975, № 7, 898-902

75. L Birkofer, S М Kim, Н D Engels, Chem. Ber, 1962, 95, 1495-1504

76. Питьга И, Тиличенко М Н, Харченко В Г, ЖОХ, 1964, 34,1936-38

77. A F. Casy, PMR Spectroscopy in Medicinal and Biological Chemistry, 1971, Academic Press, London and New York

78. Drug Data Report (2002) v 24, № 3, 205-208

79. M Д Машковский, Лекарственные средства, т 1, изд 13, Харьков, Торсинг, 1998, с 153

80. ДА Харкевич, Фармакология, Москва, Медицина 1980

81. Martin W R, Pharmacol. Rev, 1967, v 19, p 463-521

82. Sawynor I, Life Sci, 1979, v 25, p 1621-1632

83. Michne W, Lewis T , Dev. Neurosci, 1978, v 4, p 197-206

84. Albertson N F , Advanc. Biochem. Psychopharmacol, 1974, v 8, p 63-79

85. Oh-Ishi T , May EL ,J. Med. Chem , 1973, v 16, p 1376-1378

86. Woolf С J, Eur op. J. Pharmacol ,1977, v 45, p 311-314

87. В M Булаев, Э К Орлова, Хим. фарм. ж, 1981, №5, стр 9-19

88. Hirose К, Arch. Int. Pharmacodyn , 1979, v 241, p 79-91

89. Nakagava, M, J. Heterocyclic Chem , 2000, 37, 576-84

90. Sakai, R, Higa, T , JefFord, С W J. Am. Chem. Soc, 1986, 108, p 6404-6405

91. Menard, M, Rivest, P , Morris, L, Meunier, J, Perron, Y G (1974) Can. J. Chem, 52, 2316-24

92. Kametani T, Nemoto H, Heterocycles, 1978, 10, 349

93. А Ф Бочков, В А Смит, Органический синтез, Москва «Наука», 1987, стр 180

94. М Kostochka, S. Vatsadze, V. Lesina, A Stash, N. Zyk, Acta Cryst (2004) E60, 1472-1473

95. Raiford L С , Entrikin J В , J. Am. Chem. Soc, 1933, v 55, p.l 125-28

96. Pour M S , Rovnyak G С , Cohen A.T., J. Org. Chem 1979, v 44, p 2518-22

97. Rayyes N R, Bahtiti N H, J. Heterocyclic. Chem 1989, 26, p 209-214

98. Роберман A H, Лаврушин В Ф , Орлов В Д, ХГС, 1979, №2, стр 130

99. Weiss A L, Rosenbach V, Tetrahedron Lett, 1981, v 22, p 1453-54

100. Wiley R H, Hexner P E , Org. Synth., Coll Vol 4, 1963, p 351-362

101. Озол Я Я, Лиепиньш Э Э, Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции по дикарбонилъным соединениям, Рига 1981, с 100

102. ТиличенкоМН Каминский В А,ХГС, 1979, №2, стр 240-245

103. J Robinson, L Brent, J. Org. Chem , 1992, 57, 7352-55

104. Каминский В A, Гамов В К , Тезисы докладов V Всесоюзной конфер. по дикарбонилъным соед., Рига, 1981, с 100

105. Yamamura S , Hirata Y, Alkaloids, v 15, N.Y, 1975, p 41-81

106. Heathcock С H, Kleinman E F, Binkley E S , J. Am. Chem. Soc, 1982, v. 104, 4, p 1054-68

107. AT Солдатенко, HM Колядина, HB Шендрик, Основы органической химии лекарственных веществ, Москва, Химия, 2001, с 192

108. НС Простаков, НН Михеева, Успехи химии, 1962,31, 1191

109. Т М Дайсон, П Мей, Химия синтетических лекарственных веществ, Мир, Москва, 1964, с 226

110. J Lampe, R Hanna, J. Med. Chem , 1990, 33, 1688-1691

111. Fulvio G, Agostino M , Romanelli M , Arch. Pharm. (Weinheim Ger) 2002, 335 lp 39-43

112. Gaston M, Dias L , Freitas A, Pharm. Acta Helv 1996,71 3-5,213-220

113. D Ramme, P Illes,Arch Pharmacol, 1986,332, p 57-61

114. AG Hayes, M J Sheehan, Br, J. Pharmac, 1985, v 86, p 899-904

115. Burnstock G, Bell C, Peripheral autonomic transmission In • Hubbard JI (ed) The peripheral nervous system Plenum Press, New York, 1974, p 277-327

116. А Гордон, P Форд, Спутник химика, Мир, Москва, 1976, 544 с