Синтез и противоопухолевая активность 2-, 3-индолилацетамидов и их аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кузьминов Илья Константинович

• Кузьминов Илья Константинович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Кузьминов Илья Константинович

Введение

Глава 1. Синтез 2- и 3-индолилацетамидов и их аналогов

(литературный обзор)

1.1. Современные подходы к синтезу 2-индолилацета-мидов

1.1.1. Получение индолилциклоалканов

1.1.2. Получение у0-карболинов, содержащих 2-индоли-лацетамидный фрагмент

1.1.3. у-Карболины, содержащие 2-индолилацетамид-

ный фрагмент

1.1.4. Индолоазепиноны, содержащие 2-индолилацета-мидный фрагмент

1.1.5. Синтез нециклических 2-индолилацетамидов

1.2. Новые методы синтеза 3-индолилацетамидов

1.2.1. Синтез ациклических 3-индолилацетамидов

1.2.2. Синтез 3-индолилацетамидов с лактамными заместителями

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1. Восстановительная перегруппировка 2-(3-оксоин-долин-2-ил)-2-арилацетонитрилов

2.2. Восстановительная перегруппировка 4'Н-спиро[индол-3,5'-изоксазолов]

2.3. Синтез 2-(замещенных-(2-(арил)-1Н-индол-3-ил)метил)-4,5-дигидрооксазолов

2.4. Биологическая активность 2-замещенных-2-(2-арил-1Н-индол-3-ил)ацетамидов и 2-(замещен-ных-(2-(арил)-1Н-индол-3-ил)метил)-4,5-дигидро-оксазолов

2.5. Синтез и антипролиферативная активность 2-(ин-

дол-2-ил)-2-арилацетамидов

Глава 3. Экспериментальная часть

Заключение

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и противоопухолевая активность 2-, 3-индолилацетамидов и их аналогов»

Актуальность проблемы.

Онкологические заболевания являются основной причиной естественной смертности в развитых странах и одной из основных причин в развивающихся странах. Так, в России смертность от онкологических заболеваний составляет порядка 15% всех случаев, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. Поздняя диагностика, наряду с высокой агрессивностью злокачественных образований, приводит к тому, что лишь 52% пациентов переходят за пятилетний рубеж. Эта тенденция обусловлена, в первую очередь, высокой изменчивостью опухолей. Благодаря этому они способны ослаблять иммунный ответ и вырабатывать широкую устойчивость к большинству традиционных препаратов, которые зачастую имеют схожие механизмы действия. Для преодоления множественной лекарственной устойчивости необходим поиск новых фармакофорных фрагментов, активных в отношении ранее неизвестных клеточных культур. Лечение онкологических заболеваний по своей природе индивидуально и персонализировано. Подобные проблемы возникают с резистентными к антибиотикам бактериями, штаммы которых продолжают размножаться ежегодно. Решение этих сложных проблем требует разработки новых, высокоэффективных синтетических методов, которые имеют решающее значение для сборки оригинальных молекулярных структур с точными профилями биологической активности.

Ранее в нашей лаборатории был получен ряд 2-арил-2-(3-индолил)-ацетогид-роксамовых кислот, проявляющих активность против широкого спектра лекарственно устойчивых культур раковых клеток. Особый интерес вызывает их способность к обратной дифференциации глиобластомы [1]. Главным недостатком гид-роксамовых кислот является их плохая фармакокинетика. Период полувыведения лучшего с точки зрения фармакокинетики вещества составлял всего 1,5 часа. Это заставило нас синтезировать ряд аналогов гидроксамовых кислот (Рисунок 1) [2-4].

AKS7

active against apoptosis-resistant and MDR cells

[2]

Neuroblastoma differentiation activity

N

[3]

[4]

Рисунок 1 - Биологически активные молекулы, синтезированные ранее на нашей

С другой стороны, анализ публикаций показал перспективность изучения 2-и 3-индолилацетамидов, фрагменты которых широко представлены в различных биологически активных молекулах (Рисунок 1). Эти соединения представляют собой аналоги гидроксамовых кислот, в которых отсутствует уязвимая к метаболизму гидроксильная группа.

Поэтому целью этой работы была разработка новых методов синтеза 2- и 3-индолилацетамидов и их производных, а также исследование противораковой активности полученных соединений.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

1. Разработка метода синтеза 3-индолилацетамидов;

2. Разработка метода синтеза 2-((фенил)(2-(арил)-1Я-индол-3-ил)-метил)-4,5-дигидрооксазолов;

3. Разработка метода синтеза 2-индолилацетамидов;

4. Исследование биологической активности полученных соединений.

кафедре

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость. Предложен эффективный атом-экономичный подход к синтезу 2-замещенных-2-(2-арил-1Я-индол-3-ил)ацетамидов из 2-(3-оксоиндолин-2-ил)-ацетонитрилов, основанный на необычной перегруппировке в ходе их восстановления КаВН в этаноле. Показано, что в этой реакции могут быть использованы синтетические предшественники 2-(3-оксоиндолин-2-ил)-ацетонитрилов-4'Я-спиро[индол-3,5'-изоксазолы]. Показано, что этом случае реакция включает 2 последовательных 1,2-сдвига. Разработан синтетический подход к 2-(замещенным-(2-(арил)-1Я-индол-3-ил)метил)-4,5-ди-гидрооксазолам - циклическим аналогам 2-замещенных-2-(2-арил-1Я-индол-3-ил)ацетамидов, что позволило впервые оценить их противораковую активность. Изучена реакция восстановления 2-(3-оксоиндолин-2-илиден)-2-арилацетонитри-лов боргидридом натрия. Это позволило разработать метод синтеза 2-индолилаце-тамидов.

Исследована противораковая активность полученных соединений. Показано, что значительная их часть проявляет высокую противоопухолевую активность по отношению к различным культурам раковых клеток. Особый интерес представляют 2-замещенные-2-(2-арил-1Я-индол-3-ил)ацетамиды, которые обладают суб-микромолярной активностью по отношению к нескольким линиям раковых клеток и высокой селективностью в отношении здоровых.

Методология и методы диссертационного исследования.

Для проведения исследований были использованы классические методы и приемы органического синтеза. Все условия представленных превращений были тщательно оптимизированы. Для разделения реакционных смесей и очистки синтезированных соединений использовались методы колоночной хроматографии и перекристаллизации. Структуру и чистоту полученных соединений устанавливали с помощью комплекса физико-химических методов: ИК, 1Н и 13С ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения и рентгеноструктурного анализа.

Достоверность полученных результатов. Все синтезированные гетеро-циклы, а также промежуточные вещества были охарактеризованы с помощью 1Н,

13С ЯМР- и ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения и рент-геноструктурного анализа.

На защиту выносятся следующие положения:

1) Неизвестная ранее восстановительная перегруппировка 2-замещенных-2-[2-(арил-2-ил)-3-оксоиндолин-2-ил]- ацетонитрилов в 2-замещенные-2-(2-арил-1Я-индол-3-ил)ацетамиды;

2) Неизвестная ранее восстановительная перегруппировка 4'-фенил-2-(арил-2-ил)-4'Я-спиро [индол- 3,5'-изоксазолов] в 2-фенил-2-(2-арил-1Я-индол-3-ил)ацетамиды;

3) Метод синтеза 2-(замещенных-(2-(арил)-1Я-индол-3-ил)метил)-4,5-дигидро-оксазолов;

4) Новая внутримолекулярная восстановительная перегруппировка (Е)-2-(арил)-2-(3-оксоиндолин-2-илиден)ацетонитрилов в 2-(1Я-Индол-2-ил)-2-(арил)аце-тамиды.

Личный вклад автора. Все полученные в рамках этой диссертации результаты являются оригинальными и не имеют прямых аналогов в ранее опубликованных работах - как наших собственных, так и других научных групп. Автор участвовал в определении целей, задач и направления научного исследований. Определял и разрабатывал методы их решения, участвовал в реализации экспериментов, проводил интерпретацию и описание полученных результатов, формулировал выводы.

Апробация работы. Материалы работы докладывались на научных конференциях: VI North Caucasus Organic Chemistry Symposium 2022 (NCOCS 2022) (Ставрополь, 2022), VII North Caucasus Organic Chemistry Symposium 2024 (NCOCS 2024) (Ставрополь, 2024), Всероссийском конгрессе по химии гетероциклических соединений «KOST-2025» (Владикавказ, 2025), международной конференции «New Emerging Trends in Chemistry» (NewTrendsChem-2025).

Публикации. Основное содержание работы нашло отражение в 3 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов

кандидатских и докторских диссертаций, 4 статьях и тезисах докладов международных и всероссийских конференций.

Поддержка. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант №21-73-20051); https://rscf.ru/en/project/21-73-20051/.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных (Глава 1), обсуждения результатов (Глава 2), экспериментальной части (Глава 3), выводов и списка литературы. Работа изложена на 171 странице, иллюстрирована 61 схемой, 7 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 150 ссылок на литературные источники. Всю дополнительную информацию (рисунки 1Н и 13С ЯМР спектров, некоторые иллюстрации рентгено-структурных данных) можно найти в приложениях статей, опубликованных по теме диссертации [5, 6, 7].

Изложенный материал и полученные в работе результаты полностью соответствуют паспорту специальности 1.4.3. Органическая химия.

Благодарности. Автор выражает благодарность своему научному руководителю, проф. Аксенову Александру Викторовичу, доц. Аксенову Дмитрию Александровичу за консультацию при выполнении работы и помощь при написании статей, а также всему коллективу кафедры органической химии химического факультета СКФУ; Российскому научному фонду (грант №21-73-20051).

ГЛАВА 1. Синтез 2- и 3-индолилацетамидов и их аналогов

(литературный обзор)

Индолилацетамиды представляют собой перспективный класс органических соединений, обладающих широким спектром фармакологических свойств, что делает их объектом интенсивных исследований в области медицинской химии.

Методы получения индолилацетамидов можно разделить на несколько возможных стратегий, например, для построения С-№ амидной связи используются реакции производных карбоновых кислот с аммиаком и аминами, конденсация альдегидов с аминами с последующим окислением, введение оксалилхлорида или сочетание индола с монооксидом углерода и скрытой формы аммиака. Существуют методы образования связи с ацетамидной группой напрямую с С-2 или С-3 атомами индола, включающие введение ацетамидной группы реакцией Михаэля или по подобию реакции Хорнера-Вадсворта-Эммонса. Также существуют методы образования С-С связи в ацетамидной группе, такие как, получение амидов путем реакции с изатином. Известны стратегии получения индолилацетамидов методами образования индольного ядра реакциями Бишлера, Фишера, Маделунга, Бутина и Ларока. Кроме того, индолилацетамиды могут быть легко образованы путем многокомпонентных тандемных реакций, внутримолекулярных реакций и различных перегруппировок.

Построение сложных молекул, начиная с легкодоступных химических веществ, достигается каскадными превращениями, привлекающими большое внимание в последние несколько десятилетий, поскольку обеспечивают универсальные возможности для формирования множества связей между атомами в однореактор-ных синтезах.

Особое значение приобретает исследование цитотоксической активности ин-долилацетамидов в отношении опухолевых клеток, открывающее перспективы их применения для лечения онкозаболеваний. На рисунке 2 представлены самые активные вещества, содержащие индолилацетамидный фрагмент. Дальнейшее исследование механизмов действия этих соединений может привести к созданию новых

эффективных лекарственных средств с улучшенным фармакологическим профилем.

Х = С1 в^Л 1С50 = 1.6 мМ

МСР-7 Ю50 = 48 рМ X = Вг в^П 1С50 = 4.2 рМ МСР-7 1С5о = 64 рМ

Hinckdentine А

Рисунок 2 - Биологически активные представители ряда индолилацетамидов

В данном литературном обзоре были собраны некоторые современные синтезы 2- и 3-индолилацетамидов, а также их аналогов.

1.1. Современные подходы к синтезу 2-индолилацетамидов 1.1.1. Получение индолилциклоалканов

Индолилциклоалканы являются наиболее близкими структурными аналогами алкалоидов индольного ряда. Это обстоятельство объясняет значительный неослабивающий интерес со стороны химиков - органиков. В 2024 году группой под руководством Ву Лианг опубликована статья, посвященная эффективному синтезу гем-дифтортетрагидрокарбазолоновых структур посредством катионно-ката-лизируемой медью радикальной каскадной циклизации бромдифторацетил-индо-

лов и олефинов. Более того, этот метод может быть использован для поздней стадии функционализации биоактивных молекул, что открывает возможности для практического применения (Схема 1) [8].

Схема 1

=\ СиС1 (30 то1%), 1,10-рЬсп (20 то1%)

N Ме_-к РК'ОХа (2.0 сс|ш\ ), Г)СГ., 100 °С, 40 Н

Ме

Ме

Эдрю Д. Нэппер и его коллеги в 2005 году опубликовали работу, в которой представлены новые подходы к синтезу препарата 8еНв1в1а1 (ЕХ-527) [9], являющн-гося селективным ингибитором белка 8ШТ1. ЕХ-527 был разработан как потенциальное средство для лечения болезни Гентингтона (Схема 2).

Схема 2

Попытка использовать Б-а-метилбензиламин для разделения на отдельные энантиомеры предшественников ЕХ-527 не привела к успеху, поскольку в ходе устранения данной защитной группы продукты реакции с серной кислотой давали рацемическую смесь. Получение циклогептиламидного фрагмента в молекуле индола происходит подобным методом, как с ЕХ-527. Слабые места данной работы были связаны с проблемами получить чистые энантиомеры напрямую (Схема 3).

Схема 3

Э-35

Индолилциклопентановое производное было получено в меньшее количество стадий благодаря синтезу индолов по Фишеру (Схема 4).

Схема 4

В 2013 году немецкими учеными под руководством Тани Гайх опубликована работа, посвящённая энантиоселективному методу синтеза циклогепта[^]индолов, среди которых важное место занимает ингибитор сиртуинового фермента. Основополагающей идеей данной работы является применение сигматропной перегруппировки, приводящей к образованию циклогептанового кольца (Схема 5) [10].

N /ГМН2 Тэ О

1.1.2 Получение У-карболинов содержащих 2-индолилацетамидный фрагмент

Наибольший интерес с точки зрения схожести со структурой природных алкалоидов представляют у^-карболины.

Схема 6

В этой области индийскими учеными опубликована работы, где представлена разработка синтеза различных 1-карбамоил и 1-тиокарбамоил- ß-карболинов в надежде получить вещества, обладающие противораковыми и фотофизическими свойствами (Схема 6) [11]. Сильные стороны данной работы заключаются в использовании принципов экономии атомов, зеленой химии (Схема 6).

В 2020 году китайскими учеными описан синтез не имеющих аналогов различных лигандов ß-кароксинов (ß-CarOx) на основе ß-карболинов (Схема 7). Идея авторов статьи заключалась в синтезе соединений схожих по структуре с алангио-буссином и перлолирином [12]. Лиганды хорошо себя проявили в высокоэнан-тиоселективном Pd-катализируемом присоединении по Михаэлю арилбороновых кислот к нитростиролам и ß-замещенному циклическому енону (до 99% ee). Противогрибковый эффект лигандов ß-кароксина проявлялся сильнее, чем алангиобус-син, показав себя как многообещающие противогрибковые соединения против Sclerotinia scleotiorum.

Схема 7

А

beta-Carboline Perlolyrine

biological potential well-explored

OH

С

E

В

This Work

NHOxa

Chem-Bio Potential

Chem-Bio Scaffold

Binding Model for Catalysis

Недостатком таких комплексов является слабая противогрибковая активность по сравнению с боскалидом, подавляющим при малых концентрациях колонии таких бактерий, как Rhizoctonia solani, Sclerotinia scleotiorum, Botrytis cinerea, Phytophthora capsici, Magnaporthe oryzae. Энантиомерный избыток при использовании в качестве лиганда достигается на небольшой серии экспериментов и сильно зависит от строения исходных веществ, что плохо сказывается на универсальности данного подхода (Схема 8).

Схема 8

LI: R=Me L2: R=Et L3: R=iPr L4: R=iBu L5: R=sBu L6: R=tBu L7: R=Ph L8: R=Bn

L9

(^-Bn-ß^arOx

Учеными из США в 2021 году опубликована работа, в которой использован новый подход к синтезу индолизина, заключающийся в раскрытии 1,2-кольца 2-пиронов для построения разнообразных гетероциклических структур. Полезность этой стратегии была дополнительно продемонстрирована в кратком синтезе трех родственных фаскаплизину структур (Схема 9) [13].

Схема 9

a) precursor to access pyrido[l,2-a]indole core

b) selected natural products with pyrido[l,2-a]indole core

CI

О

'OH

Et

HÖ

tronocarpine (6)

О

goniomitine (5) (anticancer)

Алангиобуссинин и алангиобуссин индольные алкалоиды встречающиеся в листьях растений из рода алагиура [14], обладающие цитотоксичностью по отношению к некоторым культурам раковых клеток [15] (Рисунок 3).

Рисунок 3 - Индольные алкалоиды выделенные из растений рода alagiura

Система карболинового кольца является важным фармакофором, обнаруженным в ряде биологически важных объектов. В 2011 году группой Джейсики Бэйгет разработан однореакторный метод получения алангиобусинина с использованием диоксида марганца, включающий окисление спирта, циклизацию по Пикте-Шпен-глеру с последующей окислительной ароматизацией. Этот однореакторный процесс получения метил-9Я-пиридо[3,4-&]индол-1-карбоксилата впоследствии был использован в качестве ключевого этапа в синтезе алангиобуссинина и алангиобус-сина (Схема 10) [16].

Схема 10

О ОМе

Н ,0

а1апдюЬизз1пте

В статье 2017 года группой Ричмонда Сапронга был описан синтез с дополнительной модификацией алангиобуссинина путем введения ацетиленовой группы (Схема 11). Ацетиленовый фрагмент может быть селективно подвергнут гидролизу в кетон или альдегид. Также ацетиленовые производные алангиобуссинина могут присоединять водород или азиды, что открывает пути получения новых соединений, обладающих полезными свойствами [17].

Схема 11

МеО

ОМе

ПРБ-

-Бг

а!апд1оЬи551п1пе

В 2019 году группой индийских ученых опубликована работа, посвященная полному синтезу алангиобуссина и алангиобуссинина путём окислительного присоединения изоцианидов к циклическим вторичным аминам с помощью IBX: Описан надежный метод синтеза ^1)-карбоксамидов посредством окислительного присоединения изоцианидов к триптолинам и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам. В этом превращении IBX одновременно играет роль окислителя и кислоты Льюиса. Подробные механистические исследования были выполнены с помощью изотопной маркировки и экспериментов ЯМР в реальном времени. Метод был использован для синтезов в граммовом масштабе двух алкалоидов алангиобуссина и алан-гиобуссинина с общим выходом 63% и 45% соответственно (Схема 12) [18].

Схема 12

<п

N Н

1) 1ВХ, ОМБО, РТ, 2 И, \Л/огк ир 2) СиВг2 , ОВи, ОМЭО, Ш, 12 И, У=45%

Также представляют интерес молекулы на основе спирооксиндол-тетра-гидро-у0-карболина, обладающие биологической активностью. В частности, Ципар-

гамин (NITD609) [19], новый кандидат на противомалярийный препарат с наномо-лярной активностью, проходит вторую фазу клинических испытаний с многообещающими перспективами. Кроме того, он также был активен против тахизоитов Toxoplasmagondii с ГС50 1 мкМ [20]. Однако расширенное применение этого класса соединений было ограничено азотсодержащим гетероциклическим звеном, что натолкнуло исследователей на применение реакции Пикте-Шпенглера [21]. Донор-ные заместители в изатине приводят к увеличению выхода, а акцепторные к снижению, что накладывает некоторые ограничения на данный метод (Схема 13).

Схема 13

АТФ-азы P-типа, также известные, представляют собой большую группу эволюционно родственных ионных и липидных насосов, которые встречаются в клетках бактерий, архей и эукариот [22].

Катионный эффлюксный насос Plasmodium falciparum (PfATP4) поддерживает гомеостаз катионов натрия у малярийных паразитов и участвует в механизме действия многих структурно разнообразных противомалярийных препаратов. Многие противомалярийные препараты действуют посредством ингибирования катионных насосов [23]. Отличительная особенность ципаргамина заключается в остсутствии возникновения резистентности паразитов, что привлекло внимание ученых создать противомалярийный препарат на его основе.

Попытка получить близкие по структуре ципаргамину молекулы предпринималась 2024 в году индийскими учеными, и за основу взята реакция энантиоселек-тивного аннелирования посредством реакций циклоприсоединения Барбаса [4 + 2] между изатилиден-малононитрилом и ^-ненасыщенными кетонами с использованием L-пролина в качестве органического катализатора. Представленная методология обладает рядом преимуществ, таких как мягкие условия реакции, широкий

спектр субстратов с высокими выходами, простота организации реакции и использование легкодоступных исходных веществ (Схема 14) [24].

Схема 14

В работе 2018 года американской научной группой под руководством Цзе Сюй и С ^ Чунг осуществлен синтез ципаргамина, включающий практический подход к синтезу хиральных триптаминов из простых незащищенных индолов (Схема 15) [25].

Схема 15

Р;Т, У=65% р С3/1Ч1 =99/1

С!

С1рагдаггпп

Полезность этого простого процесса алкилирования была продемонстрирована на примере синтеза биологически активных целевых соединений, ципаргамина.

1.1.3. ^-Карболины, содержащие 2-индолилацетамидный фрагмент

В 2021 году китайскими учеными открыта каскадная радикальная реакция, инициированная видимым светом, которая приводит к структурно разнообразным конденсированным индолопиридонам. Реакция включает присоединение ароиль-ных или сульфонильных радикалов к Аг-алкил-акрилоил-1Я-индол-3-карбоксами-дам, с последующей циклизацией и окислительной ароматизацией. Этот метод имеет преимущества, благодаря исключению стадии предварительной функциона-лизации радикальных предшественников, что позволяет быстро и легко конструировать многочисленные ценные химические структуры (Схема 16) [26].

Пиридины связанные индольным ядром играют важную роль в фармацевтических препаратах и функциональных молекулах. В 2025 году научной группой под руководством Кин Ду разработана стратегия радикального каскадного сульфо-нилирования/циклизации, катализируемая видимым светом, с использованием Ru(bpy)зQ2•6H2O для синтеза производных пиридинов содержащих индольный фрагмент. По сравнению с предыдущими исследованиями легкодоступные исходные материалы, молекулярный азот в качестве продукта реакции и экологичный видимый свет в качестве источника энергии делают эту реакцию актуальной и востребованной (Схема 17) [27].

Схема 16

к^О.ЫИЫИ

1.1.4. Индолоазепиноны, содержащие 2-индолилацетамидный фрагмент

В 2021 году индийскими учеными опубликована похожая работа по синтезу производных фаскаплизина, также в данной работе используются принципы зеленой химии и фотокатализируемые реакции. Авторы продемонстрировали устойчивую функционализацию связи С2-Н пирролов, индолов и фуранов с диалкилмало-натным производным илида йодония под излучением синим светодиодом в метаноле (Рисунок 4, Схема 18).

Рисунок 4 - Йодорганическое соединение, используемое для введения эфира малоновой кислоты во второе положение индола.

Применение этой методологии показало, что можно получить соединения с молекулярным каркасом азепино[4,5-&]индола [28]. Слабые места работы заключаются в низкой атомной экономии, поскольку в результате химической реакции отщепляется йодбензол, обладающий высокой молекулярной массой.

Схема 18

Среди монотерпеновых индольных алкалоидов, выделенных из (Tabernaemontana sp.), есть тронокарпин (A), 10,11-деметоксичиппиин (B), диппи-нин B (C) и диппинин C (D) которые предположительно биосинтезируются из ибо-гана [29] (Рисунок 5). Анализы in vitro показали заметную цитотоксическую активность (B) против базальноклеточной карциномы (БКК), в то время как соединения (C) и (D) способны подавлять множественную лекарственную устойчивость резистентных к винкристину клетках БКК [30]. Эти четыре алкалоида имеют очень похожую пентациклическую кольцевую систему ABCDE, с основным различием между A и B-D, являющиеся перестроенным соединением кольца Е.

но

Рисунок 5 - Тронокарпин (А), 10,11-деметоксичиппин (В), диппинин В (С), диппинин С (Б) и промежуточные соединения, предшественники тронокарпина.

В 2019 году мексиканские ученые под руководством Дэвида А. Контрераса-Круза опубликовали работу, в которой раскрывается подход к синтезу производных тронокарпина. Производные индола могут гомолитически алкилироваться аналогами диметил-2-бромглутарата (Схема 19) в фотокаталитических условиях.

Таким образом, были полученны аддукты содержащие полную базовую функциональность, которую можно расширить либо до общего скелета АВББ (через конденсацию Дикмана/последовательность лактамизации), либо до каркаса

ABCD (Схема 20) [29].

МеО

ОМе

МеО^лЭ

Ви3Р, СН3СЫ МеО^^^ГХ Г О^ХЗМе

ОМе О Г О^хЭМе

У=100%

Схема 20

^НРО

Рв = Вое, СВг

С02Ме

В 2020 году японской научной группой под руководством Косуке Намба опубликован альтернативный синтез тронокарпина, ключевой особенностью этого полного синтеза является одностадийное построение пентациклического скелета, содержащего азабицикло [3.3.1] нонановое ядро, путем тандемной циклизации из

индола, содержащего все углеродные боковые цепи и функциональные группы [31]. Эта тандемная циклизация включает образование а, ^-ненасыщенного альдегида, внутримолекулярную альдольную реакцию, шестичленную лактамизацию, восстановление азида и семичленную лактамизацию. Стереохимический результат этой тандемной циклизации контролируется стереоцентром в положении С-14. Эта стратегия может быть использована для синтеза других алкалоидов чиппиинового типа с азабицикло[3.3.1]нонановыми скелетами (Схема 21).

Схема 21

NPhth

CN

C6 PTC (20 mol %) acrolein, aq. KOH, -10 oC Et2O/CHCl3(1:6) ^

67% yield, 93% ee (54% yield, 98.5% ee after one crystallization)

NPhth

1) N2H^H2O MeOH, 70 oC 0 ClC02Me MeO'-'v aq. NaOH EtOAc, RT

DMP, DCM, RT Y = 50% (3 steps) \\

NH

Pd(OAc)2

MeO

N^O Cu(OAc)2, O2 DMSO, 60 oC

Y = 77%

O

O

I2, py, DMAP MeCN/CCl4 (1:1) 40 oC Y = 78%

Pd(PPh3)2Cl2 CuI, /-Pr2NH THF, 0 oC

H

TMS

Y = 82%

O

O

HO H

LiEt3BH THF, -78 oC Y = 85%

TMS

TBAF

THF, -30 oC Y = 88% NH

O

O

OH

O

O

DMP, DCM/py a (5:1), RT

Y = 53% (2 steps)

O

O

\

Raney-Ni py/TFA/H2O 70 oC

O OH

O

O

MeO

^^O CeCl3, /-PrOH O THF, 75 °C и

-TMS

■НЧ

OO

TMS

/ W

OO

NaH, CS2, MeI,

THF, 0 oC H = TMS AIBN, TMS3SiH PhMe, 90 oC

then NaBH4 MeOH/THF -78 oC, Y = 75%

TMS

Y = 60% (2 steps)

O

TMS

O OH

LiEt3BH THF, -78 oC Y = 85%

H

В 2020 году научной группой Фу-Ше Хана были опубликованы две статьи, в которых описаны полные подходы к синтезу тронокарпина [32]. Представлен метод синтеза (+)-тронокарпина [33]. Модификация построения азепинонового

кольца и введение ацетильной группы у С20, привело к сокращению на 4 стадии синтеза. Новый синтетический путь, обеспечит эффективный синтез (+)-тронокар-пина и его аналогов (Схема 22).

1.1.5. Синтез нециклических 2-индолилацетамидов

В работе индийских ученых 2023 года описана региоселективная реакция прямого карбоксамидирования 2-индолилметанолов с изоцианоэфирами/изоциа-нидами, катализируемая кислотами Брёнстеда. Реакция катализировалась 4-ТбОН, что приводило к образованию бензильных региоселективных амидов с выходами 67-86% в мягких условиях. Кроме того, разработанный подход был расширен для синтеза хиральных производных индол-2-карбоксамида с умеренным энантиомер-ным избытком (61-73% ее) с использованием (К)-хиральной фосфорной кислоты (Схема 23) [34].

Схема 23

В ходе работы французских ученых в 2020 году серия 2-индолилацетамидов, разработанных на основе ЕХ-527, была получена в три этапа из легкодоступных продуктов. После синтеза индола по Фишеру следовала функционализация в положение 2 посредством катализируемой палладием активации С-Н связи и образования амида. Полученные продукты были протестированы против 81ЯТ. Соединения показали меньшую активность ингибирования 8ШТ1, чем референтное соединение ЕХ-527; единственное вещество (X = С1, Я = /-Рг) было к нему близко, но все же

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузьминов Илья Константинович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Aksenov, A.V. Activity of 2-Aryl-2-(3-indolyl)acetohydroxamates against Drug-Resistant Cancer Cells / A.V. Aksenov, A.N. Smirnov, I.V. Magedov, M.R. Reisenauer, N.A. Aksenov, I.V. Aksenova, A.L. Pendleton, G. Nguyen, R.K. Johnston, M. Rubin, A. De Carvalho, R. Kiss, V. Mathieu, F. Lefranc, J. Correa, D.A. Cavazos, A.J. Brenner, B.A. Bryan, S. Rogelj, A. Kornienko, L.V. Frolova // J. Med. Chem. - 2015. - V. 58. - № 5. - P. 2206-2220.

2. Aksenov, A. V. Synthesis of Spiro [indole-3, 5'-isoxazoles] with Anticancer Activity via a Formal [4+ 1]-Spirocyclization of Nitroalkenes to Indoles / A. V. Aksenov, D. A. Aksenov, N. A. Arutiunov, N. A. Aksenov, E. V. Aleksandrova, Z. Zhao, L. Du, A. Kornienko, M. Rubin // J. Org. Chem. - 2019. - V. 84 - № 11. - P. 7123-7137.

3. Aksenov, D.A. Methylation of 2-Aryl-2-(3-indolyl)acetohydroxamic Acids and Evaluation of Cytotoxic Activity of the Products / D.A. Aksenov, A.V. Aksenov, L.A. Prityko, N.A. Aksenov, L.V. Frolova, M. Rubin // Molbank - 2021. - V. 2022. - № 1. - P. M1307.

4. Aksenov, A.V. Preparation of Stereodefined 2-(3-Oxoindolin-2-yl)-2-Ary-lacetonitriles via One-Pot Reaction of Indoles with Nitroalkenes / A.V. Aksenov, D.A. Aksenov, N.A. Aksenov, E.V. Aleksandrova, M. Rubin // The Journal of Organic Chemistry - 2019. - V. 84. - № 19. - P. 12420-12429.

5. Aksenov, A.V. Reductive Cleavage of 4'H-Spiro[indole-3,5'-isoxazoles] En Route to 2-(1H-Indol-3-yl)acetamides with Anticancer Activities / A.V. Aksenov, N.K. Kirilov, N.A. Arutiunov, D.A. Aksenov, I.K. Kuzminov, N.A. Aksenov, D.N. Turner, S. Rogelj, A. Kornienko, M. Rubin // J. Org. Chem. - 2022. - V. 87. - № 21. - P. 13955-13964.

6. . Aksenov, D.A. 2-(3-Indolyl)acetamides and their oxazoline analogues: Anticancer SAR study / D.A. Aksenov, J.L. Smith, A.V. Aksenov, L.A. Prityko, N.A. Aksenov, I.K. Kuzminov, E.V. Aleksandrova, P. Sathish, N. Mesa-Diaz, A.

Vernaza, A. Zhang, L. Du, A. Kornienko // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters - 2024. - V. 102. - P. 129681.

7. Aksenov, D.A. Convenient synthesis and antiproliferative activity of 2-(Indol-2-yl)-2-arylacetamides / D.A. Aksenov, G.E. Fernandez, I.K. Kuzminov, N.A. Arutiunov, E.V. Aleksandrova, A.V. Aksenov, A. Vernaza, J. Ramirez, K. Ross, J.L. Smith, L. Du, P. Sathish, D.J. Tantillo, A. Kornienko // Tetrahedron - 2025. - V. 175. - P. 134515.

8. Yu, Q.H. Modular Synthesis of gem-Difluorotetrahydrocarbazolone Scaffolds via Copper-Catalyzed Cascade Reaction of Bromodifluoroacetyl Indoles and Olefins / Q.H. Yu, Q.Y. Luo, Y.H. Ye, Y.F. Wu, X.P. Wu, E.R. Zhang, X.Y. Zhuo, F. Du, B. Pan, W. Liang // Organic Letters - 2024. - V. 26. - № 42. - P. 9085-9090.

9. Napper, A.D. Discovery of Indoles as Potent and Selective Inhibitors of the Deacetylase SIRT1 / A.D. Napper, J. Hixon, T. McDonagh, K. Keavey, J.F. Pons, J. Barker, W.T. Yau, P. Amouzegh, A. Flegg, E. Hamelin, R.J. Thomas, M. Kates, S. Jones, M.A. Navia, J.O. Saunders, P.S. DiStefano, R. Curtis // Journal of Medicinal Chemistry - 2005. - V. 48. - № 25. - P. 8045-8054.

10.Gritsch, P.J. Enantioselective Synthesis of Cyclohepta[b]indoles: Gram-Scale Synthesis of (S)-SIRT1-Inhibitor IV / P.J. Gritsch, E. Stempel, T. Gaich // Organic Letters - 2013. - V. 15. - № 21. - P. 5472-5475.

11. Singh, M. Catalyst-Free and Metal-Free Approach towards Synthesis of Amide-and Thioamide-Linked y0-Carboline-Pyridine Conjugates and Estimation of Their Photophysical Properties / M. Singh, X.X. Vaishali, R. Kumar, V. Singh // Chem-istrySelect - 2020. - V. 5. - № 17. - P. 5172-5179

12.Lai, J. Natural carbolines inspired the discovery of chiral CarOx ligands for asymmetric synthesis and antifungal leads / J. Lai, W. Li, S. Wei, S. Li // Organic Chemistry Frontiers - 2020. - V. 7. - № 16. - P. 2263-2268.

13.Palani, V. A pyrone remodeling strategy to access diverse heterocycles: application to the synthesis of fascaplysin natural products / V. Palani, M.A. Perea, K.E. Gardner, R. Sarpong // Chemical Science - 2021. - V. 12. - № 4. - P. 1528-1534.

14.Diallo, A.O. Alkaloids from leaves of Alangium bussyanum / A.O. Diallo, H. Mehri, L. Iouzalen, M. Plat // Phytochemistry - 1995. - V. 40. - № 3. - P. 975977.

15.Sakurai, N. Cytotoxic Alangium alkaloids from Alangium longiflorum / N. Sa-kurai, K. Nakagawa-Goto, J. Ito, Y. Sakurai, Y. Nakanishi, K.F. Bastow, G. Cragg, K.H. Lee // Phytochemistry - 2006. - V. 67. - № 9. - P. 894-897.

16.Baiget, J. Manganese dioxide mediated one-pot synthesis of methyl 9H-pyr-ido[3,4-b]indole-1-carboxylate: Concise synthesis of alangiobussinine / J. Baiget, S. Llona-Minguez, S. Lang, S.P. MacKay, C.J. Suckling, O.B. Sutcliffe // Beilstein Journal of Organic Chemistry - 2011. - V. 7. - P. 1407-1411.

17.Viart, H.M.F. y^-Carboline Amides as Intrinsic Directing Groups for C(sp2)-H Functionalization / H.M.F. Viart, A. Bachmann, W. Kayitare, R. Sarpong // Journal of the American Chemical Society - 2017. - V. 139. - № 3. - P. 1325-1329

18.Ambule, M.D. IBX-mediated oxidative addition of isocyanides to cyclic secondary amines: total syntheses of alangiobussine and alangiobussinine / M.D. Am-bule, S. Tripathi, A. Ghoshal, A.K. Srivastava // Chemical Communications -2019. - V. 55. - № 73. - P. 10872-10875.

19.Turner, H. Spiroindolone Nitd609 is a Novel Antimalarial Drug that Targets the P-type Atpase PfATP4 / H. Turner // Future Medicinal Chemistry - 2016. - V. 8. - № 2. - P. 227-238.

20.Zhou, Y. Spiroindolone That Inhibits PfATPase4 Is a Potent, Cidal Inhibitor of Toxoplasma gondii Tachyzoites In Vitro and In Vivo / Y. Zhou, A. Fomovska, S. Muench, B.S. Lai, E. Mui, R. McLeod // Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 2014. - V. 58. - № 3. - P. 1789-1792.

21.Song, J.R. Controllable Synthesis of Polyheterocyclic Spirooxindoles and 3,3-Bistryptophol Oxindoles via Fe(ClO4)3 • 6H2O-Promoted Hetero-Pictet-Spengler Reaction / J.R. Song, Z.Y. Li, G.D. Wang, N. Zhang, C. Chen, J. Chen, H. Ren, W. Pan // Advanced Synthesis & Catalysis - 2019. - V. 362. - № 3. - P. 500505.

22.Palmgren, M.G. P-Type ATPases / M.G. Palmgren, P. Nissen // Annual Review of Biophysics - 2011. - V. 40. - № 1. - P. 243-266.

23.Barnes, C.B.G. PfATP4 inhibitors in the Medicines for Malaria Venture Malaria Box and Pathogen Box block the schizont-to-ring transition by inhibiting egress rather than invasion / C.B.G. Barnes, M.G. Dans, T.K. Jonsdottir, B.S. Crabb, P.R. Gilson // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology - 2022. - V. 12. -P. 1060202.

24.Patil, B.R. Organocatalyzed [4 + 2] cycloaddition of ^-unsaturated ketones and isatylidene malononitrile: accessing spiro[3-arylcyclohexanone]oxindole derivatives / B.R. Patil, C.B. Nichinde, S.S. Chaudhari, G.R. Krishna, A.K. Kinage // RSC Advances - 2024. - V. 14. - № 5. - P. 2873-2877.

25.Wolfard, J. Synthesis of Chiral Tryptamines via a Regioselective Indole Alkyla-tion / J. Wolfard, J. Xu, H. Zhang, C.K. Chung // Organic Letters - 2018. - V. 20.

- № 17. - P. 5431-5434.

26.Yang, D.Y. Photoredox Catalyzed Radical Cascade Aroylation (Sulfonyla-tion)/Cyclization Enables Access to Fused Indolo-pyridones / D.Y. Yang, L. Liu, J.Y. Gu, Y.H. He, Z. Guan // The Journal of Organic Chemistry - 2021. - V. 86.

- № 24. - P. 18042-18055.

27.Du, Q. Visible-light-induced radical cascade sulfonylation/cyclization towards in-dole-fused pyridine derivatives / Q. Du, R. Pan, Y. Chen, Y. Tang // RSC Advances - 2025. - V. 15. - № 1. - P. 216-222.

28.Sar, S. A sustainable C-H functionalization of indoles, pyrroles and furans under a blue LED with iodonium ylides / S. Sar, R. Das, D. Barman, P. Latua, S. Guha, L. Gremaud, S. Sen // Organic &amp; Biomolecular Chemistry - 2021. - V. 19. -№ 35. - P. 7627-7632.

29.A Photoredox Catalysis Approach for the Synthesis of Both the ABDE and the ABCD Cores of Tronocarpine / D.A. Contreras-Cruz, M. Castanon-Garcia, E. Becerril-Rodriguez, L.D. Miranda // Synthesis - 2019. - V. 52. - № 02. - P. 246252.

30.Kam, T.S. Cytotoxic effects and reversal of multidrug resistance by ibogan and related indole alkaloids / T.S. Kam, K.M. Sim, H.S. Pang, T. Koyano, M. Hayashi, K. Komiyama // Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters -2004. - V. 14. - № 17. - P. 4487-4489.

31.Nakayama, A. Concise Total Synthesis of Tronocarpine / A. Nakayama, T. Naka-mura, T. Zaima, S. Fujimoto, S. Karanjit, K. Namba // Angewandte Chemie International Edition - 2020. - V. 60. - № 2. - P. 635-639.

32.Tan, D.X. An updated asymmetric total synthesis of (+)-tronocarpine / D.X. Tan, J. Zhou, F.S. Han // Tetrahedron - 2020. - V. 76. - № 49. - P. 131641.

33.Tan, D.X. Enantioselective Total Synthesis and Absolute Configuration Assignment of (+)-Tronocarpine Enabled by an Asymmetric Michael/Aldol Reaction / D.X. Tan, J. Zhou, C.Y. Liu, F.S. Han // Angewandte Chemie International Edition - 2020. - V. 59. - № 10. - P. 3834-3839.

34.Chaudhari, T.Y. Bronsted Acid-Catalyzed Regioselective Carboxamidation of 2-Indolylmethanols with Isonitriles / T.Y. Chaudhari, S. Bisht, S. Chorol, S.M. Bhujbal, P.V. Bharatam, V. Tandon // The Journal of Organic Chemistry - 2023. - V. 88. - № 15. - P. 10412-10425.

35.Laaroussi, H. Synthesis of indole inhibitors of silent information regulator 1 (SIRT1), and their evaluation as cytotoxic agents / H. Laaroussi, Y. Ding, Y. Teng, P. Deschamps, M. Vidal, P. Yu, S. Broussy // European Journal of Medicinal Chemistry - 2020. - V. 202. - P. 112561.

36.Aksenov, N.A. Synthesis of 2-(1-#-Indol-2-yl)acetamides via Bronsted Acid-Assisted Cyclization Cascade / N.A. Aksenov, D.A. Aksenov, A.A. Skomorokhov, L.A. Prityko, A.V. Aksenov, G.D. Griaznov, M. Rubin // The Journal of Organic Chemistry - 2020. - V. 85. - № 19. - P. 12128-12146.

37.Prasad, K.S. Indole moiety induced biological potency in pseudo-peptides derived from 2-amino-2-(1H-indole-2-yl) based acetamides: Chemical synthesis, in vitro anticancer activity and theoretical studies / K.S. Prasad, R.R. Pillai, M.P.

Ghímire, R. Ray, M. Richter, C. Shivamallu, A.S. Jain, S.K. Prasad, S. P, S. Ar-makovic, S.J. Armakovic, R.G. Amachawadi // Journal of Molecular Structure -2020. - V. 1217. - P. 128445.

38.Zheng, Y. Phosphine-Mediated Morita-Baylis-Hillman-Type/Wittig Cascade: Access to E-Configured 3-Styryl- and 3-(Benzopyrrole/furan-2-yl) Quinolinones / Y. Zheng, Z.W. Wang, W.S. Cheng, Z.Z. Xie, X.C. He, Y.S. Chen, K. Chen, H.Y. Xiang, X.Q. Chen, H. Yang // The Journal of Organic Chemistry - 2022. -V. 87. - № 2. - P. 974-984.

39.Zhang, T. Fe-catalyzed Fukuyama-type indole synthesis triggered by hydrogen atom transfer / T. Zhang, M. Yu, H. Huang // Chemical Science - 2021. - V. 12. - № 31. - P. 10501-10505.

40.Liu, H. One-pot multi-step cascade protocols toward y0-indolyl sulfoximidoyl amides via intermolecular trapping of an a-indolylpalladium complex by CO / H. Liu, L. Wei, Z. Chen // Org. amp; Biomol. Chem. - 2021. - V. 19. - № 15. - P. 3359-3369.

41.Primofiore, G. Ar,Ar-Dialkyl-2-phenylindol-3-ylglyoxylamides. A New Class of Potent and Selective Ligands at the Peripheral Benzodiazepine Receptor / G. Pri-mofiore, F. Da Settimo, S. Taliani, F. Simorini, M.P. Patrizi, E. Novellino, G. Greco, E. Abignente, B. Costa, B. Chelli, C. Martini // Journal of Medicinal Chemistry - 2004. - V. 47. - № 7. - P. 1852-1855.

42.Taliani, S. New Fluorescent 2-Phenylindolglyoxylamide Derivatives as Probes Targeting the Peripheral-Type Benzodiazepine Receptor: Design, Synthesis, and Biological Evaluation / S. Taliani, F. Simorini, V. Sergianni, C. La Motta, F. Da Settimo, B. Cosimelli, E. Abignente, G. Greco, E. Novellino, L. Rossi, V. Gremi-gni, F. Spinetti, B. Chelli, C. Martini // Journal of Medicinal Chemistry - 2006. -V. 50. - № 2. - P. 404-407.

43.Xing, Q. Palladium-catalyzed mono- and double-carbonylation of indoles with amines controllably leading to amides and a-ketoamides / Q. Xing, L. Shi, R. Lang, C. Xia, F. Li // Chemical Communications - 2012. - V. 48. - № 89. - P. 11023.

44.Feng, F.F. Tungsten-Catalyzed Transamidation of Tertiary Alkyl Amides / F.F. Feng, X.Y. Liu, C.W. Cheung, J.A. Ma // ACS Catalysis - 2021. - V. 11. - № 12. - P. 7070-7079.

45.Zhu, Y.Y. Concise synthesis of A-phosphorylated amides through three-component reactions / Y.Y. Zhu, T. Zhang, L. Zhou, S.D. Yang // Green Chemistry -2021. - V. 23. - № 23. - P. 9417-9421.

46.Chakraborty, N. An expedient route to tricyanovinylindoles and indolylmalei-mides from o-alkynylanilines utilising DMSO as a one-carbon synthon / N. Chakraborty, A. Dahiya, A. Rakshit, A. Modi, B.K. Patel // Organic &amp; Bio-molecular Chemistry - 2021. - V. 19. - № 31. - P. 6847-6857.

47.Keshavarz, M. A Sulfonated Phenanthrolinum Salt of Phosphotungstate as Novel Catalyst for the Efficient Synthesis of 3,3'-Diaryloxindoles / M. Keshavarz, M. Tabatabaee, M. Shahabi, E. Yazdankish // Polycyclic Aromatic Compounds -2019. - V. 41. - № 2. - P. 427-439.

48.Jesulola, E. Understanding the pathophysiology of depression: From monoamines to the neurogenesis hypothesis model - are we there yet? / E. Jesulola, P. Micalos, I.J. Baguley // Behavioural Brain Research - 2018. - V. 341. - P. 79-90.

49.Artigas, F. Can we increase speed and efficacy of antidepressant treatments? Part I: General aspects and monoamine-based strategies / F. Artigas, A. Bortolozzi, P. Celada // European Neuropsychopharmacology - 2018. - V. 28. - № 4. - P. 445456.

50.Wagner, G. Efficacy and safety of levomilnacipran, vilazodone and vortioxetine compared with other second-generation antidepressants for major depressive disorder in adults: A systematic review and network meta-analysis / G. Wagner, M.T. Schultes, V. Titscher, B. Teufer, I. Klerings, G. Gartlehner // Journal of Affective Disorders - 2018. - V. 228. - P. 1-12.

51.Wrobel, M.Z. Synthesis of new 4-butyl-arylpiperazine-3-(1H-indol-3-yl)pyrroli-dine-2,5-dione derivatives and evaluation for their 5-HT1A and D2 receptor affinity and serotonin transporter inhibition / M.Z. Wrobel, A. Chodkowski, M.

Marciniak, M. Dawidowski, A. Maksymiuk, A. Siwek, G. Nowak, J. Turlo // Bioorganic Chemistry - 2020. - V. 97. - P. 103662. 52.Shinde, V.N. Rhodium(III)-Catalyzed Dehydrogenative Annulation and Spirocy-clization of 2-Arylindoles and 2-(1#-Pyrazol-1-yl)-1#-indoles with Maleimides: A Facile Access to Isogranulatimide Alkaloid Analogues / V.N. Shinde, K. Rangan, D. Kumar, A. Kumar // The Journal of Organic Chemistry - 2021. - V. 86. - № 3. - P. 2328-2338.

53.Filatov, A.S. 11H-Benzo[4,5]imidazo[1,2-a]indol-11-one as a New Precursor of Azomethine Ylides: 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions with Cyclopropenes and Maleimides / A.S. Filatov, Y.A. Pronina, S.I. Selivanov, S.V. Shmakov, A.A. Uspenski, V.M. Boitsov, A.V. Stepakov // International Journal of Molecular Sciences - 2022. - V. 23. - № 21. - P. 13202.

54.Guha, S. Orthogonal Syntheses of y-Carbolinone and Spiro[pyrrolidinone-3,3']in-dole Derivatives in One Pot through Reaction Telescoping / S. Guha, S. Gadde, N. Kumar, D.S.C. Black, S. Sen // The Journal of Organic Chemistry - 2021. - V. 86. - № 7. - P. 5234-5244.

55.Sathieshkumar, P.P. A Cascade Approach for the Synthesis of 5-(Indol-3-yl)hy-dantoin: An Application to the Total Synthesis of (±)-Oxoaplysinopsin B / P.P. Sathieshkumar, M.D. Anand Saibabu, R. Nagarajan // The Journal of Organic Chemistry - 2021. - V. 86. - № 5. - P. 3730-3740.

56.Gore, S. Fischer Indole Synthesis in Low Melting Mixtures / S. Gore, S. Baska-ran, B. König // Organic Letters - 2012. - V. 14. - № 17. - P. 4568-4571.

57.Gore, S. Synthesis of substituted hydantoins in low melting mixtures / S. Gore, K. Chinthapally, S. Baskaran, B. König // Chemical Communications - 2013. - V. 49. - № 44. - Reg. 5052. doi:https://doi.org/10.1039/C3CC41254G.

58.Gore, S. Efficient synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-ones in low melting tartaric acid-urea mixtures / S. Gore, S. Baskaran, B. Koenig // Green Chemistry -2011. - V. 13. - № 4. - P. 1009.

59.Liu, P. Recent advances in the application of deep eutectic solvents as sustainable media as well as catalysts in organic reactions / P. Liu, J.W. Hao, L.P. Mo, Z.H. Zhang // RSC Advances - 2015. - V. 5. - № 60. - P. 48675-48704.

60.Jella, R.R. Synthesis of indole alkaloids arsindoline A, arsindoline B and their analogues in low melting mixture / R.R. Jella, R. Nagarajan // Tetrahedron - 2013.

- V. 69. - № 48. - P. 10249-10253.

61.Chandam, D. Oxalic acid dihydrate: Proline (LTTM) as a new generation solvent for synthesis of 3,3-diaryloxindole and chromone based bis(indolyl)alkanes: Green, chromatography free protocol / D. Chandam, A. Mulik, P. Patil, S. Jagdale, D. Patil, S. Sankpal, M. Deshmukh // Journal of Molecular Liquids - 2015.

- V. 207. - P. 14-20.

62.Шафеи, Р.А. Хетчинг бластоцисты у человека / Р.А. Шафеи, А.Г. Сырка-шева, А.Ю. Романов, Н.П. Макарова, Н.В. Долгушина, М.Л. Семёнова // Онтогенез - 2017. - V. 48. - № 1. - P. 8-20.

63.Tan, K. Heteroaromatic Inhibitors of the Astacin Proteinases Meprin a, Meprin ß and Ovastacin Discovered by a Scaffold-Hopping Approach / K. Tan, C. Jäger, H. Körschgen, S. Geissler, D. Schlenzig, M. Buchholz, W. Stöcker, D. Ramsbeck // ChemMedChem - 2020. - V. 16. - № 6. - P. 976-988.

64.Broggini, G. Palladium-catalyzed dual C-H or N-H functionalization of unfunc-tionalized indole derivatives with alkenes and arenes / G. Broggini, E.M. Bec-calli, A. Fasana, S. Gazzola // Beilstein Journal of Organic Chemistry - 2012. -V. 8. - P. 1730-1746.

65.Van der Eycken, E. Synthesis of the Azepinoindole Framework via Oxidative Heck (Fujiwara-Moritani) Cyclization / E. Van der Eycken, P. Donets // Synthesis

- 2011. - V. 2011. - № 13. - P. 2147-2153.

66.Beccalli, E. Practical and Efficient Palladium-Promoted Synthesis of Indole Systems Containing Medium- and Large-Ring-Fused Heterocycles / E. Beccalli, G. Broggini, M. Martinelli, G. Paladino, E. Rossi // Synthesis - 2006. - V. 2006. -№ 14. - P. 2404-2412.

67.Baidilov, D. Rapid Access to 2,2-Disubstituted Indolines via Dearomative In-dolic-Claisen Rearrangement: Concise, Enantioselective Total Synthesis of (+)-Hinckdentine A / D. Baidilov, P.K. Elkin, S. Athe, V.H. Rawal // Journal of the American Chemical Society - 2023. - V. 145. - № 27. - P. 14831-14838.

68.Jeon, J. Total Synthesis of Hinckdentine A / J. Jeon, S.E. Lee, C.H. Cheon // Organic Letters - 2021. - V. 23. - № 6. - P. 2169-2173.

69.Torres-Ochoa, R.O. Heteroannulation of Arynes with a-Amino Imides: Synthesis of 2,2-Disubstituted Indolin-3-ones and Application to the Enantioselective Total Synthesis of (+)-Hinckdentine A / R.O. Torres-Ochoa, T. Buyck, Q. Wang, J. Zhu // Angewandte Chemie International Edition - 2018. - V. 57. - № 20. - P. 5679-5683.

70.Aksenov, A.V. Direct reductive coupling of indoles to nitrostyrenes en route to (indol-3-yl)acetamides / A.V. Aksenov, N.A. Aksenov, Z.V. Dzhandigova, D.A. Aksenov, L.G. Voskressensky, V.G. Nenajdenko, M. Rubin // RSC Advances -2016. - V. 6. - № 96. - P. 93881-93886.

71.Barresi, E. Indole-Based Compounds in the Development of Anti-Neurodegener-ative Agents / E. Barresi, E. Baglini, V. Poggetti, J. Castagnoli, D. Giorgini, S. Salerno, S. Taliani, F. Da Settimo // Molecules - 2024. - V. 29. - № 9. - P. 2127.

72.Ciaglia, T. Neuroprotective Potential of Indole-Based Compounds: A Biochemical Study on Antioxidant Properties and Amyloid Disaggregation in Neuroblastoma Cells / T. Ciaglia, M.R. Miranda, S. Di Micco, M. Vietri, G. Smaldone, S. Musella, V. Di Sarno, G. Auriemma, C. Sardo, O. Moltedo, G. Pepe, G. Bifulco, C. Ostacolo, P. Campiglia, M. Manfra, V. Vestuto, A. Bertamino // Antioxidants - 2024. - V. 13. - № 12. - P. 1585.

73.Alsayed, S.S.R. Synthesis and antitumour evaluation of indole-2-carboxamides against paediatric brain cancer cells / S.S.R. Alsayed, A. Suri, A.W. Bailey, S. Lane, E.L. Werry, C.C. Huang, L.F. Yu, M. Kassiou, S.T. Sredni, H. Gunose-woyo // RSC Medicinal Chemistry - 2021. - V. 12. - № 11. - P. 1910-1925.

74.Mallardo, M. Insights from an in vitro study: the anti-proliferative effects of in-dole-3-acetic acid in neuroblastoma cells / M. Mallardo, E. Nigro, C. Bianco, R.

Defez, A. Valenti, A. Daniele // Biochemical Pharmacology - 2025. - V. 242. -P. 117231.

75.Moura, C. Exploring the Interaction of Indole-3-Acetonitrile with Neuroblastoma Cells: Understanding the Connection with the Serotonin and Dopamine Pathways / C. Moura, A.S. Correia, N. Vale // Biomedicines - 2023. - V. 11. - № 12. - P. 3325.

76.Ferlay J. et al. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010 //The Lancet. - 2012. - V. 379. - №. 9824. - P. 1390-1391.

77.Chen, P. L., Scully, P., Shew, J. Y., Wang, J. Y., & Lee, W. H. (1989). Phosphor-ylation of the retinoblastoma gene product is modulated during the cell cycle and cellular differentiation //Cell. - 1989. - V. 58. - №. 6. - P. 1193-1198.

78.Dow L. E. et al. Apc restoration promotes cellular differentiation and reestablishes crypt homeostasis in colorectal cancer //Cell. - 2015. - V. 161. - №. 7. - P. 1539-1552.

79.Wang, F., Travins, J., DeLaBarre, B., Penard-Lacronique, V., Schalm, S., Hansen, E., ... & Yen, K. E. (2013). Targeted inhibition of mutant IDH2 in leukemia cells induces cellular differentiation //Science. - 2013. - V. 340. - №. 6132. - P. 622-626.

80.Siegel, R. L.; Miller, K. D.; Jemal, A. Cancer statistics, 2020. CaCancer J. Clin. 2020. - 70. - V. - P. 7-30.

81.Selvam, C. Molecular mechanisms of curcumin and its analogs in colon cancer prevention and treatment / C. Selvam, S.L. Prabu, B.C. Jordan, Y. Purushoth-aman, A. Umamaheswari, M.S. Hosseini Zare, R. Thilagavathi // Life Sciences -2019. - V. 239. - P. 117032.

82.Mansouri, K. Clinical effects of curcumin in enhancing cancer therapy: A systematic review / K. Mansouri, S. Rasoulpoor, A. Daneshkhah, S. Abolfathi, N. Salari, M. Mohammadi, S. Rasoulpoor, S. Shabani // BMC Cancer - 2020. - V. 20. - № 1. - P. 1-11.

83.Segat, G.C. A new series of acetohydroxamates shows in vitro and in vivo anticancer activity against melanoma / G.C. Segat, C.G. Moreira, E.C. Santos, M.

Heller, R.C. Schwanke, A.V. Aksenov, N.A. Aksenov, D.A. Aksenov, A. Kornienko, R. Marcon, J.B. Calixto // Investigational New Drugs - 2019. - V. 38. - № 4. - P. 977-989.

84.Abe, T. Synthesis of a-substituted indolylacetamide using acetonitriles as acetam-ide enolate equivalents through O-transfer reactions / T. Abe, K. Noda, D. Sawada // Chemical Communications - 2021. - V. 57. - № 61. - P. 7493-7496.

85.Jing, C. Synthesis, structures and urease inhibitory activity of cobalt(III) complexes with Schiff bases / C. Jing, C. Wang, K. Yan, K. Zhao, G. Sheng, D. Qu, F. Niu, H. Zhu, Z. You // Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry - 2016. - V. 24. - № 2. - P. 270-276.

86.Labriere, C. Phidianidine A and Synthetic Analogues as Naturally Inspired Marine Antifoulants / C. Labriere, V. Elumalai, J. Staffansson, G. Cervin, T. Le Norcy, H. Denardou, K. Réhel, L.W.K. Moodie, C. Hellio, H. Pavia, J.H. Hansen, J. Svenson // Journal of Natural Products - 2020. - V. 83. - № 11. - P. 34133423.

87.Pasquini S. et al. Rapid combinatorial access to a library of 1, 5-disubstituted-3-indole-N-alkylacetamides as CB2 receptor ligands //Journal of Combinatorial Chemistry. - 2009. - V. 11. - №. 5. - P. 795-798.

88.Zheng, M. Indole derivatives as potent inhibitors of 5-lipoxygenase: Design, synthesis, biological evaluation, and molecular modeling / M. Zheng, M. Zheng, D. Ye, Y. Deng, S. Qiu, X. Luo, K. Chen, H. Liu, H. Jiang // Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters - 2007. - V. 17. - № 9. - P. 2414-2420.

89.Da Pozzo, E. TSPO PIGA Ligands Promote Neurosteroidogenesis and Human Astrocyte Well-Being / E. Da Pozzo, C. Giacomelli, B. Costa, C. Cavallini, S. Taliani, E. Barresi, F. Da Settimo, C. Martini // International Journal of Molecular Sciences - 2016. - V. 17. - № 7. - P. 1028.

90.Aksenov N.A. Preparation of 3, 5-diarylsubstituted 5-hydroxy-1, 5-dihydro-2 H-pyrrol-2-ones via base-assisted cyclization of 3-cyanoketones / N. A. Aksenov, D. A. Aksenov, I. A. Kurenkov, A. V. Aksenov, A. A. Skomorokhov, L. A. Prityko, M. Rubin // RSC Adv. - 2021. - V. 11 - № 27. - P. 16236-16245.

91.Aksenov A.V. A New, Convenient Way to Fully Substituted a, ß-Unsaturated y-Hydroxy Butyrolactams / A. V. Aksenov, D. A. Aksenov, I. A. Kurenkov, A.V. Leontiev, N. A. Aksenov // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - V. 24 - № 12. - P. 1021310228.

92.Aksenov N.A. One-pot synthesis of (E)-2-(3-oxoindolin-2-ylidene)-2-arylacetonitriles / N.A. Aksenov, A. V. Aksenov, I. A. Kurenkov, N. K. Kirillov,

D. A. Aksenov, N. A. Arutiunov, D. S. Aksenova, M. Rubin // Molecules - 2022.

- V. 27 - № 9. - P. 2808-2818.

93.Aksenov, N.A. y-Hydroxy-y-butyrolactams as 1, 2-bis-electrophiles in a Bronsted/Lewis acid-free synthesis of condensed nitrogen heterocycles / N. A. Aksenov, I. A. Kurenkov, N. A. Arutiunov, V. V. Malyuga, D. A. Aksenov, A. V. Leontiev, A. V. Aksenov // New J. Chem. - 2024. - V. 48 - № 31. - P. 1375213763.

94.Aksenov, N.A. A Two-Step Synthesis of Unprotected 3-Aminoindoles via Post Functionalization with Nitrostyrene / N.A. Aksenov, N.A. Arutiunov, I.A. Kurenkov, V.V. Malyuga, D.A. Aksenov, D.S. Momotova, A.M. Zatsepilina,

E.A. Chukanova, A.V. Leontiev, A.V. Aksenov // Molecules - 2023. - V. 28. -№ 9. - P. 3657.

95.Kuzminov I.K. Unusual rearrangement of 2-(3-oxoindolin-2-yl)acetonitriles upon reduction with sodium borohydride. / I.K. Kuzminov, A.V. Aksenov, N.A. Arutiunov, N.A. Aksenov, et al. // VI Северо-Кавказский симпозиум по органической химии = VI North Caucasus Organic Chemistry Symposium (NCOCS-2022). Материалы конференции (Ставрополь, 18-22 апреля 2022 г.)

- Ставрополь: СКФУ - 2022. - P.184.

96.Aksenov, A.V. Nitrostyrenes as 1,4-CCNO-dipoles: diastereoselective formal [4+1] cycloaddition of indoles / A.V. Aksenov, N.A. Aksenov, D.A. Aksenov, V.F. Khamraev, M. Rubin // Chemical Communications - 2018. - V. 54. - № 94.

- P. 13260-13263.

97.Aksenov, A.V. Direct Conversion of 3-(2-Nitroethyl)-1H-Indoles into 2-(1H-In-dol-2-yl)Acetonitriles / A.V. Aksenov, N.A. Aksenov, E.V. Aleksandrova, D.A.

Aksenov, I.Y. Grishin, E.A. Sorokina, A. Wenger, M. Rubin // Molecules - 2021. - V. 26. - № 20. - P. 6132-6138.

98.Кузьминов И.К. Нетривиальная восстановительная перегруппировка 3-циа-нокетоновых предшественников, приводящая к 3-индолилацетамидам. / И.К. Кузьминов, А.В. Аксенов, Д. А. Аксенов, Н.А. Аксенов // Всероссийский конгресс по химии гетероциклических соединений KOST-2025. Материалы конференции (г. Владикавказ, Северная Осетия, 15-19 сентября 2025 г.) - Владикавказ, Северная Осетия - 2025. - С. 230.

99.Zhang, D. Amide N-glucuronidation of maxipost catalyzed by udp-glucuronosyl-transferase 2b7 in humans / D. Zhang, W. Zhao, V.A. Roongta, J.G. Mitroka, L.J. Klunk, M. Zhu // Drug Metabolism and Disposition - 2004. - V. 32. - № 5. - P. 545-551.

100. Moghadam, M., Mirkhani, V., Tangestaninejad, S., Mohammadpoor-Bal-tork, I., & Kargar, H. A. D. I. InCl3 as an efficient catalyst for synthesis of oxa-zolines under thermal, ultrasonic and microwave irradiations. Journal of the Iranian Chemical Society. - 2009. - Т. 6. - №. 2. - С. 251-258.

101. Strand, R.B. Asymmetric induction afforded by chiral azolylidene N-heter-ocyclic carbenes (NHC) catalysts / R.B. Strand, T. Helgerud, T. Solvang, A. Dolva, C.A. Sperger, A. Fiksdahl // Tetrahedron: Asymmetry - 2012. - V. 23. -№ 18-19. - P. 1350-1359.

102. Churcher, I. A new series of potent benzodiazepine y-secretase inhibitors / I. Churcher, K. Ashton, J.W. Butcher, E.E. Clarke, T. Harrison, H.D. Lewis, A.P. Owens, M.R. Teall, S. Williams, J.D.J. Wrigley // Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters - 2003. - V. 13. - № 2. - P. 179-183.

103. Popp, F.D. Polyphosphoric Acids as A Reagent In Organic Chemistry / F.D. Popp, W.E. McEwen // Chemical Reviews - 1958. - V. 58. - № 2. - P. 321401.

104. Lassalas, P. Structure Property Relationships of Carboxylic Acid Isosteres / P. Lassalas, B. Gay, C. Lasfargeas, M.J. James, V. Tran, K.G. Vijayendran, K.R.

Brunden, M.C. Kozlowski, C.J. Thomas, A.B. Smith, D.M. Huryn, C. Ballatore // Journal of Medicinal Chemistry - 2016. - V. 59. - № 7. - P. 3183-3203.

105. Bredael, K. Carboxylic Acid Bioisosteres in Medicinal Chemistry: Synthesis and Properties / K. Bredael, S. Geurs, D. Clarisse, K. De Bosscher, M. D'hooghe // Journal of Chemistry - 2022. - V. 2022. - P. 1-21.

106. Kirchmair, J. Predicting drug metabolism: experiment and/or computation? / J. Kirchmair, A.H. Göller, D. Lang, J. Kunze, B. Testa, I.D. Wilson, R.C. Glen, G. Schneider // Nature Reviews Drug Discovery - 2015. - V. 14. - № 6. - P. 387-404.

107. Kirkpatrick, P. Seeking the soft spots / P. Kirkpatrick // Nature Reviews Drug Discovery - 2009. - V. 8. - № 3. - P. 196-196.

108. Bouska J. J. et al. Improving the in vivo duration of 5-lipoxygenase inhibitors: application of an in vitro glucuronosyltransferase assay //Drug metabolism and disposition. - 1997. - V. 25. - №. 9. - P. 1032-1038.

109. Braeckman R. A. et al. Pharmacokinetics and metabolism of the new 5-lipoxygenase inhibitor A-64077 after single oral administration in man //J. Clin. Pharmacol. - 1989. - V. 29. - P. 837.

110. Кузьминов И.К. Синтез индолилацетамидов и их аналогов. / И.К. Кузьминов, А.В. Аксенов, Е.В. Александрова, Н.А. Аксенов Д.А. Аксенов, // VII Северо-Кавказский симпозиум по органической химии = (NCOCS-

2024). Материалы конференции (Ставрополь, 12-17 мая 2024 г.) - Ставрополь: СКФУ - 2024. - C.149.

111. Reid J. J. ABT-761 (Abbott) //Current Opinion in Investigational Drugs (London, England: 2000). - 2001. - V. 2. - №. 1. - P. 68-71.

112. Kuzminov I.K. Antiproliferative activity of 3-indolylacetamides against the most common cancer cell lines. / I.K. Kuzminov, A.V. Aksenov, D.A. Aksenov, N.A. Aksenov. //New emerging trends in chemistry conference (newtrendschem-

2025). Book of abstracts (Yerevan, Armenia, 21-25 september 2025) - Yerevan, Armenia - 2025 - P. 212.

113. Hoessel, R. Indirubin, the active constituent of a Chinese antileukaemia medicine, inhibits cyclin-dependent kinases / R. Hoessel, S. Leclerc, J.A. En-dicott, M.E.M. Nobel, A. Lawrie, P. Tunnah, M. Leost, E. Damiens, D. Marie, D. Marko, E. Niederberger, W. Tang, G. Eisenbrand, L. Meijer // Nature Cell Biology - 1999. - V. 1. - № 1. - P. 60-67.

114. Indole, a Privileged Structural Core Motif / I. Giménez Sonsona // Synlett -

2015. - V. 26. - № 16. - P. 2325-2326.

115. Kumari, A. Medicinal chemistry of indole derivatives: Current to future therapeutic prospectives / A. Kumari, R.K. Singh // Bioorganic Chemistry -2019. - V. 89. - P. 103021.

116. Sravanthi, T.V. Indoles — A promising scaffold for drug development / T.V. Sravanthi, S.L. Manju // European Journal of Pharmaceutical Sciences -

2016. - V. 91. - P. 1-10.

117. Lim, K.H. Arboflorine, an Unusual Pentacyclic Monoterpenoid Indole Alkaloid Incorporating a Third Nitrogen Atom / K.H. Lim, T.S. Kam // Organic Letters - 2006. - V. 8. - № 8. - P. 1733-1735.

118. Huang, Z. Targeting the Tcf4 G¹³ANDE¹⁷ Binding Site To Selectively Disrupt ß-Catenin/T-Cell Factor Protein-Protein Interactions / Z. Huang, M. Zhang, S.D. Burton, L.N. Katsakhyan, H. Ji // ACS Chemical Biology - 2013. - V. 9. - № 1. - P. 193-201.

119. Dokmanovic, M. Histone Deacetylase Inhibitors: Overview and Perspectives / M. Dokmanovic, C. Clarke, P.A. Marks // Molecular Cancer Research -2007. - V. 5. - № 10. - P. 981-989.

120. Chen, L. Reactions of Functionalized Sulfonamides: Application to Lowering the Lipophilicity of Cytosolic Phospholipase A₂a Inhibitors / L. Chen, W. Wang, K.L. Lee, M.W.H. Shen, E.A. Murphy, W. Zhang, X. Xu, S. Tam, C. Nickerson-Nutter, D.G. Goodwin, J.D. Clark, J.C. McKew // Journal of Medicinal Chemistry - 2009. - V. 52. - № 4. - P. 1156-1171.

121. Chaudhari, T.Y. Bronsted Acid-Catalyzed Regioselective Carboxamidation of 2-Indolylmethanols with Isonitriles / T.Y. Chaudhari, S. Bisht, S. Chorol, S.M.

Bhujbal, P.V. Bharatam, V. Tandon // The Journal of Organic Chemistry - 2023.

- V. 88. - № 15. - P. 10412-10425.

122. Cacchi, S. Palladium-Catalyzed Synthesis of Free-NH Indole 2-Acetamides and Derivatives from Ethyl 3-(o-Trifluoroacetamidoaryl)-1-propargylic Carbonates / S. Cacchi, G. Fabrizi, E. Filisti // Synlett - 2009. - V. 2009. - № 11. -P. 1817-1821.

123. Tian, Y.M. Accelerated photochemical reactions at oil-water interface exploiting melting point depression / Y.M. Tian, W. Silva, R.M. Gschwind, B. König // Science - 2024. - V. 383. - № 6684. - P. 750-756.

124. Kim, E.J. Active Regulator of SIRT1 Cooperates with SIRT1 and Facilitates Suppression of p53 Activity / E.J. Kim, J.H. Kho, M.R. Kang, S.J. Um // Molecular Cell - 2007. - V. 28. - № 2. - P. 277-290.

125. Patil, D.V. Bronsted Acid Catalyzed Oxygenative Bimolecular Friedel-Crafts-type Coupling of Ynamides / D.V. Patil, S.W. Kim, Q.H. Nguyen, H. Kim, S. Wang, T. Hoang, S. Shin // Angewandte Chemie International Edition - 2017.

- V. 56. - № 13. - P. 3670-3674.

126. Neese, F. The ORCA quantum chemistry program package / F. Neese, F. Wennmohs, U. Becker, C. Riplinger // The Journal of Chemical Physics - 2020. -V. 152. - № 22. - Reg. 4608. doi:10.1063/5.0004608

127. Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mosmann // Journal of Immunological Methods - 1983. - V. 65. - № 1-2. - P. 55-63.

128. Cho, H. Discovery of organosulfur-based selective HDAC8 inhibitors with anti-neuroblastoma activity / H. Cho, E. Lee, J. Kim, S. Shin, Y.J. Kim, H. Lee, J.H. Yu, Y.H. Jeon, S.W. Lee, S.Y. Lee, K.W. Park, J.S. Kang, S.H. Kwon, Y. Kim, R. Jeon // European Journal of Pharmaceutical Sciences - 2024. - V. 203. -P. 106921.

129. Hormozi, M. Effects of astaxanthin on expression of apoptosis and oxidative stress related genes in H2O2 induced oxidative stress BE(2)-C human neuro-

blastoma cell line / M. Hormozi, N. Beigi Boroujeni, M. Beigi Boroujeni // Preparative Biochemistry &amp; Biotechnology - 2023. - V. 54. - № 3. - P. 374381.

130. Breedy, S. 14-3-3 and Smad2/3 are crucial mediators of atypical-PKCs: Implications for neuroblastoma progression / S. Breedy, W.S. Ratnayake, L. Lajmi, R. Hill, M. Acevedo-Duncan // Frontiers in Oncology - 2023. - V. 13. -P. 1051516.

131. Park, J.R. Neuroblastoma: Biology, Prognosis, and Treatment / J.R. Park, A. Eggert, H. Caron // Hematology/Oncology Clinics of North America - 2010. -V. 24. - № 1. - P. 65-86.

132. 5. Smith, V. High-Risk Neuroblastoma Treatment Review / V. Smith, J. Foster // Children - 2018. - V. 5. - № 9. - P. 114.

133. Lu, Y. An Overview of Tubulin Inhibitors That Interact with the Colchicine Binding Site / Y. Lu, J. Chen, M. Xiao, W. Li, D.D. Miller // Pharmaceutical Research - 2012. - V. 29. - № 11. - P. 2943-2971.

134. Bazile, Y. Synthese de Derives O- Substitues du (Dihydroxy-3',4'-phenyl)-2-Indole par Utilisation de Groupes Protecteurs Sulfonyles / Y. Bazile, P. De Cointet, C. Pigerol // J. Heterocycl. Chem. - 1978. - Vol. 15 - P. 859- 864.

135. . Sivcev, V. P. Unusual Transformations of Aliphatic Nitro Compounds in a Flow Reactor in High-Pressure Isopropanol on Alumina. Part 2. Formation of Esters / V. P. Sivcev, K. P. Volcho, N. F. Salakhutdinov, V. I. Anikeev // J. Su-percrit. Fluids. - 2016. - Vol. 107. - P. 179-181.

136. Uhlig, F. Polyphosphoric acid, cyclizacion agent in preparative organic chemistry // Angev. Chem. - 1954. - №. 66. - P. 435-436

137. Frisch M. J. et al. Gaussian 16 Rev. A. 03 (2016) //Gaussian Inc. Wallingford CT.

138. Frisch M. J. et al. Gaussian 16, revision C. 01 software //Gaussian Inc. -2019.

139. Yu H. S. et al. MN15: A Kohn-Sham global-hybrid exchange-correlation density functional with broad accuracy for multi-reference and single-reference

systems and noncovalent interactions (vol 7, pg 6278, 2016) //Chemical Science.

- 2016. - T. 7. - №. 9. - C. 6278-6279.

140. Weigend, F. Balanced basis sets of split valence, triple zeta valence and quadruple zeta valence quality for H to Rn: Design and assessment of accuracy / F. Weigend, R. Ahlrichs // Physical Chemistry Chemical Physics - 2005. - V. 7.

- № 18. - P. 3297.

141. Marenich, A.V. Universal Solvation Model Based on Solute Electron Density and on a Continuum Model of the Solvent Defined by the Bulk Dielectric Constant and Atomic Surface Tensions / A.V. Marenich, C.J. Cramer, D.G. Truhlar // The Journal of Physical Chemistry B - 2009. - V. 113. - № 18. - P. 6378-6396.

142. Grimme, S. Supramolecular Binding Thermodynamics by Dispersion-Corrected Density Functional Theory / S. Grimme // Chemistry - A European Journal

- 2012. - V. 18. - № 32. - P. 9955-9964.

143. Luchini, G. GoodVibes: automated thermochemistry for heterogeneous computational chemistry data / G. Luchini, J.V. Alegre-Requena, I. Funes-Ar-doiz, R.S. Paton // F1000Research - 2020. - V. 9. - P. 291.

144. Neese, F. The ORCA quantum chemistry program package / F. Neese, F. Wennmohs, U. Becker, C. Riplinger // The Journal of Chemical Physics - 2020. -V. 152. - № 22. - P. 4608.

145. Goerigk, L. Efficient and Accurate Double-Hybrid-Meta-GGA Density Functionals—Evaluation with the Extended GMTKN30 Database for General Main Group Thermochemistry, Kinetics, and Noncovalent Interactions / L. Goerigk, S. Grimme // Journal of Chemical Theory and Computation - 2010. - V. 7. -№ 2. - P. 291-309.

146. Caldeweyher, E. Extension of the D3 dispersion coefficient model / E. Cal-deweyher, C. Bannwarth, S. Grimme // The Journal of Chemical Physics - 2017. -V. 147. - № 3. - P. 4993215.

147. Caldeweyher, E. A generally applicable atomic-charge dependent London dispersion correction / E. Caldeweyher, S. Ehlert, A. Hansen, H. Neugebauer, S.

Spicher, C. Bannwarth, S. Grimme // The Journal of Chemical Physics - 2019. -V. 150. - № 15. - P. 5090222.

148. Neese, F. Efficient, approximate and parallel Hartree-Fock and hybrid DFT calculations. A 'chain-of-spheres' algorithm for the Hartree-Fock exchange / F. Neese, F. Wennmohs, A. Hansen, U. Becker // Chemical Physics - 2009. - V. 356. - № 1-3. - P. 98-109.

149. Weigend, F. Accurate Coulomb-fitting basis sets for H to Rn / F. Weigend // Physical Chemistry Chemical Physics - 2006. - V. 8. - № 9. - P. 1057.

150. Legault C. Y. CYLview, 1.0 b (http://www. cylview. org) //Université de Sherbrooke. - 2009.