Синтез и противовирусная активность новых диарильных производных урацила тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Гейсман, Александр Николаевич

• Гейсман, Александр Николаевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Гейсман, Александр Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1 Литературный обзор

1.1 Обратная транскриптаза ВИЧ как мишень фармако-

терапевтического воздействия

1. 2 Ароматические ННИОТ

1. 2.1 Ингибиторы вирусной репродукции, содержащие арильные

фрагменты, связанные коротким мостиком

1. 2.1.1 Производные бензофенона и родственных соединений

1.2.1.2 Производные диарилового эфира

1. 2. 2 Производные шестичленных гетероциклов, содержащие арильные фрагменты в различных положениях гетероциклического

ядра

1. 3 Рабочая гипотеза

1. 4 Методы синтеза 6-замещснных производных урацила

1.4.1 Конденсация (3-кетоэфиров с ]Ч-нуклеофилами

1. 4. 2 Функционализация положения 6 в производных пиримидина

ГЛАВА 2 Результаты и их обсуждение

2.1 Синтез 1Ч1-[(бензоилокси)бензил]производных урацила

2. 2 Синтез 6-{[(3-феноксибензил)окси]мстил}- и 6-[(дифсиилметокси)метил]производных пиримидин-4(ЗЯ)-она

2.2.1 Синтез этиловых эфиров 3-оксобутановой кислоты,

содержащих диарильный заместитель

2.2. 2 Синтез диарильных производных 2-(тиоксо)- и

2-(метилсульфанил)урацила

2.2.3 Синтез 6-{[(3-фе110ксибензил)окси]метнл}производных

урацила

2.2. 4 Синтез диарильных производных

2-аминопиримидин-4(ЗЯ)-оиа

2.3 Синтез ^-замещенных производных

6-[(бензилокси)метил]урацила и их аналогов

Глава 3 Экспериментальная химическая часть

Глава 4 Спектральные методы установления структуры

синтезированных соединений

Глава 5 Биологическая активность синтезированных

соединений

Заключение

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и противовирусная активность новых диарильных производных урацила»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Согласно последним данным Всемирной Организации Здравоохранения, СПИД унес жизни более 30 млн. человек по всему миру, и в настоящее время около 34 млн. человек имеют подтверждённый статус ВИЧ-инфицированных [2013 Report on the Global AIDS Epidemic], Общее число зарегистрированных ВИЧ-инфицированных в Российской Федерации на ноябрь 2012 года составило более 700 тыс. человек, при этом темпы распространения ВИЧ-инфекции остаются относительно стабильными. Развитие СПИДа на тот же период зафиксировано у около 19 тыс. человек, при этом число летальных исходов составило 84% от общего числа лиц со СПИДом или около 2,3% от общего числа ВИЧ-положительных лиц [Количество ВИЧ-инфицированных в России за 2012 год: предварительные данные Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом по состоянию на 22.11.2012 г.]. Согласно данным Роспотребнадзора, в период с января 2013 года по январь 2014 года на территории России зарегистрировано 628 новых случаев инфекции [Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за январь 2014]. ВИЧ-инфекция остается одной из ведущих медико-социальных проблем мирового масштаба в связи с отсутствием средств фармакотерапии, способных полностью останавливать ее течение и подавлять развитие оппортунистических заболеваний (пневмоцистная пневмония, саркома Капоши, лимфома Беркитта), а также из-за колоссальных затрат на высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), предупреждение и выявление новых случаев инфицирования.

Анализ литературных данных позволил установить, что соединения, содержащие диарильный (феноксибензильный или бензофеноновый) остаток, связанный с гетероциклическим фрагментом, обладают выраженной ингибирующей активностью in vitro в отношении ВИЧ, проявляя свой эффект в микро- и наномолярных концентрациях. С другой стороны, известны производные урацила, обладающие свойствами ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. Представляет существенный интерес синтез соединений, содержащих два вышеуказанных фармако-форных фрагмента, что позволит получить агенты, активные в отношении ВИЧ-1.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время известны различные классы антивирусных агентов, содержащих в своей структуре два арильных

цикла. Как правило, в их структуре ароматические остатки связаны с гетероциклическим ядром, представленным во многих случаях азотистым основанием, через атом азота последнего. Однако влияние длины мостика, связывающего арильные фрагменты, на антивирусную активность в литературе освещено недостаточно подробно. Помимо этого, антивирусный потенциал гетероциклических структур, содержащих диарильный фрагмент, связанный с гетероциклическим ядром через углеродный атом, проиллюстрирован лишь небольшим количеством примеров.

Среди ННИОТ известны различные структурные классы, такие, как аналоги ГЭФТ - 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)тимина [Tanaka et al., 1991], соединения диарилпиримидиновой структуры - ДАПИ [Andries et al., 2004; Mordant et al., 2007], а также некоторые N1, 1Ч3-дизамещенные урацилы [Sakakibara et al., 2013], отличительной особенностью которых является наличие двух арильных фрагментов, непосредственно не связанных между собой и соединенных с гетероциклическим ядром посредством коротких мостиков. Данные соединения являются перспективными ингибиторами репродукции вируса, проявляющими активность на субмикро- и наномолярном уровне концентраций и обладающие низкой токсичностью. Большинство из них в качестве мостиковых фрагментов содержат метиленовую группу, атомы кислорода, серы, NH- или карбонильную группу. Детальный анализ влияния структуры и длины данных мостиковых фрагментов на антивирусную активность и токсичность ННИОТ проводился лишь в некоторых из вышеприведенных классов. В связи с этим интерес представляет объединение концепций ГЭФТ-подобных и диарилэфирных ННИОТ и создание на их основе структурных «химер», обладающих признаками обоих классов.

Цели и основные задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка новых производных урацила, содержащих два арильных фрагмента, способных эффективно ингибировать репродукцию ВИЧ-1.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• разработать простой и эффективный метод синтеза 1-[(бензоилокси)-бензил]производных урацила;

• разработать условия введения бензильного заместителя в положение 3 гетероциклического фрагмента 1-[(бензоилокси)бензил]производных урацила;

• разработать эффективный метод синтеза 6-[(бензилокси)метил]производных урацила;

• разработать условия конденсации 6-[(бензилокси)метил]производных урацила с а-хлорэфирами.

• изучить противовирусную активность синтезированных соединений in vitro в отношении вирусспецифических ферментов и в клеточных культурах, выявить закономерности «структура-противовирусная активность» на основе данных скрининга.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований были обнаружены новые классы ненуклеозидных ингибиторов репродукции ВИЧ-1, принадлежащие к группе диарилзамещенных аналогов урацила.

Разработан новый эффективный способ синтеза 1-[(бензоилокси)бензил]-урацилов.

Разработаны условия введения бензильного заместителя в положение 3 гетероциклического фрагмента 1-[(бензоилокси)бензил]производных урацила.

Разработан и осуществлен синтез производных урацила, содержащих в положении 6 пиримидинового цикла (бензилокси)метильный заместитель.

Разработаны условия конденсации 6-[(бензилокси)метил]производных урацила с алифатическими и ароматическими а-хлорэфирами.

Обнаружено, что некоторые 1-[(бензоилокси)бензил]производные урацила проявляют ингибиторный эффект в отношении ОТ ВИЧ-1.

Найдено, что 1,6-бис[(бензилокси)метил]урацилы проявляют мощный ингибиторный эффект в отношении ОТ ВИЧ-1. Выявлены соединения-лидеры в данном ряду соединений, для которых осуществлен докинг. Обнаружено, что некоторые соединения данного класса обладают также выраженной активностью в отношении вируса гриппа (H1N1).

Теоретическая и практическая значимость.

Теоретическая значимость. Осуществлен синтез новых диарильных производных урацила. Все целевые соединения исследовались в ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН (ИМБ РАН)» (Москва) на предмет ингибиторной активности в отношении вирусспецифического фермента обратной транкриптазы (ОТ) ВИЧ и в Pera Институте Медицинских Исследований (Левен, Бельгия) для выявления противовирусной и цитостатической активности на клеточных

культурах. Анализ полученных данных скрининга в отношении ОТ ВИЧ-1 позволил установить закономерности «структура-активность» в ряду 1,6-бис[(бензилокси)-метил]производных урацила и выявить соединения-лидеры, перспективные для дальнейшей разработки противовирусных лекарственных средств на их основе.

Практическая значимость. На основании результатов исследования составлено информационное письмо «Синтез и противовирусная активность новых диарильных производных урацила», материалы которого внедрены ФГБОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет» для проведения научных исследований и синтеза новых соединений гетероциклического ряда студентами и аспирантами кафедры органической химии (акт внедрения от 3. 10. 2013 г.), а также лабораторией лекарственной безопасности ФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, токсикологии и профпатологии» ФМБА России (акт внедрения от 24. 01. 2014).

Методология и методы исследования. Анализ данных литературы о закономерностях «структура-противовирусная активность» в рядах известных ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы позволил выявить фармакофорные элементы, являющиеся ключевыми для проявления антивирусной активности. Данные наблюдения послужили основой для разработки основных направлений конструирования новых потенциальных противовирусных агентов ряда 1-[(бензоилокси)бензил] производных урацила и 1,6-бис[(бензилокси)метил]производных урацила. Молекулярный докинг полученных веществ проводился с применением пакета AutoDock Vina 1.1.2. Оптимальные методики синтеза для решения поставленных задач подобраны с учетом обзора литературных данных.

В ходе исследования применялись современные методы выделения (препаративная колоночная хроматография, вакуумная перегонка), идентификации и определения чистоты веществ (тонкослойная хроматография с закрепленным слоем сорбента). Структуры целевых соединений были доказаны современными спектраль-

1 13

ными методами -Ни С ЯМР-спектроскопией и масс-спектрометрией высокого разрешения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Селективное введение (бензоилокси)бензильного заметителя в положение 1 остатка урацила и его аналогов в условиях синильного варианта реакции Гилберта-

Джонсона путем конденсации соответствующих (бензоилокси)бензилбромидов и 2,4-бис(триметилсилиокси)пиримидинов.

2. 1-[(Бензоилокси)бензил]производные урацила проявляют ингибиторный эффект в отношении ОТ ВИЧ-1.

3. Синтез 6-[(бензилокси)метил]производных урацила с последующей их конденсацией с алифатическими и ароматическими а-хлорэфирами в условиях силильного варианта реакции Гилберта-Джонсона.

4. 1,6-Бис[(бензилокси)метил]производные урацила демонстрируют высокую активность в отношении ОТ ВИЧ-1 на микро- и субмикромолярном уровне. Наиболее активные соединения данной серии превосходят невирапин по действию на ОТ ДТ ВИЧ-1 более, чем в 10 раз.

5. 1,6-Бис[(бензилокси)метил]производные урацила проявляют мощную активность в отношении вируса гриппа (H1N1) и характеризуются низкой токсичностью.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследования обеспечивается современными методами химического синтеза и анализа структуры соединений, а также методами установления биологической активности веществ.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на XVII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (г. Волгоград, 2012), IV всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (г. Волгоград, 2012).

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 6 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, из них 2 - в международных изданиях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, разделов, посвященных результатам собственных исследований, заключения, списка используемых сокращений, литературы и иллюстративного материала. Список используемой литературы включает 222 источника, из них 209 зарубежных и 13 русскоязычных. Диссертация содержит 55 рисунков и 12 таблиц.

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ВИЧ - РНК-содержащий вирус, принадлежащий к роду Lentivirus семейства Retroviridae [Wain-Hobson, Alizon, Montagnier, 1985]. На сегодняшний день наиболее распространены две формы вируса: ВИЧ-1, открытый в 1983 году независимо двумя группами ученых из США [Gallo et al., 1983] и Франции [Barré-Sinoussi et al., 1983], и ВИЧ-2, идентифицированный в 1986 году [Clavel et al., 1986]. Вирулентность ВИЧ-2 значительно менее выражена, чем у ВИЧ-1 [Marlink et al., 1994], в связи с этим большинство средств химиотерапии ВИЧ направлено именно на разновидность ВИЧ-1.

Репродукция ВИЧ сопровождается возникновением мутаций резистентности к используемым препаратам, входящим в состав высокоактивной антиретровирусной терапии. Установлено, что на каждые 1000-10000 нуклеотидов при репликации вируса приходится одна мутация [Abram et al., 2010; Mansky, Temin, 1995]. С учетом того, что геном вируса включает около 10000 нуклеотидов, на каждый репликативный цикл ВИЧ приходится от одной до десяти мутаций [Mansky, 1996]. В связи с этим потребность в антиретровирусных агентах, способных подавлять репликацию множественных мутантов, непрерывно растет.

По данным на 2013 год, для терапии ВИЧ-инфекции лицензированы более 25 лекарственных препаратов, влияющих на различные стадии жизненного цикла вируса. Большая часть из одобренных к применению препаратов относится к ингибиторам фермента обратной транскриптазы (ОТ) [De Clercq, 2013].

1.1 Обратная транскриптаза ВИЧ как мишень фармакотерапевтического

воздействия

Одним из важнейших этапов в репликации ВИЧ является обратная транскрипция, в связи с этим фермент обратная транскриптаза (РНК-зависимая ДНК-полимераза) является важнейшей точкой приложения антиретровирусных препаратов. Зрелый фермент является гетеродимером, состоящим из субъединиц рбб и р51. Большая субъединица (рбб) включает полимеразный и РНК-азный домены, обладающие каталитической активностью. Полимеразный домен дополнительно разделен на субдомены, названия которым даны из-за сходства трехмерной структуры обратной транскриптазы с правой рукой: «ладонь» (palm), «пальцы» (fingers), «большой палец»

(thumb) и «сустав» (connection). Малая субъединица р51 соответствует полимеразному домену субъединицы рбб и играет роль структурного каркаса [Kohlstaedt et al., 1992; Lowe et al., 1988] (рисунок 1).

Рисунок 1 - Структура обратной транскриптазы ВИЧ-1 [Sarafianos et al., 2009]

Обратная транскриптаза является полифункциональным ферментом, катализирующим несколько ключевых процессов репродукции вируса:

• РНК-зависимую ДНК-полимеризацию, приводящую к образованию комплекса вирусной РНК и минус-цепи ДНК;

• удаление РНК из образовавшегося комплекса под действием РНК-зной активности специфического домена субъединицы рбб;

• ДНК-зависимую ДНК-полимеризацию, приводящую к образованию про-вирусной ДНК, которая транслоцируется в ядро клетки и под действием вирусной интегразы сливается с клеточной ДНК [Sierra, Kupfer, Kaiser, 2005].

Первые лекарственные средства против ВИЧ-инфекции, составляющие основу высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), представляли собой модифицированные нуклеозидные аналоги (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, НИОТ). Главная отличительная особенность НИОТ - отсутствие в их структуре З'-ОН группы в дезоксирибозе или другом псевдосахаре. Противовирусная активность НИОТ проявляется только в трифосфатной форме, что требует участия клеточных киназ. Ингибирующее действие НИОТ основано на включении в цепь ДНК, что приводит к обрыву растущей цепи. В настоящее время для клинического

применения одобрено несколько препаратов данной группы: азидотимидин, ламивудин, диданозин, эмтрицитабин и другие [Cihlar, Ray, 2010].

Многие НИОТ, являясь ингибиторами митохондриальной полимеразы у, блокируют синтез митохондриальной ДНК [Brinkman et al., 1998; Cihlar, Ray, 2010]. Помимо этого, фосфорилированные формы НИОТ способны ингибировать клеточные тимидинкиназы, и, как следствие, подавлять репликацию митохондриальной ДНК за счет уменьшения пула тимидинтрифосфата [Balcarek et al., 2010; МсКее et al., 2004]. С данными обстоятельствами связаны тяжелые побочные эффекты НИОТ, такие, как анемия, связанная с миелосупрессией [McLeod, Hammer, 1992], а также липоатрофия [Walker et al., 2002], миопатия [Arnaudo et al., 1991] и кардиомиопатия [Herskowitz, 1992; Kohler, Hosseini, Lewis, 2008].

Позднее были разработаны ненуклеозидые ингибиторы (ННИОТ), которые, в отличие от НИОТ, не требуют внутриклеточной модификации для проявления активности. Они инактивируют обратную транскриптазу по принципу алло-стерического ингибирования, взаимодействуя с сайтом фермента, расположенным в рбб-субъединице на расстоянии около 10 Á от полимеразного сайта. Этот сайт формируется 18 аминокислотными остатками, из которых 16 входят в состав большой субъединицы фермента, а 2 оставшиеся - малой [Das et al., 1996; Sluis-Cremer, Temiz, Bahar, 2004].

В целом ННИОТ представляют собой группу небольших гидрофобных молекул (около 600 Да), разнообразных по химической структуре. ННИОТ ингибируют вирусную репликацию, главным образом, на этапе обратной транскрипции [Sluis-Cremer, Tachedjian, 2008]. На сегодняшний день лицензированы пять препаратов данного класса: невирапин, делавирдин, эфавиренц, этравирин и рилпивирин, еще несколько внедряются в клиническую практику [Menéndez-Arias, Betancor, Matamoros,

n, s—' s—' \_/

Азидотимидин Ламивудин Эмтрицитабин Диданозин

2011].

и

о

ci

Нсвирапин

Делавердин

н

Эфавирснц

n

nii2

Этравирин

А?

Рилпивирии

В связи со структурным разнообразием ННИОТ, для них описаны несколько моделей взаимодействия с ферментом [Das et al., 2004; Schäfer et al., 1993]. Ингибиторы первого поколения (невирапин, делавердин и эфавиренц) обладают жестким структурным каркасом, приобретая в аллостерическом сайте фермента так называемую «бабочкоподобную» конформацию [Ding et al., 1995]. Ограничение конформационной свободы не позволяет подобным структурам адаптироваться к изменениям аминокислотного состава аллостерического сайта, приводящим к потере стэкинг-взаимодействий ингибитора с ферментом (мутации Y181C и Y188L), вносящим стерическое затруднение для связывания ННИОТ (мутация LI001 и G190A) или стабилизирующим «закрытую» форму ННИОТ-связывающего сайта (мутация K103N) [Das et al., 2004; Ding et al., 1995].

Используемые в терапии ННИОТ второго поколения (этравирин и рилпивирин), связываются с ферментом в «подковообразной» конформации [Das et al., 2004]. Большее по сравнению с другими ингибиторами количество степеней свободы делает возможным перемещение ингибиторов данной группы в кармане связывания, а также вращение арильных фрагментов в их структуре относительно пиримидинового ядра [Lansdon et al., 2010]. Данные обстоятельства способствуют увеличению активности ингибиторов ко многим мутантным изолятам, резистентным к конформационно «жестким» ингибиторам. Так, появление мутации K103N приводит к уменьшению активности более чем в 42 раза в случае невирапина и в 32,5 раза в случае эфавиренца, в то время, как при использовании этравирина и рилпивирина противовирусная активность изменяется крайне незначительно. В случае испытания на двойном

мутантном изоляте K103N/Y181C активность этравирина и рилпивирина уменьшалась приблизительно в 2-3 раза, а активность невирапина и эфавиренца - в 41,8 и 36,5 раз, соответственно [Azijn et al., 2010].

Однако несмотря на благоприятный профиль резистентности по отношению к мутациям, сопряженным с использованием ННИОТ первого поколения, мутации в других кодонах, в частности, двойная мутация E138K/M184I, а также замена тирозина в положении 181 на изолейцин или валин, существенно ослабляют активность этравирина и рилпивирина в экспериментах in vivo и in vitro [Andries et al., 2004; Azijn et al., 2010; Kulkarni et al., 2012]. В комбинации E138K/M184I роль замены глутаминовой кислоты в положении 138 на лизин сводится к уменьшению аффинности ингибитора к ОТ вследствие расширения гидрофобного кармана из-за разрушения солевого мостика между остатками К101 и Е138 [Kulkarni et al., 2012; Singh et al., 2012], а мутация M184I приводит к изменению трехмерной структуры ННИОТ-связывающего кармана. Помимо этого, последние исследования выявили новый тип мутаций в домене «сустав» субъединицы рбб, приводящие к устойчивости как к НИОТ, так и к ННИОТ первого и второго поколений [Nikolenko, Delviks-Frankenberry, Pathak, 2010].

В настоящее время в качестве альтернативы этравирину и рилпивирину на стадии II клинических исследований находятся несколько ННИОТ, содержащие в своей структуре диарильный фрагмент [Li et al., 2012]. К ним относятся производные 1-нафтил-1,3,4-триазолa (RDEA806) [Moyle et al., 2010] и диариловых эфиров -производные пиразоло[3,4-Ь]пиридина (МК-4965) [Tucker et al., 2008] и пиразоло[3,4-с]пиридазина [Sweeney et al., 2008]. Особенностью данных структур является активность в отношении широкого спектра мутантных форм ВИЧ-1 и высокие индексы селективности.

RDEA806

Пиразоло[3,4- Ь]пиридин Пиразоло[3,4-с]гшридазин (МК-4965)

Несмотря на наличие перспективных кандидатов на включение в состав схем ВААРТ, основной проблемой остается сложность и многостадийность синтетических

подходов к получению последних и связанные с этим относительно низкие выходы целевых соединений диктуют необходимость разработки более рациональных методов получения ННИОТ с улучшенным профилем резистентности и благоприятными фармакокинетическими параметрами.

1. 2 Ароматические ННИОТ

Как отмечалось выше, наиболее перспективными ННИОТ на сегодняшний день являются соединения, содержащие несколько ароматических фрагментов, связанных с гетероциклом. Помимо аналогов этравирина и рилпивирина, существуют две большие группы ННИОТ, содержащих ароматические остатки:

• ННИОТ, в структуре которых ароматические остатки объединены между собой короткими мостиками;

• ННИОТ с разобщенными ароматическими остатками - аналоги

ГЭФТ.

1. 2.1 Ингибиторы вирусной репродукции, содержащие арильные фрагменты,

связанные коротким мостиком

Соединения данной группы имеют сходные структурно-функциональные элементы (рисунок 2):

1) Арильный цикл А, формирующий стэкинг-взаимодействия с остатками Y181 и Y188 (я-стэкинг), с остатком W229 (Т-стэкинг), а также Ван-дер-Ваальсовы контакты с остатками L234 и F227 [Ren et al., 2008; Tucker et al., 2008]. Для большинства соединений данной группы введение заместителей в л/е/иа-положения данного фрагмента положительно сказывается на противовирусной активности в связи с формированием дополнительных взаимодействий с остатками L100, W229 и F227 с одновременным ослаблением взаимодействия с часто мутирующим остатком Y181 [Ren et al., 2008].

2) Арильный цикл В, создающий необходимое расстояние между фрагментами А и С и ответственный за конформационную адаптивность ингибитора в целом. Заместители в данном фрагменте способны поддерживать оптимальное взаимное расположение циклов А и В, а также вступать в гидрофобное взаимодействие с остатком VI79 ОТ ВИЧ. В качестве арильного фрагмента В может выступать замещенное

бензольное кольцо [Sweeney et al., 2009; Tucker el al., 2008] или гетероциклический фрагмент [Gomez et al., 2011].

3) Цикл С, представленный ароматическим или гетероциклическим фрагментом. Данный фрагмент, как правило, является более гидрофильным, чем циклы А и В, и способен к формированию гидрофобных взаимодействий с остатками V106 и Р236, а также к образованию водородных связей с остатками К101, К103 и К104 (в некоторых ингибиторах за образование таких водородных связей ответственен линкер между циклами В и С). Заместители в цикле С, расположенные в «тоннеле», образованном остатками S105, Р225 и Р236, способны увеличивать растворимость ингибитора [Li, Zhan, De Clercq, Liu, 2012].

Рисунок 2 - Общая структура ННИОТ, содержащих диарильный фрагмент

В данном классе ННИОТ можно выделить следующие группы соединений:

1.2.1.1 Производные бензофенона и родственных соединений

В 1995 году путем широкомасштабного скрининга библиотеки структур Glaxo было обнаружено ацетамидное производное бензофенона (1), проявившее слабую активность в испытании на ВИЧ-1-инфицированных МТ-4 клетках (ИК50 = 0,44 дг/мл, ЦК50= 5 цг/мл). Путем модификации структуры исходного производного бензофенона 1 был получен ряд соединений, обладающих выраженным противовирусным действием. Из них наибольшую активность в культуре инфицированных клеток МТ-4 по совокупности исследованных показателей проявил 2-(2-бензоил-4-хлорфенокси)-Н-фенилацетамид (2), ингибирующий репродукцию вируса в концентрации ИК50 = 0,0004 |1г/мл.

Цикл А

Цикл С

Цикл В

0*0

1

2

Существенным недостатком соединения 2 оказалась высокая токсичность в отношении неинфицированных МТ-4 клеток (ИС = 12,5) [Wyatt et al., 1995]. Усовершенствование бензофенона 2 проводилось путем введения заместителей в мета-положения дистального цикла А. Полученные соединения были сравнимы с эфавиренцем по активности в отношении дикого типа ВИЧ-1 и показали активность в отношении большинства использованных мутантных форм вируса на уровне <10 нМ. Интересно отметить, что данные вещества оказались более сильными ингибиторами репродукции двойных мутантных изолятов K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/G190A, чем эфавиренц [Chan et al., 2004]. В дальнейшем было получено семейство модифицированных аналогов соединения 2, содержащих в о/>/ио-положении фениламиногруппы метальный заместитель, отвечающий за метаболическую стабильность (За-g).

Полученные соединения исследовались на наличие ингибирующей активности в отношении цитопатического эффекта, индуцированного ДТ ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4 и HeLa, а также в отношении цитопатического действия мутантных штаммов ВИЧ (K103N и Y181C) в культуре клеток HeLa. Лидерами по активности оказались соединения За (X = СН3, Y = CN) и 3b (X = CI, Y = CN), превосходившие эфавиренц по активности в отношении ДТ ВИЧ-1 (ИК50 = 0,5 нМ) и мутанта K103N (ИК50 равны 0,9 нМ и 1,0 нМ, соответственно) в клеточной культуре HeLa и сравнимые с ним по активности в отношении изолятов Y181C и V106A [Ferris et al., 2005; Romines et al., 2006].

Рентгеноструктурный анализ комплексов ингибиторов 3b (GW678248) и 2 с ОТ ВИЧ показал, что введение л/е/тш-заместителей в цикл А приводит к изменению

y

С1

За-g

где Х= Н, F, CI, Br, СН3, ОСН3, CF3; Y = CN, Br, СН3, ОСН3, CF3

расположения аминокислотного остатка VI81, что приводит к ослаблению взаимодействия между ингибитором и вышеуказанной аминокислотой. Данный факт объясняет высокую активность лидера данной серии в отношении мутантного изолята У181С [11еп & а1., 2008].

Замена центрального цикла В на нафтильный остаток привела к заметному снижению противовирусной активности [Ма е1 а1., 2011].

Изменение состава мостика и замена ароматического фрагмента (цикл С) на остаток урацила привели к созданию серии 1-[2-(бензоилфенокси)этил]производных урацила, проявляющих выраженную антивирусную активность. Наилучшими профилями резистентности обладали соединения 4а и 4Ь, ингибировавшие репродукцию дикого типа вируса в культуре клеток СЕМ в концентрациях 18 нМ и 20 нМ, а мутанта КЛОЗЫ/УШС - в концентрациях 1,13 цМ и 4,09 цМ, соответственно. Интересной особенностью данных структур явилась полная утрата активности в отношении изолята У106А [Ъкпмкоу е! а!., 2011].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гейсман, Александр Николаевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Браун, Д. Спектроскопия органических веществ / Д. Браун, А. Флойд, М. Сейнзбери. - М.: Мир, 1992. - 300 с.

2. Гюнтер, X. Введение в курс спектроскопии ЯМР / X. Гюнтер. - М. : Мир, 1984. -473 с.

3. Дероум, Э. Современные методы ЯМР для химических исследований / Э. Дероум. -М.: Мир, 1992.-403 с.

4. Использование реакции Вильсмейера в синтезе производных пирроло[3,2-в]пиримидин-7-альдегида / О. С. Сизова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1980. - Т. 14,№7.-С. 63-66.

5. Новаков, И. А. Десульфуризация 2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинонов оксиранами и 2-галогенацетонитрилами / И. А. Новаков, Б. С. Орлинсон, М. Б. Навроцкий // Журн. орг. химии. - 2005. - Т. 41, № 4. - С. 617-619.

6. Новаков, И. А. Синтез новых производных 6-(1-адамантилметил)-4(ЗН)-пиримидинона / И. А. Новаков, Б. С. Орлинсон, М. Б. Навроцкий // Журн. орг.-химии. - 2009. - Т. 45, № 2. - Р. 325-326.

7. Общая органическая химия. Т. 5 Соединения фосфора и серы / Под ред. Д. Бар-тона, У. Д. Оллиса. - М.: Химия, 1983. - 720 с.

8. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за январь 2014 [Электронный ресурс]. - 2014. - Режим доступа: http://www.rospotrebnadzor.ru/files/ свод по РФ январь 2014.xls

9. Пат. 2238269 РФ, МПК 7 С 07 Б 239/56 Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(ЗН)-пиримидинонов / И. А. Новаков, Б. С. Орлинсон, М. Б. Навроцкий (РФ). - 2003111500/04: заявл. 21.04.2003; опубл. 20.10.2004. - 13 с.

10. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов с ароматическим ядром в боковой цепи / М. С. Новиков [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. -1996.-№3.-С. 380-385.

11. Синтез новых производных 5-алкил-6-(2,6-дигалогенбензил)-2-(метилсульфанил)-пиримидин-4(ЗН)-она и особенности их окисления / И. А. Новаков [и др.] // Жури, орг. химии.-2010.-Т. 46, № 11.-С. 1684-1687.

12. Справка: ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2012 г [Электронный ресурс] // Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом. - 2012. - Режим доступа: http://hivrussia.ru/stat/2012-3.shtml.

13. Титце, JI. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории / JI. Титце, Т. Айхер. - М.: Мир, 1999. - 704 с.

14. (о- and p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-5-fluorouracil derivatives as potential conjugated bioreductive alkylating agents / T. S. Lin [et al.] // J. Med. Chem. - 1986. - Vol. 29, № l.-P. 84-89.

15. l-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents / M. S. Novikov [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 19, № 19. - P. 5794-5802.

16. 1-Benzyl derivatives of 5-(arylamino)uracils as anti-HIV-1 and anti-EBV agents / M. S. Novikov [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - Vol. 18, № 23. - P. 8310-8314.

17. 2013 Report on the Global AIDS Epidemic [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.unaids.org/en/media/unaids/contentassets/documents/epidemi-

ology/2013/gr2013/UNAIDS Global Report 2013 en.pdf.

18. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3, 4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones: novel potent and selective dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine derivatives. / A. Mai [et al.] // J. Med. Chem. - 1999. - Vol. 42, № 4. - P. 619-627.

19. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a series of anti-HIV-1 agents of the dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine family with peculiar structure-activity relationship profile / M. B. Nawrozkij [et al.] // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51, № 15. - P. 4641-4652.

20. 5-Fluorouracil derivatives. VI. Alkylation of 5-fluorouracil using the (octylthio)-carbonyl group as a protectiong function / S. Ozaki [et al.] // Heterocycles. - 1984. -Vol. 22, № 3. - P. 527-530.

21. 6- and 14-Fluoro farnesyl diphosphate: mechanistic probes for the reaction catalysed by aristolochene synthase / D. J. Miller [et al.] // Org. Biomol. Chem. - 2009. - Vol. 7, № 5. - P. 962-975.

22. 6-Alkyl- and 5,6-dialkyl-2-methoxy-4(3H)-pyrimidinones in the transformations of pyrimidines. Conversion into 2-substituted amino- and 4-chloropyrimidine-derivatives / M. Botta [et al.] // Synth. Commun. - 1985. - Vol. 15, № 1. - P. 27-34.

23. A click chemistry approach to pleuromutilin derivatives, part 2: conjugates with acyclic nucleosides and their ribosomal binding and antibacterial activity /1. Dreier [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 5. - P. 2067-2077.

24. A new class of HIV-1 specific 6-substituted acyclouridine derivatives: synthesis and anti-HIV-1 activity of 5- or 6-substituted analogs of l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine (HEPT) / H. Tanaka [et al.] // J. Med. Chem. - 1991. - Vol. 34, № l.-P. 349-357.

25. A new route to the improved synthesis of l-(alkoxymethyl)-5-alkyl-6-(arylselenenyl)uracils / N. Lee [et al.] // J. Heterocyclic Chem. - 1997. - Vol. 34, № 2. - P. 659-663.

26. A novel lead for specific anti-HIV-1 agents: l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine / T. Miyasaka [et al.] // J. Med. Chem. - 1989. - Vol. 32, № 12. -P. 2507-2509.

27. Abdel-Megid, M. A convenient route for the synthesis of some new bi- and triheterocondensed uracils / M. Abdel-Megid // Chem. Heterocycl. Comp. - 2010. -Vol. 46, №3.-P. 316-324.

28. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway / K. Brinkman [et al.] // AIDS. - 1998. - Vol. 12, № 14. - P. 1735-1744.

29. An antimalarial alkaloid from hydrangea. XVIII. Derivatives of 4-pyrimidone / B. R. Baker [et al.] //J. Org. Chem. - 1953. - Vol. 18, № 2. - P. 133-137.

30. Anticancer Agents, 17. 1,4-Disila[6]radialene: Aktivierungsparameter der Sessel-TwistInversion und analytische Enantiomerentrennung der Twist-Konformeren / L. F. Tietze [et al.] // Chem. Ber. - 1991. - Vol. 124, № 9. - P. 2019-2024.

31. Antiviral activity of GW678248, a novel benzophenone nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor / R. G. Ferris [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. -Vol. 49, № 10. - P. 4046-4051.

32. Aoyama, Y. Preparation of an intramolecular adenine-thymine base pair / Y. Aoyama, H. Onishi, Y. Tanaka //Tetrahedron Lett. - 1990. - Vol. 31, № 8. - P. 1177-1180.

33. Application of fragment-based lead generation to the discovery of novel, cyclic amidine beta-secretase inhibitors with nanomolar potency, cellular activity, and high ligand efficiency / P. D. Edwards [et al.] // J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 50, № 24. - P. 59125925.

34. Asakura, J. Cerium(IV)-mediated halogenation at C-5 of uracil derivatives / J. Asakura, M. J. Robins //J. Org. Chem. - 1990. - Vol. 55, № 16. - P. 4928-4933.

35. Beck, G. Practical large scale synthesis of tert-butyl (3R,5S)-6-hydroxy-3,5-0-isopropylidene-3,5-dihydroxyhexanoate: essential building block for HMG-CoA reductase inhibitors / G. Beck, H. Jendralla, K. Kesseler // Synthesis. - 1995. - № 8. -P. 1014-1018.

36. Benzimidazole condensed ring systems. 5. Studies on the synthesis of pyrimido[l,6-a]benzimidazole-l,3(2H, 5H)-diones / E.-S. A. M. Badawey [et al.] // J. Heterocyclic Chem. - 1989. - Vol. 26, №5.-P. 1401-1404.

37. Benzophenone derivatives: a novel series of potent and selective inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase / P. G. Wyatt [et al.] // J. Med. Chem. - 1995. - Vol. 38, № 10. - P. 1657-1665.

38. Benzyl chloromethyl ether / D. S. Connor [et al.] // Org. Synth. - 1972. - Vol. 52. - P. 16-19.

39. Bhat, S. Synthesis and antiviral activity of acyclic nucleoside analogues of 6-methyluracil and 4-alkylamino-6-methyl-2(lH)-pyrimidinones / S. Bhat // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1994. - Vol. 59, № 3. - P. 683-690.

40. Biochemical mechanism of HIV-1 resistance to rilpivirine / K. Singh [et al.] // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, № 45. - P. 38110-38123.

41. Boudet, N. Chemo- and regioselective functionalization of uracil derivatives. Applications to the synthesis of oxypurinol and emivirine / N. Boudet, P. Knochel // Org. Lett. - 2006. - Vol. 8, № 17. - P. 3737-3740.

42. Browne, D. T. Synthetic spectroscopic models related to coenzymes and base pairs. 11. Evidence for intramolecular base-base interactions in dinucleotide / D. T. Browne, J. Eisinger, N. J. Leonard//J. Am. Chem. Soc. - 1968. - Vol. 1, № 1967. - P. 7302-7323.

43. Chakraborti, A. K. A mild and chemoselective method for deprotection of aryl acetates and benzoates under non-hydrolytic condition / A. K. Chakraborti, L. Sharma, U. Sharma // Tetrahedron. - 2001. - Vol. 57, № 45. - P. 9343-9346.

44. Chatamra, B. 151. The permanganate oxidation of uracil and cytosine and their 1-substituted derivatives / B. Chatamra, A. S. Jones //J. Chem. Soc. - 1963. - P. 811-815.

45. Cheng, C. C. Pyrimidines. XIV. Synthesis of 1-substituted 5,6-dihydrocytosines and an improved synthesis of 1-substituted uracils / C. C. Cheng, L. R. Lewis // J. Heterocyclic Chem. - 1964. - Vol. 1, № 5. - P. 260-262.

46. Cihlar, T. Nucleoside and nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors: 25 years after zidovudine / T. Cihlar, A. S. Ray // Antiviral Res. - 2010. - Vol. 85, № 1. - P. 39-58.

47. Clercq De, E. Antivirals: past, present and future / E. De Clercq // Biochem. Pharmacol. - 2013. - Vol. 85, № 6. - P. 727-744.

48. Compatible injection and detection systems for studying the kinetics of excess electron transfer / L. Xu [et al.] // Org. Lett. - 2007. - Vol. 9, № 9. - P. 1837-1840.

49. Complexes of HIV-1 reverse transcriptase with inhibitors of the HEPT series reveal conformational changes relevant to the design of potent non-nucleoside inhibitors / A. L. Hopkins [et al.] // J. Med. Chem. - 1996. - Vol. 39, № 8. - P. 1589-1600.

50. Computationally-guided optimization of a docking hit to yield catechol diethers as potent anti-HIV agents / M. Bollini [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, № 24. -P. 8582-8591.

51. Conformational restriction approach to p-secretase (BACE1) inhibitors: effect of a cyclopropane ring to induce an alternative binding mode / S. Yonezawa [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 20. - P. 8838-8858.

52. Crystal structure at 3.5 A resolution of HIV-1 reverse transcriptase complexed with an inhibitor / L. A. Kohlstaedt [et al.] // Science. - 1992. - Vol. 256, № 5065. - P. 17831790.

53. Crystal structures of 8-C1 and 9-C1 TIBO complexed with wild-type HIV-1 RT and 8-CI TIBO complexed with the Tyrl81Cys HIV-1 RT drug-resistant mutant / K. Das [et al.] //J. Mol. Biol. - 1996.-Vol. 264, №5.-P. 1085-1100.

54. Crystal structures of HIV-1 reverse transcriptase with etravirine (TMC125) and rilpivirine (TMC278): implications for drug design / E. B. Lansdon [et al.] // J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 53, № 10. - P. 4295-4299.

55. Crystal structures of HIV-1 reverse transcriptase with picomolar inhibitors reveal key interactions for drug design / K. M. Frey [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2012. - Vol. 134, №48.-P. 19501-19503.

56. Dai, Q. Synthesis of 2'-C-beta-fluoromethyluridine / Q. Dai, J. A. Piccirilli // Org. Lett. - 2003. - Vol. 5, № 6. - P. 807-810.

57. Danel, K. 5,6-Dihydropyrrolo[l,2-c]pyrimidine-l,3(2H,5H)-diones as annulated analogues of the anti-HIV compound MKC-442 (6-benzyl-l-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil) / K. Danel, E. B. Pedersen, C. Nielsen // Synthesis. - 1997. - № 9. - P. 1021-1026.

58. Danel, K. Anti-HIV active naphthyl analogues of HEPT and DABO / K. Danel, C. Nielsen, E. B. Pedersen // Acta Chem. Scand. - 1997. - Vol. 51. - P. 426-430.

59. Danel, K. Easy synthesis of 5,6-disubstituted acyclouridine derivatives / K. Danel, E. Larsen, E. B. Pedersen // Synthesis. - 1995. - № 8. - P. 934-936.

60. Das, B. An efficient method for the iodination of C5-position of dialkoxy pyrimidines and uracil bases 1,2 / B. Das, N. G. Kundu // Synth. Commun. - 1988. - Vol. 18, № 8. -P. 855-867.

61. Depletion of muscle mitochondrial DNA in AIDS patients with zidovudine-induced myopathy / E. Arnaudo [et al.] // Lancet. - 1991. - Vol. 337, № 8740. - P. 508-510.

62. Design and synthesis of conformationally constrained inhibitors of non-nucleoside reverse transcriptase / R. Gomez [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, № 22. - P. 7920-7933.

63. Design and synthesis of pyridone inhibitors of non-nucleoside reverse transcriptase / R. Gomez [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21, № 24. - P. 7344-7350.

64. Design of annulated pyrazoles as inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / Z. K. Sweeney [et al.] II J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 31, № 23. - P. 7449-7458.

65. Design, synthesis and biological evaluation of cycloalkyl arylpyrimidines (CAPYs) as HIV-1 NNRTIs / S. -X. Gu [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vo.l. 19, № 23. - P. 7093-7099.

66. Design, synthesis, and biological evaluation of l-[(2-benzyloxyl/alkoxyl)methyl]-5-halo-6-aryluracils as potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with an improved drug resistance profile / X. Wang [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 5. - P. 2242-2250.

67. Design, synthesis, and in vitro biological evaluation of small molecule inhibitors of estrogen receptor a coactivator binding / A. L. Rodriguez [et al.] // J. Med. Chem. -2004. - Vol. 47, № 3. - P. 600-611.

68. Diphenyl ether non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with excellent potency against resistant mutant viruses and promising pharmacokinetic properties / Z. K. Sweeney [et al.] // ChemMedChem. - 2009. - Vol. 4, № 1. - P. 88-99.

69. Direct N3 alkylation of uracil and derivatives via Nr[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl] protection / L. Arias [et al.] // Synlett. - 1997. - № 11. - P. 1233-1234.

70. Discovery and optimization of pyridazinone non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / Z. K. Sweeney [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18, № 15.-P. 4352-4354.

71. Discovery of 3-{5-[(6-amino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl)methoxy]-2-chloro-phenoxy}-5-chlorobenzonitrile (MK-4965): a potent, orally bioavailable HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor with improved potency against key mutant viruses / T. J. Tucker [et al.] // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51, № 20. - P. 6503-6511.

72. Discovery of a new class of highly potent inhibitors of acid ceramidase: synthesis and structure-activity relationship (SAR) / D. Pizzirani [et al.] // J. Med. Chem. - 2013. -Vol. 56, №9. -P. 3518-3530.

73. Discovery of a novel non-steroidal GR antagonist with in vivo efficacy in the olanzapine-induced weight gain model in the rat / H. J. Hunt [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol. 22, № 24. - P. 7376-7380.

74. Discovery of triazolinone non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase / Z. K. Sweeney [et al.] //Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18, № 15. - P. 4348-4351.

75. Diverse combinatorial design, synthesis and in vitro evaluation of new HEPT analogues as potential non-nucleoside HIV-1 reverse transcription inhibitors / R. Puig-de-la-Bellacasa [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 54. - P. 159-174.

76. Efficient one-pot synthesis of polysubstituted 6-[(lH-l,2,3-triazol-l-yl)methyl]uracils through the «click» protocol / P. Jansa [et al.] // Collect. Czech. Chem. Commun. -2011.-Vol. 76, №9.-P. 1121-1131.

77. Elshehry, M. Synthesis of new cyclic and acyclic 5-halouridine derivatives as potential antiviral agents / M. Elshehry, J. Balzarini, C. Meier // Synthesis. - 2009. - № 5. - P. 841-847.

78. Enantioselective synthesis of 5-/y-alkoxy-ß-hydroxy-a-alkyl-substituted Weinreb amides via DKR-ATH: application to the synthesis of advanced intermediate of (-)-brevisamide / G. Kumaraswamy [et al.] // Org. Biomol. Chem. - 2013. - Vol. 11, № 39. -P. 6751-6765.

79. Evidence of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor-associated genetic and structural defects of mitochondria in adipose tissue of HIV-infected patients / U. A. Walker [et al.] // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2002. - Vol. 29, № 2. - P. 117-121.

80. Excitatory amino-acid receptor agonists. Synthesis and pharmacology of analogues of 2-amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionic acid / F. A. Sl0k [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 1997. - Vol. 32, № 4. - P. 329-338.

81. Fischer, F. G. Tetraoxy-homopurin und Trioxy-homopurin, zwei Ringhomologe der Harnsäure bzw. des Xanthins (Über Pyrimidino-pyrimidine I) / F. G. Fischer, J. Roch // Liebigs Ann. - 1951. - Vol. 572, № 1. - P. 217-229.

82. Fisher, D. H. Determination of 5-methylcytosine in DNA by gas chromatography-electron-capture detection / D. H. Fisher, R. W. Giese // J. of Chromatography A. -1988.-Vol. 452.-P. 51-60.

83. Flavin-6-carboxylic acids as novel and simple flavoenzyme models. Nonenzymatic stabilization of the flavin semiquinone radical and the 4a-hydroperoxyflavin by

intramolecular hydrogen bonding / T. Akiyama [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 1992. -Vol. 114,№ 17.-P. 6613-6620.

84. Fougerousse, A. A convenient method for synthesizing 2-aryl-3-hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyrans or flavonols / A. Fougerousse, E. Gonzalez, R. Brouillard // J. Org. Chem. - 2000. - Vol. 65, № 2. - P. 583-586.

85. Fully synthetic stereoselective routes to the differentially protected subunits of the tunicamycins / S. J. Danishefsky [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 1989. - Vol. 111, № 15. -P. 5810-5818.

86. Goudgaon, N. M. Activity of acyclic 6-(phenylselenenyl)pyrimidine nucleosides against human immunodeficiency viruses in primary lymphocytes / N. M. Goudgaon, R. F. Schinazi // J. Med. Chem. - 1991. - Vol. 34, № 11. - P. 3305-3309.

87. Habich, D. A convergent scheme for the stereoselective synthesis of 3'-nor-l-oxacephems / D. Habich, W. Hartwig // Tetrahedron. - 1984. - Vol. 40, № 19. - P. 3667-3676.

88. Hercouet, A. Acyloxyalkylidenephosphoranes-III / A. Hercouet, M. Le Corre // Tetrahedron. - 1981. - Vol. 37, № 16. - P. 2867-2873.

89. Herskowitz, A. Cardiomyopathy associated with antiretroviral therapy in patients with HIV infection: a report of six cases / A. Herskowitz // Ann. Intern. Med. - 1992. - Vol. 116,№4. -P. 311-313.

90. Highly selective aldose reductase inhibitors. 3. Structural diversity of 3-(arylmethyl)-2,4,5-trioxoimidazolidine-l-acetic acids / T. Kotani [et al.] // J. Med. Chem. - 1997. -Vol. 40, № 5. - P. 684-694.

91. HIV-1 reverse transcriptase: crystallization and analysis of domain structure by limited proteolysis / D. M. Lowe [et al.] // Biochemistry. - 1988. - Vol. 27, № 25. - P. 88848889.

92. Hsu, L. -Y. Synthesis and antiviral evaluation of 3-hydroxymethylpyrimido[l,6-c][l,3]oxazepine derivatives / L: -Y. Hsu, Y. -F. Kang, J. C. Drach // Heterocycles. -1998. - Vol. 48, № 10. - P. 2163-2172.

93. Identification of l-arylmethyl-3-(2-aminoethyl)-5-aryluracil as novel gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists / Y. -F. Zhu [et al.] // J. Med. Chem. - 2003. -Vol. 46, № 11. - P. 2023-2026.

94. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS) / F. Barre-Sinoussi [et al.] // Science. - 1983. - Vol. 220, №4599.-P. 868-871.

95. Jaeger, J. Ueber die Condensation von Guanidin mit p-Ketonsaureestern / J. Jaeger // Liebigs Ann. - 1891. - Vol. 262, № 3. - P. 265-372.

96. Jin, F. Palladium-catalyzed cross-coupling of (E)-(3-trifluoromethyl-l,3-butadienyl)di-isopropoxyborane with vinyl halides. An efficient stereospecific synthesis of trifluoromethylated 1,3,5-trienes / F. Jin, Y. -Y. Xu // J. Fluorine Chem. - 1994. - Vol. 67, № l.-P. 1-4.

97. Johnson, T. B. Researches on pyrimidines. CLIX. Synthesis of 6-benzyl- and 5-benzyl-uracils / T. B. Johnson, J. C. Ambelang // J. Am. Chem. Soc. - 1938. - Vol. 60, № 12. -P. 2941-2944.

98. Johnson, T. B. Researches on pyrimidines. CXXII. Improved methods for the synthesis of orotic acid / T. B. Johnson, E. F. Schroeder // J. Am. Chem. Soc. - 1931. - Vol. 53, №5.-P. 1989-1991.

99. Johnson, T. B. Researches on pyrimidines: LXXI. Synthesis of the pyrimidine nucleoside, 4-hydroxymethyluracil / T. B. Johnson, L. H. Chernoff// J. Am. Chem. Soc. - 1914.-Vol. 36, №8.-P. 1742-1747.

100. Kanazawa, H. N-bromosuccinimide in heterocyclic synthesis. Synthesis of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines, pyrimido[5,4-e]-as-triazines, and pyrimido[4,5-c]pyridazines from 6-arylidenehydrazino-l,3-dimethyluracil derivatives / H. Kanazawa, S. Nishigaki, K. Senga // J. Heterocyclic Chem. - 1984. - Vol. 21, № 4. - P. 969-974.

101. Kato, T. Studies on keten and its derivatives. Part 89. Ethyl 4-substituted acetoacetates: synthesis and reaction with diketen / T. Kato, M. Sato, H. Kimura // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1979. - P. 529-532.

102. Kelley, J. L. Irreversible enzyme inhibitors. 202. Candidate active-site-directed irreversible inhibitors of 5-fluoro-2'-deoxyuridine phosphorylase from Walker 256 rat

tumor derived from l-benzyl-5-(3-ethoxybenzyl)uracil / J. L. Kelley, B. R. Baker // J. Med. Chem. - 1982. - Vol. 25, № 5. - P. 600-603.

103. Kohler, J. J. Mitochondrial DNA impairment in nucleoside reverse transcriptase inhibitor-associated cardiomyopathy / J. J. Kohler, S. H. Hosseini, W. Lewis // Chem. Res. Toxicol. - 2008. - Vol. 21, № 5. - P. 990-996.

104. Kopp, F. Functionalization of unprotected uracil derivatives using the halogenmagnesium exchange / F. Kopp, P. Knöchel // Org. Lett. - 2007. - Vol. 9, № 9. - P. 1639-1641.

105. Lewis, M. Fluorinated carbaacyclonucleosides: synthesis and evaluation of antiviral activity / M. Lewis, T. B. H. McMurry, E. De Clercq // Nucleosides and Nucleotides. -1995.-Vol. 14, №9-10.-P. 1913-1927.

106. Loksha, Y. M. Novel synthetic route for 5-substituted 6-arylmethylluracils from 2,4,6-trichloropyrimidines / Y. M. Loksha // J. Heterocyclic Chem. - 2009. - Vol. 46, № 6. -P. 1296-1301.

107. Malamas, M. S. Quinazolineacetic acids and related analogs as aldose reductase inhibitors / M. S. Malamas, J. Millen // J. Med. Chem. - 1991. - Vol. 34, № 4. - P. 1492-1503.

108. Malik, V. Regioselective synthesis of 1-allyl- and 1-arylmethyl uracil and thymine derivatives / V. Malik, P. Singh, S. Kumar// Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61, № 16. - P. 4009-4014.

109. Mansky, L. M. Forward mutation rate of human immunodeficiency virus type 1 in a T lymphoid cell line / L. M. Mansky // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 1996. - Vol. 12, № 19.-P. 307-314.

110. Mansky, L. M. Lower in vivo mutation rate of human immunodeficiency virus type 1 than that predicted from the fidelity of purified reverse transcriptase / L. M. Mansky, H. M. Temin // J. Virol. - 1995. - Vol. 69, № 8. - P. 5087-5094.

111. Maruyama, T. Synthesis of N-aryl uracils and hypoxanthines and their biological properties / T. Maruyama, S. Kozai, M. Uchida // Nucleosides and Nucleotides. - 1999. -Vol. 18, № 4-5. -P. 661-671.

112. Matic, M. Method for estimating S(N)1 rate constants: solvolytic reactivity of benzoates / M. Matic, B. Denegrí, O. Kronja // J. Org. Chem. - 2012. - Vol. 77, № 20. - P. 89868998.

113. McLeod, G. X. Zidovudine: five years later / G. X. McLeod, S. M. Hammer // Ann. Intern. Med. - 1992. - Vol. 117, № 6. - P. 487-501.

114. Menéndez-Arias, L. HIV-1 reverse transcriptase connection subdomain mutations involved in resistance to approved non-nucleoside inhibitors / L. Menéndez-Arias, G. Betancor, T. Matamoros // Antiviral Res. - 2011. - Vol. 92, № 2. - P. 139-149.

115. Methoxymethyl (MOM) group nitrogen protection of pyrimidines bearing C-6 acyclic side-chains / T. G. Kraljevic [et al.] II Molecules. - 2011. - Vol. 16, № 6. - P. 51135129.

116. Morita, H. Synthesis and some reactions of 6-(2-hydroxyphenyl)-2-thiouracils / H. Morita, M. Tanaka, K. Takagi // Chem. Pharm. Bull. - 1983. - Vol. 31, № 10. - P. 3728-3731.

117. N1-Heterocyclic pyrimidinediones as non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / M. L. Mitchell [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20, № 5.-P. 1585-1588.

118. N-3 Hydroxylation of pyrimidine-2,4-diones yields dual inhibitors of HIV reverse transcriptase and integrase / J. Tang [et al.] // ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 2, № 1. - P. 63-67.

119. Nature, position, and frequency of mutations made in a single cycle of HIV-1 replication / M. E. Abram [et al.] // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, № 19. - P. 9864-9878.

120. New efficient and flexible synthetic route to Emivirine and its analogs / L. Li, L. Ma, X. Wang, J. Liu // J. Heterocyclic Chem. - 2013. - Vol. 50, № 1. - P. 164-168.

121. Nikolenko, G. N. A novel molecular mechanism of dual resistance to nucleoside and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors / G. N. Nikolenko, K. A. Delviks-Frankenberry, V. K. Pathak // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, № 10. - P. 5238-5249.

122. Nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors, part 4[1]. Synthesis and anti-HIV activity of N-l-p-carbonyl-6-naphthyl-methyl analogues of HEPT / Y. He [et al.] // Monatsh. Chem. - 2005. - Vol. 136, № 7. - P. 1233-1245.

123. Nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors: Part I. Synthesis and structure-activity relationship of l-alkoxymethyl-5-alkyl-6-naphthylmethyl uracils as HEPT analogues / G. Meng [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 2003. - Vol. 51, № 7. - P. 779789.

124. Nonnucleoside HIV-1 reverse-transcriptase inhibitors, part 5. Synthesis and anti-HIV-1 activity of novel 6-naphthylthio HEPT analogues / G. -F. Sun [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 2005. - Vol. 53, № 8. - P. 886-892.

125. Non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase: molecular modeling and X-ray structure investigations / W. Schafer [et al.] // J. Med. Chem. - 1993. - Vol. 36, № 6. - P. 726-732.

126. Novacek, A. Nucleic acid components and their analogues. CXLV. N-Substitution of uracil and 5-bromoorotic acid / A. Novacek // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1971. - Vol. 36, № 12. - P. 4066-4069.

127. Novakov, I. A. Characteristics of the halogenation of 2-substituted 6-benzhydryl-4(3H)-pyrimidinones / I. A. Novakov, B. S. Orlinson, M. B. Nawrozkij // Chem. Heteterocyclic Comp. - 2006. - Vol. 42, № 9. - P. 1233-1235.

128. Novel 5-(N-alkylaminouracil) acyclic nucleosides / S. Boncel [et al.] // Synthesis. -2011.-№4.-P. 603-610.

129. Novel benzophenones as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of HIV-1 / J. H. Chan [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, № 5. - P. 1175-1182.

130. N-substituted oxopyrimidines and nucleosides: structure-activity relationship for hypnotic activity as central nervous system depressant /1. Yamamoto [et al.] // J. Med. Chem. - 1987. - Vol. 30, № 12. - P. 2227-2231.

131. Nucleosides. 136. Synthesis and antiviral effects of several l-(2-deoxy-2-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-alkyluracils. Some structure-activity relationships / T. L. Su [et al.] // J. Med. Chem. - 1986. - Vol. 29, № 1. - P. 151-154.

132. One-pot synthesis of meridianins and meridianin analogues via indolization of nitrosoarenes / F. Tibiletti [et al.] // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66, № 6. - P. 12801288.

133. Ozonization of thio- and azauracils / M. Matsui [et al.] // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1989. - Vol. 62, № 9. - P. 2939-2941.

134. Patent US 5747500. Antiviral 2, 4-pyrimidinedione derivatives / Son J.-C. [et al.]. -Application number 08/656354; filing date 06/18/1996; publication date 05/05/1998. -P. 1-18.

135. Patent US 6713486. Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof / Son J.-C. [et al.]. - Application number 09/913391; filing date 08/10/2001; publication date 03/30/2004. - P. 1-26.

136. Petersen, L. Three routes for the synthesis of 6-benzyl-l-ethoxymethyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbaldehyde / L. Petersen, E. B. Pedersen, C. Nielsen // Synthesis. - 2001. - № 4. - P. 559-564.

137. Phase 2a randomized controlled trial of short-term activity, safety, and pharmacokinetics of a novel nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, RDEA806, in HIV-1-positive, antiretroviral-naive subjects / G. Moyle [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - Vol. 54, № 8. - P. 3170-3178.

138. Phosphorylation of thymidine and AZT in heart mitochondria: elucidation of a novel mechanism of AZT cardiotoxicity / E. E. McKee [et al.] // Cardiovasc. Toxicol. - 2004. -Vol. 4, №2.-P. 155-167.

139. Picomolar inhibitors of HIV reverse transcriptase featuring bicyclic replacement of a cyanovinylphenyl group / W. -G. Lee [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2013. - Vol. 135, №44.-P. 16705-16713.

140. Pierce, L. T. Design and synthesis of novel 5,6-bisindolylpyrimidin-4-ones structurally related to ruboxistaurin (LY333531) / L. T. Pierce, M. M. Cahill, F. O. McCarthy // Tetrahedron. - 2010. - Vol. 66, № 51. - P. 9754-9761.

141. p-Methoxybenzyl as a new N3-imide protecting group of 5-fluorouridine and its application to the synthes of 5'-0-acryloyl-5-fluorouridine / T. Akiyama [et al.] // Chem. Lett. - 1990. - Vol. 19, № 3. - P. 339-342.

142. Potential tumor-selective nitroimidazolylmethyluracil prodrug derivatives: inhibitors of the angiogenic enzyme thymidine phosphorylase / C. Cole [et al.] // J. Med. Chem. -2003. - Vol. 46, № 2. - P. 207-209.

143. Priego, E. -M. Efficient synthesis of N-3-substituted 6-aminouracil derivatives via N6-[(dimethylamino)methylene] protection / E. -M. Priego, M. -J. Camarasa, M. -J. Pérez-Pérez // Synthesis. - 2001. - № 3. - P. 478-482.

144. Pyrimidine derivatives. VI. Synthesis of mono-, di-, tri-, and tetrabromo-substituted pyrimidine derivatives / T. Kinoshita [et al.] // J. Heterocyclic Chem. - 1991. - Vol. 28, №8.-P. 1901-1909.

145. Pyrimidinones. 1. 2-Amino-5-halo-6-aryl-4(3H)-pyrimidinones. Interferon-inducing antiviral agents / H. I. Skulnick [et al.] // J. Med. Chem. - 1985. - Vol. 28, № 12. - P. 1864-1869.

146. Raiford, L. C. Bromination of benzoic esters of some phenolic compounds / L. C. Raiford, J. E. Milbery // J. Am. Chem. Soc. - 1934. - Vol. 56, № 12. - P. 2727-2729.

147. Rational design of potent non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / P. Chong [et al.] //J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 23. - P. 10601-10609.

148. RCSB Protein Data Bank [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://pdb.org.

149. Reduced rate of disease development after HIV-2 infection as compared to HIV-1 / R. Marlink [et al.] // Science. - 1994. - Vol. 265, № 5178. - P. 1587-1590.

150. Reductive debromination and coupling reaction in the thermolysis of 5-bromouracils in N,N-dialkylamides. Cleavage of the C(5)-bromine bond by an initial electron-transfer process / M. Sako [et al.] //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1981. - P. 3114-3117.

151. Reinheckel, H. Über halogen- und stickstoffhaltige derívate aliphatischer Carbonsäuren, 7. Mitt.: über Gewinnung und Reaktionen von a-Nitrocarbonsäureestern / H. Reinheckel, G. Tauber // Monatsh. Chem. - 1967. - Vol. 98, № 5. - P. 1944-1953.

152. Renault, J. Synthesis and antiviral study of dihydrothieno and thianopyrimidine diones acyclic nucleosides as potential anti-HIV agents / J. Renault, D. Laduree, M. Robba // Nucleosides and Nucleotides. - 1994. - Vol. 13, № 5. - P. 1135-1145.

153. Reynolds, R. C. 2,4-Dichloro-5-(l-o-carboranylmethyl)-6-methylpyrimidine: a potential synthon for 5-(l-o-carboranylmethyl)pyrimidines / R. C. Reynolds, T. W. Trask, W. D. Sedwick // J. Org. Chem. - 1991. - Vol. 56, № 7. - P. 2391-2395.

154. Role of pyrimidine depletion in the mitochondrial cardiotoxicity of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors / K. Balcarek [et al.] // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2010. - Vol. 55, № 5. - P. 550-557.

155. Roles of conformational and positional adaptability in structure-based design of TMC125-R165335 (etravirine) and related non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors that are highly potent and effective against wild-type and drug-resistant HIV-1 variants / K. Das [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, № 10. - P. 2550-2560.

156. Rosowsky, A. Synthesis and antitumor activity of an acyclonucleoside derivative of 5-fluorouracil / A. Rosowsky, S.-H. Kim, M. Wick // J. Med. Chem. - 1981. - Vol. 24, № 10.-P. 1177-1181.

157. Schmidt, A. Modified uracils convertible between cations, conjugated, and cross-conjugated mesomeric betaines. Syntheses, semiempirical study, and X-Ray analysis / A. Schmidt, K. M. Kindermann, M. Nieger // Heterocycles. - 1999. - Vol. 51, № 2. - P. 237-242.

158. Sedlak, M. Synthesis and 15 N NMR characterization of 4-vinylbenzyl substituted bases of nucleic acids / M. Sedlak, P. Simunek, M. Antonietti // J. Heterocyclic Chem. -2003. - Vol. 40, № 4. - P. 671-675.

159. Seebach, D. (R)-ethyl 4-t-butoxy-3-hydroxybutanoate, a versatile chiral building block for EPC (enantiomerically pure compound) syntheses, by yeast reduction of ethyl 4-t-butoxy-3-oxobutanoate / D. Seebach, M. Eberle // Synthesis. - 1986. - № 1. - P. 37-40.

160. Shelke, S. A. Noncovalent and site-directed spin labeling of nucleic acids / S. A. Shelke, S. T. Sigurdsson // Angew. Chem. - 2010. - Vol. 122, № 43. - P. 8156-8158.

161. Sierra, S. Basics of the virology of HIV-1 and its replication / S. Sierra, B. Kupfer, R. Kaiser // J. Clin. Virol. - 2005. - Vol. 34, № 4. - P. 233-244.

162. Silica sulfuric acid (SSA) as a highly efficient heterogeneous catalyst for persilylation of purine and pyrimidine nucleobases and other N-heterocycles using Hmds / M.N.S. Rad [et al.] // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2010. - Vol. 185,№9.-P. 1943-1954.

163. Singh, A. Intramolecular nucleophilic participation. The effect of certain ortho substituents on solvolysis rates of benzyl and benzhydryl bromides / A. Singh, L. J. Andrews, R. M. Keefer // J. Am. Chem. Soc. - 1962. - Vol. 84, № 7. - P. 1179-1185.

164. Skulnick, H. I. Regioselective synthesis of N-l and N-2 substituted pyrimidinones employing a novel 1,3-oxazine preparation / H. I. Skulnick, W. Wierenga // Heterocycles. - 1985. - Vol. 23, № 7. - P. 1685-1689.

165. Sluis-Cremer, N. Conformational changes in HIV-1 reverse transcriptase induced by nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor binding / N. Sluis-Cremer, N. A. Temiz, I. Bahar // Curr. HIV Res. - 2004. - Vol. 2, № 4. _ p. 323-332.

166. Sluis-Cremer, N. Mechanisms of inhibition of HIV replication by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / N. Sluis-Cremer, G. Tachedjian // Virus. Res. - 2008. -Vol. 134, № 1-2. - P. 147-156.

167. Smicius, R. Reactions of 5-(6-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-pyrimidinyl)-methyl-l,3,4-oxadiazole-2-thione with electrophiles / R. Smicius, V. Jakubkiene, M. M. Burbuliene // Monatsh. Chem. - 2002. - Vol. 133, № 2. - P. 173-182.

168. Soliman, G. 20. Syntheses in the naphthalene series. Part I. 1 : 3-Dihydroxynaphthalenes / G. Soliman, R. W. West // J. Chem. Soc. - 1944. - P. 53-55.

169. Sosnowski, M. A comparison of microwave-accelerated and conventionally heated iodination reactions of some arenes and heteroarenes, using ortho-periodic acid as the oxidant / M. Sosnowski, L. Skulski // Molecules. - 2005. - Vol. 10, № 2. - P. 401-406.

170. Sprague, J. M. Sulfonamido derivatives of pyrimidines / J. M. Sprague, L. W. Kissinger, R. M. Lincoln // J. Am. Chem. Soc. - 1941. - Vol. 63, №. 11. - P. 30283030.

171. Sterochemical studies 107 saturated heterocycles 111: Preparation of uracils via cycloreversion of norbornenefused pyrimidinediones / G. Bernath [et al.] // Tetrahedron. - 1987. - Vol. 43, № 8. - P. 1921-1930.

172. Strategies for the design of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: lessons from the development of seven representative paradigms / D. Li [et al.] // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 8. - P. 3595-3613.

173. Structural basis for the improved drug resistance profile of new generation benzophenone non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / J. Ren [et al.] //J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51, № 16. - P. 5000-5008.

174. Structure and function of HIV-1 reverse transcriptase: molecular mechanisms of polymerization and inhibition / S. G. Sarafianos [et al.] // J. Mol. Biol. - 2009. - Vol. 385, №3.-P. 693-713.

175. Structure of HIV-I RT/TIBO R 86183 complex reveals similarity in the binding of diverse nonnucleoside inhibitors / J. Ding [et al.] // Nat. Struct. Biol. - 1995. - Vol. 2, №5.-P. 407-415.

176. Structure-activity relationship studies of novel benzophenones leading to the discovery of a potent, next generation HIV nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor / K. R. Romines [et al.] // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49, № 2. - P. 727-739.

177. Studies on antitumor agents. V. Syntheses and antitumor activities of 5-fluorouracil derivatives / J. Yamashita [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 1982. - Vol. 30, № 12. - P. 4258-4267.

178. Studies on the stereochemical control of fermenting baker's yeast mediated reductions: some 3- and 4-oxo esters / A. Manzocchi [et al.] // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1987.-P. 2753-2757.

179. Studies on uracil derivatives and analogues. Part 8. A non-catalytic method for the conversion of uracil derivatives into dihydrouracil derivatives / N. G. Kundu [et al.] // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1985. - P. 1295-1300.

180. Svendsen, A. Naturally occuring lactones and lactames-V / A. Svendsen, P. M. Boll // Tetrahedron. - 1973. - Vol. 29, № 24. - P. 4251-4258.

181. Syntheses and evaluation of pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diones as PDE 4 inhibitors / G. Nam [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2001. - Vol. 11, № 5. - P. 611-614.

182. Synthesis and anti-HIV activity of novel N-l side chain-modified analogs of l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine (HEPT) / R. Pontikis [et al.] // J. Med. Chem. - 1997.-Vol. 40, № 12.-P. 1845-1854.

183. Synthesis and anti-HIV-1 activity of a series of l-(alkoxymethyl)-5-alkyl-6-(arylselenenyl)uracils and -2-thiouraciIs / D. -K. Kim [et al.] // J. Heterocyclic Chem. -1996. - Vol. 33, № 4. _ p. 1275-1283.

184. Synthesis and anti-HIV-1 activity of new MKC-442 analogues with an alkynyl-substituted 6-benzyl group / Y. L. Aly [et al.] // Arch. Pharm. - 2007. - Vol. 340, № 5.

- P. 225-235.

185. Synthesis and anti-HIV-1 and anti-HCMV activity of 1-substituted 3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil derivatives / T. Maruyama [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 2006.

- Vol. 54, № 3. - P. 325-333.

186. Synthesis and antitumor activity of conjugates of 5-fluorouracil and emodin / L. -M. Zhao [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 47, № 1. - P. 255-260.

187. Synthesis and antiviral activity of 6-benzyl analogs of l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-5-(phenylthio)thymine (HEPT) as potent and selective anti-HIV-1 agents / H. Tanaka [et al.] // J. Med. Chem. - 1995. - Vol. 38, № 15. - P. 2860-2865.

188. Synthesis and biological activity of naphthyl-substituted (B-ring) benzophenone derivatives as novel non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / X. -D. Ma [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 19, № 15. - P. 4601-4607.

189. Synthesis and biological evaluation of (±)-benzhydrol derivatives as potent non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / X. -D. Ma [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 19, № 16. - P. 4704-4709.

190. Synthesis and biological evaluation of naphthyl phenyl ethers (NPEs) as novel nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / S. -X. Gu [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 19, № 14. - P. 4220-4226.

191. Synthesis and biological evaluation of novel 6-substituted 5-alkyl-2-(arylcarbonylmethylthio)pyrimidin-4(3H)-ones as potent non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / Y. -P. Wang [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16, №7.-P. 3887-3894.

192. Synthesis and biological properties of novel, uracil-containing histone deacetylase inhibitors / A. Mai [et al.] // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49, № 20. - P. 6046-6056.

193. Synthesis and enzymatic evaluation of pyridinium-substituted uracil derivatives as novel inhibitors of thymidine phosphorylase / P. E. Murray [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2002. - Vol. 10, № 3. - P. 525-530.

194. Synthesis and evaluation of 6-methylene-bridged uracil derivatives. Part 1: discovery of novel orally active inhibitors of human thymidine phosphorylase / S. Yano [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2004. - Vol. 12, № 13. - P. 3431-3441.

195. Synthesis and some spectroscopic properties of porphyrin derivatives connected with nucleobases (adenine, thymine, guanine and cytosine) by alkanamide chains / M. Hisatome [et al.]//Chem. Pharm. Bull. - 1996. - Vol. 44, № 10.-P. 1801-1811.

196. Synthesis and structure of novel conformationally constrained l',2'-azetidine-fused bicyclic pyrimidine nucleosides: their incorporation into oligo-DNAs and thermal stability of the heteroduplexes / D. Honcharenko [et al.] // J. Org. Chem. - 2006. - Vol. 71, № l.-P. 299-314.

197. Synthesis of l-[(2-methoxyethoxy)methyl]-N3-(alkyl)-6-(phenylthio)thymine. Potential anti-HIV agents / G. Negron [et al.] // Synth. Commun. - 1999. - Vol. 29, № 3. - P. 435-445.

198. Synthesis of l-benzyl-3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil derivatives with potential anti-HIV activity / Y. Isono [et al.] // Antivir. Chem. Chemother. - 2011. - Vol. 22, № 2. - P. 5765.

199. Synthesis of 2,6-di(pyrazol-l-yl)-4-bromomethylpyridine, and its conversion to other 2,6-di(pyrazol-l-yl)pyridines substituted at the pyridine ring / J. Elha'fk [et al.] // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63, № 2. - P. 291-298.

200. Synthesis of annelated analogues of 6-benzyl-l-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil (MKC-442) using 1,3-oxazine-2,4(3H)-diones as key intermediates / J. S. Larsen [et al.] // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 2000. - Vol. 4, № 18. - P. 3035-3038.

201. Synthesis of new uracil non-nucleoside derivatives as potential inhibitors of HIV-1 / F. A. El-Essawy [et al.] // J. Heterocyclic Chem. - 2003. - Vol. 40, № 2. - P. 213-217.

202. Synthesis of novel uracil non-nucleoside derivatives as potential reverse transcriptase inhibitors of HIV-1 / N. R. El-Brollosy [et al.] // Arch. Pharm. - 2009. - Vol. 342, № 11.-P. 663-670.

193. Synthesis and evaluation of novel 3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil analogs as potential anti-HIV-1 agents/ N. Sakakibara [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - Vol. 21, № 18.-P. 5900-5906.

194. Synthesis and evaluation of 6-methylene-bridged uracil derivatives. Part 1: discovery of novel orally active inhibitors of human thymidine Phosphorylase / S. Yano [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2004. - Vol. 12, № 13. - P. 3431-3441.

195. Synthesis and some spectroscopic properties of porphyrin derivatives connected with nucleobases (adenine, thymine, guanine and cytosine) by alkanamide chains / M. Hisatome [et al.]//Chem. Pharm. Bull. - 1996. - Vol. 44, № 10. - P. 1801-1811.

196. Synthesis and structure of novel conformationally constrained r,2'-azetidine-fused bicyclic pyrimidine nucleosides: their incorporation into oligo-DNAs and thermal stability of the heteroduplexes / D. Honcharenko [et al.] // J. Org. Chem. - 2006. - Vol. 71, № l.-P. 299-314.

197. Synthesis of l-[(2-methoxyethoxy)methyl]-N3-(alkyl)-6-(phenylthio)thymine. Potential anti-HIV agents / G. Negrön [et al.] // Synth. Commun. - 1999. - Vol. 29, № 3. - P. 435-445.

198. Synthesis of l-benzyl-3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil derivatives with potential anti-HIV activity / Y. Isono [et al.] // Antivir. Chem. Chemother. - 2011. - Vol. 22, № 2. - P. 5765.

199. Synthesis of 2,6-di(pyrazol-l-yl)-4-bromomethylpyridine, and its conversion to other 2,6-di(pyrazol-l-yl)pyridines substituted at the pyridine ring / J. Elha'ik [et al.] // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63, № 2. - P. 291-298.

200. Synthesis of annelated analogues of 6-benzyl-l-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil (MKC-442) using 1,3-oxazine-2,4(3H)-diones as key intermediates / J. S. Larsen [et al.] // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 2000. - Vol. 4, № 18. - P. 3035-3038.

201. Synthesis of new uracil non-nucleoside derivatives as potential inhibitors of HIV-1 / F. A. El-Essawy [et al.] // J. Heterocyclic Chem. - 2003. - Vol. 40, № 2. - P. 213-217.

202. Synthesis of novel uracil non-nucleoside derivatives as potential reverse transcriptase inhibitors of HIV-1 / N. R. El-Brollosy [et al.] // Arch. Pharm. - 2009. - Vol. 342, № 11.-P. 663-670.

213. TMC278, a next-generation nonnbcleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), active against wild-type and NNRTI-resistant HIV-1 / H. Azijn [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - Vol. 54, № 2. - P. 718-727.

214. Troostwijk, C. B. Method for the synthesis of 4-substituted acetoacetates / C. B. Troostwijk, R. M. Kellogg // J. Chem. Soc., Chem. Comm. - 1977. - № 24. - P. 932933.

215. Trott, O. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading / O. Trott, A. J. Olson // J. Comput. Chem. - 2010. - Vol. 31, № 2. - P. 455-461.

216. Uracil analogues of the acyclonucleoside 9-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethoxy]-methyl]guanine (BIOLF-62) / K. K. Ogilvie [et al.] // Can. J. Chem. - 1984. - Vol. 62, № l.-P. 16-21.

217. Van Der Baan, J. L. The total synthesis of the antibiotic malonomicin (kl6) / J. L. Van Der Baan, J. W. F. K. Barnick, F. Bickelhaupt // Tetrahedron. - 1978. - Vol. 34, № 2. -P. 223-231.

218. Wain-Hobson, S. Relationship of AIDS to other retroviruses / S. Wain-Hobson, M. Alizon, L. Montagnier// Nature. - 1985. - Vol. 313, № 6005. - P. 743.

219. Wamberg, M. Synthesis of furoannelated analogues of Emivirine (MKC-442) / M. Wamberg, E. B. Pedersen, C. Nielsen // Arch. Pharm. - 2004. - Vol. 337, № 3. - P. 148-151.

220. Ward, A. D. Irreversible enzyme inhibitors. - 200. Active-site directed inhibitors of deoxycytidine kinase / A. D. Ward, B. R. Baker // J. Med. Chem. - 1977. - Vol. 20, № l.-P. 88-92.

221. Zaugg, H. E. Selective cleavage of aryl esters by anhydrous alkali carbonates / H. E. Zaugg // J. Org. Chem. - 1976. - Vol. 41, № 21. - P. 3419-3421.

222. Zheng, S. -L. Ruthenium(II) porphyrin catalyzed formation of (Z)-4-alkyloxycarbonyl-methylidene-l,3-dioxolanes from y-alkoxy-a-diazo-p-ketoesters / S. -L. Zheng, W. -Y. Yu, C. -M. Che // Org. Lett. - 2002. - Vol. 4, № 6. - P. 889-892.