Синтез и свойства 4H-1,2,4-оксадиазин-5(6H)-онов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Преснухина София Игоревна

• Преснухина София Игоревна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Преснухина София Игоревна

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Подходы к синтезу производных 1,2,4-оксадиазинов

1.1.1 Синтез производных 1,2,4-оксадиазинов с использованием реакций раскрытия цикла

1.1.2 Синтез производных 1,2,4-оксадиазинов с использованием реакций [3+3] циклоприсоединения

1.1.3 Синтез производных 1,2,4-оксадиазинов с использованием реакций циклоконденсации амидных и амидиновых производных

1.1.4 Другие методы синтеза производных 1,2,4-оксадиазинов

1.2 Свойства производных 1,2,4-оксадиазинов и сферы их применения

2. Подходы к ^-арилированию циклов, содержащих амидный атом азота

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1 Разработка метода синтеза 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов из амидоксимов и а-галогензамещенных карбоновых кислот

2.2 Определение границ применимости разработанного метода синтеза 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов из амидоксимов и а-галогензамещенных карбоновых кислот

2.3 Разработка метода синтеза 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов из амидоксимов и диметиловых эфиров малеиновой и фумаровой кислот

2.4 Определение границ применимости разработанного метода синтеза 4Н-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онов из амидоксимов и диметилового эфира малеиновой кислоты

2.5 Разработка метода ^-арилирования 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов симметричными диарилиодониевыми солями

2.6 Определение границ применимости разработанного метода синтеза 4-арил-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов из 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов и симметричных диарилиодониевых солей

2.7 Разработка метода ^-арилирования 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов несимметричными диарилиодониевыми солями

2.8 Определение границ применимости разработанного метода синтеза 4-арил-

1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов из 3-(4-метилфенил)-4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-она 3а и несимметричных диарилиодониевых солей

2.9 Исследование биологической активности полученных 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов по отношению к ферментам моноаминооксидазы

Глава 3. Экспериментальная часть

3.1 Синтез 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов из амидоксимов и а-галогензамещенных карбоновых кислот

3.2 Синтез 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов из амидоксимов и диметилового эфира малеиновой кислоты

3.3 Синтез 4-арил-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов из 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов и диарилиодониевых солей

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Благодарности

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства 4H-1,2,4-оксадиазин-5(6H)-онов»

Актуальность работы

Оксадиазины, среди которых наиболее распространенными являются производные 1,2,4-оксадиазинов, представляют собой важный класс соединений, обладающих уникальными химическими и биологическими свойствами, что делает их перспективными для использования в медицине и фармакологии. Производные 1,2,4-оксадиазинов, включая ^-функционализированные соединения этого класса, исследуются в качестве у-секретазных модуляторов для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, кардиопротекторов для лечения сердечных патологиях, а также в качестве антибактериальных и противогрибковых агентов. Однако, несмотря на очевидную практическую значимость, потенциал их применения до сих пор изучен не в полной мере, что во многом связано с их труднодоступностью.

В литературе описано несколько подходов к синтезу производных 1,2,4-оксадиазинов, включая методы, основанные на реакциях амидоксимов с карбонильными соединениями. Однако ни один из существующих способов не позволяет получать 4Н-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-оны в одну стадию с приемлемым выходом, что существенно ограничивает возможности для изучения их полезных свойств.

Еще более сложной задачей является синтез ^-функционализированных 4Н-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онов из-за ограниченного числа методов, которые, как правило, включают несколько стадий и основаны преимущественно на циклизации ^-замещенных амидоксимов. Стоит отметить, что для 4-алкил-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онов существует методика прямого алкилирования исходных 4Н-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онов алкилбромидами. Однако примеры прямого введения арильных заместителей в четвертое положение 1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онового цикла ранее описаны не были.

В связи с этим разработка новых эффективных методов формирования 4Н-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онового цикла и синтеза ^-арилированных производных 4Н-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онов представляет собой актуальную задачу для современной органической химии.

Степень разработанности темы

Использование производных карбоновых кислот для получения 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов из амидоксимов в присутствии оснований является особенно привлекательным для лабораторного органического синтеза. К числу ключевых преимуществ этого пути относятся доступность реагентов, простота технологического исполнения и возможность масштабирования. Однако, в литературе, посвященной данной стратегии синтеза, отсутствуют данные о получении 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов из амидоксимов и карбоксильных соединений в сильноосновной среде. Это направление представляет значительный интерес для дальнейших исследований, так как использование сильноосновных сред может открыть новые пути для повышения эффективности и селективности синтеза, а также расширить область применения данного метода.

Современной органической химии хорошо известны каталитические реакции, направленные на образование связей между атомами азота и sp2-гибридизованного углерода. В частности, к ним относятся реакция Бухвальда-Хартвига, реакция Чана-Лама-Эванса и реакция Голдберг, благодаря которым стало возможным прямое введение арильных заместителей по амидному атому азота в #Я-содержащие молекулы. Кроме того, в последнее время активное развитие получили медь-катализируемые реакции ^-арилирования диарилиодиниевыми солями, эффективность которых была продемонстрирована на примере различных азагетероциклов. Несмотря на достаточный выбор методов, ранее ни один из них не был применен для прямого ^-арилирования 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов. В настоящий момент данный способ функционализации представляет значительный интерес для получения новых производных 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов.

Цели и задачи

Цель данного диссертационного исследования - разработка новых методов синтеза 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов и их 4-арил-производных. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести модельные реакции между #-гидрокси-4-метилбензимидамидом и эфирами а-галогензамещенных карбоновых кислот, а также диметиловыми эфирами малеиновой и фумаровой кислот в сильноосновной среде.

2. Оптимизировать условия проведения исследуемых реакций, определить их синтетические ограничения и селективность в отношении субстратов с различными заместителями.

3. Синтезировать представительный ряд производных 4Н-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онов, содержащих различные заместители в третьем и шестом положениях оксадиазинового цикла, а также оценить факторы, влияющие на выход целевых продуктов.

4. Определить возможность ^-функционализации полученного ряда 4Н-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онов с помощью медь-катализируемого арилирования диарилиодиниевыми солями и выявить лимитирующие факторы данной реакции.

5. Оптимизировать условия ^-арилирования с использованием как симметричных, так и несимметричных диарилиодониевых солей, а также определить границы применимости реакции на примере структурно разнообразных 4Н-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онов.

Научная новизна

Обнаружено, что при взаимодействии амидоксимов с эфирами а-галогензамещенных карбоновых кислот в среде /-BuONa/ДМСО образуются 4Н-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-оны.

Показано, что метиловые эфиры малеиновой и фумаровой кислот хемоселективно реагируют с амидоксимами в среде №ОН/ДМСО и I-Bu0Na/ДМС0 с образованием одного из трех типов продуктов: (5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиазин-6-ил)уксусных кислот, (5,6-дигидро-4Н-1,2,4-оксадиазин-6-ил)ацетатов и 3-(арил)-6-((3-(арил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-4Н-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онов. Хемоселективность определяется условиями реакции.

В ходе работы установлено влияние электронных и стерических факторов на протекание реакции, изучены побочные процессы, сопутствующие синтезу 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов.

Установлено, что 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-оны способны вступать в медь-катализируемую реакцию Ы-арилирования с симметричными и несимметричными диарилиодониевыми солями.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработаны одностадийные методы получения 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов из амидоксимов и эфиров а-галогензамещенных карбоновых кислот, а также из диметиловых эфиров малеиновой и фумаровой кислот в сильноосновной среде.

Разработана методика прямого введения арильных заместителей по амидному атому в 1,2,4-оксадиазиновом цикле методом медь-катализируемого Ы-арилирования симметричными и несимметричными диарилиодониевыми солями.

Методология и методы исследования

В работе были использованы стандартные методы органического синтеза. Контроль полноты протекания реакций и процессов образования побочных продуктов осуществлялся с помощью тонкослойной хроматографии, спектроскопии ЯМР. Для установления структуры и подтверждения чистоты получаемых соединений использовались методы ЯМР спектроскопии на ядрах 1Н, 13С, масс-спектроскопия высокого разрешения. Структура некоторых

соединений дополнительно подтверждена с помощью РСА.

Положения, выносимые на защиту

■ Способ синтеза 3-замещенных 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов, 6-метил-4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов и 6-этил-4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов.

■ Способ синтеза 3-замещенных (5,6-дигидро-4Я-1,2,4-оксадиазин-6-ил)уксусных кислот, их метиловых эфиров и 3-(арил)-6-((3-(арил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов.

■ Способ синтеза Ы-арилл-4И-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онов.

Степень достоверности и апробация работы

Представленные в данной работе положения, выносимые на защиту, являются достоверными и научно обоснованными. Полученные результаты подтверждены совокупностью физико-химических измерений, которые проводились с использованием современного сертифицированного оборудования в Научном парке Санкт-Петербургского государственного университета (РЦ «Магнитно-резонансные методы исследования», «Рентгенодифракционные методы исследования», «Методы анализа состава вещества»).

Материалы диссертационной работы были представлены на следующих конференциях: Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2023», 10-21 апреля 2023 г., Московский государственный университет, Москва; Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2024», 12-26 апреля 2024 г., Московский государственный университет, Москва; XXVII Всероссийская конференция молодых ученых-химиков (с международным участием), 16-18 апреля 2024 г., Нижний Новгород; Всероссийская конференция, посвященная научному наследию М. Г. Кучерова «Химия непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаренов», 19-21 июня 2024 г., Санкт-Петербург; II Межрегиональный форум «Дороговские чтения», 13-14 марта 2025 г, Ярославль.

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, индексируемых в международных наукометрических базах Scopus и Web of Science, а также тезисы 5 докладов, представленных на межрегиональных, всероссийских и международных конференциях.

Диссертационная работа выполнена на 114 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав (литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальная часть), заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка цитируемой литературы (107 источников), благодарностей, содержит 13 рисунков, 71 схему и 7 таблиц.

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Подходы к синтезу производных 1,2,4-оксадиазинов

Согласно доступным литературным источникам, примеры получения

разнообразных производных 1,2,4-оксадиазинов стали появляться, начиная с 1960-х годов. К настоящему моменту сформировалось несколько общих подходов к синтезу производных 1,2,4-оксадиазинов, которые можно условно разделить на три основные направления (Схема 1.1): 1) реакции расширения пятичленных N,0-содержащих гетероциклов; 2) реакции [3+3] циклизации различных нитронов с а-галоген карбонильными соединениями; 3) реакции циклоконденсации амидных и амидиновых производных. Также, кроме упомянутых синтетических путей, существуют отдельные примеры других реакций, приводящих к получению производных 1,2,4-оксадиазинов [1,2].

г. он

М-^-Ме МН2ОН*НС1 N ^

р

Ме

и К*

2) о:м-к1 и Т75

N _На|_^ | I

ОР3

Р _ На|_. 1 .

КЛН К2 М^с

о

^_^ И .

МН

к2

з» „^

Схема 1.1 - Примеры реакций, иллюстрирующие основные подходы к синтезу производных 1,2,4-оксадиазинов

1.1.1 Синтез производных 1,2,4-оксадиазинов с использованием реакций

раскрытия цикла

Получение производных 1,2,4-оксадиазинов в реакции расширения пятичленного цикла впервые показано на примере ^(в-хлоралкил)-1,2,4-оксадиазол-5-онов (Схема 1.2). Согласно механизму реакции, кипячение в

щелочной среде сопровождается раскрытием 1,2,4-оксадиазолонового цикла и последующей циклизацией #-(Р-хлоралкил)-#л-гидроксиимидамидов в 5,6-дигидро-4Я-1,2,4-оксадиазины, которые далее вступают в реакции с иодметаном и нитритом натрия по амидному атому [3].

С1

м'°\=о

№ОН (10% р-р)

ЕЮН, А

ОН

N1'

С1

НС1, Ма1Ч02

аД

Н20, 5 °С, 10 мин

1 4

Н

Ме!

Ме2СО, А, 4 ч

гаук

«V

N0

-у

Ме

Схема 1.2 - Получение ^-нитрозо и #-метил 5,6-дигидро-4Я-1,2,4-оксадиазинов Другой вариант расширения оксадиазольного цикла показан на примере бициклического 3-амино-4-[5-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фуразана (Схема 1.3). В ходе реакции с водным раствором метиламина вместо ожидаемого нуклеофильного замещения в хлорметильной группе, сопровождающегося образованием #-метил-1,2,4-оксадиазол-5-амина, протекает реакция расширения 1,2,4-оксадиазольного цикла с образованием соответствующего #-метил-6Я-1,2,4-оксадиазин-5-амина [4].

о-14 м-о

МеМН2(ВОдн. р-р)

МеСМ, 35-40 °С, 1 ч

N4,

СН2МНМе

N-0

МН2 1ЧНМе

Схема 1.3 - Получение 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-#-метил-6Я-

1,2,4-оксадиазин-5-амина В этой же работе показано, что в мягких условиях, предполагающих гидролиз хлорметильной группы исходного 3-амино-4-[5-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фуразана, протекает реакция расширения 1,2,4-оксадиазольного цикла, сопровождающаяся образованием 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-она (Схема 1.4).

V У п-М М-г>

Хг х^л

сн2он

ЕЮН, 30 °С, 14 ч

к2со3

О

N-0

О

i

I

N

N

N42 ОН N

Схема 1.4 - Получение 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-она

1чн2 о

Расширение 1,2,4-оксадиазольного цикла показано на примере реакции этил 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилатов с гидроксиламином (Схема 1.5). Формирование 1,2,4-оксадиазинового цикла начинается с нуклеофильной атаки атома азота гидроксиламина в С5 положение 1,2,4-оксадиазольного кольца, что приводит к формированию интермедиата с оксадиазолиновым циклом. В ходе последующего раскрытия цикла образуется ациклический интермедиат, который претерпевает внутримолекулярную циклизацию в ходе атаки гидроксильного кислорода на карбонильный углерод, сопровождающуюся отщеплением молекулы этанола и формированием 6Я-1,2,4-оксадиазин-6-онового цикла [5].

Схема 1.5 - Получение 5-(гидроксиамино)-6Я-1,2,4-оксадиазин-6-онов Применение гидроксиламина в качестве биснуклеофила, вызывающего расширение цикла, показано и на других субстратах, в том числе на примере взаимодействия с 5-фтор-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазолами, приводящего к

-ЕЮН

К 1МН

он

ны он

образованию соответствующих 5,6-дигидро-4Я-1,2,4-оксадиазин-6-олов (Схема 1.6) [6].

N-0

Ме

МН2ОН*НС1

МеОН, 20 °С, 16 ч

НИ

он

я2

Ме

Ме

Схема 1.6 - Получение 5,6-дигидро-4Я-1,2,4-оксадиазин-6-олов Подобный подход был использован для получения 6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Я-1,2,4-оксадиазин-6-олов из 4-(2,2,2-трифторацетил)оксазол-3-иум-5-олатов (Схема 1.7). Реакция инициируется нуклеофильной атакой атома азота гидроксиламина по положению С2 оксазолинового цикла. Последующий разрыв связи С-О в гетероцикле приводит к получению нециклического интермедиата, декарбоксилирование которого обеспечивает стерическую доступность карбонильного углерода для внутримолекулярной атаки оксимного атома азота, что приводит к образованию конечного продукта [7].

О"-«*

Дло-

МН20Н*НС1 МеС03Ма

ДМФА, 80 °С

>1

N-0

ОН СР3

И1

\

О

нонм 0 0

к

1 О

N N

А

нонм 0 0

К1 О

\ N

СР,

К1 О

\ N

СРо

К2Ч С02Н -С02

мон хмон

Схема 1.7 - Получение 3,4-диметил-6-(трифторметил)-5,6-дигидро-4Я-

1,2,4-оксадиазин-6-олов Способы получения дигидро-1,2,4-оксадиазинов путем раскрытия малых ДО-содержащих гетероциклов представлены немногочисленными реакциями расширения азиридинового цикла азиридиноксимов.

В работах [8,9] описано раскрытие азиридинового цикла азиридиноксимов в кислой среде (Схема 1.8). Полученные промежуточные N-(2-хлоралкил)амидоксимы циклизуются в 5,6-дигидро-4Я-1,2,4-оксадиазины при обработке реакционной смеси насыщенным раствором гидроксида натрия.

N

Л

.ОН

V

НС1, н20 / Ме2СО

0-5 °С, 30 мин 25 °С, 24 ч

м'он

К Н

№0Н (35%р-р) ^ V*

Н

Схема 1.8 - Получение 5,6-дигидро-4Я-1,2,4-оксадиазинов

из азиридиноксимов Иной способ перегруппировки структурно разнообразных азиридиноксимов в 5,6-дигидро-4Я-1,2,4-оксадиазины представлен реакцией с трифлатом скандия(Ш) в присутствии триметилхлорсилана (Схема 1.9) [10].

V. -

Г I*1

!ч-он

Бс^ОТ^з, ТМЭС!

N-0

- к1—^ )—к3

СН2С12, 25 °С, 2 ч (

Я2

Схема 1.9 - Получение 5,6-дигидро-4Я-1,2,4-оксадиазинов в реакции азиридиноксимов с трифлатом скандия(Ш)

1.1.2 Синтез производных 1,2,4-оксадиазинов с использованием реакций [3+3]

циклоприсоединения

Первым примером такого подхода стал способ, основанный на реакции азиридинперхлоратов с замещенными А1-пирролин-1-оксидами, приводящей к образованию конденсированной системы, содержащей катионный цикл (Схема 1.10) [11].

СЮ4 К4

20 °С, 5 дней

- и.,

?з—N

/

^ сю4

Схема 1.10 - Получение конденсированных бициклических систем, содержащих

1,2,4-оксадиазинан перхлорат Развитие химии азиридинов привело к разработке высокоселективного метода синтеза 1,2,4-оксадиазинанов, катализируемого кислотами Льюиса. В реакциях азиридинов с нитронами в присутствии хлорида индия(Ш) показано

получение замещенных (3^,6Л')-1,2,4-оксадиазинанов с высокой селективностью (Схема 1.11) [12]

В рамках данного подхода разработан регио- и стереоселективный синтетический путь к получению замещенных (3^,65)-1,2,4-оксадиазинанов путем домино-реакции ^-активированных азиридинов с нитронами в условиях двойного катализа перхлоратом лития и тетрабутиламмоний тетрафторборатом (Схема 1.12)

Схема 1.12 - Получение замещенных (3^,65)-1,2,4-оксадиазинанов в условиях

Значительное число работ, посвященных синтезу 1,2,4-оксадиазинов методом [3+3]-циклоприсоединения основано на реакциях нитронов с цвиттер-ионами, образующимися in situ путем дегидрогалогенирования а-галогидроксаматов под действием оснований (Схема 1.13). Литературные источники [14-16] свидетельствуют о том, что наиболее эффективными основаниями для данных реакций являются карбонат натрия, карбонат калия и NN-диметиламинопиридин. В вопросе выбора растворителя наиболее предпочтительны ацетонитрил и гексафторизопропанол. Данные условия позволяют легко и с хорошими выходами получать структурно разнообразные 1,2,4-оксадиазинан-5-оны.

Схема 1.11 - Получение замещенных (3^,6^)-1,2,4-оксадиазинанов в реакции, катализируемой хлоридом индия(Ш)

[13].

R1 R2+ о" LiCI04 (10 моль%) r2 ,0-^Аг1

i "N" BU4NBF4(10 моль%) ^ Т

двойного катализа

II 1Ча2СОз или К2СОз или DMAP

N

r2 | н MeCN или HFIP

Hal

О"

R JN...„OR3

R2

"О. +,R5 „

N R5

R4 Н RV \—

0-N

20-50 °С, 1-16 ч R1 ^N,

О OR

з

Схема 1.13 - Получение 1,2,4-оксадиазинан-5-онов В одной из первых работ [15], посвященных реакции а-галогидроксаматов с нитронами, в качестве дополнения были исследованы синтетические особенности полученных соединений на примере 4-(бензокси)-2,6,6-триметил-3-фенил-1,2,4-оксадиазинан-5-она. Показано, что в реакции с гексакарбонилом молибдена происходит каталитическое расщепление более лабильной связи N-OBn, которое сопровождается образованием ^-незамещенного 1,2,4-оксадиазинан-5-она (Схема 1.14).

0 Me j?

MeY^OBn Мо(СО)е Me^NH

СЧ.Аи MeCN/H20, A, 16 ч

N Ph i

Л Me

Me

Схема 1.14 - Получение (К)-2,6,6-триметил-3-фенил-1,2,4-оксадиазинан-5-она На основе реакции нитронов с цвиттер-ионами разработан протокол взаимодействия гидроксимоилхлорида и а-бромгидроксамата в присутствии карбоната цезия [17]. Использование сильного основания позволяет эффективно генерировать нитрилоксиды и аза-оксиаллильные катионы in situ, что приводит к получению 1,2,4-оксадиазин-5-онов с высокой региоселективностью (Схема 1.15).

О 0

RivJwOBn 9' Cs2C03 RRV^N^0Bn

R ^Г н + „ /Ч.'ОН -- ^ |

Br R3 N HFIp. 20 "С, 2 ч

Dl N OBn

Схема 1.15 - Получение 1,2,4-оксадиазинан-5-онов в реакции

с карбонатом цезия Применение методологии [3+3]-циклоприсоединения аза-оксиаллиловых катионов к нитронам также показано на примере диастереоселективного синтеза (3^,65)-4-(бензокси)-1,2,4-оксадиазинан-5-онов (Схема 1.16) [18].

о Ме^ А.,,ОВп

ОВП + ^ ^ , Т.1,

с Н I- МеС1Ч, 50 °С, 4-6 ч N ^

ьг О I

И2

Схема 1.16 - Получение (3^,65)-4-(бензокси)-1,2,4-оксадиазинан-5-онов Синтетические возможности данного подхода не ограничиваются стандартным набором субстратов. Получение конденсированных систем, содержащих 1,2,4-оксадиазиновый цикл изучено в реакциях 2Х4-изохинолин-2-оксалатов с азаоксиаллильными катионами, приводящих к образованию дигидро-[1,2,4]оксадиазино[3,2-а]изохинолин-2(3Я)-онов (Схема 1.17) [19].

Ма2С03

N МеСМ, 50 °С, 8-12 ч ""[ "

Н

Схема 1.17 - Получение дигидро-[1,2,4]оксадиазино[3,2-а] изохинолин-2(3Я)-онов На примере реакций 2-оксоиндолин-3-имин оксидов показана возможность диастереоселективного синтеза широкого ряда природоподобных спиро[1,2,4-оксадиазинан-5-он]оксиндолов (Схема 1.18) [20].

"V-«2 о р

+ С^ОВп --^ *£«

ч^м А5 Н НР1Р/СН2С|2,20-С,4Ч Р1-^

Схема 1.18 - Получение спиро[1,2,4-оксадиазинан-5-он]оксиндолов Следующая реакция основана на метал-катализируемом циклоприсоединении а-диазоэфиров к нитрилоксидам [21]. Установлено, что использование трифлата меди(11), позволяет эффективно получать 1,2,4-оксадиазин-6-карбоксилаты (Схема 1.19).

N

Ме

I

| +

N2 + М

О

И2

Си(ОТ^2 (2 моль%)

СН2С12, 0-20 °С, 1,5 ч

О

Схема 1.19 - Получение 1,2,4-оксадиазин-6-карбоксилатов

1.1.3 Синтез производных 1,2,4-оксадиазинов с использованием реакций циклоконденсации амидных и амидиновых производных

Развитие данной методологии синтеза производных 1,2,4-оксадиазинов началось с реакции хлоридов Ы-(а-хлорарилиден)-анилиниол-дезоксибензоина с гидроксиламином (Схема 1.20) [22]. В представленном исследовании показано, что реакция протекает через нуклеофильную атаку атома азота гидроксиламина на электрондефицитный а-углеродный атом хлоримидиний хлорида с образованием промежуточных ЫЫ-дизамещенных амидоксимов. В ходе быстрой внутримолекулярной циклизации в мягких условиях образовываются 6-гидрокси-3,4,5,6-тетраарил-5,6-дигидро-4Я-1,2,4-оксдиазины.

Затем последовали работы, посвященные реакциям конденсации Ы-гидроксимочевин с карбоксильными соединениями [23]. Показано, что реакции со сложными эфирами а-бром-замещенных карбоновых кислот протекают с первоначальным образованием уреидооксиэфиров, которые претерпевают внутримолекулярную циклизацию, что приводит к образованию 1,2,4-оксадиазинан-3,5-дионов (Схема 1.21). Установлено, что при внесении избытка метилата натрия реакция протекает значительно быстрее и в одну стадию.

¿.и о

пи 15-30 мин

Схема 1.20 - Получение 6-гидрокси-3,4,5,6-тетраарил-5,6-дигидро-4Я-

1,2,4-оксдиазинов

СНС13, 20 °с 15-30 мин

о о

_ X I

9 и» ом Н2М » ом нм^мн

" Вг\ , МеОМа | МеОМа

Н2МЛМ'ОН + ВГ7<^ОКЗ "меон " МеОН

М К 20 °С, 20 ч Ц \ К 20 °С, 20 ч к

М-1

О К2

Схема 1.21 - Получение 1,2,4-оксадиазинан-3,5-дионов В рамках этого же исследования [23] показана возможность метилирования амидных атомов азота 6,6-диметил-1,2,4-оксадиазинан-3,5-диона. В ходе реакций с диазометаном и иодметаном образовывается смесь 4,6,6-триметил-1,2,4-оксадиазинан-3,5-диона и 2,4,6,6-тетраметил-1,2,4-оксадиазинан-3,5-диона, соотношение которых зависит от молярных избытков используемых метилирующих агентов (Схема 1.22).

0 Н2С=|\|=М

X / Е120/ЕЮН,0-5°С, \ И О

НГ|1 N4 / 20 °С, 12 ч 4 Ме^М^М'Ме

/•О V

а-*' \ ■ о^Х6 +

Ме Мо •• У

Ме Ме \ Ме1, МаОВ X Ме7 Ме

Ме Ме

ЕЮН, А, 4 ч

Схема 1.22 - Получение 4,6,6-триметил-1,2,4-оксадиазинан-3,5-диона

и 2,4,6,6-триметил-1,2,4-оксадиазинан-3,5-диона Последующая работа [24] продолжила ряд исследований, посвященных реакциям ^-гидроксимочевин на примере их взаимодействия с диметилмалеатом и диметилфумаратом (Схема 1.23). Авторы показали, что реакция, так же как и в случае сложных эфиров а-бром-замещенных карбоновых кислот, протекает через образование диметилуреидооксисукцинатов, которые быстро циклизуются с образованием метил 3,5-диоксо-(1,2,4-оксадиазинан-6-ил)ацетатов.

Д^ |Г "ОМе МеОМа

"Н' + Ч^ОМе МеОН, 20 "С

}2

О

Н О МеО и

О МеО

20 °С 30 мин

Схема 1.23 - Получение 3,5-диоксо-(1,2,4-оксадиазинан-6-ил)ацетатов

Р6

В более позднем исследовании [25] показана внутримолекулярная

циклизация производных Ы-гидроксимочевин (Схема 1.24). Первая стадия

включает в себя внутримолекулярную циклизацию оптически активных окси-

азапептидов, сопровождающуюся предварительной активацией карбоксильной

группы. Показано, что на данной стадии реакция протекает стереоселективно с

образованием (5£)-1,2,4-оксадиазинан-3,6-дионов, которые подвергаются

ацилированию амидного атома различными аминокислотами, что приводит к

получению псевдопептидных производных (5£)-1,2,4-оксадиазинан-3,6-дионов. В

данной работе также установлено, что осуществление реакции без выделения

промежуточного полупродукта обеспечивает получение псевдопептидных

производных с более высокими выходами.

° о о

9 ?1 Я2 А РС-Хддг-ОН „2 X X N

НАШ, Р1РЕА ^ ^ МН НАТЦ, Р1РЕА ^ ^М^М^Т "

¿Н н 5 МеСМ,20°С, 1ч °Т>К1 МеСМ, 20 °С, 1 ч '

О О

Схема 1.24 - Получение псевдопептидных производных (5£)-1,2,4-оксадиазинан-3,6-дионов На следующем этапе развития методологии синтеза производных 1,2,4-оксадиазинов активно исследовались реакции амидоксимов с карбоксильными соединениями. Первый такой случай дигидро-1,2,4-оксадиазинов показан на примере реакции Ы-гидроксибензимидамидов с диметилацетилендикарбоксилатом в присутствии основания (Схема 1.25) [26, 27]. Установлено, что реакция протекает через образование О-аллил-амидоксимов. Показано, что их последующая циклизация не требует выделения полупродуктов на промежуточной стадии и успешно реализуется в той же реакционной смеси при наличии достаточного количества основания. Показано, что на этапе образования О-аллил-амидоксимов реакция протекает стереоспецифично. При использовании в качестве растворителя метанола в реакционной массе преобладает Е-изомер, при проведении реакции в бензоле - 2-изомер. Показано, что выделить каждый из изомеров в индивидуальном виде возможно путем колоночной хроматографии или кристаллизации. Циклизация индивидуально выделенных Е- и 2-изомеров протекает стереоспецифично.

он

РМАР

N _„

Аг^МН2 Ме0Н или С6Н6, д

СООМе

л АМ1РООМе Аг 1ЧН2

СООМе

МеОМа или №ОН (50%р-р) МеОН, 20-68 °С

М'

А

Н

Схема 1.25 - Получение 4,5-дигидро-6Я-(1,2,4-оксадиазин-6-илиден)ацетатов В продолжение данного подхода к синтезу 1,2,4-оксадиазинов предложен двухстадийный способ получения разнообразных 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов путем взаимодействия ариламидоксимов с хлор-ангидридами а-галогенкарбоновых кислот (Схема 1.26) [28]. В данной работе представлен механизм реакции, который включает О-ацилирование амидоксимов на первой стадии и перегруппировку полученных О-ациламидоксимов в ^-ациламидоксимы под действием сильного основания. Перегруппировка протекает за счет внутримолекулярной нуклеофильной атаки аза-аниона на карбоксильный углерод. Полученные ^-ацилированные производные быстро циклизуются в 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-оны.

о

.он

С1

А + Р1- о

Аг^1ЧН2 С1

СНС13 20 °С, 1 ч

Аг

N1'

Д

С1

ИаН

МН, И1

Аг

ТГФ 20 °С, 1 ч

м-он г*

н о

д.

и2

1Ч1

АГ N О Н

Схема 1.26 - Получение 4Я-1,2,4-оксадиазин-5(6Я)-онов Применение аналогичной методики показано на примере синтеза хиральных 5-алкил-3-(1-бензолсульфонилпирролидин-2-ил)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазин-6-онов (Схема 1.27) [29,30]. Реакция протекает в две стадии, сначала происходит образование 0-бромацил-(25)-1 -бензолсульфонилпирролидин-2

карбоксамидоксимов, а затем их внутримолекулярная циклизация. Стоит отметить, что в представленном примере не наблюдается перегруппировки полученных О-ациламидоксимов в ^-ациламидоксимы. Данная особенность, может быть связана

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Преснухина София Игоревна, 2026 год

Список литературы

1. Smalley, R. K. 1,2,4-Oxadiazines and 1,2,4-Thiadiazines / R. K. Smalley

// Comprehensive Heterocyclic Chemistry II : [в 11 т.] / ed. A. R. Katritzky et al. -Oxford : Elsevier, 1996. - Vol. 6. - P. 645-680.

2. Nair D. 1,2,4-Oxadiazines and 1,2,4-Thiadiazines / D. Nair, M. Dadwal, N. Rastogi, I. N. N. Namboothiri // Comprehensive Heterocyclic Chemistry IV : [в 11 т.] / ed. Elsevier. - 2022. - Vol. 9. - P. 296-344.

3. Harsanyi, K. Beiträge zur Chemie von 1,2,4-Oxadiazolen mit C-5-Heteroatom-Bindung, II: Synthese von 5,6-Dihydro-4H-1,2,4-oxadiazinen durch Ringerweiterung von A2-1,2,4-Oxadiazolin-5-onen / K. Harsanyi et al. // Chemische Berichte. - 1975. - Vol. 108, Nr. 6. - P. 1911-1923.

4. Stepanov, A. I. 3-Amino-4-[5-(chloromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]furazan - a multifunctional synthon for the synthesis of 1,2,5-oxadiazole derivatives / A. I. Stepanov et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2019. - Vol. 55, No. 12. -P. 1233-1244.

5. Piccionello, A. P. Synthesis of fluorinated 1,2,4-oxadiazin-6-ones through ANRORC rearrangement of 1,2,4-oxadiazoles / A. P. Piccionello et al. // Tetrahedron Letters. -2009. - Vol. 50. - P. 1472-1474.

6. Bigot, A. DAST-Mediated Cyclization of a,a-Disubstituted-a-acylaminoketones: Efficient and Divergent Synthesis of Unprecedented Heterocycles / A. Bigot et al. // Organic Letters. - 2011. - Vol. 13, No. 2. - P. 194-195.

7. Saijo R., Kurihara K.-i., Akira K., Kawase M. Cyclocondensation Reaction of Mesoionic 4-Trifluoroacetyl-1,3-oxazolium-5-olates with Hydroxylamine Affording 6-Trifluoromethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-6-ols / R. Saijo et al.// Heterocycles. - 2013. - Vol. 87, No. 1. - P. 115-123.

8. Wynberg, H. A New Synthesis of 1,2,4-Oxadiazine Derivatives from 1-Aroylaziridine Oximes / H. Wynberg et al. // Journal of the American Chemical Society. - 1966. -Vol. 88, No. 21. - P. 5048-5049.

9. Eremeev, A. V. Synthesis and Investigation of Aziridino Dioximes / A. V. Eremeev et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1982. - Vol. 18, No. 4. - P. 369-374.

- Translated from: Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1982, No. 4, pp. 488494.

10.Cho, S. Y. Scandium(III) triflate-TMSCl promoted cyclization of aziridin-1-yl oximes to 5,6-dihydro-4H-[1,2,4]oxadiazines / S. Y Cho et al. // Tetrahedron Letters. - 2006.

- Vol. 47, No. 47. - P. 9029-9033.

11.Leonard, N. J. Small Charged Rings. X. Expansion of the Aziridinium Ring by Reaction with Nitrones / N. J. Leonard et al. // Journal of the American Chemical Society. - 1967. - Vol. 89, No. 15. - P. 3607-3613.

12.Pathipati, S. R. Lewis Acid Catalyzed Annulation of Nitrones with Oxiranes, Aziridines, and Thiiranes / S. R. Pathipati et al. // Organic Letters. - 2015. - Vol. 17, No. 18. - P. 4506-4509.

13.Wani, I. A. Domino ring-opening cyclization (DROC) of activated aziridines and epoxides with nitrones via dual-catalysis "on water" / I. A. Wani et al. // Chemical Communications. - 2017. - Vol. 53. - P. 4386-4389.

14.Zhao, H.-W. Facile access to novel 1,2,4-oxadiazinan-5-ones via [3 + 3] cycloaddition of in situ generated azaoxyallyl cations with nitrones / H.-W. Zhao et al. // RSC Advances. - 2017. - Vol. 7. - P. 12916-12922.

15.Jia, Q. 4-Dimethylaminopyridine-Mediated [3+3] Cycloaddition of Aza-oxyallyl Cations and Nitrones / Q. Jia et al. // Advanced Synthesis & Catalysis. - 2017. - Vol. 359. - P. 3837-3842.

16.Xuan, J. [3+3] Cycloaddition of in Situ Formed Azaoxyallyl Cations with Nitrones: Synthesis of 1,2,4-Oxadiazinan-5-one Derivatives / J. Xuan, et al. // ChemistrySelect.

- 2017. - Vol. 2, Iss. 15. - P. 4364-4367.

17. Wang, G. Efficient synthesis of 1,2,4-oxadiazine-5-ones via [3+3] cycloaddition of in situ generated aza-oxyallylic cations with nitrile oxides / G. Wang et al. // Tetrahedron Letters. - 2018. - Vol. 59, Iss. 20. - P. 2018-2020.

18. Chen, R. A highly diastereoselective [3+3] annulation reaction of aza-oxyallyl cations and nitrones / R. Chen et al. // Tetrahedron Letters. - 2018. - Vol. 59, Iss. 19. - P. 1916-1920.

19. An, Y. Base-controlled [3+3] cycloaddition of isoquinoline N-oxides with azaoxyallyl cations / Y. An et al. // Chemical Communications. - 2016. - Vol. 52. - P. 1041510418.

20.Lin, W. [3+3] Formal Cycloadditions ofNitrones from Isatins and Azaoxyallyl Cations for Construction of Spirooxindoles / W. Lin et al. // Chinese Journal of Chemistry. -2017. - Vol. 35, Iss. 6. - P. 891-896.

21.Kuruba, B. K. An efficient protocol for the synthesis of six-membered N, O-heterocycles via a 1,3-dipolar (3+3) cycloaddition between nitrile oxide and a-diazo esters / B. K. Kuruba et al. // Tetrahedron. - 2017. - Vol. 73, Iss. 28. - P. 3860-3865.

22.Heinze, J. Notiz zur Darstellung von Derivaten des 5.6-Dihydro-4H-1.2.4-oxadiazins / J. Heinze et al. // Chemische Berichte. - 1970. - Vol. 103. - P. 2987-2989.

23.Bennouna, C. Synthèse et étude des oxa-6 dihydrouraciles / C. Bennouna et al. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1979. - Vol. 16. - P. 161-167.

24.Bennouna, C. Action des hydroxymées sur les maléate et fumarate de méthyle. Obtention des carbonéthoxy-5 oxa-6 dihydrouraciles; transposition en carbonéthoxyméthylène-5 hydantoïnes / C. Bennouna et al. // Canadian Journal of Chemistry. - 1981. - Vol. 59. - P. 2891-2897.

25.Berthet, M. A General Approach to the Aza-Diketomorpholine Scaffold / M. Berthet et al. // Organic Letters. - 2017. - Vol. 19, No. 4. - P. 876-879.

26. Santilli, A. A. Synthesis of 1,2,4-Oxadiazines and Their Rearrangement to Pyrimidines / A. A. Santilli et al. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1979. - Vol. 16. - P. 213216.

27. Guzman, A. Reaction of Arylamidoximes with Dimethyl Acetylenedicarboxylate: Synthesis of 1,2,4-Oxadiazin-5-ones / A. Guzman et al. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1980. - Vol. 17. - P. 1101-1105.

28.Hussein, A. Q. Reaction of Amidoximes with a-Chloroacid Chlorides: Novel Synthesis of 1,2,4-Oxadiazin-5-ones / A. Q. Hussein // Heterocycles. - 1987. - Vol. 26, No. 1. - P. 165-173.

29.Tka, N. Synthesis, antibacterial and antifungal activities of new chiral 5-alkyl-3-(1'-benzenesulfonylpyrrolidin-2'-yl)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazin-6-ones / N. Tka et al. // Comptes Rendus Chimie. - 2010. - Vol. 13, No. 10. - P. 1278-1283.

30.Tka, N. New Chiral Aminoamidoximes: Syntheses and Investigation of Heterocyclic Compounds / N. Tka et al. // Synthetic Communications. - 2012. - Vol. 42, No. 6. -P. 828-835.

31.Chang, Y.-G. A Facile Synthesis of N-Arylcyanoformamidoximes, 4-Aryl-3-cyano-1,2,4-oxadiazin-5(6H)-ones, 2-Cyanoquinazoline-3-oxides, and 2-Cyanoquinazolines via 5-Arylimino-4-chloro-5H-1,2,3-dithiazoles / Y.-G. Chang et al. // Heterocycles. -1999. - Vol. 51, No. 11. - P. 2653-2666.

32.Agirba§, H. The Reaction of Amidoximes with Chloroacetyl Chloride / H. Agirbaç et al. // Synthetic Communications. - 1992. - Vol. 22, No. 2. - P. 209-217.

33.Agirba§, H. Reaction of Substituted Benzamide Oximes with Chloroacetyl Chloride and Thiophosgene / H. Agirbaç et al. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 1999. - Vol. 149, No. 1. - P. 39-48.

34.Dürüst, Y Thiophene-Substituted 1,2,4-Oxadiazoles and Oxadiazines / Y. Dürüst et al. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2007. - Vol. 182, No. 2. - P. 299-313.

35.Arikan, N. Synthesis and Antimicrobial Activities of 1,2,4-Oxadiazin-5-one, 6-one and 5-Thiones / N. Arikan et al. // Turkish Journal of Chemistry. - 2008. - Vol. 32, No. 2. - P. 147-155. -

36.Kara, YS. Synthesis of novel 1,2,4-oxadiazine derivatives and the substituent effect study on 13C NMR spectra / Y.S. Kara et al. // Journal of Molecular Structure. - 2024. - Vol. 1310. - P. 138309.

37.Chirkova, Zh.V. Synthesis of substituted [1,2,4]oxadiazino[2,3-a]indole-7,8-dicarbonitriles / Zh.V. Chirkova et al. // Mendeleev Communications. - 2018. - Vol. 28, No. 1. - P. 86-87.

38.Srivastava, R.M. A new one-step synthesis of stable 3-aryl-trans-5,6-dihydroxy-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazines / R.M. Srivastava et al. // Tetrahedron Letters. - 2006. -Vol. 47, No. 19. - P. 3173-3176.

39.Attanasi, O.A. Efficient, High-Yield, One-Pot Protocol for the Synthesis of 1,2,4-Oxadiazine Derivatives / O.A. Attanasi et al. // Synlett. - 2009. - No. 10. - P. 15831586.

40.Miao, H. New 1,8-peri-Annelated Tricyclic Quinolone Antibacterials / H. Miao et al. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2000. - Vol. 37, № 2. - P. 297-301.

41.Trindade, A. F. Irreversible Conjugation of Aldehydes in Water To Form Stable 1,2,4-Oxadiazinan-5-ones / A. F. Trindade et al. // Organic Letters. - 2016. - Vol. 18, №2 17.

- P. 4210-4213.

42. Veerman, J. J. N. Strategic and Tactical Approaches to the Synthesis of 5,6-Dihydro-[1,2,4]oxadiazines / J. J. N. Veerman et al. // Heterocycles. - 2016. - Vol. 92, No. 12.

- P. 2166-2200.

43.Tang, S.-Q. Diastereoselective Synthesis of Nonplanar 3-Amino-1,2,4-oxadiazine Scaffold: Structure Revision of Alchomedine / S.-Q. Tang et al. // The Journal of Organic Chemistry. - 2020. - Vol. 85, No. 23. - P. 15347-15359.

44. Sun, B. Pd-Catalyzed carboannulation of y,5-alkenyl oximes: efficient access to 5-membered cyclic nitrones and dihydroazines / B. Sun et al. // Organic Chemistry Frontiers. - 2019. - Vol. 6. - P. 388-392.

45.Ranjbar-Karimi, R. Reactions of pentafluoropyridine with amidoximes / R. Ranjbar-Karimi et al.// Journal of the Iranian Chemical Society. - 2017. - Vol. 14. - P. 23972405.

46.Li, M. One Base for Two Shots: Metal-Free Substituent-Controlled Synthesis of Two Kinds of Oxadiazine Derivatives from Alkynylbenziodoxolones and Amidoximes / M. Li et al. // The Journal of Organic Chemistry. - 2019. - Vol. 84, No. 11. - P. 69046915.

47.Ke, S. Synthesis and Biological Properties of Dihydro-Oxadiazine-Based Heterocyclic Derivatives / S. Ke et al. // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. -2011. - Vol. 11, No. 8. - P. 642-656.

48.Berkowitz, P.T. Synthesis and Antimicrobial Activity of Certain 6H-1,2,4-Oxadiazin-3(2H)-ones / P.T. Berkowitz et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1977. - Vol. 20, No. 1. - P. 134-138.

49.Hakimelahi, G. H. Application of the Barton photochemical reaction in the synthesis of 1-dethia-3-aza-1-carba-2-oxacephen: a novel agent against resistant pathogenic microorganisms / G. H. Hakimelahi et al. // Organic & Biomolecular Chemistry. -2003. - Vol. 1, No. 14. - P. 2461-2467.

50.Weller, H. N. Synthesis of N-Alkyl-1,2,4-oxadiazinones as Angiotensin-II (ATi) Receptor Antagonists / H. N. Weller et al. // Heterocycles. - 1993. - Vol. 36, No. 5. -P. 1027-1038.

51. Weller, H. N., III. Biphenyloxadiazinone angiotensin inhibitors: U.S. Patent 5,225,408 / H. N. Weller, III; assignee E. R. Squibb & Sons, Inc. - Appl. No. 811,373; filed Dec. 20, 1991; issued Jul. 6, 1993. - 13 p.

52.Weller, H. N., III. Oxadiazinone substituted indole and benzimidazole derivatives: U.S. Patent 5,236,916 / H. N. Weller, III, M. A. Poss; assignee E. R. Squibb & Sons, Inc. - Appl. No. 889,010; filed May 26, 1992; issued Aug. 17, 1993. - 13 p.

53.Denes, L. Pharmacologically activated migration of aortic endothelial cells is mediated through p38 SAPK / L. Denes et al. // British Journal of Pharmacology. -2002. - Vol. 136, No. 4. - P. 597-603.

54.Kabakov, A. E. Pharmacological attenuation of apoptosis in reoxygenated endothelial cells / A. E. Kabakov et al. // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2004. - Vol. 61, No. 24. - P. 3076-3086.

55.Elokdah, H. M., Sulkowski, T. S. 3-Thioxo-[1,2,4]-oxadiazinan-5-one and their use as anti-atherosclerotic agents: U.S. Patent Application WO 02/28845 A1 / H. M. Elokdah, T. S. Sulkowski; assignee American Home Products Corporation. - Appl. No. PCT/US01/30588; filed Sep. 28, 2001; published Apr. 11, 2002. - 28 p.

56.Qian, X. Compounds, compositions, and methods: PCT Patent WO 2004/091547 A2 / X. Qian, G. Bergnes, D. J. Morgans; assignee Cytokinetics, Inc. - Appl. No. PCT/US2004/009274; filed Apr. 9, 2004; published Oct. 28, 2004. - 97 p.

57.Qin, J. Discovery of a Potent Dihydrooxadiazole Series of Non-ATP-Competitive MK2 (MAPKAPK2) Inhibitors / J. Qin et al. // ACS Medicinal Chemistry Letters. -2012. - Vol. 3, No. 2. - P. 100-105.

58.Bursavich, M. G. Design, Synthesis and Evaluation of a Novel Series of Oxadiazine Gamma Secretase Modulators for Familial Alzheimer's Disease / M. G. Bursavich et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 60, No. 3. - P. 1-63.

59.Huang, X. Synthesis and SAR Studies of Fused Oxadiazines as y-Secretase Modulators for Treatment of Alzheimer's Disease / X. Huang et al. // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - Vol. 3, No. 11. - P. 931-935.

60. Sun, Z.-Y Cyclic Hydroxyamidines as Amide Isosteres: Discovery of Oxadiazolines and Oxadiazines as Potent and Highly Efficacious y-Secretase Modulators in Vivo / Z.-Y. Sun et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 55, No. 1. - P. 489502.

61.Bursavich, M. G. Design, Synthesis and Evaluation of a Novel Series of Oxadiazine Gamma Secretase Modulators for Familial Alzheimer's Disease / M. G. Bursavich et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 60, No. 3. - P. 1-63.

62.Forum Pharmaceuticals Inc. Oxadiazine compounds and methods of use thereof: International Patent WO 2016/201168 A1 / Inventors: Raksha Acharya, Duane A. Burnett, Matthew Gregory Bursavich, Andrew Simon Cook, Bryce Alden Harrison, Andrew J. McRiner; assignee Forum Pharmaceuticals Inc. - Appl. No. PCT/US2016/036801; filed Jun. 10, 2016; published Dec. 15, 2016. - 114 p.

63. Burnett, D. A., Bursavich, M. G., Harrison, B. A. Oxadiazine compounds and methods of use thereof: Patent WO 2017/031325 A1 / D. A. Burnett, M. G. Bursavich, B. A. Harrison; assignee Forum Pharmaceuticals Inc. - Appl. No. PCT/US2016/047569; filed Aug. 18, 2016; published Feb. 23, 2017. - 91 p.

64.Gerdes, P.; Gayer, H.; Heinemann, U.; Krüger, B.-W.; Mauler-Machnik, A.; Hänssler,

G.; Stenzel, K. Methoximinomethyloxadiazines: U.S. Patent 6,251,899 B1 / P. Gerdes,

H. Gayer, U. Heinemann, B.-W. Krüger, A. Mauler-Machnik, G. Hänssler, K. Stenzel; assignee Bayer Aktiengesellschaft. - Appl. No. 09/485,379; PCT Filed Aug. 1, 1998; issued Jun. 26, 2001. - 22 p.

65.Buscemi, S. Extended Investigation of the Aqueous Self-Assembling Behavior of a Newly Designed Fluorinated Surfactant / S. Buscemi et al. // Langmuir. - 2009. - Vol. 25, No. 23. - P. 13368-13375.

66. Ruiz-Castillo, P. Applications of Palladium-Catalyzed C-N Cross-Coupling Reactions / P. Ruiz-Castillo et al. // Chemical Reviews. - 2016. - Vol. 116, No. 19. - P. 1256412649.

67. Wolfe, J.P. Intramolecular Palladium-Catalyzed Aryl Amination and Aryl Amidation / J.P. Wolfe et al. // Tetrahedron. - 1996. - Vol. 52, No. 21. - P. 7525-7546.

68. Mann, G. Palladium-Catalyzed C-N(sp2) Bond Formation: N-Arylation of Aromatic and Unsaturated Nitrogen and the Reductive Elimination Chemistry of Palladium Azolyl and Methyleneamido Complexes / G. Mann et al. // Journal of the American Chemical Society. - 1998. - Vol. 120, No. 4. - P. 827-828.

69. Shakespeare, W.C. Palladium-Catalyzed Coupling of Lactams with Bromobenzenes / W.C. Shakespeare // Tetrahedron Letters. - 1999. - Vol. 40, No. 11. - P. 2035-2038.

70. Yin, J. Palladium-Catalyzed Intermolecular Coupling of Aryl Halides and Amides / J. Yin et al. // Organic Letters. - 2000. - Vol. 2, No. 8. - P. 1101-1104.

71. Yin, J. Pd-Catalyzed Intermolecular Amidation of Aryl Halides: The Discovery that Xanthphos Can Be Trans-Chelating in a Palladium Complex / J. Yin et al. // Journal of the American Chemical Society. - 2002. - Vol. 124, No. 21. - P. 6043-6048.

72.Shirai, A. Total Synthesis of (-)-Martinellic Acid via Radical Addition-Cyclization-Elimination Reaction / A. Shirai et al. // The Journal of Organic Chemistry. - 2008. -Vol. 73, No. 12. - P. 4464-4475.

73.Guyonnet, M. Synthesis of Tricyclic Nitrogen Heterocycles by a Sequence of Palladium-Catalyzed N-H and C(sp3)-H Arylations / M. Guyonnet et al. // Organic Letters. - 2012. - Vol. 14, No. 1. - P. 398-401.

74.Presset, M. Complementary Regioselectivity in Rh(III)-Catalyzed Insertions of Potassium Vinyltrifluoroborate via C-H Activation: Preparation and Use of 4-Trifluoroboratotetrahydroisoquinolones / M. Presset et al. // Organic Letters. - 2013. - Vol. 15, No. 7. - P. 1528-1531.

75.Huang, X. Expanding Pd-Catalyzed C-N Bond-Forming Processes: The First Amidation of Aryl Sulfonates, Aqueous Amination, and Complementarity with Cu-Catalyzed Reactions / X. Huang et al. // Journal of the American Chemical Society. -2003. - Vol. 125, No. 22. - P. 6654-6655.

76. Singh, B.K. Copper(II)-Mediated Cross-Coupling of Arylboronic Acids and 2(1H)-Pyrazinones Facilitated by Microwave Irradiation with Simultaneous Cooling / B.K. Singh et al. // Organic Letters. - 2006. - Vol. 8, No. 9. - P. 1863-1866.

77.Guy, C.S. Copper-Mediated N-Arylation of Quinazolinediones / C.S. Guy et al. // Synlett. - 2009. - No. 14. - P. 2253-2256.

78.Chua, G.N.L. Cytosine-Based TET Enzyme Inhibitors / G.N.L. Chua et al. // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2019. - Vol. 10. - P. 180-185.

79.Sunny, S. Cu(II)-Catalyzed 'In-Water' N-Arylation of Electron-Deficient NH-Heterocycles / S. Sunny et al. // Green Chemistry. - 2024. - Vol. 26. - P. 3149-3158.

80. Kumar, K. A. Copper-Catalyzed N-Arylation of Tautomerizable Heterocycles with Boronic Acids and Its Application to Synthesis of Oxygenated Carbazoles / K. A. Kumar et al. // ChemistrySelect. - 2016. - Vol. 3, No. 2. - P. 601-607.

81.Bathini, T. Selective Copper-Catalyzed N-Arylation of Lactams with Arylboronic Acids under Base- and Ligand-Free Conditions / T. Bathini et al. // Synlett. - 2015. -Vol. 26, No. 12. - P. 1348-1351.

82.Tao, C. Z. Cu-Catalyzed Cross-Couplings under Ligandless Conditions / C. Z. Tao et al. // Chinese Chemical Letters. - 2007. - Vol. 18, No. 10. - P. 1199-1202.

83.Kundu, D. Heterogeneous CuII-Catalysed Solvent-Controlled Selective N-Arylation of Cyclic Amides and Amines with Bromo-iodoarenes / D. Kundu et al. // Chemistry - A European Journal. - 2013. - Vol. 19, No. 37. - P. 12312-12321.

84.Mino, T. Copper-Catalyzed N-Arylation of Amides and Azoles Using Phosphine-Free Hydrazone Ligands / T. Mino et al. // Synlett. - 2008. - No. 4. - P. 614-620.

85. Wang, C. Copper-Catalyzed N-Arylation of Amides Using (S)-N-Methylpyrrolidine-2-carboxylate as the Ligand / C. Wang et al. // Molecules. - 2010. - Vol. 15, No. 3. -P. 1154-1160.

86.De, S. Copper-Catalyzed Coupling Reaction of (Hetero)Aryl Chlorides and Amides / S. De et al. // Organic Letters. - 2017. - Vol. 19, No. 17. - P. 4864-4867.

87. Jung, S.-H. Copper-Catalyzed N-Arylation of 2-Pyridones Employing Diaryliodonium Salts at Room Temperature / S.-H. Jung et al. // The Journal of Organic Chemistry.- 2016. - Vol. 81, No. 17. - P. 7717-7724.

88. Saikia, R. A. N1-and N3-ArylationsofHydantoinsEmploying Diaryliodonium Salts via Copper(I) Catalysis at Room Temperature / R. A. Saikia et al. // European Journal of Organic Chemistry.- 2021. - Vol. 3, No. 22. - P. 400-410.

89.Berntsen, L.N. Cu-Catalyzed N-3-Arylation of Hydantoins Using Diaryliodonium Salts / L.N. Berntsen, et al. // Organic Letters. - 2020. - Vol. 22, No. 9. - P. 33973401.

90.Soldatova, N. S. Copper-Catalyzed Selective N-Arylation of Oxadiazolones by Diaryliodonium Salts / N. S. Soldatova et al. // Advanced Synthesis & Catalysis. -

2021. - Vol. 363, No. 1. - P. 1-12.

91.Presnukhina, S.I. Synthesis of 1,2,4-Oxadiazin-5(6H)-One Derivatives and Their Biological Investigation as Monoamine Oxidase Inhibitors / S.I. Presnukhina et al. // Molecules. - 2024. - Vol. 29, No. 23. - P. 5550.

92.Presnukhina, S.I. Copper-catalyzed N-arylation of 1,2,4-oxadiazin-5(6H)-ones by diaryliodonium salts / S.I. Presnukhina et al. // Organic & Biomolecular Chemistry. -2025. - Vol. 23, No. 17. - P. 4217-4225.

93.Baykov, S.V. The first one-pot ambient-temperature synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from amidoximes and carboxylic acid esters / S.V. Baykov et al. // Tetrahedron. -2017. - Vol. 73. - P. 945-951.

94.Baykov, S. Application of Amidoximes for the Heterocycles Synthesis / S. Baykov et al. // Tetrahedron Letters. - 2020. - Vol. 61. - P. 152403.

95.Presnukhina, S.I. Unusual Formation of 1,2,4-Oxadiazine Core in Reaction of Amidoximes with Maleic or Fumaric Esters / S.I. Presnukhina et al. // Molecules. -

2022. - Vol. 27, No. 21. - P. 7508.

96.Gonda, Z. Transition-Metal-Free N-Arylation of Pyrazoles with Diaryliodonium Salts / Z. Gonda et al. // Chemistry - A European Journal. - 2015. - Vol. 21, No. 47. - P. 16801-16806. DOI: 10.1002/chem.201502995.

97.Riedmuller, S. Metal-Free N-Arylation of Indolines with Diaryliodonium Salts / S. Riedmuller et al. // Synlett. - 2015. - Vol. 26, No. 6. - P. 651-655.

98.Kervefors, G. Transition Metal-Free N-Arylation of Amino Acid Esters with Diaryliodonium Salts / G. Kervefors et al. // Chemistry - A European Journal. - 2021. - Vol. 27, No. 18. - P. 5790-5795.

99.Berntsen, L.N. A Mechanistic Study of the Cu-catalyzed N-arylation of Hydantoin with Aryl(TMP)iodonium Salts / L.N. Berntsen et al. // ChemCatChem. - 2023. - Vol. 15, No. 24. - e202301057.

100. Fowler, J.S. Age-related increases in brain monoamine oxidase B in living healthy human subjects / J.S. Fowler et al. // Neurobiol. Aging 1997, 18, 431-435.

101. Sheldrick, G.M. SHELXT - Integrated space-group and crystal-structure determination / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr. Sect. A Found. Adv. - 2015. - Vol. 71. - № 1. - P. 3-8.

102. Sheldrick, G.M. Crystal structure refinement with SHELXL / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr. Sect. C Struct. Chem. - 2015. - Vol. 71. - № 1. - P. 3-8.

103. Dolomanov, O.V. OLEX2 : a complete structure solution, refinement and analysis program / O.V. Dolomanov et al. // J. Appl. Crystallogr. - 2009. - Vol. 42. - № 2. - P. 339-341.

104. Armarego, W.L.F. Purification of laboratory chemicals. - Butterworth Heinemann, 2017.

105. Mostert, S. Indanones as high-potency reversible inhibitors of monoamine oxidase / S. Mostert et al. // ChemMedChem 2015, 10, 862-873.

106. Binda, C. Structures of human monoamine oxidase B complexes with selective noncovalent inhibitors: Safinamide and coumarin analogs / C. Binda et al. // J. Med. Chem. 2007, 50, 5848-5852.

107. DeLano, W.L. The PyMOLMolecular Graphics System; DeLano Scientific: San Carlos, CA, USA, 2002

Благодарности

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации по крупному научному проекту по приоритетным направлениям научно-технологического развития (грант № 075-152024-553). Физико-химические исследования проведены с использованием оборудования ресурсных центров Научного парка СПбГУ «Магнитно-резонансные методы исследования», «Методы анализа состава вещества», «Рентгенодифракционные методы исследования».

Автор выражает глубокую благодарность научным сотрудникам Центра трансфера фармацевтических технологий им. М.В. Дорогова г. Ярославль и научной группе профессора Якоба Петзера из Северо-Западного университета г. Почефструм, ЮАР за помощь в проведении испытаний биологической активности полученных соединений; научному руководителю Боярскому В.П., а также с.н.с. кафедры физической органической химии Института химии СПбГУ Байкову С.В. и всей научной группе за неоценимую помощь, оказанную в ходе исследования.