Синтез О-метилтиометильных производных рибонуклеозидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Печенов, Александр Евгеньевич

• Печенов, Александр Евгеньевич
• кандидат химических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат химических наук Печенов, Александр Евгеньевич

Список сокращений.

Введение.5

1. Литературный обзор " Синтез и свойства <9,5-ацетальных производных нукпеозидов".9

1.1. Синтез (9,5-ацетальных производных нукпеозидов.10

1.1.1. Алкилирование гидроксильных групп галогенидами.

1.1.2. Присоединение нукпеозидов к винилсульфидам.

1.1.3. Переацеталирование б),5-ацеталей.

1.1.4. Синтезы с использованием перегруппировки Пуммерера.

1.1.4.1. «Классическая» перегруппировка Пуммерера.

1.1.4.2. Использование модифицированной перегруппировки Пуммерера.

1.1.5. Замена алкилтиогруппы.

1.1.6. Перевод ОД5-ортоэфиров в (9,5-ацетали.

1.2. Свойства О-алкил- и О-арилтиоалкильных производных нукпеозидов и их аналогов.23

1.2.1. Рутинные процедуры.

1.2.2. Свойства, вызываемые появлением 0,5-ацетальной функции в составе молекулы нуклеоздда.

1.2.2.1. Изменение степени окисления атома серы 0,5-ацетальной функции.

1.2.2.2. Расщепление <Э,5-ацетальной группы и его последующие возможности.25

Обсуждение результатов.33

2.1. Синтез О-метижиометильныхпроизводных рибонукпеозидов.

2.1.1. Выбор защитных групп.

2.1.2. Метгоггиометилирование свободных гидроксильных групп селективно защищенных рибонукпеозидов.

2.1.3. Синтез 2'-О-метилтиометильных производных рибонукпеозидов.

2.1.4. Синтез 5,-0-метилтиометильных производных рибонукпеозидов.!.

2.1.5. Синтез 3'-О-метилтиометильных производных рибонукпеозидов.

2.2. Синтез О-азидометильных производных рибонукпеозидов.

2.2.1. Выбор метода модификации метилтиометильной группы.

2.2.2. Синтез 2'- и 3'-(9-азидометильных производных рибонукпеозидов.50

Экспериментальная часть. 56

Выводы.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Печенов, Александр Евгеньевич

ВЫВОДЫ.

1. С помощью модифицированной перегруппировки Пуммерера (использование смеси диметилсульфоксид - уксусный ангидрид - уксусная кислота) был осуществлен синтез 2' -О-метилтиометильных производных рибонуклеозидов, причем было показано, что эффективность этого метода синтеза практически не отличается от метода с использованием системы диметилсульфид - перекись бензоила.

2. Аналогичным методом впервые в мире был осуществлен синтез 5'-0-метилтиометильных производных рибонуклеозидов.

3. На примере синтеза 3'-О-метилтиометильных производных рибонуклеозидов, также не описанных ранее в литературе, проведен сравнительный анализ эффективности обоих методов введения заместителя. Показано, что в данном случае более высокий выход дает метод с использованием смеси диметилсульфида и перекиси бензоила, однако он эффективен в лабораторных целях, а его масштабирование проблематично.

4. На примере синтеза О-азидометильных производных рибонуклеозидов изучена сравнительная эффективность двух наиболее важных методов расщепления 0,Б-ацеталей, являющихся производными нуклеозидов: обработка бромом и сульфурилхлоридом. мы показали, что при расщеплении 2'- и З'-О-метилтиометильной группы защищенных аденозина, цитидина и уридина бромом или сульфурилхлоридом соответствующие азидометильные производные получаются с приблизительно с одинаковыми выходами. В случае производных гуанозина хорошие результаты дает только применение сульфурилхлорида.

87

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Печенов, Александр Евгеньевич, 2000 год

1. IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN). Abbreviation and Symbols for Nucleic Acids, Polynucleotides and their Constituents. Recommendations 1970 // Eur. J. Biochem. 1970. V. 15. P. 203-208.

2. Albright J.D., Goldman L. // Dimethyl Sulfoxyde-Acid Anhydride Mixtures. New Reagents for Oxidation of Alcohols. // J. Am. Chem. Soc. 1965. V. 87. P. 4214.

3. Pummerer R.// Uber Phenylsulfoxy-essigsaure. // Chem. Ber. 1910. B. 43. S. 14011412.

4. Johnson C.R., Sharp J.C., Phillips W.G. // The Mechanism of Pummerer Rearrangements //Tetrahedron Lett. 1967. P. 5299-5301.

5. David S., Eustrche J., Lubinean A. // Cycloaddition as a Possible Path Disaccharide Synthesis: Stereochemical Course of the Reaction of Butyl Glyoxylate with Chiral, Protected Dienyl Ether of Glucose. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1974. P. 22742277.

6. Corey E.J., Bock M.G. // Protection of Primary Hydroxyl Groups as Methylthiomethyl Ethers. // Tetrahedron Lett. 1975. N. 38. P. 3268-3270.

7. Yamada K., Kato K., Nagase H., Hirata Y. // Protection of Tertiary Hydroxyl Groups as Methylthiomethyl Ethers. // Tetrahedron Lett. 1976. V. 16. P. 65-67

8. Pojer P.M., Angyal S.J. // Methylthiomethyl Ethers: General Synthetic and Mild Cleavage Protection of Hydroxyl Groups // Tetrahedron Lett. 1976. V. 17. N. 35. P. 3067-3068.

9. Pojer P.M., Angyal S.J. // Methylthiomethyl Ethers: Their Use in the Protection and Methylation of Hydroxyl Groups // Aust. J. Chem. 1978. V. 31. N. 5. P. 1031-40.88

10. Suzuki К., Inanaga J., Yamaguchi M. /7 A Mild and Convenient Method for the Preparation of Methylthiomethyl Ethers: Protection of Hydroxyl Groups // Chem. Lett. 1979. P. 1277-1278.

11. Medina J.C., Salomon M., Kyler K.S. // A Mild Method for the Conversion of Alcohols to Methylthiomethyl Ethers. // Tetrahedron Lett. 1988. V. 29. N. 31. P. 3773-3776.

12. Williams D.R., Sakdarat S. // Opportunities for Selective Removal of Methoxyethoxymethyl (MEM) Ethers. // Tetrahedron Lett. 1983. V. 24. N. 37. P. 3965-3968.

13. Guindm Y., Morton H.E., Yoakim C. // Dimethylborone Bromide and Phenylborone Bromide. Acetal and Ketal Cleavage. Cleavage of MEM, MOM and MTM Ethers. // Tetrahedron Lett. 1983. V. 24. N. 37. P. 3969-3972.

14. Chowdhury P.K., Sharma R.p., Baruah J.N. // A New Method for Deprotection of Methylthiomethyl Ethers. // Tetrahedron Lett. 1983. V. 24. N. 41. P. 4485-4486.

15. Cohen L.A., Steele J. A. // Protection of the Hydroxyl Group with Vinyl Thioethers. // J. Org. Chem. 1966. V.31. N.3. P. 2333-2336.

16. Мак Оми Дж. // Защитные группы в органической химии. М. Мщ>. 1976. С. 107.

17. Кочетков Н.К., Будовский Э.И., Свердлов Е.Д., Симукова Н.А., Турчинский М.Ф., Шибаев В.Н. // Органическая химия нуклеиновых кислот. 1970. М. "Химия". С. 527.

18. Кочетков Н.К., Будовский Э.И., Свердлов Е.Д., Симукова Н.А., Турчинский М.Ф., Шибаев В.Н. // Органическая химия нуклеиновых кислот. 1970. М. "Химия". С. 523-524.

19. Matteucci М. // Deoxyoligonucleotides Analog Based on Formacetal Linkages. // Tetrahedron Lett. 1990. V. 31. N. 17. P. 2385-2388.89

20. Veeneman G.H., van der Marel G.A., van den Elst H., van Boom J.H. // Synthesis of Oligodeoxyrmcleotides Containg Thymidines Linked via an Intemucleosidic-(3 -5>methylene Bond // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1990. V. 109. N. 7-8. P. 449451.

21. Veeneman G.H., Van Der Marel G.A., Van Den Elst H., Van Boom J.H. // An Efficient Approach to the Synthesis of Thymidine Derivatives Containg PhosphateIsosteric Methylene Acetal Linkages. // Tetrahedron: 1991. V. 47. N. 8. P. 15471562.

22. Yamashita J., Matsumoto H., Kobayashi K., Noguchi K., Yasumoto M. // Use of Uridine As An Affinity Handle and 5'-Phosphorylating Agent for Synthetic DNA. // Nucleosides & Nucleotides. 1989. V. 8. N 5& 6. P. 1145-1146.

23. Krecmerova M., Hrebabecky H., Holy A. // Synthesis of 5'-0-Phosphonomethyl Derivatives of Pyrimidine 2'-Deoxynucleosides. // Coll. Czeh. Chem. Comm. 1990. V. 55. N. P.2521-2536.

24. Ducharme Y., Harrison K.A. // A Versatile Approach to the Synthesis of Dinucleotide Analogs Containing Neutral 5'-Thioformacetal Internucleoside Linkages. //Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. P. 6643-6646.

25. Кочетков H.K., Будовский Э.ИСвердлов Е.Д., Симукова Н.А., Турчинский М.Ф., Шибаев В.Н. Органическая химия нуклеиновых кислот. 1970. М. "Химия". С. 213.90

26. Sekine M., Hata Т. // Cyclic Ortoesther Functions as New Protecting Groups in Nucleosides. // J. Am. Chem. Soc. 1983. V. 105. N.7. P. 2044-2049.

27. Sekine M., Nakanishi T. // Facile Syntesis of У -O-Methylthymidine and Deoxythymidine and Related Deoxygenated Thymidine Derivative: A New Method for Selective Deoxygenation of Secondaiy Hydroxyl Groups. // J. Org. Chem. 1990. V. 55. N 3. P. 924-928.

28. Hansske F., Madej D., Robins M.J.// 2' And З'-Ketonucleosides and Their Arabino AndXylo Reduction Products. //Tetrahedron. 1984. V. 40. N. 1. P. 125-135.

29. Gavagnin M., Sodano G.// Conversion of Methylthioadenosine into its Naturally Occuring З'-Isomer. //Nucleosides & Nucleotides. 1989. V. 8. N. 7. P. 1319-1324.

30. Hsu L.-Y., Wise D.S., Kucera L.S., Drach J.C., Townsend L.B.// Synthesis of Anti-Restricted Pyrimidine Acyclic Nucleosides. // J. Org. Chem. 1992. 57.3354-3358.

31. Hovinen J., Gouzaev A.P., Azhaev A.V.,. Lonnberg H. // A New Method to Prepare 3'-ModifiedOligonucleotides.//TetrahedronLett. 1993. V. 34. P. 5163-5166.

32. Hovinen J., Azhaeva E., Azhaev A., Gouzaev A., Lonnberg H. // Synthesis of 3'-0-((D-Aminoalkoxymetiiyl)thymidine ^-Triphosphates, Terminators DNA Synthesis that Anables 3'-Labeling. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. //1994. V. 1. P. 211-217.

33. Hovinen J., Gouzaev A.P., Azhaev A.V., Lonnberg H. // Synthesis of Analogues of 3'-Deoxypsicothymidine.//Nucleosides&Nucleotides. 1995. V. 14. N. 3-5. P. 329332.

34. Quadflieg P.J.L.M., van der Marel G.A, Kuyl-Yeheskiely E., van Boom J.H. // Synthesis of (3-51) Methylene Acetal Linked Dinucleosides Containing Cytosine Bases. // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1991. V. 110. N. 10. P. 435-436.

35. De Clercq E., Van Aerschot A., Herdewijn P., Baba M., Pauwels P., Balzarini J. // Anti -HIV-1 Activity of 2',3'-Dideoxynucleotide Analogues : Structure-Activity relationship. // Nucleosides & Nucleotides 1989. V8. N 5 & 6. P. 659-671.

36. Van Aerschot A., Balzarini J., Pauwels P., Wigerinck P., De Clercq E., Herdewijn P. // Sugar And Base- Modified 2',3'Dideoxynucleosides As Potential Anti-AIDS Drugs. //Nucleosides & Nucleotides 1989. V8. N 5 & 6. P. 1125-1126.92

37. Karpeisky A., Gonzalez C., Burgin A.B., Usman N., Beigelman L. // 2'-0-Methylthiomethyl Modifications in Hammerhead Ribozimes. // Nucleosides & Nucleotides. 1997. V. 16. 955-958.

38. Matteucci M., Lin K.-Y., Butcher S., Moulds C. // Deoxyoligonucleotides Bearing Neutral Analogues of Phosphodiester Linkages Recognize Duplex DNA via Triple-Helix Formation. // J. Am. Chem. Soc. 1991. V. 113. P. 7767-7768.

39. Sekine M., Hata T. // Synthesis of 2'-0-(l,3-Benzodithiol-2-yl)uridine and Related Compounds as Key Intermediates in Oligoribonucleotide Synthesis. // J. Org. Chem. 1983. V. 48. P. 3112-3116.

40. Sekine M., Nakanishi T. // Synthesis of Adenosine, Guanosine and Cytidine Monomer Building Units Bearing the [2-(methylthio)phenyl.thio]methyl (MTPM) Group as the 2' -Hydroxyl Protecting Group. // Nucleosides & Nucleotides. 1992. V. 11. P. 679-691.

41. Sekine M., Nakanishi T. // [2-(Methylthio)phenyl.thio]methyl (MTPM): A New Protecting Group of Hydroxyl Groups Capable of Conversion to a Methyl Group. // J. Org. Chem. 1989. V. 54. P. 5998-6000.

42. Кочетков H.K., Бочков А.Ф., Дмитриев Б.А., Усов А.И., Чижов О.С., Шибаев В.Н. Химия углеводов. 1967. М. "Химия". С. 159-161.

43. Бартон Д., Оллис В.Д. Общая органическая химия. Том 5. Пер с англ. 1983. М. "Химия". С 258-260.

44. Methods in Molecular Biology. V 20. Protocols for Oligonucleotides and Analogs. Synthesis and Properties. Ed. By Sudhir Agrawal. 1993.

45. Leonard N.J., Johnson C.R. // Periodate Oxidation of Sulfides to Sulfoxides. // J. Org. Chem. 1962. V. 27. P. 282-285.

46. Leonard N.J., Johnson C.R. // Transannular Sulfoxyde-Ketone Reactions and Oxygene Transfer. // J. Am. Chem. Soc. 1962. V. 84. P. 3701-3704.

47. A.B. Бочкарев, С.Г. Завгородний, A.C. Жданов, Г.В. Гурская. // Биоорган, химия. 1995. Т. 21. № з. С. 204-209.

48. Beigelman L., Karpeisky A., Matulic-Adamic J., Usman N., // Alternative Approaches to the Synthesis of 2'-0-Me Nucleosides. // Nucleosides & Nucleotides. 1995. V. 14. P. 431-425.

49. Sekine M., Peshacova L.S., Hata Т., Yokoyama S., Miyazava T. // A Novel Method for Regioselective Synthesis of 2'-0-Methyl-5-[(carboxymethyl)amino.methyl]-uridine. // J. Org. Chem. 1987. V. 52. P. 5060-5061.

50. He, G.-X.; Bishofbeiger, N. // Preparation of Formacetal-Linked Purine-Purine Dinucleotide Analogs. // Tetrahedron Lett. 1997,38,945-948.

51. Moffatt J.G. // Nucleotide Analogues. Chemistry, Biology, and Medical Application. // Ed. by Walker R.T., De Clercq E., Eckstein F. In conjunction with NATO Scientific Affairs Division. Plenum Press. New York and London. 1978. P. 79-81.

52. Serafinowsky P., Dorland E., Balzarini J., De Clercq E.// The Synthesis and Antiviral Activity of Some S-Adenosyl-L-homocysteine Derivatives and Their Nucleoside Precursors. // Nucleosides & Nucleotides. 1995. V. 14. P. 545-547.94

53. Yuan C.-S., Liu S., Wnuk S.F., Robins M.J., Borchardt R.T. // Rational Approaches to the Design of Mechanism-based Inhibitors of S-Adenosylhomocysteine Hydrolase.//Nucleosides & Nucleotides. 1995. V. 14. 439-447.

54. Van Boom J.H., WreesmannC.T.J. // Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach// Ed. M.J. Gait. Oxford; Washington: IRL Press, 1984. P. 153-182.

55. Kenner G.W., Todd A.R., Webb R.F., Weymouth F.J.// A New Protecting Groups in Oligoribonucleotide Synthesis.//J. Chem. Soc. 1954. P. 2288-2295.

56. Eckstein F., Cramer F. // Notiz tiber 2\3'-0-Athoxymethylen-Derivative von Ribonucleosiden.//Chem. Ber. 1965. B. 98. S. 995-997.

57. Griffin B.E., Jarman M., Reese C.B., Sulston J.E. // The Synthesis of Oligoribonucleotides. II. Methoxymethylidene Derivatives of Ribonucleosides and ^-Ribonucleotides. // Tetrahedron. 1967. V. 23. P. 2301-2313.

58. Fromageot H. P. M., Jarman M., Reese C.B., Sulston J.E. // The Synthesis of Oligoribonucleotides. III. Monoacylation of Ribonucleosides and Derivatives via QrthoesterExchange.// Tetrahedron. 1967. V. 23. P. 2315-2331.95

59. Hakimeiahi G.H., Proba Z.A., Ogilvie K.K. // New catalysts and procedures for the dimethoxytritylation and selective silylation of ribonucleosides. // Can. J. Chem. 1982. V. 60. P. 1106-1113.

60. Ogilvie K.K., Beaucage S.L., Schifinan N.L., Theriault N.Y., Sadana K.L. // The synthesis of oligoribonucleotides. II. The use of silyl protecting groups in nucleoside and nucleotide chemistry. // Can. J. Chem. 1978. V56. P. 2768-2780.

61. Damha M.J., Ogilvie K.K. In: Methods in Molecular Biology. V 20. Protocols for Oligonucleotides and Analogs. Synthesis and Properties. Ed. By Sudhir Agrawal. 1993. P 89-92.