Синтез пептидомиметиков на основе 1,2,4-триазинонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Егоров, Илья Николаевич

• Егоров, Илья Николаевич
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Егоров, Илья Николаевич

1 Введение.

2 Обзор литературы. Индуцирование хиральности при нуклеофильной атаке на незамещенный атом углерода в азинах.

2.1. Введение.

2.2. Стереохимические эффекты при атаке ахирального нуклеофила на оптически активный азиновый субстрат.

2.2.1. Влияние хирального заместителя у атома азота азинового кольца на диастереоселективность реакции.

2.2.2. Влияние ахирального заместителя у атома углерода азинового кольца на диастереоселективность реакции.

2.2.3. Влияние природы атакующего нуклеофила на стереохимический результат реакции присоединения к хиральным ацилазиниевым солям.

2.2.4. Влияние хирального заместителя у кольцевого С-атома азина.

2.3. Асимметрическая индукция при атаке оптически активного нуклеофила на ахиральный азиновый субстрат.

2.4. Асимметрическая индукция при атаке ахирального нуклеофила на ахиральный азиновый субстрат.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез пептидомиметиков на основе 1,2,4-триазинонов»

Аминокислоты и пептиды находят широкое применение в качестве--лекарственных средств (гликопептидные антибиотики, ванкомицин, тейкопланин, инсулин и т.д.) Тем не менее, возможности лекарственных препаратов на пептидной основе ограничены. Этими ограничениями являются быстрый метаболизм и протеолитическое расщепление в организме, невысокая адсорбция из желудочно-кишечного тракта, быстрое выведение и недостаток рецепторной специфичности [1,2]. Во многих случаях для получения нужного терапевтического эффекта природный пептид должен быть соответствующим образом модифицирован [3-8].

В настоящее время запатентовано и производится несколько десятков эффективных лекарственных препаратов [9] содержащих в своем составе фрагменты анатуральных аминокислот, либо являющихся структурными аналогами натуральных пептидов [10-12].

В течение последнего десятилетия существенное развитие получил синтез пептидомиметиков, соединений которые в той или иной мере моделируют биохимическое поведение натуральных пептидов. По классификации данной в работах [13, 14] к пептидомиметикам относят циклические пептиды, азапептиды, циклические азапептиды, пептидоиды, олигомочевины, азапептидоиды и другие соединения полученные путём модификации природных пептидов (схема 1).

Схема 1 N R V

ЦП н

Н О О н н о о пептид циклический' пептид азапептид циклический азапептид y X R NО R О пептидоид олигомочевина азапептидоид

Автор благодарит академика О.Н. Чупахина и к.х.н. Г.В. Зырянова за постоянные внимание, консультации и ценные советы при выполнении данной работы.

Известно, что пептидные лиганды и протеиновые рецепторы играют критическую роль в регулировании почти каждого биологического процесса. Однако пептидные молекулы являются очень гибкими и существуют во множестве конформаций (схема 2). Введение пространственных ограничений, определяющих жёсткую трёхмерную структуру пептида, позволяет выявить ту конформацию природного пептида, в которой он участвует в биологических процессах [15,16]. Кроме того, высокоподвижная молекула пептида испытывает большую потерю энтропии при связывании с рецептором в сравнении с её аналогом, с наложенными на него сильными конформационными ограничениями. Пептидомиметик, трёхмерная структура которого соответствует структуре рецептора, испытывает меньшие энтропийные изменения при связывании с рецептором и таким образом между молекулой - аналогом пептида и протеиновым рецептором образование связей может протекать более эффективно, чем в случае природного пептида [16].

Схема 2

Примеры конформаций пептидной цепи:

Трипептид, содержащий циклический фрагмент :

В связи с этим синтез непептидообразующих (так называемых неклассических и анатуральных) аминокислот с последующим их внедрением в натуральные пептиды является одной из актуальных задач органического синтеза [15-21].

Полученные путем направленного химического дизайна анатуральные аминокислоты и пептиды, обладают целым рядом преимуществ, обусловливающих их использование для биоскрининга. Во-первых, при их синтезе возможно использование широкого набора инструментов для создания молекул с заданной вторичной структурой, изменяя конформационную гибкость структурных единиц пептидной цепи [22-23]. Гибкость можно как уменьшить введением циклических фрагментов (схема 2), так и увеличить, заменяя атомы углерода пептидной цепи атомами азота [24-30]. Во-вторых, пептиды, содержащие неприродные структурные фрагменты обладают повышенной пролонгированностью действия, улучшенной способностью проникать через клеточные мембраны и более высокой устойчивостью к энзиматическому расщеплению [31-36].

В рамках данной диссертационной работы разработаны методы синтеза пептидомиметиков, содержащих циклические дипептидные фрагменты на основе 1,2,4-триазинонов. Одним из ключевых моментов является эффективно разрабатываемая в последние десятилетия исследовательской группой в УГТУ-УПИ методология нуклеофилыюй атаки на незамещённый С-атом в тс-дефицитных гетероароматических системах. Важной особенностью этой методологии является возможность создания гетероциклических систем содержащих в своём составе хиральные атомы углерода. Предлагаемая вашему вниманию работа состоит из обзора литературы, где рассмотрены методы индуцирования хиральности при нуклеофилыюй атаке на незамещённый атом углерода в ароматических азинах, а также разделов по синтезу новых пептидомиметиков и экспериментальной части.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Егоров, Илья Николаевич, 2005 год

1. А.Е.Р. Adang, Р.Н.Н. Hermkens, J.T.M. binders, H.C.J. Ottenheijm, C.J. van Staveren, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 113, 63 (1994).

2. P.W. Latham, NatBiotechnol, 17, 755 (1999).

3. R.O. Duthaler, Tetrahedron, 50, 1539 (1994).

4. J. Jones, The Chemical Synthesis of Peptides, Oxford University Press, Oxford, 1991.

5. D. Ward, Peptide Pharmaceuticals, Open University Press, Milton Keynes, 1991.

6. Organic Synthesis Highlights III, eds. J. Mulzer and H. Waldman, Wiley-VCH, New York, 1998, p. 366.

7. G.A. Rosenthal, Plant Nonprotein Amino and Imino Acids Biological, Biochemical and Toxicological Properties, Academic Press, New York, 1982;

8. S.H. Gellman, Acc. Chem. Res., 31, 173 (1998).

9. J. Ma, Chimica Oggi (Chemistry Today), 7, 65 (2003).

10. A. Abell.(Ed.) Advances in Amino Acids Mimetics and Peptidomimetics 1; JAI Press: Greenwich, 1997.

11. A. Abell (Ed.) Advances in Amino Acids Mimetics and Peptidomimetics 2; JAI Press: Greenwich, 1999.

12. J. Gante, Angew. Chem. (Int. Ed.), 33, 1699 (1994).

13. J. Patch, A. Barron, Current Opinion in Chem. Biol., 2, 872 (2002).

14. J. Gante, H. Neunhoeffer, A. Schmidt, J. Org. Chem., 59, 6487 (1994).

15. V. Hruby, Life Sci., 31, 189 (1982).

16. J.B. Ball, P.F. Alewood, J. Mol. Recog., 3, 55 (1990).

17. D.S. Kemp, Trends Bio techno I., 8, 249 (1990).

18. M.J. SotH, J.S. Nowick, Current Opinion in Chem. Biol., 1, 190 (1997).

19. R.M. Adlington, J.E. Baldwin, D. Catterick and G.J. Pritchard, Chem. Commun., 1757 (1997).

20. R.M. Adlington, J.E. Baldwin, D. Catterick, G.J. Pritchard, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 855 (1999).

21. R.M. Adlington, J.E. Baldwin, D. Catterick, G.J. Pritchard, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,299 (2000).

22. K.D. Stigers, MJ. Soth, J.S. Nowick, Current Opinion in Chem. Biol., 3, 714 (1999).

23. J.E. Semple, D.C. Rowley, Т.К. Brunck, W.C. Ripka, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7,315(1997).

24. J.F. Reichwein, B. Wels, JA.W. Kruiftzer, C. Versluis, R.M.F. Liskamp, Angew. Chem. (Int. Ed.), 38, 3684 (1999).

25. J.F. Reichwein, C. Versluis, R.M.F. Liskamp, J. Org. Chem., 65, 6187 (2000).

26. A.S. Ripka, R.S. Bohacek, D.H. Rich, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 357 (1998).

27. B.E. Fink, P.R. Kym, J.A. Katzenellenbogen, J. Am. Chem. Soc., 120, 4334 (1998).

28. J.F. Reichwein, C. Versluis, R.MJ. Liskamp, J. Org. Chem., 65, 6187 (2000).

29. S.J. Miller, H.E. Blackwell, R.H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 118, 9606 (1996).

30. SJ. Miller, R.H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 117, 5855 (1995).

31. L. Wang, P.G. Schulz, Chem. Commun., 1 (2002)

32. R.M.J. Liskamp, Angew. Chem. (Int. Ed.), 33, 305 (1994).

33. A. Giannis, T. Kolter, Angew. Chem. (Int. Ed.), 32, 1244 (1993).

34. J. Gante, Synthesis, 405 (1989) (обзор).

35. J.P. Schneider, J.W. Kelly, Chem. Rev,, 95,2169 (1995).

36. A. Zega, U. Urleb, Acta Chim. Slov., 49, 649 (2002).

37. J. Patch, A. Barron, Current Opinion in Chem. Biol., 6, 872 (2002).

38. O.N. Chupakhin, V.N. Charushin, H.C. van der Plas, Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen, Academic Press, San-Diego, 1994, 367.

39. E. Eliel, S. Wilen, L. Mander, Stereochemistry of organic compounds, N.Y., J. Wiley, 1920 (1994).

40. D.L. Comins, J. Heterocyclic Chem., 36, 1491 (1999)

41. K.W. Bentley, Nat Prod Rep., 22, 249 (2005)

42. M. Somei, F. Yamada, Nat Prod Rep., 22, 73 (2005)

43. J.P. Michael, Nat Prod Rep., 21, 625 (2004)

44. J.P. Michael, Nat Prod Rep., 21, 650 (2004)

45. D.L. Comins, J.D. Brown, Tetrahedron Lett., 27, 4549 (1986)

46. D.L. Comins, R.R. Goehring, S.P. Joseph, S. O'Connor, J. Org. Chem., 55, 2574 (1990)

47. D.L. Comins, S.P. Joseph, R. R. Goehring, J. Am. Chem. Soc., 116,4719 (1994)

48. D.L. Comins, L. Guerra-Weltzien, Tetrahedron Lett., 37, 3807 (1996)

49. P. Singh, D.L. Comins, S.P. Joseph, Acta Crystallogr., C50, 25 (1994)

50. G.B. Jones, Tetrahedron, 57,7999 (2001)

51. D.L. Comins, D.H. LaMunyon, X. Chen, J. Org. Chem., 62, 8182 (1997)

52. D.L. Comins, A. Dehghani, J. Org. Chem., 60, 794 (1995)

53. J.T. Kuethe, D.L. Comins, Org. Lett., 855 (2000)

54. D.L. Comins, X. Chen, L.A. Morgan, J. Org. Chem., 62, 7435 (1997)

55. D.L. Comins, A. Dehghani, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1838 (1993)

56. D.L. Comins, D.A. Stolze, P. Thakker, C.L. McArdle, Tetrahedron Lett., 39, 5693 (1998)

57. Sieck, S. Schaller, S. Grimme, J. Liebscher, Synlett, 3, 337 (2003)

58. M. Pauvert, S.C. Collet, M.-J. Bertrand, A. Y. Guingant, M. Evain, Tetrahedron Lett., 46, 2983 (2005)

59. T. Itoh, M. Miyazaki, S. Ikeda, K. Nagata, M. Yokoya, Y. Matsuya, Y. Enomoto, A. Ohsawa, Tetrahedron, 59,3527, (2003)

60. Y. Matsuya, T. Itoh, Y. Enomoto, A. Ohsawa, Heterocycles, 53,2357 (2000)

61. C.E. Hoesl, J. Pabel, K. Polborn, K.T. Wanner, Heterocycles, 58, 383 (2002)

62. C.E. Hoesl, G. Hofner, K.T. Wanner, Tetrahedron, 60, 307 (2004)

63. M.-L. Bennasar, E. Zulaica, Y. Alonso, J. Bosch, Tetrahedron: Asymmetry, 14, 469(2003)

64. Y. Genisson, C. Marazano, B.C. Das, J. Org, Chem., 58, 2052 (1993)

65. D. Barbier, C. Marazano, C. Riche, B.C. Das, P. Potier, J. Org. Chem., 63, 1767 (1998)

66. G.B. Richter-Addo, D.A. Knight, M.A. Dewey, A.M. Arif, J.A. Gladysz, J. Am. Chem. Soc., 115, 11863 (1993)

67. D.L. Comins, H. Hong, J.M. Salvador, J. Org. Chem., 56, 7197 (1991)

68. J.T. Kuethe, D.L. Comins, J. Org. Chem., 69, 2863 (2004)

69. D.L. Comins, H. Hong, J. Am. Chem. Soc., 113, 6672 (1991)

70. D.L. Comins, D.H. LaMunion, J. Org. Chem., 57, 5807 (1992)

71. D.L. Comins, S.P. Joseph, Y. Zhang, Tetrahedron. Lett., 37, 793 (1996)

72. D.L. Comins, Y. Zhang, J. Am. Chem. Soc., 118, 12248 (1996)

73. D.L. Comins, M.J. Sandelier, T.A. Grillo, J. Org. Chem., 66, 6829 (2001)

74. D.L. Comins, A.B. Fulp, Tetrahedron. Lett., 42, 6839 (2001)

75. D.L. Comins, N. Radi Beirjelloun, Tetrahedron. Lett., 35, 829 (1994)

76. D.L. Comins, M.O. Killpack, J. Am. Chem. Soc., 114, 10972 (1992)

77. D.L. Comins, M.O. Killpack, E. Despagnet, E. Zeller, Heterocycles, 58, 505 (2002)

78. D.L. Comins, J.T. Kuethe, H. Hong, F.J. Lakner, J. Am. Chem. Soc., 121, 2651 (1999)

79. A.I. Meyers, N.R. Natale, D.G. Wettlaufer, S. Rafii, J. Clardy, Tetrahedron Lett., 22,5123 (1981)

80. A.G. Schultz, L. Flood, J.P. Springer, J. Org. Chem., 51, 838 (1986)

81. M.D. Shair, T.Y. Yoon, K.K. Mosny, T.C. Chou, S.J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc., 118, 9509 (1996)

82. A.G. Myers, N.J. Tom, M.E. Fraley, S.B. Cohen, D.J. Madar, J. Am. Chem. Soc., 119,6072(1997)

83. G. Guanti, S. Perrozzi, R. Riva, Tetrahedron: Asymmetry, 13, 2703 (2002)

84. L. Banfi, A. Basso, V. Gandolfo, G. Guanti, R. Riva, Tetrahedron Lett., 45, 4221 (2004)

85. G. Guanti, R. Riva, Tetrahedron: Assymetry, 12, 1185 (2001)

86. R. Yamaguchi, M. Tanaka, T. Matsuda, K. Fujita, Chem. Comm., 2213 (1999)

87. R. Yamaguchi, M. Tanaka, T. Matsuda, Т. Okano, T. Nagura, K. Fujita, Tetrahedron Lett., 43, 8871 (2002)

88. O.N. Chupakhin, G.V. Zyryanov, V.L. Rusinov, V.P. Krasndv, G.L. Levit, M.A. Korolyova, M.I. Kodess, Tetrahedron Lett., 42,2393 (2001)

89. Г.В. Зырянов, B.JI. Русинов, O.H. Чупахин, В.П. Краснов, Г.ВЛевит, М.И. Кодесс, T.C. Штукина, Изв. АН. Сер. хим., 1238 (2004)

90. М. Takamura, К. Funabashi, М. Kanai, М. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 122, 6327 (2000)

91. К. Funabashi, H. Ratni, M. Kanai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 123, 10784, (2001)

92. M. Takamura, K. Funabashi, M. Kanai, M. Shibasaki J. Am. Chem. Soc., 123, 6801 (2001)

93. E. Ichikawa, М. Suzuki, К. Yabu, М. Albert, М. Kanai, М. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 126,11808 (2004)

94. A. Alexakis, F. Amiot, Tetrahedron: Asymmetry, 13, 2117 (2002)

95. F. Amiot, L. Cointeaux, E. J. Silve, A. Alexakis, Tetrahedron, 60, 8221 (2004)

96. L. Cointeaux, A. Alexakis, Tetrahedron: Asymmetry, 16, 925 (2005)

97. V.L.Rusinov, G.V. Zyryanov, T.L.Pilicheva, O.N.Chupakhin, H. Neunhoeffer, J. Heterocyclic Chem., 34, 1013 (1997)

98. Г.В. Зырянов, Дисс. канд. хим. наук, Кафедра органической химии УГТУ-УПИ, Екатеринбург, 2000, 168 с.

99. J.A. Bee, F.L. Rose, J.Chem.Soc. С, 2031 (1966).

100. SMART (control) and SAINT (integration) software, version 5.0 Bruker AXS Inc., Madison, WI, 1997.

101. G.M.Sheldrick. SHELXS97. Program for the Solution of Crystal Structures. University of Gottingen, Germany, 1997.

102. G.M.Sheldrick. SHELXL97. Program for the Refinement of Crystal Structures. University of Gottingen, Germany, 1997.