Синтез, свойства и биологическая активность N,6-диарил-4-гидрокси-4-метил(арил)-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов и продуктов их дегидратации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Соколов Антон Алексеевич

• Соколов Антон Алексеевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Соколов Антон Алексеевич

Введение

Глава 1. Методы синтеза, строение, реакционная способность и биологическая активность функциональных производных циклогексанонов (Обзор литературы)

1.1. Методы синтеза функциональных производных циклогексанонов

1.2. Реакционная способность функциональных производных циклогексанонов

1.2.1. Дегидратация функциональных производных циклогексанонов

1.2.2. Взаимодействие функциональных производных циклогексанонов с мононуклеофильными реагентами

1.2.3. Взаимодействие функциональных производных циклогексанонов с бинуклеофильными реагентами

1.2.4. Взаимодействие функциональных производных циклогексанонов с электрофильными реагентами

1.2.5. Окисление функционализированных циклогексанонов

1.3. Биологическая активность функциональных производных

циклогексанкарбоновых кислот

1.4 Заключение

Глава 2. Синтез, строение и химические свойства замещённых 2-оксоциклогексан-

1-карбоксамидов (Обсуждение результатов)

2.1. Синтез и строение замещенных 2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов

2.1.1. Синтез и строение ^6-диарил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов

2.1.2. Синтез и строение 4-метил-2-оксо-6-фенилциклогекс-3-ен-1-карбоксамидов

2.1.3. Синтез и строение 4-арил-2-оксо-6-фенилциклогекс-3-ен-1-карбоксамидов

2.1.4. Синтез и строение 2-ацетил-5-(4-метоксифенил)-5-оксо-3-фенилпентанамидов и 2-ацетил-Ы-(2-метилфенил)-5-оксо-3-(4-хлорфенил)гексанамида

2.1.5. Взаимодействие амидов ацетоуксусной кислоты с нингидрином

2.2. Взаимодействие замещенных 2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов с

бинуклеофильными реагентами

2.2.1. Взаимодействие замещенных 2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов с гидразином

2.2.2. Взаимодействие замещенных 2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов с N-(2,4-динитрофенил)гидразином, фенилгидразином и гидроксиламином

2.2.3. Взаимодействие 2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов с тиосемикарбазидом

2.2.4. Взаимодействие циклогексанкарбоксамидов с гидразидами кислот

2.2.5. Взаимодействие инденопирролов с гидразином

Глава 3. Экспериментальная химическая часть

Глава 4. Биологическая активность синтезированных соединений (Экспериментальная часть)

4.1 Экспериментальные животные

4.2 Метод исследования противогрибковой активности

4.3 Метод исследования антибактериальной активности

4.4. Методы исследования анальгетической активности

4.5. Метод исследования противовоспалительной активности

4.6. Метод исследования цитотоксической активности

4.7. Определение острой токсичности

4.8. Статистическая обработка результатов

Глава 5. Результаты скрининга биологической активности

5.1. Противомикробная активность

5.2. Анальгетическая активность

5.3. Противовоспалительная активность

5.4. Цитотоксическая активность

5.5. Острая токсичность

5.6. Заключение

Заключение

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность N,6-диарил-4-гидрокси-4-метил(арил)-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов и продуктов их дегидратации»

Введение

Актуальность работы. Синтез замещённых циклогексанонов привлекает внимание исследователей как в теоретическом, так и в практическом аспектах. Это обусловлено тем, что фрагмент циклогексанона является структурной единицей ряда широко используемых природных и синтетических лекарственных средств, таких как камфора (терпеноид, применяемый в качестве аналептического лекарственного средства), кетамин и метоксетамин (неингаляционные наркозные средства), налоксон и налтрексон (антагонисты опиоидных рецепторов), тетрациклин (антибиотик широкого спектра действия), цикловалон (желчегонный препарат). Замещенные циклогексаноны доступны, обладают высокой реакционной способностью, вследствие чего открывают перспективы для синтеза широкого ряда соединений, в том числе биологически активных и малотоксичных.

В настоящее время ведутся обширные исследования циклогексанонов, функционализированных одной или двумя ацетильными, сложноэфирными или амидными группами, в области стереохимии и таутомерии, изучены реакции с моно- и бинуклеофильными реагентами, представлены пути возможного использования (антимикробная, антиоксидантная, антифаговая активности, анальгетическое, жаропонижающее и криопротекторное действие, интермедиаты в синтезе антигельминтных препаратов). Однако малоизученными остаются циклогексаноны, содержащие в своей структуре одну незамещенную амидную, ариламидную, ^-монозамещённую амидную или Д^-дизамещённую амидную группу. Немногочисленны имеющиеся в литературе сведения по взаимодействию 2-оксоцикогексан-1-карбоксамидов с бинуклеофильными реагентами (гидразином, тозилгидразидом, фенилгидразином, тиосемикарбазидом, гидразидами кислот). Изучение этих реакций создает перспективу выявления новых возможностей химии данного класса соединений и позволяет найти вещества, обладающие высокой биологической активностью.

Степень разработанности темы исследования. Большинство проведенных ранее исследований в рамках данной тематики было направлено на синтез, изучение свойств и биологической активности циклогексанонов, функционализированных одной ацетильной или сложноэфирной группой, либо двумя ацетильными, сложнофирными или амидными группами. Среди полученных соединий были обнаружены вещества, обладающие анальгетическим и противовоспалительным действием при низкой токсичности. Имеющиеся в литературе данные по синтезу и свойствам циклогексанонов, содержащих одну N незамещенную, #-алкил(Д#-диалкил)- и ^-арилзамещенную амидную группу немногочисленны. Требовалось расширить круг используемых в синтезе исходных реагентов (амидов ацетоуксусной кислоты и а,Р-непредельных кетонов), изучить влияние условий проведения реакции (температура, концентрация катализатора, время реакции) на получение 2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов и исследовать химические свойства и биологическую активность полученных соединений. Проведенные в рамках данной работы исследования восполняют эти пробелы.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез #,6-диарил-4-гидрокси-4-метил(арил)-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов и продуктов их дегидратации, изучение их химических свойств и анализ результатов изучения биологической активности полученных соединений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы конкретные задачи:

1. Взаимодействием амидов ацетоуксусной кислоты с бензальацетоном, 4-хлорбензальацетоном в условиях основного катализа получить 6-арил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1-карбоксамиды и продукты их дегидратации.

2. Исследовать реакцию амидов ацетоуксусной кислоты с халконом и 4'-метоксихалконом в условиях основного катализа с целью получения замещенных 2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов и 2-оксоциклогекс-3-ен-1-карбоксамидов.

3. Реакцией амидов ацетоуксусной кислоты с нингидрином получить соответствующие инденопирролы и инденопиридазины на их основе для изучения их биологической активности.

4. Изучить взаимодействие полученных замещённых 4-гидрокси-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов с бинуклеофильными реагентами (гидразин, арилгидразины, гидроксиламин, тиосемикарбазид, гидразиды кислот).

5. Установить строение полученных соединений с помощью методов ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа (РСА).

6. Исследовать биологическую активность (противомикробную, анальгетическую, противовоспалительную, цитотоксическую) и острую токсичность полученных веществ.

7. Проанализировать результаты исследования биологической активности синтезированных соединений, установить связь между структурой соединения и его биологической активностью, выявить наиболее перспективные соединения для углублённых фармакологических исследований.

Научная новизна работы. Реакцией бензальацетонов и халконов с амидами ацетоуксусной кислоты в условиях основного катализа (КОН) получен ряд новых #,6-диарил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов и N арил(Д^-диалкил) 6-арил-4-метил(арил)-2-оксоциклогекс-3-ен-1 -карбоксамидов. Впервые определены особенности протекания данной реакции в зависимости от условий (температура, количество основного катализатора, время реакции).

Взаимодействием N,6-диарил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1 -карбоксамидов с бинуклеофильными реагентами получены новые конденсированные гетероциклические системы ряда индазола, а также 2,4-динитрофенилгидразоны и тиосемикарбазоны замещенных 2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов. Установлено, что реакция #,6-диарил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов с гидразидами бензойной и салициловой кислот без катализатора или с использованием в качестве катализатора уксусной кислоты

протекает с образованием ^-замещенных 2-бензоилгидразоно-4-гидрокси-4-метил-6-фенилциклогексан-1-карбоксамидов или 2-бензоилгидразоно(2-гидроксибензоилгидразоно)-4-метил-6-фенилциклогекс-3-ен-1-карбоксамидов соответственно.

Установлена структура полученных соединений на основании данных ИК, ЯМР 1Н и ЯМР 13С спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА.

Методом рентгеноструктурного анализа (РСА) кристаллов впервые определена абсолютная конфигурация 6-арил-4-гидрокси-4-метил-2-оксо-циклогексанкарбоксамидов, 4-метил(арил)-2-оксо-6-фенил-3-

циклогексенкарбоксамидов, а также 3-бензоил-#-метил-6-оксо-2,4,7-

трифенилбицикло [2.2.2]октан-1 -карбоксамида.

Впервые проведен скрининг биологической активности #,6-диарил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов и их производных, а также инденопирролов и инденопиридазинов на их основе. Проанализированы результаты исследования противомикробной, анальгетической,

противовоспалительной и цитостатической активности, а также острой токсичности полученных соединений. Установлены связи между структурой соединений и их биологической активностью.

Теоретическая и практическая ценность. Установлены закономерности взаимодействия ^-арилацетоацетамидов с различными карбонильными компонентами (бензальацетоном, 4-хлорбензальацетоном, халконом, 4-метоксихалконом, нингидрином) в условиях основного катализа, что позволяет прогнозировать строение продуктов аналогичных превращений. Установлены закономерности между концентрацией катализатора, температурой, временем проведения реакции и образующимися продуктами.

Разработаны или усовершенствованы препаративные методики синтеза N,6-диарил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1 -карбоксамидов, ^арил(Д^ диалкил) 6-арил-4-метил(арил)-2-оксоциклогекс-3-ен-1-карбоксамидов, 4-арил-6-

гидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Я-индазол-3-онов, #-арил-4-гидрокси-2-(2-карбамотиоилгидразоно)-4-метил-6-фенилциклогексан-1-карбоксамидов.

В результате работы синтезировано 61 соединение, из них 37 новых. 31 соединение прошло фармакологический скрининг на противомикробную, анальгетическую, противовоспалительную и цитотоксическую активность. У 15 соединений определена острая токсичность.

В результате изучения анальгетической активности были обнаружены соединения, проявляющие выраженное анальгетическое действие на уровне эталона сравнения - метамизола натрия.

Методология и методы исследования. В рамках проведенных исследований был использован широкий набор классических методов органического синтеза и выделения продуктов реакции. Для установления структуры синтезированных соединений использованы современные методы установления строения, состава и чистоты: ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный анализ, рентгеноструктурный анализ. Биологическая активность полученных веществ исследована согласно общепринятым методам доклинического исследования. Использованы методы математической статистики при обработке результатов эксперимента.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез 6-арил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов, 6-арил-4-метил-2-оксоциклогекс-3-ен-1 -карбоксамидов, 4-арил-2-оксо-6-фенилциклогекс-3-ен-1-карбоксамидов, 2-ацетил-5-(4-метоксифенил)-5-оксо-3-фенилпентанамидов и 2-ацетил-#-(2-метилфенил)-5-оксо-3-(4-хлорфенил)гексанамида, а также производных инденопиррола. Оценка влияния условий реакции на конечные продукты.

2. Взаимодействия полученных соединений с бинуклеофильными реагентами (гидразином, 2,4-динитирофенилгидразином, тиосемикарбазидом, гидразидами бензойной и салициловой кислот).

3. Установление структуры полученных веществ на основании данных современных физико-химических и инструментальных методов анализа.

4. Исследование биологической активности соединений, установление возможной зависимости биологической активности от структуры соединений.

Степень достоверности. Достоверность полученных результатов подтверждена использованием современных, сертифицированных и поверенных приборов для определения структуры синтезированных соединений, а также применением стандартных, утверждённых методик для проведения фармакологического скрининга.

Связь темы диссертации с проблемным планом фармацевтических наук диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России. Номер государственной регистрации темы - 01.9.50.007417.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и

обсуждались на научно-практической конференции с международным участием «Кромеровские чтения 2021» (Пермь, 2021), научно-практической конференции с международным участием «Создание новых лекарств - от идеи до производства» (Пермь, 2021), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы химической безопасности в сфере фармацевтической и медицинской науки и практики» (Пермь, 2022), научно-практической конференции с международным участием «Фармацевтическая наука XXI века» (Уфа, 2022) и Седьмого Северо-Кавказского симпозиума по органической химии (Ставрополь, 2024).

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России на кафедре общей и органической химии, а также ФГБОУ ВО ПГМУ им. академ. Вагнера Минздрава России на кафедре общей и биоорганической химии.

Личный вклад автора. Автор принимал активное участие на всех этапах работы: постановка целей и задач исследования, подбор и анализ литературы,

синтез соединений и определение их строения, написание публикаций, текста диссертации, апробации результатов исследования. Определение биологической активности, за исключением цитотоксической и противомикробной, проводилось лично автором. Самостоятельно проведена обработка и интерпретация полученных в ходе исследования экспериментальных данных.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 1 -исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявления связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 8 научных публикациях, в том числе в 3 научных статьях, опубликованных в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, 5 статей и тезисов в сборниках научных конференций.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы, приложения. Диссертация содержит 90 схем, 10 таблиц, 7 рисунков. Список литературы включает 175 работ.

Глава 1. Методы синтеза, строение, реакционная способность и биологическая активность функциональных производных циклогексанонов

(Обзор литературы)

1.1. Методы синтеза функциональных производных циклогексанонов

История синтеза функционализированных циклогексанонов началась более 100 лет назад. В 1885 году Ганч провёл первую реакцию конденсации [1] ацетоуксусного эфира и бензальдегида и приписал полученному веществу дикетонное строение (1) (схема 1).

Схема 1

2 +

2

Позднее было установлено, что в зависимости от структуры реагентов и условий проведения реакции продуктами реакции могут быть дикетоны (1) или Р-циклокетолы (2) (схема 1).

Из-за недостаточной точности и информативности используемых в то время методов качественного анализа шли дискуссии о структуре образующихся соединений [2-5]. Например, Кневенагель утверждал, что продукты взаимодействия 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами имеют структуру 1,5-дикетонов. Также учёными обсуждалось структура альдоля (3) [цит. по: 1, с. 1127].

О О 3

Рабе предположил, что 1,5-дикетоны (1), содержащие метильные группы в а-положении относительно карбонильной группы, подвергаются внутримолекулярной конденсации, превращаясь в циклокетолы (2) (схема 2) [1].

Схема 2 о о

о о

2 АЛ,-

В:

НО

Лишь в 1961 году Финару с помощью метода ЯМР 1Н спектроскопии удалось установить, что конечный продукт конденсации имеет циклическое строение (2) [6]. Независимые группы учёных продолжили исследования в области ЯМР 13С и 1Н спектроскопии (1987 г.) [2, 7, 8], в результате которых было выявлена зависимость между получаемым продуктом реакции от катализатора. В отсутствии катализатора образуются ацикличные тетракарбонильные соединения (1), а в присутствии пиперидина образуются замещённые циклогексаноны (2).

На данный момент установлено, что дикетонная конденсация проходит в три стадии (схема 3). Первая - кротоновая конденсация 1,3-дикетона или Р-кетоэфира с алифатическими или ароматическими альдегидами с образованием а,Р-ненасыщенного кетона (4). Вторая - конденсация Михаэля - присоединение исходного дикарбонильного соединения к активированной двойной связи кетона с образованием 1,5-дикетона (1). Третья стадия - внутримолекулярная альдольная

конденсация 1,5-дикетона в присутствии основания, приводящая к образованию соответствующих циклокетолов (2).

о о

+

В:

н -н,о

НО

Схема 3

о о

'я1

-Я2

Изменение структуры исходных веществ и использование катализатора позволяет остановить протекание реакции на разных стадиях и изменять её направление [8-10].

В ходе исследования конденсации ацетилацетона с формальдегидом Кневенагель и Хоффманн выяснили, что в присутствии следовых количеств пиперидина при комнатной температуре через сутки реакция останавливалась на стадии образования дикетона. С увеличением количества пиперидина до 1 мл и времени реакции до 72 часов происходит внутримолекулярная альдольная конденсация образовавшегося 1,5-дикетона с циклизацией в соответствующий циклокетол [цит. по: 1, с. 1128]. Если повысить концентрацию пиперидина до 2 мл и проводить реакцию в толуоле или этиловом спирте, то образуются циклический кетол (2) или непредельный кетон (4) соответственно [8]. Помимо пиперидина в качестве катализатора также использовались ионообменные смолы основного характера [9, 10].

Известен случай использования в дикетонной конденсации в качестве карбонильной компоненты салицилового альдегида [цит. по: 1, с. 1128] (схема 4).

Схема 4

о о

АА +

о о

В этом случае непредельный 1,5-дикетон (5) является лишь промежуточным продуктом, который далее из-за благоприятного пространственного расположения фенольного гидроксила и карбонильной функции превращается в конечный продукт - бензопиран (6).

Также описан случай конденсации этилацетоацета с ароматическими альдегидами, продуктом которого являются 3,5-диарил-4-[3-арил-2-пропеонил]- 2-этоксикарбонилциклогексаноны (8) (схема 5) [11].

Схема 5 о о

ЧГ ^Аг

О О

АЛ

+ А

и Аг Н

О О

О О

ЛДо^.'

+ 2 РЬСНО

кгй: 25%

О

N Н

Аг = С6Н5, 4-С1С6Н4, 4-МеОС6Н4, 2-С1С6Н4, 3-ГТО2С6Н4, 3^02С6Н4

В данном случае непредельный кетон (5) также является промежуточным продуктом, который далее под действием пирролидина присоединяет к себе 2 молекулы ароматического альдегида с образованием конечного продукта (8). Ключевым моментом является соотношение концентраций 1,3-дикетона и альдегида - 2:3 соответственно.

Кроме того, при протекании реакции существенное значение имеет природа растворителя. В метаноле, без использования катализатора, реакцию можно остановить на стадии образования 1,5-дикетона [2]. В абсолютном бензоле при конденсации п-нитробензола и ацетилацетона можно остановить реакцию на стадии образования непредельного дикетона (5). При использовании этанола в качестве растворителя продуктом реакции будет соответствующий циклокетол (1) [12]. При соотношение концентрации 1:1 (пиперидин : альдегид) в толуоле продуктом реакции будет циклокетол, а в этаноле процесс останавливается на стадии образования непредельного кетона (5) [8].

Также ход реакции определяет строение карбонильной компоненты. В результате реакции ацетоуксусного эфира с гексаналем происходит дегидратация продукта и образуется диэтил 2-гексил-4-метил-6-оксоциклогексан-4-ен-1,3-дикарбоксилат (9), а при взаимодействии с фурфуролом кроме реакции дегидратации происходит декарбоксилирование с образованием этил 2-метил-4-оксо-6-(фуран-2-ил)-циклогекс-2-ен-1-карбоксилата (10) (схема 6) [8]. Получение соединений (9) и (10) сопровождается образованием побочного непредельного соединения (11).

Схема 6

о о

СН3-(СН2)4-СНО

о о

АЛ^ -

/

СООС2Н5

+ (СН2)4СН3-С=Сч

11

^сосн.

БиСОН

/

СООС2Н5

Ри-СН=С

11

чюсн.

СК О' 10

Мартин и Фернелиус подчеркивают характерность реакции дегидратации-декарбэтоксилирования исключительно для дикарбэтоксизамещенных циклокетолов, которые превращались в моноэтоксизамещенные циклогексеноны под действием пиперидина либо метилата натрия [цит. по: 1, с. 1129].

Авторы работы [10] описывают механизм образования моноэтоксикарбонилзамещенного циклогексенона (10) следующим образом: конечный продукт реакции образуется последовательно через стадии дегидратации циклокетола и декарбэтоксилирования образующегося енона (12) (схема 7).

о о

но

о о

Яи

-н2о

о^ О'

о^ о'

12

-со2 -с2н5он

о^ о'

10

Также в работе [12] был предложен иной механизм образования енола (10) -авторы экспериментально обосновали протекание реакции дегидратации-декарбалкоксилирования диметил 4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов. Он включает в себя образование енона через интермедиат лактонного типа, имеющего форму ванны, который удалось зафиксировать с помощью спектроскопии ЯМР 1Н.

В работе [13] описан процесс конденсации метилацетоацетата с 3-гидроксибензальдегидом, в результате чего был получен продукт дегидратации-декарбметоксилирования с образованием соответствующего метил 6-(3-гидроксифенил)-2-метил-4-оксоциклогекс-2-ен- 1-карбоксилата (схема 8).

Схема 8

о

о о

ХА,

он

-н2о -со2

- сн3он

А

о^о

он

13

Такое необычное протекание реакции метилового эфира ацетилуксусной кислоты с 3-гидроксибензальдегидом объясняется тем, что метиловые эфиры легче других гидролизуются, а гидроксильная группа в третьем положении цикла облегчает гидролиз за счет образования межмолекулярных водородных связей. Образовавшаяся в результате гидролиза р-кетокислота далее легко декарбоксилируется и дегидратируется с образованием более устойчивого продукта (13).

Синтез Р-циклокетолов, содержащих в составе циклогексанового кольца одну ацетильную, алкоксикарбонильную или ариламидную группу (14) описан в работах [14-19]. Вотдельных случаях имела место дегидратация с образованием циклогексенонов (15) (схема 9) [20-25].

и и о

+

А1к(Жа

Я =СН3, арил, 2-фурил, 5-метил-2-фурил, 2-тиенил, 6-метоксинафталин-2-ил; Я2=арил, 2-фурил, 5-СН3-2-фурил;

Я=СН3, ОСН3, ОС2Н5, ОСН(СН3)2, ОСН2СН=СН2, С(СН3)3, СН2СН(СН3)2, СН2С6Н5, СН2СН2ОСН3, С6Н5МН, 2-СН3С6Н4№1, 2,4-(СН3)2С6Н3>Ш, 2-СН3ОС6Н41ЧН, 4-С1С6Н41ЧН

Схема 9

О О

14

о о

В работах [26, 27] в качестве карбонильного компонента был взят 4,4'-дифторхалкон и метиловый или этиловый эфиры ацетоуксусной кислоты. Реакция проводилась с 10% раствором натрия гидроксида в этиловом спирте (схема 10).

Схема 1 0

о о

о о

я

ы=осн3, ос2н5

16

В результате были получены метил/этил-4,6-ди(4-фторфенил)-2-оксоциклогекс-3-ен-1-карбоксилаты (16). Реакционную смесь кипятили в течение

2 часов, после чего её охлаждали до комнатной температуры. Кроме того в литературе [20, 28, 29] описаны способы получения 2-оксоциклогек-3-ен-1-карбоксилатов с другими карбонильными компонентами, такими как, 3-(6-метокси-2-нафтил)-1 -(2-тиэнил)проп-2-ен-1 -он, 1 -(2,4-дихлорфенил)-3-(6-

метоксинафтил)проп-2-ен-1-он и 1-(фуран-2-ил)-3-(4-этоксифенил)проп-2-ен-1-он (17) (схема 11).

Схема 11

О О

АЛ

о

О'

+

о о

АА.

-НоО

О'

К1=2-фурил, 2-тиенил, 2,4-С12С6Н3 К2=4-СН3ОС6Н4, 6-метоксинафталин-2-ил

17

Помимо этого, описаны способы получения [30, 31] оксоциклогексанкарбоксамидов (18) в результате трёхкомпонентной однофазной реакции (схема 12).

Схема 1 2

я

гг8^+

Я = 2-Вг, 3-С1, 2,6-С12; 4-К02; 4- , , ^

4-(СН3)2М, 4-С1, 3-пиридил, 4-пиридил 18

Механизм реакции включает несколько стадий (схема 13). На первой стадии в ходе конденсации Клайзена-Шмидта из ароматического альдегида и ацетофенона образуется халкон (I) в качестве карбонильного компонента. Во время второй стадии образовавшийся халкон вступает в конденсацию Михаэля с замещённым ацетоацетанилидом с образованием промежуточного 2-ацетил-3-арил-5-оксо-Ы,5-дифенилпентамида (II), которое под действием катализатора циклизуется с

о

-ОСН, 4-С1\Г. 2-С1. З-Ж).

образованием конечного 4-фенил-2-оксоциклогексан-1-карбоксамида (18). В качестве катализатора выступает натрия или калия карбонат в водно-спиртовой среде (1:1).

Схема 13

1.2. Реакционная способность функциональных производных

циклогексанонов

1.2.1. Дегидратация функциональных производных циклогексанонов

Наличие в молекуле Р-циклокетола ОН группы при атоме углерода С4 и активных атомов водорода у С3 и С5 атомов углерода возможно два направления дегидратации - с участием атомов водорода при С3 или С5. В зависимости от направления протекания реакции образуются либо циклогекс-5-ен-4-оны (19), либо циклогекс-1-ен-4-оны (20). Образование циклогекс-1-ен-4-она (20), содержащего двойную связь, не сопряжённую с двойной связью карбонильной группы цикла, энергетически менее выгодно, вследствие чего практически не реализуется (схема 14). Тем не менее известен пример одновременной реализации двух направлений дегидратации с образованием смеси циклогекс-4-ен-6-она и циклогекс-3-ен-6-она

[цит. по: 1, с. 1134]. В этом случае для дегидратации 1,3-дикарбэтоксизамещенного кетола использовался раствор пиперидина в смеси этилового спирта, хлороформа и ацетоуксусного эфира.

Схема 14

19 20

Использование кислотного катализатора позволяет проводить более селективную дегидратацию и получать чистый циклогекс-4-ен-6-оны. Превращение Р-кетолов в еноны под действием кислот впервые описали Рабе и Кневенагель. В качестве кислотного катализатора может выступать соляная кислота в этиловом спирте [12], ледяная уксусная кислота [32], хлорная кислота [15, 33] или и-толуолсульфокислота в кипящем бензоле [34].

1.2.2. Взаимодействие функциональных производных циклогексанонов с

мононуклеофильными реагентами

Одной из первых была изучена реакция Р-циклокетолов с аммиаком [цит. по: 1, с. 1136]. Образующиеся продукты реакции при кислотном гидролизе довольно легко превращались в исходные Р-циклокетолы. Не имея возможности строго доказать структуру полученных соединений, Рабе предположил их существование в иминной форме (21) (схема 15).

21

Позднее авторами работы [16] на основании данных ЯМР 1Н, ИК- и масс-спектров было доказано, что при взаимодействии 2-оксо-4-(2-фурил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилатов с аммиаком образуются 2-амино-4-(2-фурил)циклогекса-1,3-диен-1-карбоксилаты (22) (схема 16).

Схема 1 6

22

Также изучались реакции метиламинирования циклогексанкарбоксилатов, которые в зависимости от условий могут протекать в двух направлениях [цит. по: 1, с. 1136; 35]. Так, в спиртовом растворе метиламина образуются имины (23) (схема 17).

Схема 17

Я1 = РИ, СН,

3 23

В среде алкоголята протекает ретро-альдольная конденсация с образованием 1,5-дикетона (24) с последующей его азациклизацией с образованием дигидропиридина (25) (схема 18) [36].

Схема 18

О

Н2К-СНз 0 0

с2н5о

В:

ОС2Н5 С2Н50

ОН

ос2н5 с2н5о

I

хОС2Н5

чсн,

СН3 25

Я1 = РИ, СН3 24

Позднее была исследована реакция 6-гидрокси-6-метил-4-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбоксилата и аммония ацетата, в результате которой образуется 4-амино-3,5-циклогексадиен (26) [13]. Дегидратация полученного вещества связана с наличием в реакционной среде уксусной кислоты, которая образуется в результате гидролиза аммонийной соли (схема 19).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соколов Антон Алексеевич, 2026 год

Список литературы

1. Кривенько, А. П. Синтезы и реакции 3^-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и родственных веществ / А. П. Кривенько, В. В. Сорокин // Журн. органич. химии. - 1999. - Т. 35, вып. 8. - С. 1127-1142.

2. Емелина, Е. Е. Спектры ЯМР 13С и 1Н и строение продуктов конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами / Е. Е. Емелина, В. А. Гиндин, Б. А. Ершов // Журн. органич. химии. - 1987. - Т. 23, вып. 12. - С. 2565-2570.

3. Horning, E. C. 3-Methyl-5-aryl-2-cyclohexene-1-ones / E. C. Horning, R.E. Field // J. Am. Chem. Soc. - 1946. - Vol. 68, N 21. - P. 384-387.

4. Smith, W. T. The synthesis of substituted P-arylglutaric acids / W. T. Smith, P. G. Kort // J. Amer. Chem. Soc. - 1950. - Vol. 72, N 5. - P. 1877-1878.

5. Binns, T. D. Anodic oxidation. Part I. The electrolysis of ethyl sodioacetoacetate in ethanolic systems / T. D. Binns, R. Brettle // J. Chem. Soc. - 1996. - N 3. - P. 336341.

6. Finar, I. L. The structure of 1,5-diketones / I. L. Finar // J. Chem. Soc. - 1961. - N 2.

- P. 674-679.

7. O'Loane, J. K. Nuclear magnetic resonance studies of some condensation products of 2,4-pentanedione with formalin end acetaldehyde / J. K. O'Loane, C. M. Combs, R. L. Griffith // J. Org. Chem. - 1964. - Vol. 29, N 7. - P. 1730-1736.

8. Пономарев, О. А. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми Р-дикетонами / О. А. Пономарев, Н. С. Пивненко, В. Ф. Лаврушин // Укр. хим. журн. - 1980. - Т. 46, № 9. - С. 972-977.

9. Wilson, B. D. The condensation products of aldehydes and aldol-sensetive P-dicarbonyl compaunds / B. D. Wilson // J. Org. Chem. - 1963. - Vol. 28, N 2. - P. 314320. - DOI: 10.1021/jo01037a009.

10. Mastagli, P. Action catalyzigue des echangeurs d'iones dans la condensation de Knoevenagel / P. Mastagli, P. Lambert, N. Andric // Bull. Soc. Chem. - 1956. - N 5.

- P. 796-798.

11. Srinivasan, M. Novel tandem reactions of ethyl acetoacetate with aromatic aldehydes: product- and stereo-selective formation of highly functionalised cyclohexanones / M. Srinivasan, S. Perumal // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62, Issue 33. - P. 7726-7732. - DOI: 10.1016/j.tet.2006.05.068.

12. Niwas, S. Syntheses of polysubstituted cyclohexanones & cyclohexanols / S. Niwas, S. Kumar, A. Bhaduri // Indian J. Chem. - 1984. - Bd. 23, N 7. - P. 599-602.

13. Носова, Н.В. Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03. - Пермь, 2005. - 19 с.

14. Synthesis of some fused pyrazoles and isoxazoles / V. Padmavathi, B. J. M. Reddy, A. Balaiah [et al.] // Molecules. - 2000. - Vol. 5, N 12. - P. 1281-1286.

15. Фурилциклогексеноны. Синтез и свойства 3- и 5-фурил-6-этоксикарбонилциклогексенонов / Е. Б. Усова, Л. И. Лысенко, Г. Д. Крапивин, В. Г. Кульневич // Химия гетероцикл. соединений. - 1996. - № 5. - С. 639-647.

16. Фурилциклогексен-1-карбоксилаты в синтезе енаминов / А. И. Брагина, Е. Р. Шпербер, Л. И. Лысенко, Е. Б. Усова // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. докл. XIII Рос. студ. науч. конф., посвящ. 90-летию со дня рожд. проф. А. А. Тагер, 22-25 апреля 2003 г., - Екатеринбург: Изд-во Урал. Ун-та, 2003. - С. 340-341.

17. Синтез и противомикробная активность 2-ацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил-1-циклоексанона и алкил 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилатов / В. Л. Гейн, А. В. Вагапов, Н. В. Носова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 2010. - Т.44, №5. - С. 13-15.

18. Синтез и строение 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и 2-бензоил-5-гидрокси-5-метил-3-фенилциклогексанона / Н. В. Носова, А. В. Вагапов, В. Л. Гейн [и др.] // Журн. общ. химии. 2018. - Т.88, вып. 5. - С. 759-763.

19. Синтез и биологическая активность #-арил-4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан1-карбоксамидов / Н. В. Носова, В. Л. Гейн, А. В. Вагапов, Л.

Ф. Гейн // Актуальные вопросы медицины: материалы всероссийской научной конференции с международным участием. - Пермский государственный медицинский университет им. ак. Е.А. Вагнера. (21-22 сентября) - Пермь, 2018. Т. 2 - С. 9. С.26-29.

20. Ethyl 6-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxo-4-(2-thienyl)cyclohex-3-ene-1 -carboxylate / H. Li, A. N. Mayekar, B. Narayana [et al.] // Acta. Crystallogr. Sect. E. Struct. Online. - 2009. - Vol. 65, Pt. 7. - P o 1533. - DOI: 10.1107/S1600536809021308.

21. Ethyl 6-(4-chlorophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxocyclohex-3-ene-1-carboxylate / H.-K. Fun, S. R. Jebas, K. S. Girishb [et al.] // Acta. Crystallogr. Sect. E. Struct. Online. - 2009. - Vol. 65, Pt 6. - P. o1235. DOI: 10.1107/S1600536809016237.

22. Roman, G. Cyclohexenones through addition of ethyl acatoacetate to chalcones derived from 2-acetylthiophene / G. Roman // Acta Chimica Slovenica. - 2004. - Vol. 51, N 3. - P. 537-544.

23. Кристаллические структуры продуктов конденсации 3,5-дибромосалицилового альдегида со стрептоцидом, норсульфазолом и этазолом / Ю. М. Чумаков, В. И. Цапков, Г. Бочелли [и др.] // Журнал структурной химии. - 2006. - Т. 47, № 5. - С. 933-939.

24. Synthesis, characterization and antimicrobial study of some new cyclohexenone derivatives / A. N. Mayekar, H. Li, H. S. Yathirajan [et al.] // International Journal of Chemistry. - 2010. - Vol. 2, N 2. - P. 114-123. - DOI: 10.5539/ijc.v2n2p114.

25. Synthesis, antimicrobial and antitubercular activity of some cyclohexenone and indazole derivatives / D. H Vyas, S. D Tala, J. D Akbari [et al.] // Indian J. Chem. -

2009. - Vol. 48, Issue 10. - P. 1405-1410.

26. Methyl 4,6-bis-(4-fluorophenyl)-2-oxocyclohex-3-ene-1-carboxylate / H.-K. Fun, M. Hemamalini, S. Samshuddin, [et al.] // Acta. Crystallogr. Sect. E. Struct. Online. -

2010. - Vol. 66, Pt. 4. - P. o864-o865. - DOI: 10.1107/S1600536810009414.

27. (1RS,6SR)-Ethyl 4,6-bis-(4-fluoro-phen-yl)-2-oxocyclo-hex-3-ene-1-carboxyl-ate / G. Dutkiewicz, B. Narayana, K. Veena, [et al.] // Acta. Crystallogr. Sect. E. Struct.

Online. - 2011. - Vol. 67, Pt. 2. - P o336. - DOI: 10.1107/S1600536811000171.

28. Harrison, W. T. A. Ethyl 4-(2,4-dichlorophenyl)-6-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxocyclohex-3-ene-1-carboxylate / W. T. A. Harrison, A. N. Mayekar, H. S. Yathirajan // Acta. Crystallogr. Sect. E. Struct. Online. - 2010. - Vol. 66, Pt. 10. - P o2478. -DOI: 10.1107/S1600536810035130.

29. Ethyl 6-(4-ethoxy-phenyl)-4-(furan-2-yl)-2-oxocyclohex-3-ene-1-carboxylate / A. Badshah, A. Hasan, C. R. Barbarin [et al.] // Acta. Crystallogr. Sect. E. Struct. Online.

- 2009. - Vol. 65, Pt. 1. - P o70. - DOI: 10.1107/S1600536808040130.

30. Mousavi, M. R. Sodium carbonate-catalyzed Claisen-Schmidt condensation: one-pot synthesis of highly functionalized cyclohexenones under environmental conditions / M. R. Mousavi, M. T. Maghsoodlou, H. Gharari // Res. On Chem. Intermed. - 2016.

- Vol. 42. - P 2233-2246.

31. Mousavi, S. R. Claisen-Schmidt condensation: Synthesis of (1S,6R)/(1R,6S)-2-oxo-N,4,6-triarylcyclohex-3-enecarboxamide derivatives with different substituents in H2O/EtOH / S. R. Mousavi // Chirality. - 2016. - Vol. 28, Issue 11. - P 728-736. -DOI: 10.1002/chir.22653.

32. Knott, P. A. Synthesis of bicyclo[3.3.1]nona-3,7-diene-2,6-diones and bicyclo[3.3.1]nona-3,6-diene-2,8-diones / P. A. Knott, J. M. Mellor // J. Chem. Soc. -1971. - N 4. - P. 670-674. - DOI: 10.1039/J39710000670.

33. Левандовская, Е. Б. Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02.

- Пермь, 2008. - 22 с.

34. Kingsbury, C. A. Structures and reaction of condensation products of benzaldehyde and acetoacetic ester / C. A. Kingsbury, R. A. Egan, T. J. Perun // J. Org. Chem. -1970. - Vol. 35, N 9. - P. 2913-2918. - DOI: 10.1021/jo00834a013.

35. Синтез 3-К2-4^1-5-ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метилиндазолов / В. В. Сорокин, А. В. Григорьев, А. К. Рамазанов, А. П. Кривенько // Химия гетероцикл. соединений - 1999. - № 6. - С. 757-759.

36. Зорина, А. А. Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02.

- Пермь, 2006. - 17 с.

37. Харченко, В. Г. О характере превращений полизамещенных 3-гидроксициклогексанонов в условиях реакций каталитического гидрирования и гидроаминирования / В. Г. Харченко, Н. С. Смирнова, Г. И. Рыбина // Журн. органич. химии. - 1989. - Т. 25, вып. 12. - С. 2549-2553.

38. Сорокин, В. В. 3^-5-метил-2,4-дикарбэтоксициклогексанон-5-олы в реакциях (гидро)аминирования и гидрирования / В. В. Сорокин, Г. И. Рыбина, Н. С. Смирнова // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: науч. -темат. сб. / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов, 1992. - Ч. 2. - С. 55.

39. Синтез, строение и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диизопропил-2^-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3- дикарбоксилатов / В. Л. Гейн, Н. В. Носова, К. Д. Потемкин [и др.] // Журн. органич. химии. - 2005.

- Т. 41, № 7. - С. 1039-1045.

40. Синтез и противомикробная активность 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-ди(метоксикарбонил)циклогексанонов и их ариламинопроизводных / В. Л. Гейн, Н. В. Гейн, Э. В. Воронина, А. П. Кривенько // Хим.-фармац. журн. - 2002. - Т. 36, № 3. - С. 23-26.

41. Polycarbonil compounds in the synthesis of azaheterocycles and cyclohexenylarylamines / A. P. Kriven'ko, V. V. Sorokin, T. G. Nikolaeva [et al.] // Symposium on organic chemistry. -1995. - P. 212-213.

42. Гейн, Н. В. Синтез и ариламинирование 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-диметоксикарбонилциклогексанонов / Н. В. Гейн, В. Л. Гейн, А. П. Кривенько // Перспективы развития естественных наук в высшей школе: материалы Международной научной конференции. - Пермь, 2001. - С. 93-95.

43. Григорьева, Э. А. Синтез циклогексениламинов с фармакофорными фрагментами / Э. А. Григорьева, П. В. Касьянов // Проблемы теоретической и

экспериментальной химии: тезисы доклада XIII Российской студенческой научной конференции, посвященной 90- летию со дня рождения. проф. А. А. Тагер, 22-25 апреля 2003 г., - Екатеринбург: Изд-во Уральского Университета, 2003. - С. 368.

44. Рамазанов, А. К. 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(о-фторфенил)-циклогексанон в реакциях с ариламинами и азотсодержащими бинуклеофильными реагентами / А. К. Рамазанов, А. В. Григорьев, А. В. Шалабай // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тезисы IX Всероссийской студенческой научной конференции посвященной 130- летию периодического закона Д. И. Менделеева. - Екатеринбург: Изд-во Уральского Университета, 1999.

45. Рамазанов, А. К. Синтез замещенных циклогексенилариламинов / А. К. Рамазанов, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. -Т. 2, № 6. - С. 79-80.

46. Синтез замещенных циклогексенил-, циклогексадиенилариламинов / В. В. Сорокин, А. В. Григорьев, А. К. Рамазанов [и др.] // Журнал органической химии. - 2000. - Т. 36, № 6. - С. 815-818.

47. Синтез и реакции замещенных циклогексенилариламинов и их изологов / В. В. Сорокин, А. В. Григорьев, К. В. Ковалев [и др.] // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы Всероссийской конференции молодых ученых. - Саратов, 1997. - С. 134.

48. Сорокин, В. В. 3-Я-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами / В. В. Сорокин // Новые достижения в органической химии: сборник / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 1997. - С. 59-60.

49. Сорокин, В. В. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-1-циклогексанонов / В. В. Сорокин, М. В. Кузьмин, Н. С. Смирнова // Журнал органической химии. - 1994. - Т. 30, № 4. -

С. 528-530.

50. Гейн, Н. В. Взаимодействие 2,4-диалкоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бензиламином / Н. В. Гейн, В. Л. Гейн // Молодежная школа Прикамья: материалы конф. - Пермь, 2002. - С. 148-149.

51. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами / Э. А. Григорьева, А. П. Кривенько, В. В. Сорокин [и др.] // Изв. высш. учеб. заведений. Химия и хим. технология. - 2004. - Т. 50, вып. 5. - С. 131-133.

52. Синтез диметил- и ди-трет-бутил-4-фенетиламино(триптамино)-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов / Н. В. Носова, А. Н. Беляева, Л. Н. Беляева [и др.] // Материалы молодежной научной школы по органической химии. -Екатеринбург, 2004. - С. 245.

53. Трехкомпонентная реакция эфиров ацетилуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и бензиламина / Н. В. Гейн, Г. Д. Плахина, К. Д. Потемкин, В. Л. Гейн // Актуальные проблемы органической химии: Материалы молодёжной школы-конференции, Новосибирск, 2003. - С. 202.

54. Взаимодействие диалкил-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с алифатическими аминами / В. Л. Гейн, Н. В. Носова, А. С. Прусакова [и др.] // Журнал общей химии. - 2008. - Т. 78, вып. 12. - С. 20112016.

55. Зорина, А. А. Синтез потенциально биологически активных соединений на основе взаимодействия 2,4-дибензилоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с ароматическими аминами / А. А. Зорина, Н. В. Гейн, В. Л. Гейн // Рациональное использование лекарств: Материалы Российской научно-практической конференции (10-12 марта 2004 года, Пермь). - Пермь, 2004. - С. 39-40.

56. Субботин, В. Е. Синтез ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов и реакции с первичными аминами / В. Е. Субботин, А. Ю. Щепетова // Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ- 2010» / Отв.

ред. И.А. Алешковский, П.Н. Костылев, А.И. Андреев, А.В. Андриянов. — Москва: МАКС Пресс, 2010.

57. Субботин, В. Е. Синтез и строение полизамещенных тетрагидроиндазолов /

B. Е. Субботин, А. Ю. Щепетова, В. В. Сорокин // Материалы докладов XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2009» / Отв. ред. И. А. Алешковский, П. Н. Костылев, А. И. Андреев. - Москва: МГУ, 2009.

58. Синтез новых производных индазола / Е. С. Усова, Е. К. Яблонская, О. О. Купченко, Л. И. Лысенко // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XVI Рос. молодёж. науч. конф., посвящ. 85-летию со дня рожд. проф. В. П. Кочергина, Екатеринбург, 25-28 апреля 2006 г. Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2006. - С. 324-325.

59. Синтез и биологическая активность замещенных 7-аза-8-аза(окса)бицикло[4.3.0.]нонадиенов-6,9 / Н. О. Смирнова, О. П. Плотников, Н. А. Виноградова [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1995. - № 3. - С. 44-46.

60. Рамазанов, А.К. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло[4.3.0]нонадиенов-6,9 / А. К. Рамазанов, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - № 6. - С. 81-82.

61. Азагетероциклы на основе 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-Я-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / В. В. Сорокин, Н. В. Герасимова, Е. В. Зенина, О. П. Плотников // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов. - 1996. - С. 70.

62. Синтез и биологическая активность азагетероциклов на основе 3-г-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / В. В. Сорокин, О. П. Плотников, А. К. Рамазанов [и др.] // Азотистые гетероциклы и алколоиды / под редакцией В.Г. Карцева и Г.С. Толстикова - М., 2001. - Т. 2. -

C. 284.

63. Сорокин, В.В. Замещенные циклогексанолы в синтезе азотсодержащих гетероорганических соединений / В. В. Сорокин, А. П. Кривенько //

Органический синтез, история развития и современные тенденции: материалы междунар. науч. конф. молодых учен. - СПб., 1994. - Ч. 2. - С. 161-162.

64. Р-Циклокетолы - реагенты для синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений / В. В. Сорокин, А. П. Кривенько, Т. Г. Николаева, Н. С. Смирнова // Реактив-94: материалы VII совещания по органич. реактивам. - Уфа, 1994. - С. 17.

65. Рамазанов, А. К. Синтез циклогекса[Ь]пиразолов и изоксазолов на основе полизамещенных циклогексанолонов / А. К. Рамазанов, В. В. Сорокин // Материалы V молодёжной научной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург, 2002. - С. 367.

66. Касьянов, П. В. Реакции циклогексанолонов с гидразинами / П. В. Касьянов, Э. А. Григорьева, В.В. Сорокин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы IV всерос. конф. молодых учёных. -Саратов, 2003. - С. 72.

67. Взаимодействие диметил- и ди-трет-бутил-2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами / В. Л. Гейн, Н. В. Гейн, К. Д. Потемкин, А. П. Кривенько // Журн. общ. химии. - 2004. - Т. 74, вып. 10. - С. 1687-1692.

68. Носова, Н. В. Взаимодействие диалкил 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогесан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами / Н. В. Носова, А. А. Зорина, М. И. Вахрин // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов, 2004. - С. 212214.

69. Гейн, Н. В. Взаимодействие 3-арил-2,4-диалкоксикарбонил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с гидразингидратом / Н. В. Гейн, В. Л. Гейн, А. П. Кривенько // Материалы молодежной научной школы по органической химии. -Екатеринбург, 2002. - С. 134.

70. Гейн, Н. В. Синтез 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-5-метоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазолов с предпологаемым антимикробным действием

/ Н. В. Гейн, В. Л. Гейн, К. Д. Потемкин // Рациональное использование лекарственных средств: материалы российской научно-практической конф. -Пермь, 2004. - Ч. 2 - С. 9.

71. Взаимодействие 2,4-диаллилкарбоциклогексанонов с гидразингидратом / А. А. Зорина, Л. И. Варкентин, Н. В. Гейн [и др.] // Актуальные проблемы органической химии: материалы молодежной науч. шк. по органич. химии. -Новосибирск, 2003. - С. 204.

72. Синтез и свойства ^Ш-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов / Е. Б. Левандовская, Н. В. Носова, В. Л. Гейн [и др.] // Техническая химия. Достижения и перспективы: материалы конф. - Пермь, 2006. - С. 130-132.

73. Григорьева, Э. А. Особенности реакций 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-З-Аг-циклогексанонов с гидразином и гидроксиламином / Э. А. Григорьева, А. П. Кривенько, В. В. Сорокин // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - Т. 3, № 11. - С. 26-28.

74. Субботин, В. Е. Поликарбонильные соединения циклогексанового и циклогексенового рядов. Синтез, строение и реакции: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03. - Саратов, 2009. - 22 с.

75. Фурилциклогексеноны. Превращение 6-этоксикарбонилциклогексенонов в 4,5-дигидроиндазолы. Молекулярная структура 4-фенил-6-(5-метил-2-фурил)-4,5- дигидроиндазол-3-она / Е. Б. Усова, Л. И. Лысенко, Г. Д. Крапивин [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. - 1997. - № 11. - С. 1459-1465.

76. Синтез и структура тетрагидроиндазолов на основе 6-этоксикарбонилциклогексенонов / Лысенко Л.И., Усова Е.Б., Крапивин Г.Д., Ненько Н.И. // Журнал Фундаментальные исследования. - М.: 2005. - №3. - С. 46-48.

77. Прусакова, А. С. Синтез, свойства и биологическая активность 3-арил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02. - Пермь, 2011. - 24 с.

78. Синтез и противомикробная активность замещенных тетрагидроиндазолов и циклогексанонов / В. Л. Гейн, А. А. Зорина, Н. В. Носова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, № 6. - С. 31-34.

79. Дяченко, В. Д. Синтез 1Н-пиразоло[3,4-с]изохинолин-1-онов конденсацией производных циклогексанонов с 3-амино-1-фенил-1Н-пиразол-5(4Н)-оном / В. Д. Дяченко, С. М. Сукач // Журнал общей химии. - 2012. - Т. 82, № 2. - С. 310314.

80. Замещенные циклогексанолоны / А. П. Кривенько, В. В. Сорокин, учебное пособие для студентов химического факультета, 1999

81. A study on the reactions of alkyl 4,6-bis(4-fluorophenyl)-2- oxocyclohex-3-ene-1-carboxylate and in vitro antioxidant activity of derivatives / S. Samshuddin, B. Narayana, B. K. Sarjini, L. N. Madhu // Med. Chem. Res. - 2013. - Vol. 22. - P 30023011. - DOI: 10.1007/s00044-012-0304-7.

82. Binns, T. D. The reaction of 2,4-diethoxycarbonyl-5-hydroxy-5-methyl-3-phenylcyclohexanone with 2,4-dinitrophenylhydrazine / T. D. Binns, R. Brette // J. Chem. Soc. - 1967. - N 24. - P. 2676-2677. - DOI: 10.1039/J39670002676.

83. Synthesis and XH and 13C NMR spectral study of some t(3)-aryl-r(2),c(4)-dicarbalkoxy-c(5)-hydroxy-t(5)-methylcyclohexanones and their oximes / S Amirthaganesan, R.T. Sabapathy Mohan, K. Murugavel [et al.] // Indian J. Chem. -2007. - Vol.46, Issue 6. - P. 1004-1013.

84. Взаимодействие диэтил-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксо-циклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидроксиламином / А. И. Исмиев, Б. А. Рашидов, А. М. Магеррамов, Р. И. Агаева // XIII Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии»: сборник тезисов. - Новосибирск, 2010. - С. 82.

85. Замещенные циклогексанолы в реакциях с бинуклеофильными реагентами / В. В. Сорокин, Н. С. Смирнова, С. Г. Кузина, А. П. Кривенько // Реактив-94: материалы VII совещения по органич. реактивам. - Уфа, 1994. - С. 31.

86. Козлова, Э. А. Синтез полизамещенных тетрагидроиндазолов и их

ароматизация / Э. А. Козлова, А. П. Кривенько, В. В. Сорокин // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 2000. - С. 110-112.

87. Вагапов, А. В. Синтез, свойства и биологическая активность функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоновых кислот: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Вагапов Алексей Владимирович. - Пермь, 2013. - 22 с.

88. Взаимодействие арилиденацетилацетона со вторичными ацетамидами ацетоуксусной кислоты. Синтез 3-ацетил-4-гидрокси-Ы,2-диарил-4-метил-6-оксокарбоксамидов / М. С. Саргсян, С. С. Айоцян, А. Х. Хачатрян [и др.] // Химический журнал Армении. - 2012. - Т. 65, № 1. - С. 137-140.

89. Субботин, В. Е. Синтез и реакции с гидроксиламином ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов / В. Е. Субботин, А. Ю. Щепетова, В. В. Сорокин // Материалы докладов XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2008» / Отв. ред. И. А. Алешковский, П. Н. Костылев. — Москва: МГУ; СП МЫСЛЬ, 2008. - С. 515.

90. Hote, B.S. Novel and Efficient Synthesis of 4-Indazolyl-1,3,4-trisubstituted Pyrazole Derivatives / B.S. Hote, P.D. Lokhande // Synthetic Communications. - 2014. - Vol. 44, N 10. - P. 1492-1500.

91. Усова, Е. Б. Синтез и свойства фурансодержащих дигидроиндазолов и 4,5-дигидробензо^изоксазолов / Е. Б. Усова, Л. И. Лысенко, Е. Р. Шпербер // Азотистые гетероциклы и алколоиды / под редакцией В. Г. Карцева и Г. С. Толстикова - Москва: ИРИДИУМ-ПРЕСС, 2001. - Т. 2. - С. 313.

92. Поплевина, Н. В. Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогександикарбоксилатов: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03. -Саратов, 2009. - 19 с.

93. Бициклические 1,3-дикетоны - реагенты в синтезе биологически активных соединений / А. Г. Михайловский, Н. Г. Базина, В. А. Михалев [и др.] // «Сборник

тезисов докладов Всероссийской конференции по органической химии» посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. - Москва, 2009. - С. 294.

94. Щелочкова, О. А. Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны в реакциях с полинуклеофильными реагентами: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03. -Саратов, 2006. - 22 с.

95. Щелочкова, О. А. Взаимодействие Р-циклогексанолонов с тиосемикарбозидом / О. А. Щелочкова, С. А. Барабанов, А. П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов, 2005. - С. 317.

96. Полизамещенные Р-циклогексанолоны в синтезе их N-содержащих производных с использованием микроволнового излучения / А. В. Баклан, В. И. Мышкина, А. Ю. Абрамов, О. А. Щелочкова // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тез. докл. XV Рос. мол. науч. конф., посвящ. 85-летию Уральского государственного университета им. А.М. Горького, Екатеринбург, 19-22 апр. 2005 г. - Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2004. - С. 348.

97. Синтез и биологическая активность диалкил-2-арил-6-гидрокси-6-метил4-(п-толилсульфониламиноимино)циклогексан-1,3-карбоксилатов / В. Л. Гейн, А. С. Прусакова, Н. В. Носова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. -Т. 44, № 8. - С. 25-27.

98. Щелочкова, О. А. Реакция Р-циклокетолов с бензидином / О. А. Щелочкова, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2003. - Т. 4, № 1. - С. 20-21.

99. Moss, K. C. The preparation and properties of some cyclic P-diketone diimines / K. C. Moss, F. P. Robinson // Can. J. Chem. - 1973. - Vol. 51. - P. 505-513. - DOI: 10.1139/v73-077.

100. Гетманенко, Д. А. Синтез замещенных дигидрохиназолинов на основе ацетилзамещенных циклогексанолонов / Д. А. Гетманенко, Э. А. Григорьева //

Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XVI Рос. молодёж. науч. конф., посвящ. 85-летию со дня рожд. проф. В. П. Кочергина, Екатеринбург, 25-28 апреля 2006 г. - Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2006. -С. 347.

101. Григорьева, Э. А. Реакции 3-фенил-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этаноламином / Э. А. Григорьева, М. Н. Матюшкина, А. П. Кривенько // Материалы молодёжной научной школы-конференции. - Новосибирск, 2003. - С. 171.

102. Реакции 3-Я-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилцикло-гексанонов с этанол- и пропаноламинами / Э. А. Козлова, А. В. Григорьев, В. В. Сорокин [и др.] // Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии: материалы I междунар. науч. конф. - Луга, 2001. - Т. 1: Органическая химия. - С. 160 - 161.

103. Григорьева, Э. А. Взаимодействие замещенных циклогексанолонов с 1,4-N-, О-содержащими бинуклеофильными реагентами / Э. А. Григорьева, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов, 2004. - С. 83 - 86.

104. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones / A. P. Kriven'ko, E. A. Kozlova, A. V. Grigor'ev, V. V. Sorokin // Molecules. - 2003. - N 8. - P. 251-255. - DOI: 10.3390/80200251.

105. Сорокин, В. В. Синтез, строение, реакции поликарбонильных соединений циклогексанового ряда и енаминов, Н,О-содержащих гетероциклов на их основе: автореф. дис. ... д-ра хим. наук: 02.00.03. - Саратов, 2004. - С. 13.

106. Сорокин, В. В. Замещенные циклогексаноны в реакциях с 1,4-бинуклеофильными реагентами / В. В. Сорокин, А. В. Шалабай, М. Н. Матюшкина // Новые достижения в органической химии: сборник / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов, 2000. - С. 209-211.

107. Сорокин, В. В. 2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-3-Аг-5-гидрокси-5-

метилциклогексаноны в реакциях с 1,2- и 1,4-бунуклеофильными реагентами /

B. В. Сорокин, Э. А. Григорьева, А. П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов, 2004. -

C. 268-270.

108. Григорьева, Э. А. Реакции 3-фенил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этиленгликолем / Э. А. Григорьева, М. Н. Матюшкина,

B. В. Сорокин // Молодежь и химия: материалы междунар. науч. конф. -Красноярск, 2002. - С. 203-206.

109. Козлова, Э. В. Региоселективная спирокетализация 3-фенил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона под действием этиленгликоля / Э. В. Козлова, М. Н. Матюшкина, А. П. Кривенько // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы III всерос. конф. молодых ученых. -Саратов, 2001. - С. 113.

110. Rajveer, C. Synthesis of some Mannich base cyclohexanone derivatives and their pharmacological activities / C. Rajveer, B. Stephenrathinaraj, S. Sudharshini [et al.] // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. - 2010. - Vol. 1, N 3. - P. 99-107.

111. Субботин, В. Е. Реакции полизамещенных гидроксициклогексанолонов с хлорексом / В. Е. Субботин, В. В. Сорокин // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XVII Рос. молодеж. науч. конф., Екатеринбург, 17-20 апреля 2007 г. - Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2007. -

C. 319-320.

112. Взаимодействие диацетилзамещенных циклогексанолонов с эфиратом трехфтористого бора / Э. А. Григорьева, Е. А. Коминтерн, А. П. Кривенько, В. В. Сорокин // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. -2004. - Т. 5, № 2. - С. 59-60.

113. Зинина, Е. А. Первый пример получения 4-арил-2-метил-2- карбоксиметил-3- этоксикарбонилдигидрофуран-5-онов в реакции Байера- Виллигера / Е. А. Зинина, Н. В. Поплевина, В. В. Сорокин // Химия гетероциклических

соединений. - 2012. - T. 48, № 10. - С. 1675-1678.

114. Зинина, Е. А. Синтез и молекулярная структура 4-ацетил-5- карбоксиметил-5- метил-2-оксо-3-фенилоксолана / Е. А. Зинина, В. В. Сорокин, З. А. Старикова // Бутлеровские сообщения. - 2013. - Т. 33, № 2. - С. 58-59.

115. Chemo-enzymatic Baeyer-Villiger oxidation in the presence of Candida Antarctica lipase B and ionic liquids / A. Drozdz, A. Chrobok, S. Baj [et al.] // Applied Catalysis A: General. - 2013. - Vol. 467. - P. 163-170.

116. Efficient catalysis of the aerobic Baeyer-Villiger oxidation over a bifunctional catalyst based on cobalt tetraphenylporphyrin intercalated into Z^Al hydrotalcite / Dr. W. Zhou, P. Tian., F. Sun [et al.] // Asian Journal of Organic Chemistry. - 2015. - Vol. 4, Issue 1. - P. 33-37. DOI: 10.1002/ajoc.201402224.

117. Romney, D. K. Catalyst control over regio- and enantioselectivity in BaeyerVilliger oxidations of functionalized ketones / D. K. Romney, S. M. Colvin, S. J. Miller // Journal of the American Chemical Society. - 2014. - Vol. 136, Issue 40. -Р. 14019-14022. - DOI: 10.1021/ja508757g.

118. Янкин, А.Н. Синтез функционализированных циклогексанонов, содержащих в своем составе ариламидные группы, и их свойства: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Янкин Андрей Николаевич. - Пермь, 2017. - С. 15,19.

119. Зинина, Е. А. Новый способ трансформации циклогексанового кольца в оксоланы и тетрагидропираны с фармокофорными заместителями / Е. А. Зинина, Н. В. Быкова, В. В. Сорокин // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: Материалы 5-й Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2013» / под. общ. ред. И.В. Ручкина. - Воронеж: Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного университета. - 2013. - С. 310-313.

120. Sharma, A. An efficient regioselective synthesis of functionalized biphenyls via sequential reactions of aromatic aldehydes and P-ketoesters or ketones / A. Sharma, J. Pandey, R. P. Tripathi // Tetrahedron Letters. - 2009. - Vol. 50, Issue 16. - P. 1812-

1816. - DOI: 10.1016/j .tetlet.2009.02.001.

121. Сорокин, В. В. Биологическая активность ^О^-содержащих гетероорганических соединений (база данных) / В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2002. - С. 201.

122. Сорокин, В. В. Поликарбонильные соединения циклогексанового ряда и енамины на их основе / В. В. Сорокин, А. П. Кривенько, Э. А. Григорьева // Научная книга. - Саратов, 2004. - С. 33-34.

123. Федотова, О. В. Биологическая активность ^О^-содержащих гетероорганических соединений / О. В. Федотова, В. Г. Харченко / Научная книга. - Саратов, 2004. - С. 97-101.

124. Metwally, M. A. Synthesis of some heterocycles of pharmaceutical interest / M. A. Metwally, M. S. El-Hussiny, F. Z. El-Ablak, A. M. Khalil // Pharmazie. - 1989. - Vol. 44, N 4. - P. 261-265.

125. Биологическая активность 3-Я-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, продуктов их аминирования и гетероциклизации / В. В. Сорокин, О. П. Плотников, Н. А. Виноградова, А. П. Кривенько // Новые достижения в органической химии: сборник / под ред. А. П. Кривенько. -Саратов, 1997. - С. 66-67.

126. Синтез и биологическая активность фурилзамещенных циклогексанолонов, продуктов их аминирования и гетероциклизации / В. В. Сорокин, О. П. Плотников, Н. А. Виноградова, А. П. Кривенько // Химия и технология фурановых соединений: сборник. - Краснодар, 1997. - Ч. 2. - С. 33-39.

127. Сорокин, В. В. База данных биологически активных ^О^-содержащих гетероорганических соединений / В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Кислород- и серусодержащие гетероциклы: материалы конф. - Саратов, 2003. - Т. 2. - С. 191.

128. Синтез и биологическая активность 2,4-диалкоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / В. Л. Гейн, Н. В. Гейн, А. В. Катаева [и др.] // Человек и лекарство: материалы VII рос. нац. конгресса. - Москва, 2000. - С. 486.

129. Антимикробная активность 3^-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов их аминирования / В. В. Сорокин, В. Л. Гейн, А. В. Григорьев, А. П. Кривенько // Химия для медицины и ветеринарии: сборник / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 1998. - С. 180-181.

130. Патент № 3718745 США, МПК A61K 31/12. Method of sedation: № 05224970: завявл. 09.02.1972: опубл. 27.02.1973 / Gylys J., Nakanishi K.; заявитель: BRISTOL&MYERS SQUIBB COMPANY: ил. - Текст : непосредственный.

131. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арилциклогексиламинов / В. В. Сорокин, А. П. Кривенько, Н. А. Виноградова, О. П. Плотников // Хим.-фармац. журн. - 2001. - Т. 35, № 9. - С. 24-25.

132. Синтез и биологическая активность некоторых карбо- и гетероциклических соединений / В. В. Сорокин, В. Е. Субботин, Н. В. Поплевина [и др.] // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ: материалы 4-й всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование 2010». Часть II. Научные основы создания новых лекарственных средств. - Воронеж: Воронежский государственный университет, 2010. - С. 367-368.

133. Murthy, A. K. Synthesis and physiological activity of hydroxyaryl isoxazoles / A. K. Murthy, K. S. R. K. M. Rao, N. V Subba Rao // J. Indian Chem. Soc. - 1972. - Vol. 42, N 10. - P. 1025-1028.

134. Rao, C. J. Fused heterocycles. Part I. Synthesis of 7,8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo[4,5-b]azepines / C. J. Rao, A. K. Murthy // Indian J. Chem. - 1978. -Вd. 16, N 7. - P. 636-637.

135. Niwas, S. Synthesis and anthelmentic activity of 5(6)substituted benzimidazole-2-carbamates and N1,N2-dimethoxycarbonyl-N3-(p-substituted phenyl)guanidines / S. Niwas, S. Kumar, A.P. Bhaduri // Indian J. Chem. - 1985. - Вd. 24, N 7. - P. 747-753.

136. Rehberg, R. Michael-additiones von 1,3-diketonen an a,P-ungesattigte ketone / R. Rehberg, F. Krohnke // Lieb. Ann. - 1968. - N 17. - P. 91-95.

137. Jhala, Y.S. Solvent-free improved syntheses of some substituted 1,3-diarylpropenones and 3,5-diaryl-6-carbethoxycyclohexenones under microwave irradiation and their antibacterial activity / Y. S. Jhala, S. S. Dulawat, B. L. Verma // Indian J. Chem. - 2006. - Vol. 45, Issue 2. - P. 466-469. - DOI: 10.1002/chin.200623078.

138. Пучина, Г.Р. Синтез и превращения 6- и 6,8-замещенных 3-бензил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03. - Уфа, 2007. - 24 с.

139. Николаев, М. В. Особенности конформации полизамещенных циклогексенилариламинов / М.В. Николаев, А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы III всерос. конф. молодых ученых. - Саратов, 2001. - С. 126.

140. Патент № 2428410 Российская Федерация, МПК А61Р29/00, С07С211/40, С07С219/24. Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие: № 2009149126/04: заявл. 28.12.2009: опубл. 10.09.2011 / Прусакова А. С., Гейн В. Л., Носова Н. В., Сыропятов Б. Я., Ковалева М. Ю. Маркова Л. Н.; заявитель: ГОУ ВПО ПГФА Росздрава: ил. Текст: непосредственный.

141. Pharmacological properties of indazole derivatives: recent developments / H. Cerecetto, A. Gerpe, M. Gonzalez [et al.] // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. -2005. - Vol. 5, Issue 10. - P. 869. - DOI: 10.2174/138955705774329564.

142. Schmidt, A. Recent Advances in the Chemistry of Indazoles / A. Schmidt, A. Beutler, B. Snovydovych // European Journal of Organic Chemistry. - 2008. Vol. 2008, Issue 24 - P. 4073-4095. - DOI: 10.1002/ejoc.200800227.

143. Synthesis and biological properties of new 5-nitroindazole derivatives / V. J. Aran, C. Ochoa, L. Boiani [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2005. - Vol. 13, Issue 9. - P. 3197. - DOI: 10.1016/j.bmc.2005.02.043.

144. Synthesis, Spectral and Antimicrobial Studies of Some N(2)-Substituted Tetrahydroindazoles / S. Amirthaganesan, G. Aridoss, K.S. Park [et al.] // Bulletin of

the Korean Chemical Society. - 2010. - Vol. 31, Issue 5. - P. 1135. - DOI: 10.5012/bkcs.2010.31.5.1135.

145. World Patent WO2000069846 Italia, МПК C07D 231/56 (2006.1), C07D 401/04 (2006.1). 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives as antitumor agents: № PCT/EP2000/004208: заявл. 04.05.2000: опубл. 23.11.2000 / Pevarello P., Villa M., Varasi M., Isacchi A.; заявитель: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A.: ил. - Текст : непосредственный.

146. Bindarit: an anti-inflammatory small molecule that modulates the NFkB pathway / E. Mora, A. Guglielmotti, G. Biondi, P. Sassone-Corsi // Cell Cycle. - 2012. - Vol. 11, Issue 1. - P. 159-169. - DOI: 10.4161/cc.11.1.18559.

147. Mechanism of antineoplastic activity of lonidamine / K. Nath, L. Guo, B. Nancolas [et al.]. // Biochim Biophys Acta. - 2016. - Vlo. 1866, Issue 2. - P. 151-162. - DOI: 10.1016/j.bbcan.2016.08.001.

148. Raffi, G. B. Clinical experiences with a new local non-steroid anti-inflammatory agent (bendazolic acid) in topical occupational pathology / G. B. Raffi // Clinical Therapeutics. - 1970. - Vol. 52, Issue 1. - P. 55-60.

149. Машковский, М. Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М. Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва: Новая Волна, 2011. -С. 1216.

150. Синтез 4-гидрокси-Ы^,№,№,4-пентаметил-6-оксо-2-фенил-1,3-циклогександикарбоксамида / В. Л. Гейн, Е. Б. Левандовская, Н. В. Носова [и др.] // Журн. органич. химии. - 2007. - Т. 43, № 7. - С. 1101-1102.

151. Синтез и противомикробная активность ^Ы'-диарил-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов / В. Л. Гейн, Е. Б. Левандовская, Н. В. Носова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, № 12. - С. 21-23.

152. Синтез и анальгетическая активность ^6-диарил-4-гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов и продуктов их дегидратации / Н. В. Носова, А. А. Соколов, О. Н. Гейн [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 9. -

С. 1315-1325.

153. Синтез замещенных циклогексенонов реакцией халконов с амидами ацетоуксусной кислоты / Н. В. Носова, А. А. Соколов, В. Л. Гейн [и др.] // Журнал общей химии. - 2023. - Т. 93, № 11. - С. 1664-1671.

154. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероцикличнских соединений: учебное пособие / Дж.Джоуль, Г.Смит. - Москва: Издательство Мир, 1975. - 398 с.

155. Studies on heterocyclization of acetoacetanilide / M. Sherif, M. Assy, N. Yousif [et al.] // J. Iran Chem. Soc. - 2013. - Vol. 10, Issue 1. - P. 85-91. - DOI: 10.1007/s13738-012-0128-x

156. An Eco-Friendly Stereoselective Synthesis of Novel Derivatives of Indeno[1,2-b]Pyrrole and Indeno[1,2-c]Pyridazine / V. L. Gein, N. V. Nosova, A. N. Yankin [et al.] // Polycyclic Aromatic Compounds. - 2019, - Vol. 41, Issue 3, - P. 540-552. -DOI: 10.1080/10406638.2019.1602061.

157. Unprecedented reaction of ninhydrin with ethyl cyanoacetate and diethyl malonate on ultrasonic irradiation / Y. Saini, R. Khajuria, L. K. Rana [et al.] // Tetrahedron. -2016. - Vol. 72, Issue 2. - P. 257-263. - DOI: 10.1016/j.tet.2015.11.022

158. Mohammadizadeh M.R. A new, one-pot, efficient method for the synthesis of 5-methyl-3H,3'H-spiro[furan-2,1'-isobenzofuran]-3,3'-dione derivatives in water / M.R. Mohammadizadeh, D. Saberi, S.Z. Taghavi // Tetrahedron Letters. - 2016. - Vol. 57, Issue 3. - P. 264-267. - DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.11.094

159. Synthesis and Biological Activity of 4,5,6,7-Tetrahydro-2H-indazole Derivatives / V. L. Gein, A.N. Yankin, N.V. Nosova [et al.] // Russ. J. Gen. Chem. - 2019. - Vol. 89, N 9. - P. 1169-1176. - DOI: 10.1134/S1070363219060112

160. Furylcyclohexenones. Conversion of 6-ethoxycarbonylcyclohexenones into 4,5-dihydroindazoles. Molecular and crystal structure of 4-phenyl-6-(5-methyl-2-furyl)-4,5-dihydroindazol-3-one / E. B. Usova, L. I. Lysenko, G. D. Krapivin [et al.] // Chem. Heterocycl. Compd. - Vol. 33, N 11. - P. 1259-1265. - DOI: 10.1007/BF02320324

161. Синтез и биологическая активность 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-

тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Н. В. Носова, Д. Д. Лежнина [и др.] // Журн. общ. хим. - 2021. - Т. 91, № 1. - С. 68-75. - DOI 10.31857/S0044460X21010066

162. Взаимодействие 2-ацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенилциклогексанона и алкил-4-гидрокси-4-метил-2-оксо6-фенилциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами / Журн. общ. химии. 2019. - Т.89, №7. - С. 987-994

163. Взаимодействие 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с бинуклеофильными реагентами антиноцицептивная активность полученных соединений / В. Л. Гейн, Д. Д. Лежнина, Н. В. Носова [и др.] // Журнал органической химии. - 2022. - Т. 58, № 11. - С. 1192-1199.

164. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version, 1.171.37.33 (release 27-03-2014 CrysAlis171.NET).

165. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г № 199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» (Зарегистрировано в Минюсте России 15 августа 2016 г. N 43232).

166. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: руководство / Миронов, А. Н., Бунятян Н. Д., Васильев А. Н. [и др.]. -Москва: Гриф и К, 2012 - С 944.

167. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ets № 123). - Страсбург, 1986.

168. Minimum inhibitory concentrations of amphotericin B, azoles and caspofungin against Candida species are reduced by farnesol / R. A. Cordeiro, C. E. C. Teixeira, R. S. N. Brilhante [et al.] // Medical Mycology. - 2013. - Vol. 51, Iss. 1. - Р. 53-59.

169. Падейская, Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / Е.Н. Падейская // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - Т. 3, № 5. - С. 150-155.

170. In vivo модели для изучения анальгетической активности / Д. А. Бондаренко, И. А. Дьяченко, Д. И. Скобцов [и др.] // Биомедицина. - 2011. - No 2. - С. 84-94.

171. Mosmann, T. Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assays / T. Mosmann // J. Immunol. Methods. - 1983, Vol. 65, Issue 1-2, P. 55-63.

172. Прозоровский, В.В. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.В. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41, № 4. - С. 497-502.

173. Anticancer activities of cyclohexenone derivatives / S. Y. Shin, J. Park, Y. Jung [et al.] // Appl Biol Chem. - 2020. - Vol. 63. - Art. N 82.

174. Synthesis and cytotoxic activity of novel 4-amino-5-cyano-2-sulfonylpyrimidines / D. A. Khochenkov, Y. A. Khochenkova, Y. S. Machkova [et al.] // Mendeleev Communications. - 2020. - Vol. 30, Issue 5. - P. 604-604. - DOI: 10.1016/j.mencom.2020.09.017.

175. Сидоров, К. К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К. К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. - 1973. - Вып. 9. - с 47-51.

Приложение

Доцент кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России,

УТВЕРЖДАЮ

Проректор по образовательной деятельности ФГБУ ВО

«Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера»

д.м.н., профессор I. Минаева Н.В. Ж

« Л» /о 20

АКТ

внедрения в учебный процесс и научно-исследовательскую работу

кафедры общей и биоорганической химии результатов диссертационного

Соколова Антона Алексеевича на тему «Синтез, свойства и биологическая активность Л'.6-диарил-4-гидрокси-4-метил(арил)-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов и продуктов их дегидратации».

представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности: 3.4.2. Фармацевтическая

Комиссия в составе сотрудников кафедры общей и биоорганической химии: доцента, кандидата химических наук Иваненко Ольги Ивановны и доцента, кандидата химических наук Трясциной Татьяны Леонидовны подтверждает, что основные результаты диссертационной работы Соколова Антона Алексеевича, внедрены и используются в учебном процессе курса «Биоорганическая химия» и научно-исследовательской работе студентов на кафедре обшей и биоорганической химии ФГБУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера».

Доцент кафедры общей и биоорганической

исследования

химия, фармакогнозия

кандидат химических наук

Доцент кафедры общей и биоорганической химии.

кандидат химических наук

СА*^- Т.Л. Трясцина