Синтез, свойства и биологическая активность новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Кораблина Диана Дмитриевна

• Кораблина Диана Дмитриевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Кораблина Диана Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАУРЫ

1. Производные дигидропиразола и способы их получения

2. Фармакологически активные производные дигидропиразола

2.1 Производные дигидропиразола, проявляющие противовоспалительную и анальгетическую активность

2.2 Производные дигидропиразола, проявляющие противоопухолевую активность

2.3 Производные дигидропиразола, проявляющие противомикробную активность

2.4 Производные дигидропиразола, проявляющие нейротропную активность

2.5 Производные дигидропиразола, проявляющие другие виды активности

3. Выводы

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. Материалы и методы

2. Синтез и характеристики соединений

3.1 Синтез исходных соединений

3.1.1 Синтез халконов и их аналогов

3.1.2 Синтез 3-(диметиламино)-1-арилпропан-1-он гидрохлоридов (солей Манниха)

3.1.3 Синтез 3-арил-4,5-дигидро-1Н-пиразолов и 3,5-диарил-4,5-дигидро-

1Н-пиразолов

1.1.1 Синтез 1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразолов

1.1.1 Синтез 4,5-дигидро-1-фенил-3-формил-1Н-пиразолов

1.1.2 Синтез 3-замещенных 2-тиогидантоинов

1.1.1 Синтез арилиденовых солей 4,5-дигидро-Ш-пиразолов

1.1.1 Синтез 4,5-дигидро-1-а-цианобензил-1Н-пиразолов

1.2 Синтез целевых соединений

1.2.1 Синтез 3-пиридилпиразолиновых производных

1.2.2 Синтез производных пиразолина-2 с фрагментами тетразола и триазола

1.2.3 Синтез производных 4,5-дигидро-1Н-пиразолов с фрагментами тиогидантоина

1.2.4 Синтез координационных соединений

3. Исследования биологической активности соединений

3.1 Исследование цитотоксичности

3.2 Исследование противовирусного действия в отношении вируса гриппа Н1Ш

3.3 Исследование антибактериальной активности

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. 3-пиридилпиразолиновые производные

1.1 Синтез целевых соединений

1.2 Комплексообразующие свойства полученных соединений

2. Производные пиразолина-2 с фрагментами тетразола и триазола

3. Производные пиразолина-2 с фрагментами тиогидантоина

4. Скрининг биологической активности полученных соединений

5. Выводы

ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (обязательное) ЯМР 1Н спектр соединения 6a

Приложение Б (обязательное) ЯМР 1Н спектр соединения 5a

Приложение В (обязательное) ЯМР 1Н спектр соединения 3a

Приложение Г (обязательное) ЯМР 1Н спектр соединения 4a

Приложение Д (обязательное) Кристаллографические данные соединения

3.1b'

Приложение Е (обязательное) Кристаллографические данные соединения

3.1b''

Приложение Ж (обязательное) Кристаллографические данные соединения

5.1b

Приложение И (обязательное) Кристаллографические данные соединения 6.1a

Приложение К (обязательное) Кристаллографические данные соединения 5.2 f

Приложение Л (обязательное) Кристаллографические данные соединения 5.2h

Приложение М (обязательное) ЦВА и ВДЭ соединения 5f, его координационного соединения с медью 5.1 f и его координационного

соединения с никелем 5.2f

Приложение Н (обязательное) ЦВА и ВДЭ соединения 5g, его координационного соединения с медью 5.1g и его координационного

соединения с никелем 5.2g

Приложение П (обязательное) ЦВА и ВДЭ соединения 5h, его координационного соединения с медью 5.1h и его координационного

соединения с никелем 5.2h

Приложение Р (обязательное) ЦВА и ВДЭ соединения 5i, его координационного соединения с медью 5.1i и его координационного соединения с никелем 5.2i

Приложение С (обязательное) ЦВА и ВДЭ соединения 5], его координационного соединения с медью 5.1] и его координационного

соединения с никелем 5.2]

Приложение Т (обязательное) Кристаллографические данные соединения 5.^

Приложение У (обязательное) ЯМР 1Н спектр соединения 9ё

Приложение Ф (обязательное) ЯМР 1Н спектр соединения 10с

Приложение Х (обязательное) ЯМР 1Н спектр соединения 12Ь

Приложение Ц (обязательное) Кристаллографические данные соединения 15.1Ь

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Одной из важнейших задач фармацевтической химии является получение новых фармакологически активных соединений. Их исследование и выявление закономерности между строением и биологическими свойствами необходимы для создания препаратов, обладающих достаточной эффективностью и минимальной токсичностью.

В настоящий момент значительная часть синтетических лекарственных средств представлена различными азотистыми гетероциклическими соединениями. Среди них производные пиразола (метамизол натрия, фенилбутазон и др.) уже нашли своё применение в качестве ненаркотических анальгетиков, а исследования последних лет показывают наличие у этой группы веществ и других фармакологических эффектов [1].

В последнее время объектом пристального внимания исследователей, осуществляющих поиск новых фармакологически активных веществ, становятся координационные соединения переходных металлов. Для комплексов меди, никеля и некоторых других металлов с различными гетероциклическими лигандами есть данные о противоопухолевой и противомикробной активностях. Развитие химии 4,5-дигидро-1Н-пиразола (пиразолина-2) в данном направлении является весьма перспективным по нескольким причинам. Во-первых, атомы азота этого гетероцикла способны участвовать в образовании координационной связи; при этом состав, геометрию и устойчивость таких координационных соединений с выбранным металлом можно варьировать путём введения различных заместителей в 1, 3 и 5 положения дигидропиразольного цикла. Кроме того, различные производные пиразолина-2 обладают широким спектром биологической активности, и создание лигандов на их основе может способствовать проявлению большего фармакологического эффекта комплексного соединения.

Таким образом, перспективным представляется разработка методов синтеза и получение новых полифункциональных производных пиразолина-2, интересных как с точки зрения собственной биологической активности, так и возможности получения различных координационных соединений на их основе.

В соответствии с вышеизложенным, целью данной работы является получение новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола и их координационных соединений, обладающих биологической активностью.

для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Подобрать или разработать наиболее простые и оптимальные методы синтеза целевых бисгетероциклических производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола и осуществить синтез ряда предложенных соединений, доказать их состав и структуру.

2. Изучить возможность комплексообразования полученных соединений. Подобрать оптимальные условия получения комплексов, установить их состав и структуру.

3. Провести первичный скрининг биологической активности части полученных соединений.

Научная новизна. Осуществлён синтез ранее неизвестных бисгетероциклических производных на основе 4,5-дигидро-1Н-пиразола, содержащих пиридиновые, тетразольные, триазольные и тиогидантоиновые фрагменты. Изучено комплексообразование полученных веществ и установлены состав и структуры новых координационных соединений с солями меди и никеля. Впервые показано, что комплексообразование 3-пиридилпиразолинов с хлоридом меди (II) при комнатной температуре идет без окисления гетероцикла, тогда как в более жестких условиях на примере 1-ацетил-3-пиридил-5-фенилпиразолина зафиксировано окисление пиразолина в пиразол, сопровождающееся формированием координационного соединения другого состава, а затем деструкция цикла. Впервые зафиксировано раскрытие пиразолинового цикла в составе координационного соединения меди в среде метанола. Выявлено, что

комплексообразование пиразолил-тиогидантоинового лиганда с перхлоратом меди сопровождается восстановлением Cu(II) до Cu(I).

Получены данные о цитотоксическом действии синтезированных органических соединений и их комплексов в отношении ряда опухолевых и неопухолевых линий клеток, а также изучена их антибактериальная и противовирусная активности in vitro.

Теоретическая и практическая значимость. В ходе исследования разработаны или усовершенствованы препаративные методы синтеза 3-пиридил-4,5-дигидро-1Н-пиразолов с различными заместителями при N1, 4,5-дигидро-1-а-тетразолобензил-Ш-пиразолов и 5-пиразолинилметиленовых производных тиогидантоинов, а также их координационных соединений.

В рамках работы синтезировано 60 неописанных в литературе соединений. В результате их первичного биологического скрининга выявлено 3 вещества с высокой активностью и селективностью в отношении вируса гриппа H1N1, а также показано, что 4,5-дигидро-3-(пиридин-2-ил)-5-(3,4,5-триметоксифенил)-1-фенилтиокарбамоил-Ш-пиразол и несколько комплексов меди с лигандами на основе фенилтиокарбамоилдигидропиразола, обладают значительным цитотоксическим действием в отношении различных опухолевых линий клеток. Выявленные соединения-лидеры перспективны для более детального изучения механизмов их действия и дальнейшего целенаправленного синтеза активных родственных структур с целью создания оригинальных лекарственных препаратов.

Методология и методы исследования. Теоретическую методологическую основу исследования составили данные работ российских и зарубежных ученых в области синтеза и исследования фармакологически активных соединений, в частности производных 4,5-дигидро-Ш-пиразола. Для решения поставленных задач были использованы современные методы органического синтеза, выделения и очистки продуктов реакций. Для доказательства состава, строения и чистоты новых соединений применялся комплекс методов тонкослойной хроматографии,

элементного анализа, ИК-спектроскопии, спектроскопии ЯМР, масс-спектрометрии высокого разрешения, рентгеноструктурного анализа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез и строение новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола с фрагментами пиридина, тетразола, триазола и тиогидантоина;

2. Комплексообразующие свойства новых бисгетероциклических производных 4,5-дигидро- 1Н-пиразола;

3. Результаты исследования биологической активности полученных в работе веществ, выбор перспективных соединений для дальнейших фармакологических исследований.

Апробация результатов. Основные результаты работы представлены на Международных научных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2013-2016), Всероссийских научных конференциях студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2013, 2016), Международном кластере конференций по органической химии <Ю0СС-2016» (Домбай, 2016), Всероссийской конференции с международным участием «WSOC 2018. Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней» (Красновидово, 2018).

ОБЗОР ЛИТЕРАУРЫ

1. Производные дигидропиразола и способы их получения

Пиразолины - это вещества, относящиеся к группе азолов, представляющие собой пятичленные гетероциклические соединения с двумя соседними атомами азота и эндоциклической двойной связью. Их можно рассматривать как частично восстановленные пиразолы, из-за чего в литературе можно встретить другое название - дигидропиразолы. В зависимости от положения двойной связи в цикле выделяют 3 основные группы пиразолинов: пиразолины-1 (-Ы=№), пиразолины-2 (-Ы=^) и пиразолины-3

5

4с-с // \\ с ы2

л

пиразол

N

.и

/

N

Л

N Н

.ЫН

пиразолин-1

пиразолин-2

пиразолин-3

Пиразолины-1 являются весьма неустойчивыми веществами. Они могут выделять азот или переходить в более стабильные пиразолины-2. При этом, если С3 и С5 атомы углерода в пиразолинах-1 являются четвертичными, то подобные соединения оказываются значительно более стойкими. Тем не менее, особое внимание исследователей привлекают, как правило, производные пиразолинов-2, не только из-за большей стабильности, но и широкого спектра фармакологической активности подобных соединений [2].

основные методы синтеза дигидропиразолов были описаны в литературе достаточно давно [3], [4]. К ним относятся:

1. Реакции гидразинов с а, Р-непредельными альдегидами и кетонами

2. Реакции гидразинов с Р-замещенными кетонами

3. Синтезы пиразолинов на основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений

4. Циклизация азинов

5. Реакции арилгидразинов с а, Р-непредельными нитрилами

6. Окислительно-восстановительные методы получения пиразолинов из пиразолидинов или пиразолов

Из менее распространенных способов получения пиразолинов можно отметить: синтезы на основе реакции нитрилиминов с алкенами, взаимодействие алкенов с сиднонами, присоединение арилгидразинов к замещенным алкинам, циклоприсоединение диазиридинов к алкинам и другие.

В последние годы, в связи с возрастающим интересом к фармакологическим свойствам соединений данного класса, публикуется большое количество обзоров, посвящённых получению новых биологически активных производных пиразолинов [5], [6], [1], [2], [7], однако, синтез большинства из них основывается на известных способах перечисленных выше.

2. Фармакологически активные производные дигидропиразола

2.1 Производные дигидропиразола, проявляющие противовоспалительную

и анальгетическую активность

Несмотря на широкий ассортимент лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным и обезболивающим действием, поиск новых эффективных агентов не прекращается по сей день. Вновь синтезированные соединения исследуются, как правило, in vitro на способность ингибировать циклооксигеназу (ЦОГ), липооксигеназу, а также на стандартных экспериментальных моделях животных in vivo. ЦОГ-1 является конститутивной изоформой фермента, ответственной, в том числе, за синтез цитопротекторных простагландинов в желудочно-кишечном тракте, тогда как ЦОГ-2 -индуцибельной изоформой, играющей основную роль в биосинтезе простагландинов при воспалении. Существует также третья изоформа - ЦОГ-3, которая обнаружена в ЦНС. Для лекарственных препаратов желательна

избирательность действия в отношении различных изоформ рассматриваемого фермента, так как ингибирование ЦОГ-1 приводит к развитию гастропатий.

Многие производные пиразола нашли клиническое применение в качестве НПВС: метамизол натрия, феназон, фенилбутазон, пропифеназон.

Метамизол натрия Феназон Фенилбутазон Пропифеназон

Среди селективных ингибиторов ЦОГ-2, содержащих пиразольное ядро, можно отметить целекоксиб, который является относительно безопасным лекарственным препаратом, обладающим противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, и показан при артрозах и артритах.

Целекоксиб

Но из-за серьезных побочных эффектов, характерных для большинства применяемых в настоящий момент препаратов группы пиразолона, (таких как угнетение кроветворения, нарушение функций печени и почек), их использование имеет серьёзные ограничения. В связи с этим множество исследований последних лет посвящено поиску новых производных пиразола, обладающих достаточной эффективностью и меньшей токсичностью.

Так, большое число работ посвящено синтезу и изучению противовоспалительной активности пиразолиновых аналогов целекоксиба, содержащих 4-аминосульфофенильный и 4-метилсульфофенильный фрагменты при N1 и различные заместители в 3 и 5 положении дигидропиразола [8], [9], [10], [11], [12]. Например, на модели каррагинан-индуцированного отека лапы крыс соединения (1) и (2) проявили большую активность, чем целекоксиб в

(1) (2) Несмотря на неселективное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2, экспериментально было показано отсутствие острого ульцерогеного действия этих веществ при пероральном введении [13].

Стоит отметить, что некоторые соединения с 4-метилсульфофенильным заместителем в положении С3 (3) проявляют избирательную ингибирующую активность в отношении ЦОГ-2 [14].

о \\

(3)

R= Я, 4-а, 4^, 4-Ш3, 4^3, 4ЮШ3, 2-OCH2Ph, 3-OCH2Ph, 4-OCH2Ph

X= -COCHз, -CSNH2

Лучшие результаты in vitro в данной серии соединений показали ацетильные производные пиразолина-2 в сравнении с тиокарбамоильными аналогами [14].

Введение в молекулу дигидропиразола бензотиазолсульфамидного фрагмента вместо фенилсульфамидного также оказалось весьма эффективным

[15].

.01

чо

Cl

Br

S=O // \

O NH

S=O '/ \

O NH

'2

(4)

(5)

Вещества (4), (5) не только ингибируют ЦОГ-2, но и подавляют продукцию TNF-a, обладая при этом низкой цитотоксичностью и ульцерогенностью [15].

Значительное количество гибридных молекул, объединяющих пиразолиновый и другой гетероцикл, также обладает достаточным противовоспалительным и анальгетическим действием, несмотря на отсутствие арилсульфамидного фрагмента в структуре. К настоящему моменту есть данные о подобной активности дигидропиразолов, содержащих в качестве заместителей: тиазол [16], индол [17], [8], фуран/тиофен [18], 1,3,5-триазин [19], бензопиран [20], бензоксазол/бензимидазол [21], кумарин [22], [23], морфолин [24], хинолин [25], хиназолин [26] и дополнительный пиразол [27].

А полученные в одной из работ [28] бис-пиразолиновые производные (6), (7) помимо положительных результатов in vivo, показали также заметную ингибирующую активность в отношении простагландина Е2 (PGE2). При этом значение индекса ульцерогенности этих соединений было ниже чем у индометацина, взятого как препарат сравнения.

Аналогичные бис-структуры 3,5-диарилпиразолинов, но с ацетильной и формильной группами при N1 также обладают противовоспалительным действием [29]. Среди них соединение (8) оказалось более активно, чем индометацин, и вызывало меньшее изъязвление слизистой ЖКТ в экспериментах in vivo [29].

(8)

Можно добавить, что некоторые другие 3,5-диарилзамещённые пиразолины-2, как NH-свободные, так и Ш-ацильные производные, имеют более выраженное противовоспалительное и анальгетическое действие по сравнению с целекоксибом [30]. А 1,3,5-триарилпиразолины в одной из работ [31], по мнению авторов, являются перспективными противовоспалительными агентами, действующими за счёт ингибирования фосфолипазы А2.

Одна из возможных стратегий преодоления нежелательного воздействия НПВС на слизистую оболочку ЖКТ основывается на использовании гастропротекторных свойств оксида азота NO [32]. В литературе описано исследование [33], в котором были получены и протестированы in vivo производные пиразолина-2, содержащие (11), (13), (15) и не содержащие (9), (10), (12), (14) NO-высвобождающие группы:

(9) (10) (11) (12)

(13) (14) (15)

R1= H, -OCH3 ;

R2= H, -OCH3 ;

Ar = 2-фуранил, 2,4-(OCH3)2C6H3, 2,6-(Cl)2C6H3

Большинство соединений показало значительную противовоспалительную активность и меньшее токсическое действие на ЖКТ при вводимой дозе 100 мг/кг (препарат сравнения - индометацин). Обобщив результаты, можно сказать, что введение NO-донорных групп привело к незначительному снижению противовоспалительного эффекта, но заметному уменьшению желудочного изъязвления, по сравнению с другими производными дигидропиразола, полученными в рассматриваемой работе [33].

Среди пиразолинов, не содержащих ароматических заместителей, внимание исследователей привлекают соединения с трифторметильным заместителем в 5-положении гетероциклического ядра, имеющие частичное сходство с молекулой целекоксиба.

Ряд исследований посвящён изучению in vivo фармакологического действия и токсичности при однократном [34] и повторных введениях [35] N-карбамоилпиразолинов.

Как при однократном введении, так и при длительном лечении животных с моделью артрита, индуцированного адъювантом Фрейнда, антиноцептивное действие соединений (11) и (12) было аналогично действию анальгина, при этом не наблюдалось побочных эффектов и признаков их токсичности.

Интересно, что изучение механизмов действия соединений (13) и (14), отличающихся от описанных выше главным образом наличием трихлометильной, а не трифторметильной группы, показало связь эффекта обезболивания с влиянием на спинальную норадренергическую или серотонинергическую системы и отсутствие противовоспалительной активности у этих веществ [36].

Так как замена метильной группы на фенильную в положении 3 пиразолинового цикла не влияет на антиноцицептивные свойства этих соединений, авторы данной работы предполагают, что в результате их биотрансформации в организме образуется общий биоактивный метаболит [36].

Похожие вещества, (содержащие как трихлометильную, так и трифторметильную группы в 5 положении пиразолина), полученные путем биоизостерной замены амидной группы на сложноэфирную, также проявляют обезболивающее действие [37]. Среди них соединение (20) было детально изучено, и показана связь его анальгетического действия со стимуляцией 5-опиоидных рецепторов [38].

(18)

(19)

cf

(20)

(21)

Дальнейшая модификация данной структуры, заключающаяся в ацилировании спиртовой группы (по аналогии с ацетилсалициловой кислотой), привела к неожиданным результатам [39]. Полученное соединение (21) не только сохраняло обезболивающую активность, но и, в отличие от неацетилированного аналога (20), уменьшало каррагинановый отек лап крыс. Кроме того, антиноцицептивное действие вещества (20), лишь частично уменьшалось при предварительном введении Налоксона (неселективный антагонист опиоидных рецепторов), тогда как анальгетический эффект вещества (20) в аналогичном эксперименте полностью купировался препаратом. Соединение (20) также не вызывало констипацию, характерную для опиоидных анальгетиков, в отличие от (21), и обладало меньшей ульцерогенностью, чем ацетилсалициловая кислота в исследованиях in vivo. Таким образом, небольшая модификация исходной молекулы путём ацетилирования гидрокси-группы привела к значительному улучшению профиля безопасности и появлению дополнительной противовоспалительной активности полученного соединения [39].

Одной из наиболее распространенных причин смерти людей во всем мире по-прежнему остаются онкологические заболевания. В настоящий момент существует несколько видов их лечения: хирургическое вмешательство, лучевая терапия, иммунотерапия и химиотерапия. Применение комбинированной терапии, а также назначение пациенту одновременно нескольких противоопухолевых препаратов, различных по структуре и механизмам действия, часто оказываются весьма эффективными, но сопряжены со значительным токсическим действием на

2.2 Производные дигидропиразола, проявляющие противоопухолевую

активность

организм. Кроме того, серьёзной проблемой химиотерапии раковых заболеваний является множественная лекарственная устойчивость. Поэтому поиск новых противоопухолевых агентов направлен на выявление соединений, способных проявлять избирательную цитотоксичность (для минимизации побочных эффектов) и обладающих при этом достаточной эффективностью.

Большое число производных дигидропиразола, как показывают исследования последних десятилетий, обладают противоопухолевой активностью. Механизм их действия различен, а для некоторых соединений ещё детально не изучен. Среди многообразия подобных соединений можно выделить некоторые наиболее часто встречающиеся структурные мотивы.

Например, немало исследований посвящено тиазолил- и тиазолинонпиразолиновым соединениям [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47]. Для части из них показано, что механизм антипролиферативного действия связан с ингибированием киназ рецепторов эпидермального фактора роста EGFR [43], [44], [45], [47]. (Известно, что EGFR-опосредованный внутриклеточный сигнальный путь играет роль в развитии многих видов опухолей, в том числе: легких, молочной железы, мочевого пузыря, простаты, и рака почек).

В одной из подобных работ среди серии пиразолинов (22), (23) с одинаковыми заместителями в 3 и 5 положениях введение тиазолинонового цикла оказалось более удачно, чем тиазолинового [45]. Кроме того, активность соединений зависела от заместителей в фенильном ядре в 3 месте дигидропиразола (-ОСН3> -Шэ> -Н> -Вг> -С1> -Р).

1

К 2

О 0

(22) (23)

-Н, -Р, -С1, -Вг, -ОСН3, -СН3 R2= -Н, -СН3

Стоит отметить, что ингибирующую активность в отношении EGFR проявили также некоторые относительно близкие по структуре к тиазолилпиразолинам - 1-тиокарбамоилпиразолины [48]. Цитотоксичность веществ проверялась на линии клеток MCF-7. Наиболее значительную активность среди них показало соединение (24).

В другой работе [49] мишень действия тиокарбамоилпиразолинов не устанавливалась, но отмечалась значительная противоопухолевая активность соединения-лидера в отношении рака простаты, почек и при лейкемии. А в ещё одном недавнем исследовании [50] было обнаружено, что соединения (25) и (26) не только умеренно ингибируют рост клеток линий MCF-7 и MDA-MB-231, но и обладают заметным синергетическим эффектом в комбинациях с доксорубицином.

Кроме того, мишенью тиазолилпиразолинов может являться ВКЛБ киназа [46]. В норме она участвует в трансдукции митогенных сигналов от клеточной мембраны к ядру, но при наличии мутаций начинает стимулировать устойчивую активацию ЕЯК пути, вызывая неконтролируемую клеточную пролиферациию, повышение выживаемости клеток и опухолевый рост.

(24)

(25)

(26)

Молекулярный докинг некоторых структур, не содержащих тиазольного цикла, показал, что соединения (27) и (28) также могут связываться с активным центром В^а£, и ингибировать его [51].

(27) (28)

Результаты тестов in vitro подтвердили, что эти соединения обладают мощным антипролиферативным действием в отношении линии клеток WM266.4 меланомы человека и линии клеток MCF-7 рака молочной железы человека [51]. Аналогичным действием обладают вещества, в основе которых лежит структура салициламида 3,5-диарилпиразолина [52].

Большую группу пиразолиновых производных, обладающих противоопухолевым действием, представляют собой 3-кумарилдигидропиразолы

[53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61]. Механизм действия многих из них, в частности соединений (29), (30), (31), связан с ингибированием теломеразы [53],

[54], [61].

В отличие от описанных выше соединений, 7-гидроксикумарилпиразолин (32) действует за счёт ингибирования белка теплового шока НБР90 и вызывает апоптоз опухолевых клеток линии А549 [60].

oh

Есть также данные о противоопухолевой активности 3-фуранохромоновоых производных пиразолина [62]. Соединение (33) такого строения является ингибитором p38a MAP киназы и проявляет цитостатическое действие с меньшей IC50, чем доксорубицин, на клеточной линии MCF-7.

/

Возвращаясь к ингибиторам теломеразы, стоит отметить, что несколько 3-метил-5-(2-гидроксифенил)дигидропиразолов (34), (35), (36) не содержат кумаринового фрагмента, тем не менее обладают схожей активностью [63], [61], [64].

(34) (35) (36)

Другая группа противоопухолевых пиразолиновых соединений представляет собой аналоги комбретастатинов. Комбретастатин-4 является

сильным антипролиферативным агентом в отношении широкого спектра раковых клеток, включая линии с множественной лекарственной устойчивостью, за счет ингибирования митоза и сборки микротрубочек. Пиразолины с включением 3,4,5-триметоксифенильного фрагмента также обладают противоопухолевым действием [65], [65]. Соединения (37), (38) проявили ингибирующее влияние на полимеризацию тубулина аналогично комбретастатину [66].

Интересно, что при введении триметоксифенильного фрагмента в другое положение дигидропиразола, полученные пиразолиновые производные действуют таким же образом - ингибируют полимеризацию тубулина. Соединение (39) оказалось наиболее активным среди ряда подобных. Кроме того, было показано, что оно является индуктором апоптоза в HEPG-2 клетках [67].

Комбретастатин

(37)

(38)

Я= -3-Вг, ^-(СЖ^, -3-ОСНз, 4-ОН Я= -4-СНз, ^-^Из^

Стоит обратить внимание на заместитель в положении 5 соединения (39): 3,4-метилен- или 3,4-этилендиоксифенил также является одним из характерных фрагментов пиразолиновых производных, проявляющих антипролиферативное действие [49], [44], [68].

Последняя большая группа противоопухолевых дигидропиразолов - 3- или 5-нафтилпиразолнины [45], [69], [70], [71], [72]. Выделить для данной группы один преимущественный механизм действия невозможно. Для гидроксинафтилпиразолинов, таких как (40) характерно ингибирование Aura киназ А и В [73], [74].

(40)

Известны также 5-хинолилпиразолиновые производные: соединение (41) ингибирует репликативный белок А (ЯРА), препятствуя репарации ДНК и повышая чувствительность опухолевых клеток к препаратам платины [75].

он

(41)

Существуют работы по введению дигидропиразольного фрагмента в стероидные молекулы и гликозиды стероидов [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82].

Например, пиразолиновое производное прегненолона (42) показало заметную противоопухолевую активность в отношении НТ-29 и НСТ-15 линий раковых клеток [77].

В литературе встречаются также единичные исследования, посвященные получению и изучению антипролиферативного действия производных дигидропиразола, включающих фрагменты: пиридина [83], пиридазина [84], нитроимидазола [85], бензимидазола [86], дигидроартемизина [87], а также спиропиразолиноксиндолов [88] и пиразолиновых производных на основе флавоноидов [89].

Отдельно стоит сказать о пиразолиновых комплексах с различными металлами, обладающих противоопухолевым действием. Во всех подобных соединениях донорно-акцепторные связи с металлом образуются за счёт неподелённой электронной пары второго атома азота дигидропиразола, а также гетероатомов различных заместителей в 1 и 3 положениях цикла. Хорошими комплексообразователями являются тиокарбамоильные производные пиразолина, за счёт атома серы. Так, 3,5-диарилзамещённые тиокарбамоилпиразолины-2 образуют устойчивые координационные соединения с солями Си(11), N1(11) и Ее(Ш), (где соотношения лиганда к металлу 2:1), способные связываться с ДНК [90]. А тиокарбамоильные производные пиразолина, содержащие пиридиновый фрагмент в положении 3, способны образовывать комплексные соединения с золотом (43). В отличие от упомянутых ранее координационных соединений, данные вещества имеют немного другую структуру, а соотношение лиганда к иону металла в них 1:1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кораблина Диана Дмитриевна, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Alam P., Raj G., Kumar B. A Potential review on the insight importance of bioactive pyrazoline // Ally J. Pharma. Sci. 2014. Vol. 2, № 1. P. 137-175.

2. Avupati V., Yejella R.P. Bioactive pyrazolines: an update // World J. Pharm. Res. 2014. Vol. 3, № 8. P. 1181-1215.

3. Кост А.Н., Ершов В.В. Синтез и свойства пиразолинов // Успехи химии. 1958. Т. 27.1, № 4. С. 431-457.

4. Джейкобс Т. Синтез пиразолов и пиразолинов // Гетероциклические соединения , том V. Москва: Издательство иностранной литературы, 1960. С. 43-70.

5. Yusuf M., Jain P. Synthetic and biological studies of pyrazolines and related heterocyclic compounds // Arab. J. Chem. 2014. Vol. 7, № 5. P. 553-596.

6. Elkanzi N.A.A. Review on synthesis of pmazole and pyrazolines // Int. J. Res. Pharm. Biomed. Sci. 2013. Vol. 4, № 1. P. 17-26.

7. Sharma S. et al. Review on synthesis of bioactive pyrazoline derivatives // Chem. Sci. Trans. 2014. Vol. 3, № 3. P. 861-875.

8. Reddy M.V.R. et al. Design, synthesis, and biological evaluation of 1-(4-sulfamylphenyl)-3-trifluoromethyl-5-indolyl pyrazolines as cyclooxygenase-2 (COX-2) and lipoxygenase (LOX) inhibitors // Bioorganic Med. Chem. 2008. Vol. 16. P. 3907-3916.

9. Abdellatif K.R.A., Elshemy H.A.H., Azoz A.A. 1-(4-Methane(amino)sulfonylphenyl)-3-(4-substituted-phenyl)-5-(4-trifluoromethylphenyl)-1H-2-pyrazolines/pyrazoles as potential anti-inflammatory agents // Bioorg. Chem. 2015. Vol. 63. P. 13-23.

10. Abdellatif K.R.A., Fadaly W.A.A., Azouz A.A. Synthesis, cyclooxygenase inhibition, anti-inflammatory evaluation, and ulcerogenic liability of new 1,3,5-triarylpyrazoline derivatives possessing a methanesulfonyl pharmacophore // Arch. Pharm. 2016. Vol. 349, № 2. P. 1-7.

11. Abdelall E.K.A., Kamel G.M. Synthesis of new thiazolo-celecoxib analogues as

dual cyclooxygenase-2/15-lipoxygenase inhibitors: Determination of regio-specific different pyrazole cyclization by 2D NMR // Eur. J. Med. Chem. 2016. Vol. 118. P. 250-258.

12. Abdellatif K.R.A., Fadaly W.A.A. Design, synthesis, cyclooxygenase inhibition and biological evaluation of new 1,3,5-triaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives possessing amino/methanesulfonyl pharmacophore // Bioorg. Chem. 2017. Vol. 70. P. 57-66.

13. Rathish I.G. et al. Synthesis and antiinflammatory activity of some new 1 , 3 , 5-trisubstituted pyrazolines bearing benzene sulfonamide // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. Vol. 19, № 1. P. 255-258.

14. Fioravanti R. et al. Synthesis and biological evaluation of N-substituted-3,5-diphenyl-2-pyrazoline derivatives as cyclooxygenase (COX-2) inhibitors. // Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45, № 12. P. 6135-6138.

15. Kharbanda C. et al. Synthesis and evaluation of pyrazolines bearing benzothiazole as anti-inflammatory agents // Bioorg. Med. Chem. 2014. Vol. 22. P. 5804-5812.

16. Bekhit A. a. et al. Synthesis and biological evaluation of some thiazolyl and thiadiazolyl derivatives of 1H-pyrazole as anti-inflammatory antimicrobial agents // Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. P. 456-463.

17. Rani P., Srivastava V.K., Kumar A. Synthesis and antiinflammatory activity of heterocyclic indole derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2004. Vol. 39. P. 449-452.

18. Abdellatif K.R.A., Abdelall E.K.A. et al. Synthesis, cyclooxygenase inhibition and anti-inflammatory evaluation of novel diarylheterocycles with a central pyrazole, pyrazoline or pyridine ring // Med. Chem. Res. 2015. Vol. 24, № 6. P. 2632-2644

19. Elshemy H.A.H. et al. Synthesis, anti-inflammatory, cyclooxygenases inhibitions assays and histopathological study of poly-substituted 1,3,5-triazines: Confirmation of regiospecific pyrazole cyclization by HMBC // Eur. J. Med. Chem. 2017. Vol. 127. P. 10-21.

20. He J. et al. Synthesis and biological evaluation of novel pyrazoline derivatives as potent anti-inflammatory agents // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2015. Vol. 25, №

11. P. 2429-2433.

21. Kaplancikli Z.A. et al. Synthesis and antinociceptive activities of some pyrazoline derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44. P. 2606-2610.

22. Khode S. et al. Synthesis and pharmacological evaluation of a novel series of 5-(substituted)aryl-3-(3-coumarinyl)-1-phenyl-2-pyrazolines as novel antiinflammatory and analgesic agents // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44, № 4. P. 1682-1688.

23. Chen L.Z. et al. New arylpyrazoline-coumarins: Synthesis and anti-inflammatory activity // Eur. J. Med. Chem. 2017. Vol. 138. P. 170-181.

24. Khalil O.M. Synthesis and anti-inflammatory activity of 1-acetyl/propanoyl-5-aryl-3-(4-morpholinophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives // Med. Chem. Res. 2012. Vol. 21. P. 3240-3245.

25. El-Feky S.A.H. et al. Synthesis, molecular docking and anti-inflammatory screening of novel quinoline incorporated pyrazole derivatives using the Pfitzinger reaction II // Bioorg. Chem. 2015. Vol. 58. P. 104-116.

26. Patra P.K., Patra C.N., Pattnaik S. Synthesis and anti-inflammatory activity screening of some novel pyrazole derivatives // World J. Pharm. Pharm. Sci. 2014. Vol. 3, № 3. P. 1504-1518.

27. Girisha K.S. et al. Synthesis and pharmacological study of 1-acetyl/propyl-3-aryl-5-(5-chloro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-pyrazoline. // Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45, № 10. P. 4640-4644.

28. Barsoum F.F., Girgis A.S. Facile synthesis of bis(4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides) and their thio-analogues of potential PGE2 inhibitory properties // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44, № 5. P. 2172-2177.

29. Barsoum F.F., Hosni H.M., Girgis A.S. Novel bis(1-acyl-2-pyrazolines) of potential anti-inflammatory and molluscicidal properties // Bioorganic Med. Chem. 2006. Vol. 14. P. 3929-3937.

30. Abdel-Sayed M.A. et al. Synthesis, anti-inflammatory, analgesic, COX-1/2 inhibition activities and molecular docking study of pyrazoline derivatives // Bioorganic Med. Chem. 2016. Vol. 24, № 9. P. 2032-2042.

31. Lokeshwari D.M. et al. Synthesis of novel 2-pyrazoline analogues with potent anti-inflammatory effect mediated by inhibition of phospholipase A2: Crystallographic, in silico docking and QSAR analysis // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2017. Vol. 27, № 16. P. 3806-3811.

32. Borhade N. et al. NO-NSAIDs . Part 3 : Nitric Oxide-Releasing Prodrugs of Nonsteroidal Anti-in fl ammatory Drugs. 2012. Vol. 60, № 4 P. 465-481.

33. Shoman M.E. et al. Synthesis and investigation of anti-inflammatory activity and gastric ulcerogenicity of novel nitric oxide-donating pyrazoline derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44, № 7. P. 3068-3076.

34. Sauzem P.D. et al. Design and microwave-assisted synthesis of 5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazoles: Novel agents with analgesic and anti-inflammatory properties // Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. P. 1237-1247.

35. Sauzem P.D. et al. Effect of 5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazoles on chronic inflammatory pain model in rats // Eur. J. Pharmacol. 2009. Vol. 616. P. 91-100.

36. Godoy M.C.M. et al. a2-Adrenoceptors and 5-HT receptors mediate the antinociceptive effect of new pyrazolines, but not of dipyrone // Eur. J. Pharmacol. 2004. Vol. 496. P. 93-97.

37. Milano J. et al. Antinociceptive effect of novel trihalomethyl-substituted pyrazoline methyl esters in formalin and hot-plate tests in mice // Eur. J. Pharmacol. 2008. Vol. 581, № 1-2. P. 86-96.

38. Milano J. et al. Antinociceptive action of 4-methyl-5-trifluoromethyl-5-hydroxy-4, 5-dihydro-1H-pyrazole methyl ester in models of inflammatory pain in mice // Life Sci. 2008. Vol. 83, № 21-22. P. 739-746.

39. Rossato M.F. et al. Structural improvement of compounds with analgesic activity: AC-MPF4, a compound with mixed anti-inflammatory and antinociceptive activity via opioid receptor // Pharmacol. Biochem. Behav. 2015. Vol. 129. P. 7278.

40. Havrylyuk D. et al. Synthesis of novel thiazolone-based compounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity // Eur. J. Med. Chem.

2009. Vol. 44, № 4. P. 1396-1404.

41. Havrylyuk D. et al. Synthesis and anticancer activity of isatin-based pyrazolines and thiazolidines conjugates // Arch. Pharm. 2011. Vol. 344, № 8. P. 514-522.

42. Devinyak O.T. et al. Virtual Screening and its experimental validation reveal novel compounds with promising anticancer activity conjugates // Austin J. Bioorganic Org. Chem. 2014. Vol. 1, № 1. P. 1-6.

43. Qiu K.M. et al. Design, synthesis and biological evaluation of pyrazolyl-thiazolinone derivatives as potential EGFR and HER-2 kinase inhibitors // Bioorganic Med. Chem. 2012. Vol. 20, № 6. P. 2010-2018.

44. Wang H.H. et al. Synthesis, molecular docking and evaluation of thiazolyl-pyrazoline derivatives containing benzodioxole as potential anticancer agents // Bioorganic Med. Chem. 2013. Vol. 21, № 2. P. 448-455.

45. Yuan J.W. et al. Synthesis and biological evaluation of compounds which contain pyrazole, thiazole and naphthalene ring as antitumor agents // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2014. Vol. 24, № 10. P. 2324-2328.

46. Zhao M.Y. et al. Synthesis, biological evaluation and 3D-QSAR study of novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole thiazole derivatives as BRAFV600Einhibitors // Bioorganic Med. Chem. 2015. Vol. 23, № 1. P. 46-54.

47. Yakaiah S. et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel pyrazolo-oxothiazolidine derivatives as antiproliferative agents against human lung cancer cell line A549 // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2018. P. 1-7.

48. Lv P.-C. et al. Synthesis and biological evaluation of pyrazole derivatives containing thiourea skeleton as anticancer agents. // Bioorg. Med. Chem. 2010. Vol. 18, № 13. P. 4606-4614.

49. Insuasty B. et al. Synthesis of 1-substituted 3-aryl-5-aryl(hetaryl)-2-pyrazolines and study of their antitumor activity // Arch. Pharm. 2012. Vol. 345. P. 275-286.

50. Saueressig S. et al. Synergistic effect of pyrazoles derivatives and doxorubicin in claudin-low breast cancer subtype // Biomed. Pharmacother. 2018. Vol. 98, № 9. P. 390-398.

51. Liu J.J. et al. Synthesis, biological evaluation of novel 4,5-dihydro-2H-pyrazole 2-

hydroxyphenyl derivatives as BRAF inhibitors // Bioorganic Med. Chem. 2012. Vol. 20, № 20. P. 6089-6096.

52. Li Q.S. et al. Identification of novel 3,5-diarylpyrazoline derivatives containing salicylamide moiety as potential anti-melanoma agents // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2012. Vol. 22, № 21. P. 6596-6601.

53. Liu X.-H. et al. Synthesis and molecular docking study of novel coumarin derivatives containing 4,5-dihydropyrazole moiety as potential antitumor agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. Vol. 20, № 19. P. 5705-5708.

54. Wu X.Q. et al. Novel coumarin-dihydropyrazole thio-ethanone derivatives: Design, synthesis and anticancer activity // Eur. J. Med. Chem. 2014. Vol. 74. P. 717-725.

55. Amin K.M. et al. Synthesis and anticancer activity of some 8-substituted-7-methoxy-2H-chromen-2-one derivatives toward hepatocellular carcinoma HepG2 cells // Eur. J. Med. Chem. 2015. Vol. 90. P. 221-231.

56. Chen Y.Y. et al. Novel dihydropyrazole-chromen: Design and modulates hTERT inhibition proliferation of MGC-803 // Eur. J. Med. Chem. 2016. Vol. 110. P. 6575.

57. Wang Y. et al. Dihydropyrazole derivatives as telomerase inhibitors: Structure-based design, synthesis, SAR and anticancer evaluation in vitro and in vivo // Eur. J. Med. Chem. 2016. Vol. 112. P. 231-251.

58. Kumar N., Bhatnagar A., Dudhe R. Synthesis of 3-(4, 5-dihydro-1-phenyl-5-substituted phenyl-1H-pyrazol-3-yl)-2H-chromen-2-one derivatives and evaluation of their anticancer activity // Arab. J. Chem. 2017. Vol. 10. P. S2443-S2452.

59. Garazd Y., Garazd M., Lesyk R. Synthesis and evaluation of anticancer activity of 6-pyrazolinylcoumarin derivatives // Saudi Pharm. J. 2017. Vol. 25, № 2. P. 214223.

60. Wei Q. et al. Discovery of novel HSP90 inhibitors that induced apoptosis and impaired autophagic flux in A549 lung cancer cells // Eur. J. Med. Chem. 2018. Vol. 145. P. 551-558.

61. Liu X.H. et al. Design and synthesis of novel 5-phenyl-N-piperidine ethanone containing 4,5-dihydropyrazole derivatives as potential antitumor agents // Eur. J. Med. Chem. 2012. Vol. 51. P. 294-299.

62. Amin K.M. et al. Synthesis and molecular docking studies of new furochromone derivatives as p38a MAPK inhibitors targeting human breast cancer MCF-7 cells // Bioorganic Med. Chem. 2017. Vol. 25, № 8. P. 2423-2436.

63. Liu X.H. et al. Design and synthesis of N-phenylacetyl (sulfonyl) 4,5-dihydropyrazole derivatives as potential antitumor agents // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2011. Vol. 21, № 10. P. 2916-2920.

64. Xiao X. et al. Identification of human telomerase inhibitors having the core of N-acyl-4,5-dihydropyrazole with anticancer effects // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2016. Vol. 26, № 6. P. 1508-1511.

65. Lu Z.-H.H. et al. Accessing anti-human lung tumor cell line (A549) potential of newer 3,5-disubstituted pyrazoline analogs // Arab. J. Chem. 2017. Vol. 10, № 5. P. 624-630.

66. Congiu C. et al. Synthesis and in vitro antitumor activity of new 4,5-dihydropyrazole derivatives. // Bioorg. Med. Chem. 2010. Vol. 18, № 17. P. 6238-6248.

67. Qin Y.-J.J. et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel pyrazoline-containing derivatives as potential tubulin assembling inhibitors // Eur. J. Med. Chem. 2015. Vol. 94. P. 447-457.

68. Yang Y.S. et al. Design, biological evaluation and 3D QSAR studies of novel dioxin-containing triaryl pyrazoline derivatives as potential B-Raf inhibitors // Bioorganic Med. Chem. 2016. Vol. 24, № 13. P. 3052-3061.

69. Yang W. et al. Design, modification and 3D QSAR studies of novel naphthalin-containing pyrazoline derivatives with/without thiourea skeleton as anticancer agents // Bioorganic Med. Chem. 2013. Vol. 21, № 5. P. 1050-1063.

70. Yan X.Q. et al. Sulfonamide derivatives containing dihydropyrazole moieties selectively and potently inhibit MMP-2/MMP-9: Design, synthesis, inhibitory activity and 3D-QSAR analysis // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2015. Vol. 25, №

20. P. 4664-4671.

71. Schmitt F. et al. Halogenated naphthochalcones and structurally related naphthopyrazolines with antitumor activity // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2016. Vol. 26, № 21. P. 5168-5171.

72. Kim B.S. et al. Biological evaluation of 2-pyrazolinyl-1-carbothioamide derivatives against HCT116 human colorectal cancer cell lines and elucidation on QSAR and molecular binding modes // Bioorganic Med. Chem. 2017. Vol. 25, № 20. P. 5423-5432.

73. Shin S.Y. et al. Colorectal anticancer activities of polymethoxylated 3-naphthyl-5-phenylpyrazoline-carbothioamides // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2016. Vol. 26, № 17. P. 4301-4309.

74. Lee Y. et al. Anticancer and structure-activity relationship evaluation of 3-(naphthalen-2-yl)-N,5-diphenyl-pyrazoline-1-carbothioamide analogs of chalcone // Bioorg. Chem. 2016. Vol. 68. P. 166-176.

75. Mishra A.K. et al. Chemical inhibitor targeting the replication protein A-DNA interaction increases the efficacy of Pt-based chemotherapy in lung and ovarian cancer // Biochem. Pharmacol. 2015. Vol. 93, № 1. P. 25-33.

76. Kankala S., Kankala R.K., Kommidi D.R. Synthesis and anti-cancer evaluation of steroidal diglycoside-pyrazoline hybrids // R. Soc. Chem. 2014. Vol. 4. P. 4030540311.

77. Banday A.H. et al. Studies on novel D-ring substituted steroidal pyrazolines as potential anticancer agents // Steroids. 2010. Vol. 75, № 12. P. 805-809.

78. Motyan G. et al. Microwave-assisted stereoselective approach to novel steroidal ring D-fused 2-pyrazolines and an evaluation of their cell-growth inhibitory effects in vitro // Steroids. 2016. Vol. 112. P. 36-46.

79. Ivanyi Z. et al. Synthesis of D-ring-substituted (5'R)- and (5'S)-17ß-pyrazolinylandrostene epimers and comparison of their potential anticancer activities // Steroids. 2012. Vol. 77, № 5. P. 566-574.

80. Fan N.J. et al. Synthesis and cytotoxic activity of some novel steroidal C-17 pyrazolinyl derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2013. Vol. 69. P. 182-190.

81. Banday A.H., Shameem S. a., Jeelani S. Steroidal pyrazolines and pyrazoles as potential 5a-reductase inhibitors: Synthesis and biological evaluation // Steroids. 2014. Vol. 92. P. 13-19.

82. Shamsuzzaman et al. Synthesis and anti-tumor evaluation of B-ring substituted steroidal pyrazoline derivatives // Steroids. 2013. Vol. 78, № 12-13. P. 12631272.

83. Rao M.V. et al. Synthesis and biological evaluation of some new chalcones as potential cytotoxic agents // J. Pharm. Res. 2014. Vol. 8, № 6. P. 850-857.

84. George R.F., Fouad M.A., Gomaa I.E.O. Synthesis and cytotoxic activities of some pyrazoline derivatives bearing phenyl pyridazine core as new apoptosis inducers // Eur. J. Med. Chem. 2016. Vol. 112. P. 48-59.

85. Tao X.X. et al. Design, synthesis and biological evaluation of pyrazolyl-nitroimidazole derivatives as potential EGFR/HER-2 kinase inhibitors // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2016. Vol. 26, № 2. P. 677-683.

86. Shaharyar M. et al. Pyrazoline bearing benzimidazoles: Search for anticancer agent // Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45, № 1. P. 114-119.

87. Luan S. et al. Synthesis, anticancer evaluation and pharmacokinetic study of novel 10-0-phenyl ethers of dihydroartemisinin // Eur. J. Med. Chem. 2017. Vol. 141. P. 584-595.

88. Nunes R.C. et al. In vitro targeting of colon cancer cells using spiropyrazoline oxindoles // Eur. J. Med. Chem. 2017. Vol. 139. P. 168-179.

89. Kupcewicz B. et al. Quantitative relationships between structure and cytotoxic activity of flavonoid derivatives. An application of Hirshfeld surface derived descriptors // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2016. Vol. 26, № 14. P. 3336-3341.

90. Saleem K. et al. Synthesis , DNA binding , hemolysis assays and anticancer studies of copper ( II ), nickel ( II ) and iron ( III ) complexes of a pyrazoline-based ligand // Futur. Med. Chem. Vol. 5, № Ii. P. 135-146.

91. Wang S. et al. Synthesis, characterization and cytotoxicity of the gold(III) complexes of 4,5-dihydropyrazole-1-carbothioamide derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2011. Vol. 46, № 5. P. 1914-1918.

92. Mehta J. V, Gajera S.B., Patel M.N. Design, synthesis and biological evaluation of pyrazoline nucleus based homoleptic Ru(III) compounds // Medchemcomm. 2016. Vol. 7, № 7. P. 1367-1380.

93. Mehta J. V., Gajera S.B., Patel M.N. Biological applications of pyrazoline-based half-sandwich ruthenium(III) coordination compounds // J. Biomol. Struct. Dyn.

2017. Vol. 35, № 7. P. 1599-1607.

94. El-Deen I.M., Shoair A.F., El-Bindary M.A. Synthesis, structural characterization, molecular docking and DNA binding studies of copper complexes // J. Mol. Liq.

2018. Vol. 249. P. 533-545.

95. Hu L. et al. Synthesis and antibacterial activity of C-12 pyrazolinyl spiro ketolides // Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45, № 12. P. 5943-5949.

96. Kumar S. et al. 4-Aminoquinoline-chalcone/-N-acetylpyrazoline conjugates: Synthesis and antiplasmodial evaluation // Eur. J. Med. Chem. 2017. Vol. 138. P. 993-1001.

97. Ramírez-Prada J. et al. Synthesis of novel quinoline-based 4,5-dihydro-1H-pyrazoles as potential anticancer, antifungal, antibacterial and antiprotozoal agents // Eur. J. Med. Chem. 2017. Vol. 131. P. 237-254.

98. Sarveswari S. et al. Synthesis of 4-hydroxy-2(1h)-quinolone derived chalcones, pyrazolines and their antimicrobial, in silico antimalarial evaluations // Appl. Biochem. Biotechnol. 2015. Vol. 175, № 1. P. 43-64.

99. Karad S.C. et al. Novel morpholinoquinoline nucleus clubbed with pyrazoline scaffolds: Synthesis, antibacterial, antitubercular and antimalarial activities // Eur. J. Med. Chem. 2016. Vol. 112. P. 270-279.

100. Ansari M.I., Khan S.A. Synthesis and antimicrobial activity of some novel substituted bis-pyridone, pyrazole, and thiazole derivatives // Med. Chem. Res. 2017. Vol. 26. P. 1481-1496.

101. Rao N.S. et al. New Quinoline Linked Chalcone and Pyrazoline Conjugates: Molecular Properties Prediction, Antimicrobial and Antitubercular Activities // ChemistrySelect. 2017. Vol. 2, № 10. P. 2989-2996.

102. Nikam M.D. et al. Synthesis, molecular docking and biological evaluation of some

novel tetrazolo[1,5-a]quinoline incorporated pyrazoline and isoxazoline derivatives // Med. Chem. Res. 2015. Vol. 24, № 9. P. 3372-3386.

103. Ahmad A. et al. Synthesis, antimicrobial and antitubercular activities of some novel pyrazoline derivatives Antimicrobial and antitubercular activities of novel pyrazoline derivatives // J. Saudi Chem. Soc. 2016. Vol. 20, № 5. P. 577-584.

104. Chawla R. et al. Microwave assisted synthesis of some novel 2-pyrazoline derivatives as possible antimicrobial agents // Acta Pol. Pharm. - Drug Res. 2010. Vol. 67, № 1. P. 55-61.

105. Sarkar B.K., Patel R., Bhadoriya U. Antimicrobial activity of some novel Pyrazoline derivatives. // J. Adv. Pharm. Educ. Res. 2011. Vol. 1, № 5. P. 243250.

106. Mishra V.K. et al. Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines as potential antimalarial and antimicrobial agents // Bioorganic Med. Chem. 2017. Vol. 25, № 6. P. 1949-1962.

107. Zampieri D. et al. Antifungal and antimycobacterial activity of 1-(3,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazole derivatives // Bioorganic Med. Chem. 2008. Vol. 16. P. 4516-4522.

108. Özdemir A. et al. Synthesis and biological evaluation of a new series of pyrazolines as new anticandidal agents // Pharm. Chem. J. 2014. Vol. 48, № 9.

109. Archana S. et al. Design, synthesis, and antibacterial studies of potent pyrazolinyltriazoles // Res. Chem. Intermed. 2017. Vol. 43, № 4. P. 2471-2490.

110. Marella A. et al. Novel pyrazole-pyrazoline hybrids endowed with thioamide as antimalarial agents: Their synthesis and 3D-QSAR studies // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2015. Vol. 30, № 4. P. 597-606.

111. Tuha A., Bekhit A.A., Seid Y. Synthesis and biological screening of some thienyl and phenyl pyrazoline derivatives as antimalarial agent // Thai J. Pharm. Sci. 2014. Vol. 38, № April. P. 121-129.

112. Karad S.C., Purohit V.B., Raval D.K. Design, synthesis and characterization of fluoro substituted novel pyrazolylpyrazolines scaffold and their pharmacological screening // Eur. J. Med. Chem. 2014. Vol. 84. P. 51-58.

113. Chovatia P.T. et al. Synthesis and selective antitubercular and antimicrobial inhibitory activity of 1-acetyl-3,5-diphenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives // J. Serbian Chem. Soc. 2007. Vol. 71, № 7. P. 713-720.

114. Sharma P.K. et al. Synthesis and biological evaluation of some pyrazolylpyrazolines as anti-inflammatory-antimicrobial agents // Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45, № 6. P. 2650-2655.

115. Shelke S.N. et al. Green synthesis and anti-infective activities of fluorinated pyrazoline derivatives // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2012. Vol. 22, № 17. P. 5727-5730.

116. Gomha S. et al. Ecofriendly one-pot synthesis and antiviral evaluation of novel pyrazolyl pyrazolines of medicinal interest // Turkish J. Chem. 2016. Vol. 40. P. 484-498.

117. Aggarwal R. et al. Synthesis and pharmacological evaluation of some novel 2-(5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)-4-(coumarin-3-yl)thiazoles. // Eur. J. Med. Chem. 2013. Vol. 62. P. 508-514.

118. Sharifzadeh B. et al. Facile regioselective synthesis of novel bioactive thiazolyl-pyrazoline derivatives via a three-component reaction and their antimicrobial activity // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2013. Vol. 23, № 2. P. 548-551.

119. Dawane B.S. et al. Synthesis and in vitro antimicrobial activity of some new 1-thiazolyl-2-pyrazoline derivatives // Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. 2010. Vol. 1, № 2. P. 44-48.

120. El-Sabbagh O.I. et al. Synthesis and antiviral activity of new pyrazole and thiazole derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44, № 9. P. 3746-3753.

121. Abdel-Wahab B.F., Abdel-Aziz H. a., Ahmed E.M. Synthesis and antimicrobial evaluation of 1-(benzofuran-2-yl)-4-nitro-3-arylbutan-1-ones and 3-(benzofuran-2-yl)-4,5-dihydro-5-aryl-1-[4-(aryl)-1,3-thiazol-2-yl]-1H-pyrazoles // Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44, № 6. P. 2632-2635.

122. Özdemir A. et al. Synthesis and antimicrobial activity of 1-(4-aryl-2-thiazolyl)-3-(2-thienyl)-5-aryl-2-pyrazoline derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2007. Vol. 42. P. 403-409.

123. Yang Y.S. et al. Discovery and modification of sulfur-containing heterocyclic pyrazoline derivatives as potential novel class of P-ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (FabH) inhibitors // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2012. Vol. 22, № 14. P. 4619-4624.

124. Li Z., Zhu A., Yang J. One-Pot Three-Component Mild Synthesis of 2-Aryl-3-(9-alkylcarbazol-3-yl)thiazolin-4-ones // J. Heterocycl. Chem. 2012. Vol. 49, № Scheme 1. P. 1458-1461.

125. Jadav S.S. et al. Design, synthesis, optimization and antiviral activity of a class of hybrid dengue virus e protein inhibitors // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2015. Vol. 25, № 8. P. 1747-1752.

126. Shahavar Sulthana S. et al. Thiophene and benzodioxole appended thiazolyl-pyrazoline compounds: Microwave assisted synthesis, antimicrobial and molecular docking studies // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2015. Vol. 25, № 14. P. 2753-2757.

127. Bondock S., Naser T., Ammar Y. A. Synthesis of some new 2-(3-pyridyl)-4,5-disubstituted thiazoles as potent antimicrobial agents // Eur. J. Med. Chem. 2013. Vol. 62. P. 270-279.

128. Ali M.A., Shaharyar M., Siddiqui A.A. Synthesis, structural activity relationship and anti-tubercular activity of novel pyrazoline derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2007. Vol. 42. P. 268-275.

129. James J.P. et al. Design, synthesis , molecular modeling , and ADMET studies of some pyrazoline derivatives as shikimate kinase inhibitors // Med. Chem. Res. 2018. Vol. 27. P. 546-559.

130. Dixit S.R. et al. Pyrrolyl pyrazoline carbaldehydes as enoyl-acp reductase inhibitors: design, synthesis and antitubercular activity // Open Med. Chem. J. 2017. Vol. 11, № 1. P. 92-108.

131. Sadashiva R. et al. Synthesis, spectral, biological activity, and crystal structure evaluation of novel pyrazoline derivatives having sulfonamide moiety // Med. Chem. Res. 2017. Vol. 26, № 6. P. 1213-1227.

132. Sivakumar P.M. et al. Novel 1,3,5-triphenyl-2-pyrazolines as anti-infective agents

// Bioorganic Med. Chem. Lett. Elsevier Ltd, 2010. Vol. 20, № 10. P. 3169-3172.

133. Patel V.G., Goswami T.K. Synthesis, spectral characterization and biological evaluation of some novel pyrazolines // J. Chem. Biol. Phys. Sci. 2014. Vol. 4, № 4. P. 3064-3069.

134. Wang P. et al. Dihydropyrazoles containing morpholine: design, synthesis and bioassay testing as potent antimicrobial agents // RSC Adv. 2015. Vol. 5. P. 24997-25005.

135. K I.B., Pj J. Antimicrobial studies of some substituted pyrazoline derivatives derived from acetyl hydrazines // Asian J Pharm Clin Res. 2014. Vol. 7, № 4. P. 12-14.

136. Bhadani V.N. et al. Synthesis and antimicrobial screening of novel chalcone and pyrazoline molecules bearing 4-(difluoromethoxy)-3-hydroxybenzaldehyde nucleus // Res. J. Pharm. Biol. Chem. Sci. 2014. Vol. 5, № 4. P. 207-216.

137. Wanare G. et al. Synthesis of novel a-pyranochalcones and pyrazoline derivatives as Plasmodium falciparum growth inhibitors // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2010. Vol. 20, № 15. P. 4675-4678.

138. Ahsan M.J., Saini V. Design and synthesis of 3-(4-aminophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1 -carboxamide/carbothioamide analogues as antitubercular agents // Beni-Suef Univ. J. Basic Appl. Sci. 2015. Vol. 4, № 1. P. 41-46.

139. Rani M. et al. Synthesis, studies and in-vitro antibacterial activity of N-substituted 5-(furan-2-yl)-phenyl pyrazolines // Arab. J. Chem. 2015. Vol. 8, № 2. P. 174180.

140. Chinnaraja D. et al. Synthesis, spectral characterization and biological evaluation of 1-thiocarbamoyl-3-phenyl-5-hydroxy-5-(-2-pyridyl)-4-pyrazolines via Michael addition // J. Saudi Chem. Soc. 2016. Vol. 20. P. S599-S605.

141. Yusuf M., Kaur M. Synthesis and Antimicrobial Evaluations of New 5-aryl Linked Bispyrazolines // J. Heterocycl. Chem. 2017. Vol. 54, № 1. P. 735-742.

142. Fioravanti R. et al. Inhibitors of Yellow Fever Virus replication based on 1,3,5-triphenyl-4,5-dihydropyrazole scaffold: Design, synthesis and antiviral evaluation

// Eur. J. Med. Chem. 2017. Vol. 141. P. 15-25.

143. RAMYASHREE D. et al. Synthesis, characterization and antimicrobial activities of chalcones and their post transformation to pyrazole derivatives // Asian J. Chem. 2015. Vol. 29, № 7. P. 1538-1542.

144. Sasikala R. et al. Eco-friendly synthesis and antimicrobial activities ( substituted phenyl ) -2-pyrazolines // Org. Med. Chem. Lett. 2012. Vol. 2, № 20. P. 1-13.

145. Ahmad A., Husain A., Khan S.A. Synthesis, antimicrobial and antitubercular activities of some novel pyrazoline derivatives // J. Saudi Chem. Soc. 2014. Vol. 10. P. 219-229.

146. Rao N.R., Rao M.V.B., Lakshmi K. Synthesis and antimicrobial activity of novel 1-thiocarbamoyl-2-pyrazoline derivatives // Der Pharma Chem. 2015. Vol. 7, № 2. P. 112-116.

147. Pandey A.K. et al. 4, 5-Dihydrooxazole-pyrazoline hybrids: Synthesis and their evaluation as potential antimalarial agents // Eur. J. Med. Chem. 2016. Vol. 123. P. 476-486.

148. Al-jibori M.N., Anaammajeedrasheed S. Coordination modes of a new ligand derived from pyrazoline with Cr ( III ), Mn ( II ), Co ( II ), Ni ( II ), Cu ( II ) and Zn ( II ) metal ions; synthesis , identification and biological studies // Chem. Mater. Res. 2013. Vol. 3, № 12. P. 1-11.

149. S.S.H. Elgazwy a. et al. Palladacycles as antimicrobial agents // Curr. Med. Chem. 2012. Vol. 19, № 23. P. 3967-3981.

150. Budakoti A., Abid M., Azam A. Syntheses, characterization and in vitro antiamoebic activity of new Pd(II) complexes with 1-N-substituted thiocarbamoyl-3,5-diphenyl-2-pyrazoline derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2007. Vol. 42. P. 544-551.

151. Ali I. et al. Synthesis and synergistic antifungal activities of a pyrazoline based ligand and its copper(II) and nickel(II) complexes with conventional antifungals // Microb. Pathog. 2012. Vol. 53, № 2. P. 66-73.

152. Burmudzija A. et al. Ferrocenyl based pyrazoline derivatives with vanillic core: Synthesis and investigation of their biological properties // RSC Adv. 2016. Vol.

6, № 94. P. 91420-91430.

153. Burmudzija A. et al. Pyrazoline derivatives of acryloyl substituted ferrocenyl ketones: Synthesis, antimicrobial activity and structural properties // Inorganica Chim. Acta. 2018. Vol. 471. P. 570-576.

154. Parveen H., Mukhtar S., Azam A. Novel Ferrocenyl Linked Pyrazoline Analogs as Potent Antiamoebic Agents // J. Heterocycl. Chem. 2016. Vol. 53. P. 473-478.

155. Filip V., Kolibas E. Selegiline in the treatment of Alzheimer's disease: a long-term randomized placebo-controlled trial. Czech and Slovak senile dementia of Alzheimer type study group. // J. Psychiatry Neurosci. 1999. Vol. 24, № 3. P. 234-243.

156. Singh S.P. et al. Anticonvulsant activity and selective inhibition of nicotinamide adenine dinucleotide-dependent oxidations by 1,3,5-trisubstituted pyrazolines. // J. Pharm. Sci. 1974. Vol. 63. P. 1948-1950.

157. Parmar S.S. et al. Anticonvulsant activity and monoamine oxidase inhibitory properties of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines. // J. Pharm. Sci. 1974. Vol. 63, № 7. P. 1152-1155.

158. Özdemir A. et al. Synthesis and evaluation of new 1,5-diaryl-3-[4-(methyl-sulfonyl)phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives as potential antidepressant agents // Molecules. 2015. Vol. 20. P. 2668-2684.

159. Patil P.O., Bari S.B. Synthesis, characterization and screening for antidepressant and anticonvulsant activity of 4,5-dihydropyrazole bearing indole derivatives // Arab. J. Chem. 2016. Vol. 9, № 4. P. 588-595.

160. Secci D. et al. The State of the art of pyrazole derivatives as monoamine oxidase inhibitors and antidepressant/anticonvulsant agents // Curr. Med. Chem. 2011. Vol. 18, № 33. P. 5114-5144.

161. Özdemir Z. et al. Synthesis and studies on antidepressant and anticonvulsant activities of some 3-(2-furyl)-pyrazoline derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2007. Vol. 42. P. 373-379.

162. Siddiqui N., Alam P., Ahsan W. Design, synthesis, and In-vivo pharmacological screening of N,3-(Substituted Diphenyl)-5-phenyl-1 H-pyrazoline-1-

carbothioamide derivatives // Arch. Pharm. 2009. Vol. 342. P. 173-181.

163. Singh A., Rana a C., Magra R. Synthesis and anticonvulsant activity of 1-[(4, 5-dihydro-5-phenyl-3- (phenylamino)pyrazol-1-yl)]ethanone derivatives // J. Chem. Pharm. Res. 2010. Vol. 2, № 1. P. 505-511.

164. Siddiqui A. A, Rahman A., Mishra R. Synthesis and anticonvulsant activity of some substituted 3,5-Diphenyl-2-pyrazoline-1-carboxamide derivatives // Sci. York. 2010. Vol. 2010. P. 1-10.

165. Vinayaditya S., Ameeta A., Vikash M. Synthesis, structural analysis & biological evaluation of anticonvulsant activity of pyrazole derivatives containing thiourea // Int. J. Res. Pharm. Sci. 2011. Vol. 1, № 3. P. 125-146.

166. Beyhan N. et al. Synthesis and anticonvulsant activity of some 2-pyrazolines derived from chalcones // Arab. J. Chem. 2013. Vol. 10. P. S2073-S2081.

167. Rao B.M. et al. Synthesis, characterization and evaluation of anti-epileptic activity of four new 2- pyrazoline derivatives compounds // Sch. J. Appl. Med. Sci. 2013. Vol. 1, № 1. P. 20-27.

168. Aboul-Enein M.N. et al. Design and synthesis of novel stiripentol analogues as potential anticonvulsants // Eur. J. Med. Chem. 2012. Vol. 47. P. 360-369.

169. Kaplanckl Z.A. et al. New pyrazoline derivatives and their antidepressant activity // Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45. P. 4383-4387.

170. Upadhyay S. et al. Facile one-pot synthesis methodology for nitrogen-containing heterocyclic derivatives of 3,5-disubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole, their biological evaluation and molecular docking studies // Pharm. Chem. J. 2017. Vol. 51, № 7. P. 564-575.

171. Tripathi A.C. et al. N1-benzenesulfonyl-2-pyrazoline hybrids in neurological disorders: syntheses, biological screening and computational studies // Excli J. 2018. P. 126-148.

172. Mathew B. et al. Pyrazoline: A promising scaffold for the inhibition of monoamine oxidase // Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2013. Vol. 13, № 3. P. 195-206.

173. Ucar G. et al. 1-N-Substituted thiocarbamoyl-3-phenyl-5-thienyl-2-pyrazolines: A

novel cholinesterase and selective monoamine oxidase B inhibitors for the treatment of Parkinson's and Alzheimer's diseases // Neurosci. Lett. 2005. Vol. 382, № 3. P. 327-331.

174. Gokhan-Kelekfi N. et al. A new therapeutic approach in Alzheimer disease: Some novel pyrazole derivatives as dual MAO-B inhibitors and antiinflammatory analgesics // Bioorganic Med. Chem. 2007. Vol. 15. P. 5775-5786.

175. Gokhan-Kelekfi N. et al. New pyrazoline bearing 4(3H)-quinazolinone inhibitors of monoamine oxidase: Synthesis, biological evaluation, and structural determinants of MAO-A and MAO-B selectivity // Bioorganic Med. Chem. 2009. Vol. 17. P. 675-689.

176. Salgin-Gok§en U. et al. Evaluation of selective human MAO inhibitory activities of some novel pyrazoline derivatives // J. Neural Transm. 2013. Vol. 120. P. 863873.

177. Vishnu Nayak B. et al. Monoamine oxidase inhibitory activity of 3,5-biaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxylate derivatives. // Eur. J. Med. Chem. 2013. Vol. 69. P. 762-767.

178. Evranos-Aksoz B. et al. Synthesis of some novel hydrazone and 2-pyrazoline derivatives: Monoamine oxidase inhibitory activities and docking studies // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014. Vol. 24. P. 3278-3284.

179. Evranos-Aksoz B. et al. Synthesis and screening of human monoamine oxidase-a inhibitor effect of new 2-pyrazoline and hydrazone derivatives // Arch. Pharm. 2015. Vol. 348, № 10. P. 743-756.

180. Tong X. et al. Design and synthesis of novel 2-pyrazoline-1-ethanone derivatives as selective MAO inhibitors // Bioorg. Med. Chem. 2014.

181. Chimenti F. et al. Synthesis, molecular modeling studies and selective inhibitory activity against MAO of N1-propanoyl-3,5-diphenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43, № 10. P. 2262-2267.

182. Jagrat M. et al. Pyrazoline based MAO inhibitors: Synthesis, biological evaluation and SAR studies // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2011. Vol. 21, № 14. P. 42964300.

183. Muccioli G.G., Lambert D.M. Current knowledge on the antagonists and inverse agonists of cannabinoid receptors. // Curr. Med. Chem. 2005. Vol. 12, № 12. P. 1361-1394.

184. Pacher L., Ba N. The Endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy // Pharmacol. Rewies. 2006. Vol. 58, № 3. P. 389-462.

185. Srivastava B.K. et al. Diaryl dihydropyrazole-3-carboxamides with significant in vivo antiobesity activity related to CB1 receptor antagonism: Synthesis, biological evaluation, and molecular modeling in the homology model // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. P. 5951-5966.

186. Donohue S.R. et al. Discovery and labeling of high-affinity 3,4-diarylpyrazolines as candidate radioligands for in vivo imaging of cannabinoid subtype-1 (CB1) receptors // J. Med. Chem. 2008. Vol. 51, № 18. P. 5608-5616.

187. Lange J.H.M. et al. Synthesis, SAR and intramolecular hydrogen bonding pattern of 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydropyrazoles as potent cannabinoid CB1 receptor antagonists // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2010. Vol. 20, № 5. P. 1752-1757.

188. Gembus V. et al. Scaffold hopping strategy toward original pyrazolines as selective CB 2 receptor ligands // Eur. J. Med. Chem. 2012. Vol. 58. P. 396-404.

189. Lange J.H.M. et al. Two distinct classes of novel pyrazolinecarboxamides as potent cannabinoid CB1 receptor agonists // Bioorganic Med. Chem. Lett. 2010. Vol. 20, № 17. P. 4992-4998.

190. Nepali K. et al. A rational approach for the design and synthesis of 1-acetyl-3,5-diaryl-4,5-dihydro(1H)pyrazoles as a new class of potential non-purine xanthine oxidase inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. 2011. Vol. 19, № 6. P. 1950-1958.

191. Bonesi M. et al. The synthesis and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitory activity of chalcones and their pyrazole derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. Vol. 20, № 6. P. 1990-1993.

192. Bakht M.A. et al. Molecular properties prediction, synthesis, and diuretic activity of phenoxy acetic acid bearing pyrazolines // Med. Chem. Res. 2013. Vol. 22, № 2. P. 916-926.

193. Ahmed B., Habibullah, Khan S. Synthesis and antihepatotoxic activity of 2-

(substituted-phenyl)-5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxane-2-yl)-1,3,4-oxadiazole derivatives. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2011. Vol. 26, № 2. P. 216-221.

194. Jagadish P.C., Soni N., Verma A. Design , Synthesis , and In vitro antioxidant activity of 1,3,5-trisubstituted-2-pyrazolines derivatives // J. Chem. 2013. Vol. 2013.

195. Altintop M.D. et al. Synthesis and Biological Evaluation of Some Pyrazoline Derivatives Bearing a Dithiocarbamate Moiety as New Cholinesterase Inhibitors // Arch. Pharm. 2013. Vol. 346, № 3. P. 189-199.

196. Chigurupati S. et al. Identification of novel acetylcholinesterase inhibitors: Indolopyrazoline derivatives and molecular docking studies // Bioorg. Chem. 2016. Vol. 67. P. 9-17.

197. Faidallah H.M. et al. Synthesis and biological evaluation of fluoropyrazolesulfonylurea and thiourea derivatives as possible antidiabetic agents // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2016. Vol. 31. P. 157-163.

198. Ovais S. et al. Synthesis and biological evaluation of some new pyrazoline substituted benzenesulfonylurea/thiourea derivatives as anti-hyperglycaemic agents and aldose reductase inhibitors // Eur. J. Med. Chem. 2014. Vol. 80. P. 209-217.

199. Mete E. et al. Synthesis and carbonic anhydrase inhibitory activities of new thienyl-substituted pyrazoline benzenesulfonamides // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2016. Vol. 31. P. 1-5.

200. Шарп Д., Госни И., Роули А. Практикум по органической химии. Москва: Мир, 1993. 240 c.

201. Chimenti F. et al. Synthesis and in vitro selective anti-Helicobacter pylori activity of pyrazoline derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. Vol. 15, № 2. P. 603607.

202. Prasad R. et al. Synthesis and antimicrobial activity of some new chalcones of 2-acetyl pyridine // E-Journal Chem. 2008. Vol. 5, № 1. P. 144-148.

203. Marvel C.S., Coleman L.E., Scott G.P. Pyridine analogs of chalcone and their polymerization reactions // J. Org. Chem. 1955. Vol. 20, № 12. P. 1785-1792.

204. Albaladejo M.J., Alonso F., Yus M. Synthesis of Indolizines and Heterocyclic Chalcones Catalyzed by Supported Copper Nanoparticles // Chem. - A Eur. J. 2013. Vol. 19, № 17. P. 5242-5245.

205. Coates J., Sammes P.G., West R.M. Enhancement of luminescence of europium(III) ions in water by use of synergistic chelation. Part 1. 1:1 and 2:1 complexes // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1996. № 7. P. 1275-1282.

206. Gilman H., Cason L.F. Some Addition Reactions of Chalcones. I. The Preparation of Some Y-Ketosulfones // J. Am. Chem. Soc. 1950. Vol. 72, № 8. P. 3469-3472.

207. Matsui M. et al. Synthesis and Characterization of Fluorescent 4,6-Disubstituted-3-cyano-2-methylpyridines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1992. № 2. P. 201206.

208. Jayarama A. et al. Synthesis, growth, and characterization of 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(pyridin- 2-yl) prop-2-en-1-one single crystal: A potential NLO material // J. Mol. Struct. 2013. Vol. 1051. P. 285-291.

209. Suwunwong T., Chantrapromma S., Fun H.K. Influence of trimethoxy-substituted positions on fluorescence of heteroaryl chalcone derivatives // Chem. Pap. 2011. Vol. 65, № 6. P. 890-897.

210. Efange S.M.N. et al. 2-(2-piperidyl)- and 2-(2-pyrrolidyl)chromans as nicotine agonists: Synthesis and preliminary pharmacological characterization // J. Med. Chem. 2001. Vol. 44, № 26. P. 4704-4715.

211. Thiot C., Mioskowski C., Wagner A. Sequential Hiyama Coupling/Narasaka Acylation Reaction of (E)-1,2-Disilylethene: Rapid Assembly of a,P-Unsaturated Carbonyl Motifs // European J. Org. Chem. 2009. Vol. 2009, № 19. P. 3219-3227.

212. Montes-Avila J., Diaz-Camacho, Sylvia P. Sicairos-Felix, Josefina Delgado-Vargas F. Solution-phase parallel synthesis of substituted chalcones and their antiparasitary activity against Giardia lamblia // Bioorganic Med. Chem. 2009. Vol. 17, № 18. P. 6780 - 6785.

213. Rahman A.F.M.M. et al. A facile solvent free claisen-schmidt reaction: Synthesis of a,a'-bis-(Substituted-benzylidene)cycloalkanones and a,a'-bis-(Substituted-alkylidene)cycloalkanones // Molecules. 2012. Vol. 17, № 1. P. 571-583.

214. Maxwell C.E. b-Dimethylaminopropiophenone hydrochloride // Org. Synth. 1943. Vol. 23. P. 30.

215. Roman G., Mare§ M., Nastasa V. A novel antifungal agent with broad spectrum: 1-(4-Biphenylyl)-3-(1H- imidazol-1-yl)-1-propanone // Arch. Pharm. 2013. Vol. 346, № 2. P. 110-118.

216. Кост, А.Н., Ершов В.В. Реакции производных гидразина. III. 3-арилпиразолины // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 1955. Т. 12. С. 115117.

217. Vorozhtsov N.I. et al. Copper (II) complexes with 3-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazoles : synthesis , structural and electrochemical studies // Russ. Chem. Bull. 2014. Vol. 63, № 3. P. 657-661.

218. Барони Е.Е., Ковырзина К.А. Формилирование 1,5-диарилпиразолинов // Журнал общей химии. 1963. Т. 33, № 3. С. 959-963.

219. Mysliwiec J. et al. Synthesis, optical and nonlinear optical properties of new pyrazoline derivatives // Dye. Pigment. 2014. Vol. 102. P. 63-70.

220. Fischer E., Knoevenagel O. Ueber die verbindungen des phenylhydrazins mit acrolein, mesityloxyd und allylbromid // Justus Liebigs Ann. Chem. 1887. Vol. 239. P. 194-206.

221. Plue A.F. 1-substituted-2-pyrazoline-3-carbox-aldehyde dye intermediates: pat. US3013015A USA. 1959.

222. Khodair A.I., Gesson J. Sulfur glycosylation reactions involving 3-allyl-2-thiohydantoin nucleoside bases as potential antiviral and antitumor agents reactions involving 3-allyl-2-thiohydantoin nucleoside bases as potential // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2006. Vol. 142. P. 167190

223. Edman P. Preparation of phenylthiohydantoins from some natural amino acids // Acta Chem. Scand. 1950. P. 277-282.

224. Голубева Г.А., Ворожцов Н.И. Синтез и некоторые превращения 1-а-цианоалкил(арил)пиразолинов-2 // Химия гетероциклических соединений. 2005. Т. 10. С. 1558-1565.

225. Ciupa A. et al. Synthesis and antiproliferative activity of some 3-(pyrid-2-yl)-pyrazolines // Medchemcomm. 2013. Vol. 4, № 6. P. 956-961.

226. Маркова А. А. Механизмы гибели опухолевых клеток при действии новых катионных глицеролипидов: дис. ...канд. биол. наук: 14.01.12 / Маркова Алина Александровна. - М., 2015. - 149 с.

227. Шамшева О.В., Зарубаев В.В. Этиопатогенетическое лечение гриппа у детей младшего возраста // Эффективная фармакотерапия. Эпидемиология и инфекции. 2016. №2. С. 26-31.

228. Osterman I.A. et al. Sorting out antibiotics' mechanisms of action: a double fluorescent protein reporter for high throughput screening of ribosome and DNA biosynthesis inhibitors // Antimicrob. Agents Chemother. 2016. Vol. 60, № 12. P. 7481-7489.

229. Marzano C. et al. Copper complexes as anticancer agents // Anticancer. Agents Med. Chem. 2009. Vol. 9. P. 185-211.

230. Belicchi-ferrari M. et al. Synthesis , structural characterization and antiproliferative and toxic bio-activities of copper ( II ) and nickel ( II ) citronellal N 4-ethylmorpholine thiosemicarbazonates // J. Inorg. Biochem. 2010. Vol. 104, № 2. P. 199-206.

231. Bisceglie F. et al. Cinnamaldehyde and cuminaldehyde thiosemicarbazones and their copper(II) and nickel(II) complexes: A study to understand their biological activity // J. Inorg. Biochem. 2014. Vol. 140. P. 111-125.

232. Kalaiarasi G. et al. DNA(CT), protein(BSA) binding studies, anti-oxidant and cytotoxicity studies of new binuclear Ni(II) complexes containing 4(N)-substituted thiosemicarbazones // Inorganica Chim. Acta. 2016. Vol. 453. P. 547558.

233. Butin K.P., Beloglazkina E.K., Zyk N. V. Metal complexes with non-innocent ligands // Russ. Chem. Rev. 2005. Vol. 74, № 6. P. 531-553.

234. Davies S.C. et al. Coordination chemistry of a pyrazoline derived from 2,4-pentanedione bis(4-methylthiosemicarbazone). Crystal structure of the pyrazoline and evidence for metal-mediated ring opening // J. Chem. Res. 2001. Vol. 2001,

№ 3. P. 100-103.

235. Mukhopadhyay A., Pal S. Complexes of nickel with tetradentate ligands formed by ring opening of 1-benzoyl-3,5-dimethyl-5-(1'-benzoylhydrazido)pyrazoline // Polyhedron. 2004. Vol. 23, № 11. P. 1997-2004.

236. Cowley A. et al. Acetylacetonate bis (thiosemicarbazone) complexes of copper and nickel: towards new copper and nickel: towards new copper radiopharmaceuticals // Dalt. Trans. 2004. P. 2404 - 2412

237. Myznikov L. V., Hrabalek a., Koldobskii G.I. Drugs in the tetrazole series. (Review) // Chem. Heterocycl. Compd. 2007. Vol. 43, № 1. P. 1-9.

238. Колдобский Г.И., Островский В.А. Тетразолы // Успехи химии. 1994. Т. 63, № 10. С. 847-865.

239. Вишняков В.В. и др. Синтез 5-замещенных тетразолов из n-цианопроизводных азотсодержащих гетероциклов // Вестник СамГУ. 2004. Т. 4, № 34. С. 132-137.

240. Finnegan W.G., Henry R.A., R. L. An improved synthesis of 5-substituted tetrazoles // J. Am. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. P. 3908-3911.

241. Srinivas K. et al. an Improved Synthesis of 5-(2-Fluorophenyl)-1H-Tetrazole // Org. Prep. Proced. Int. 2004. Vol. 36, № 1. P. 69-71.

242. Majumdar P. et al. Design, synthesis and evaluation of thiohydantoin derivatives as potent topoisomerase I (Top1) inhibitors with anticancer activity // Eur. J. Med. Chem. 2015. Vol. 102. P. 540-551.

243. Buchynskyy A. et al. 1-Benzyl-3-aryl-2-thiohydantoin derivatives as new anti-Trypanosoma brucei agents: sar and in vivo efficacy // ACS Med. Chem. Lett. 2017. Vol. 8, № 8. P. 886-891.

244. Kiec-Kononowicz K., Szymanska E. Antimycobacterial activity of 5-arylidene derivatives of hydantoin // Farmaco. 2003. Vol. 57, № 11. P. 909-916.

245. Majouga A.G. et al. Mixed valence copper(I, II) binuclear complexes with unexpected structure: synthesis, biological properties and anticancer activity // J. Med. Chem. 2014. Vol. 57, № 14. P. 6252-6258.

246. Khodair A.I. Glycosilation of 2-thiohydantoin derivatives. Synthesis of some

novel S-alkylated and S-glucosylated hydantoins // Carbohydr. Res. 2001. Vol. 331. P. 445-453.

247. El-Barbary A.A., Khodair A.I., Pedersen E.B. Hydantoin Analogues of Thymidine // J. Org. Chem. 1993. Vol. 58, № 22. P. 5994-5999.

248. Fresneau P. et al. Synthesis, activity, and molecular modeling of new 2, 4-dioxo-5-(naphthylmethylene)-3-thiazolidineacetic acids and 2-thioxo analogues as potent aldose reductase inhibitors. // J. Med. Chem. 1998. Vol. 41, № 24. P. 4706-4715.

249. Gladstone W.A.F. et al. Reactions of lead tetra-acetate. Part Vll. Some reactions leading to pyrazoles // J. Chem. Soc. C. 1966. P. 1536-1540.

250. Voronov A.A. et al. First example of the cascade acylation/IMDAV/ene reaction sequence, leading to N-arylbenzo[f]isoindole-4-carboxylic acids possessing antiviral activity // Tetrahedron Lett. 2018. Vol. 59, № 12. P. 1108-1111.

251. Lagorce D. et al. FAF-Drugs3: a web server for compound property calculation and chemical library design // Nucleic Acids Res. 2015. Vol. 43, № W1. P. W200-W207.

252. Lipinski C.A. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001. Vol. 46, № 1. P. 3-26.

253. Veber D.F. et al. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates // J. Med. Chem. 2002. Vol. 45, № 12. P. 2615-2623.

254. Delaney J.S. ESOL: Estimating aqueous solubility directly from molecular structure // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004. Vol. 44, № 3. P. 1000-1005.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (обязательное) ЯМР 1Н спектр соединения 6а (растворитель CDQ3)

/

СН,

1.00 _

- 0.50 _

0.25

0.92

И

8.5

0.97 1.01

1-1 1—1

8.0......

7.5

Ж.

1.09 0.86 3.02

7.0

6.5 6.0

Chemcal Shift (ppm)

5.5

5.0

4.5

4.0

¡2 см <? со

1.19 3.5

э

0.75

0

0.721.08

6.00

N0. (РРт) Уа1ие АЬБ0|^е Уа1ие N0. (РРт) Уа1ие АЬБ0|^е Уа1ие

1 [3.40 .. 3.48] 1.191 3.93455е+9 7 [6.97 .. 7.18] 0.860 2.84183е+9

2 [3.77 .. 3.86] 6.000 1.98200е+10 8 [7.30 .. 7.36] 1.090 3.60089е+9

3 [3.86 .. 3.96] 1.369 4.52189е+9 9 [7.72 .. 7.79] 1.013 3.34640е+9

4 [5.97 .. 6.03] 1.075 3.55201е+9 10 [8.02 .. 8.07] 0.965 3.18772е+9

5 [6.04 .. 6.20] 0.722 2.38500е+9 11 [8.60 .. 8.64] 0.920 3.03954е+9

6 [6.72 .. 6.83] 3.023 9.98617е+9

Приложение Б (обязательное) ЯМР 1Н спектр соединения 5а (растворитель CDQ3)

/СНз

О

СИетгса! Shift (ррт)

N0. (ррт) Уа!ие АЬБ0|^е Уа!ие N0. (ррт) Уа!ие АЬБ0|^е Уа!ие

1 [3.40 .. 3.50] 1.000 2.82087е+9 8 [7.30 .. 7.40] 2.921 8.23884е+9

2 [3.81 .. 3.84] 2.780 7.84286е+9 9 [7.61 .. 7.67] 1.819 5.13003е+9

3 [3.84 .. 3.88] 2.917 8.22925е+9 10 [7.75 .. 7.84] 0.944 2.66240е+9

4 [3.88 .. 3.99] 1.093 3.08296е+9 11 [8.02 .. 8.11] 0.929 2.62177е+9

5 [6.09 .. 6.20] 0.933 2.63299е+9 12 [8.60 .. 8.68] 0.921 2.59913е+9

6 [6.76 .. 6.84] 2.829 7.98111е+9 13 [9.27 .. 9.35] 0.851 2.40149е+9

7 [7.14 .. 7.22] 0.956 2.69766е+9

Приложение В (обязательное) ЯМР спектр соединения 3а (растворитель СБСЬ)

сн,

0.50 045"

0.40 035 =

£ 0.30

0.25

0.20 1

0.15

8.5

8.0

СМого^гт-С

° ю со гч ¥ о со й)

0.10 1 со со и СО од со

0.05 1 1

0 1 0.96 ы 0.95 Ц 1.05 1=1 1.03 Ц

3.00

7.5

7.0

6.5

1.00

6.0........5.5.....

СИетюа! Б№ (ррт)

5.0

4.5

со со со со

и!

ю

^СОСО СО СО

7.18

1.06

4.0

3.5

3.0

2.96

2.5

О

О

N0. (ррт) Уа1ие АЬэоМе Уа1ие

1 [2.38 .. 2.46] 2.965 3.93497е+9

2 [3.31 .. 3.42] 1.062 1.40899е+9

3 [3.76 .. 3.89] 7.182 9.53202е+9

4 [5.50 .. 5.61] 1.000 1.32716е+9

5 [6.72 .. 6.84] 3.003 3.98518е+9

6 [7.27 .. 7.34] 1.026 1.36145е+9

7 [7.70 .. 7.79] 1.046 1.38783е+9

8 [8.04 .. 8.11] 0.951 1.26264е+9

9 [8.57 .. 8.64] 0.959 1.27316е+9

Приложение Г (обязательное)

ЯМР спектр соединения 4а (растворитель СБСЬ)

сн3

/ 3

о

Chemcal (ррт)

N0. (РРт) Уа1ие АЬБ0|^е Уа1ие

1 [3.36 .. 3.46] 1.000 1.50152е+9

2 [3.80 .. 3.87] 5.730 8.60316е+9

3 [3.89 .. 3.97] 1.331 1.99924е+9

4 [5.52 .. 5.60] 0.901 1.35344е+9

5 [6.78 .. 6.88] 3.003 4.50962е+9

6 [6.99 .. 7.05] 0.941 1.41311е+9

7 [7.27 .. 7.34] 3.323 4.98989е+9

8 [7.49 .. 7.55] 2.050 3.07755е+9

9 [7.75 .. 7.81] 0.975 1.46415е+9

10 [8.03 .. 8.09] 0.945 1.41891е+9

11 [8.09 .. 8.14] 0.902 1.35473е+9

12 [8.59 .. 8.66] 0.951 1.42835е+9

Приложение Д (обязательное) Кристаллографические данные соединения 3.1Ь' Эмпирическая формула: С28И22С14Си2К6 Мол.вес: 711.42 Т: 295 К

Сингония: триклинная Пространственная группа: Р -1 Параметры ячейки: а = 8.6579(6) А

Ь = 13.3366(10) А с = 13.2816(11) А а = 80.235(6)° Р = 79.423(6)° у = 72.700(6)° Объём ячейки: 1428.5(2) А3 7: 2

Плотность (вьнисл.): 1.654 гсм-3 Выборочные длины связей:

Си-С11 2.183(3) А, Си-С12 2.428(3) А, Си-№ 2.140(7) А, Си-№2 2.046(8) А; Выборочные углы:

С11-Си-С12 97.21(10)°, С11-Си-№2 150.2(2)°, С11-Си-№ 89.8(2)°, С12-Си-№2 94.7(2)°, С12-Си-№ 172.1(2)°, №2-Си-№ 77.5(3)°.

Приложение Е (обязательное) Кристаллографические данные соединения 3.1Ь" Эмпирическая формула: C28H22Cl2Cu2N4Oз Мол.вес: 660.50 V. 295 K

Сингония: триклинная Пространственная группа: P -1 Параметры ячейки: a = 7.6170(6) А

Ь = 13.4711(11) А c = 14.8836(10) А а = 71.518(6)° Р = 87.095(6)° у = 77.626(6)° Объём ячейки: 1414.5(2) А3 Z: 2

Плотность (иьиисш.): 1.551 гсм-3 Выборочные длины связей:

Cu1-Cl1 2.254(2) А, Си1-С12 2.356(2) А, Си1-Ш 1.990(6)А, Cu1-N11A 2.041(6) А, М-01А 2.208(5) А, Си2-01А 1.916(5) А, Си2-О3А 1.928(5) А; Выборочные углы:

01-^1-02 140.10(10)°, аl-Cu1-N1 96.9(2)°, Ш-Ш^ПА 90.4(2)°, 02-^1-N1 92.80(19)°, СО-М-Ш^ 91.20(19)°, N1-Cu1-N11A 163.3(3)°.