Синтез, свойства и стереохимические особенности производных гликольурилов на основе амино- и уреидокислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Чикунов, Илья Евгеньевич

• Чикунов, Илья Евгеньевич
• кандидат химических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чикунов, Илья Евгеньевич

Введение

2. Литературный обзоор

2.1. Синтез полициклических производных гликольурилов, содержащих М-карбоксиалкильные заместители.

2.2. Синтез А^-карбоксиалкилгликольурилов.

2.3. Синтез уреидокислот.

2.3.1. «Цианатный» метод синтеза уреидокислот.

2.3.2. «Мочевинный» метод получения уреидокислот.

2.3.3. Расщепление гидантоинов.

2.3.4. Другие методы получения уреидокислот.

2.4. Химические превращения уреидокислот.

3. Обсуждение результатов

3.1. Синтез оптически чистых циклических производных гликольурилов реакцией (5)-а-амннокислот с 2,8-ди- и 2,4.6,8-тетрагидроксиметилгликольурилами.

3.2. Разработка методов синтеза рацемических Л^-моно- и ¿ЧЛГ-дикарбоксиалкил-гликольурилов и поиск в их ряду конгломератов

3.2.1. Исследование взаимодействия глиоксаля с ахиральными ¿У-карбамоиламинокислотами.

3.2.2. Поиск оптимальных условий синтеза рацемических Д-карбоксиалкилгликольурилов

3.2.3. Изучение взаимодействия ДГИ с А^'-дикарбоксиалкилмочевинами

3.2.4. Синтез 6(8)-замещенных 2-карбоксиалкилгликольурилов

3.2.5. Поиск конгломератов в ряду Д-карбоксиалкилгликольурилов

3.2.6. Энантиомерный анализ Д'-карбоксиалкилгликольурилов с помощью ВЭЖХ на хиральных фазах.

3.3. Разработка диастереоселективного и диастереоспецифичного синтеза Л'-карбокаиики.м.школьурилои.

3.3.1. Разработка общего метода синтеза уреидокислот

3.3.2. Диастереоселективный синтез А^-карбоксиалкилгликольурилов.

3.3.3. Диастереоспецифичный синтез /У-карбоксиалкилгликольурилов

3.4. Реакции а,со-диуреидокислот с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами

3.5. Изучение механизма образования энантиомеров /У-карбоксиалкилгликольурилов

3.6. Изучение химических свойств полученных соединений

3.6.1. Изучение реакционной способности карбоксильной группы в 2-[(1Л*,55'*)-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)]уксусной кислоте (9а).

3.6.2. Изучение комплексообразования ЛГ-карбоксиалкилгликольурилов с солями металлов.

3.6.3. Реакции //-карбоксиалкилгликольурилов с участием ИН-группы.

3.6.4. Гидролиз гликольурилов и 1]

3.7. Биологическая активность //-карбоксиалкилгликольурилов

4. Экспериментальная часть

5. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и стереохимические особенности производных гликольурилов на основе амино- и уреидокислот»

Известно. что многие лекарственные средства являются рацемическими, причем активным, как правило, оказывается только один из энантиомеров. Проблема получения энантиомерно чистых биологически активных соединений остается одной из важнейших задач органической и медицинской химии. В 70-х годах прошлого века в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН был выявлен новый класс психотропных соединений -бициклические бисмочевины октанового ряда. В частности, мебикар (2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион — или тетраметилгликольурил*) широко известен как дневной транквилизатор, обладающий ноотропным и антигипоксическим эффектами. Биологические испытания других М-алкилгликольурилов, большинство из которых хиральны, проводилось на рацематах, так как соединения такого типа химически инертны и разделение их на энантиомеры классическими методами, например, кинетическим разделением, связано с определенными трудностями. Первые представители энантиомерно чистых 2,8-диалкилгликольурилов были получены с использованием спонтанной кристаллизации (кристаллизации в виде смеси отдельных гомохиральных кристаллов — конгломератов). До начала настоящей работы не найдено других подходов к разделению рацемических и синтезу энантиомерно чистых гликольурилов. Поэтому разработка методологии получения новых энантиомерно чистых производных гликольурилов является актуальной задачей.

Целью работы является разработка новых подходов к синтезу энантиомерно чистых производных гликольурилов на основе аминокислот и их производных.

В связи с этим в работе предусматривалось решение следующих основных задач:

1. Разработка методов получения оптически чистых полициклических производных гликольурилов введением энантиомерно чистых фрагментов в ахиральные молекулы гликольурилов.

2. Синтез рацемических производных гликольурилов, содержащих Л'-карбокси-алкильные заместители, и поиск в этом ряду структур, способных кристаллизоваться как конгломераты, а также их энантиомерный анализ методом ВЭЖХ на хиральных фазах.

3. Разработка методов диастереоселективного и диастереоспецифичного синтеза ¿V-карбоксиалкилгликольурилов с заданными конфигурациями асимметрических центров с использованием оптически чистых предшественников.

Производные 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октандионов имеют тривиальное наиболее употребляемое в литературе название гликольурилы, которое мы будем использовать в дальнейшем при изложении материала

4. Изучение химических превращений полученных соединений для расширения круга фуикмионали'шроианнмх производных глнкольурндон.

В результате проведенных исследований впервые разработан метод получения оптически чистых тетра- и пентациклических производных гликольурилов реакцией (S)-a-аминокислот с ахиральными 2,4,6,8-тетрагидроксиметил- и с 1,5-бутано-2,4,6,8-тетрагидроксиметилгликольурилами.

Обнаружена высокая диастереоселективность циклоконденсации 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с энантиомерно чистыми (R)- или (S)-N-Kap6aMomi-a-аминокислотами, приводящей к Н-(а-карбоксиалкил)гликольурилам, и впервые разработаны условия диастереоспецифичного осуществления этого процесса с препаративными выходами. Использование N-карбамоил-а-аминокислот противоположной конфигурации позволяет направленно синтезировать энантиомеры гликольурилов с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода бицикла — (1S.5R) — при применении (R)-N-карбамоил-а-аминокислот и (1R,5S) - из (З)-Ы-карбамоил-а-аминокислот.

Проведено систематическое изучение взаимодействия 1.3-Н2-, 1,3-Ме2- и l,3-Et2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с ахиральными уреидокислотами и показано, что выходы N-карбоксиалкилгликольурилов зависят от продолжительности реакции, характера замещения у атомов азота 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-она, а также длины алкильной цепи в уреидокислотах, и найдены оптимальные условия получения соответствующих N-карбоксиалкилгликольурилов. Обнаружен новый конгломерат в ряду гликольурилов - 4-(6,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,б,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)масляная кислота и выделены ее индивидуальные энантиомеры.

Предложен механизм образования энантиомеров N-карбоксиалкилгликольурилов в реакции N-карбамоилглицина с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оном.

Выявлена различная реакционная способность а- и со-уреидных фрагментов в реакции 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с а,ш-диуреидокислотами: ш-уреидный фрагмент участвует в бициклообразовании, а a-уреидный фрагмент циклизуется в имидазолидиноновый цикл, что позволило осуществить «one-pot» двойную циклизацию с образованием неизвестных ранее N-гидантоиноалкилгликольурилов.

Разработан общий препаративный метод получения N-карбамоил-а-аминокислот.

Изучены наиболее характерные химические свойства карбоксильной и NH-rpynn 2-карбоксиалкилгликольурилов и разработаны методики получения новых функционализированных производных гликольурилов.

Оценена устойчивость 2-[(1Л^55*)-(2,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6,8тсгра;по5м11икло[3.3.0|окг-2-ил)]ук-сусиоГ[ кислоты и 3-[8Л.8с--бу^гапо-бЧЗ-ксфбокси л нл)-4,8-диоксотетрагидро-2,За,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[с/-гУ]флуорен-2-ил]пропионовой кислоты к гидролизу. Установлено, что под действием кислоты при нагревании первое соединение, а второе - в воде разлагаются до исходных соединений и продуктов их перегруппировки. Предложен вероятный механизм этого процесса.

Проведено исследование биологической активности ряда синтезированных соединений и выявлено, что испытанные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными и проявляют антигипоксическую, анксиолитическую и дозозависимую нейротропную активность.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы по методам получения производных гликольурилов, содержащих //-карбоксиалкильные группы, и синтезу и химическим превращениям уреидокислот, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и приложения.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Чикунов, Илья Евгеньевич

5. Выводы

1. Впервые разработан метод получения оптически чистых тетра- и пентациклических производных гликольурилов реакцией (5)-а-аминокислот с ахиральными 2,4,6,8-тетрагидроксиметилгликольурилами и с 1,5-бутано-2,4,6,8-тетрагидроксиметил-гликольурилами.

2. Обнаружена высокая диастереоселективность циклоконденсации 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с энантиомерно чистыми (R)- или (5)-Лг-карбамоил-а-аминокислотами, приводящая к Лг-(а-карбоксиалкил)гликольурилам, и впервые разработаны условия диастереоспецифичного осуществления этого процесса с препаративными выходами. Использование //-карбамоил-а-аминокислот противоположной конфигурации позволяет направленно синтезировать энантиомеры гликольурилов с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода бицикла — (1 S.5R) — при применении (R)-N-карбамоил-а-аминокислот и (1/?, 55) - из (S)-N-карбамоил-а-аминокислот.

3. Проведено систематическое изучение взаимодействия 1,3-Нг-, 1.3-Ме2- и l,3-Et2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с ахиральными уреидокислотами и показано, что выходы //-карбоксиалкилгликольурилов зависят от продолжительности реакции, характера замещения у атомов азота 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-она, а также длины алкильной цепи в уреидокислотах и найдены оптимальные условия получения соответствующих jV-карбоксиалкилгликольурилов. Обнаружен новый конгломерат в ряду гликольурилов - 4-(6,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3,0]окт-2-ил)масляная кислота и выделены ее индивидуальные энантиомеры.

4. Предложен механизм образования энантиомеров //-карбоксиалкилгликольурилов в реакции //-карбамоилглицина с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оном

5. Выявлена различная реакционная способность а- и ш-уреидных фрагментов в реакции 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с а,со-диуреи до кислотами: ш-уреидный фрагмент участвует в бициклообразовании, а а-уреидный фрагмент циклизуется в имидазолидиноновый цикл, что позволило осуществить «one-pot» двойную циклизацию с образованием неизвестных ранее N-гидантоиноалкилгликольурилов.

6. Разработан общий препаративный метод получения //-карбамоил-а-аминокислот.

7. Изучены наиболее характерные химические свойства карбоксильной и NH-rpynn 2-карбоксиал кил гликольурилов и разработаны методики получения новых функционализированных производных гликольурилов.

8. Оценена устойчивость 2-[(1Л*,55*)-(2,8-диметил-3,7-диоксо-2,4.6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)]уксусной кислоты и 3-[86,8с-бутано-6-(2-карбоксиэтил)-4,8-диоксотетрагш1ро-2,За,4сг,б,7а,8а-гексаазациклопента-[£/е/]-флуорен-2-ил]пропионовой кислоты к гидролизу. Установлено, что под действием кислоты при нагревании первое соединение, а второе - в воде разлагаются до исходных соединений и продуктов их перегруппировки. Предложен вероятный механизм этого процесса.

9. Проведено исследование биологической активности ряда синтезированных соединений и выявлено, что испытанные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными и проявляют антигипоксическую, анксиолитическую и дозозависимую нейротропную активность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чикунов, Илья Евгеньевич, 2005 год

1. Е.А. Устинова, О.В. Челышева, "О широких (родовых) формулах на химические соединения в зарубежной и отечественной практике", Пат. инф. 1995. Вып. 3,45

2. Герм. пат. 36438924; Chem. Abstr.t 109,232138

3. Фр. Пат. 2291203; Chem. Abstr., 86, 121377

4. Герм. пат. 3643889; Chem. Abstr., 110,96537

5. О.В.Челышева, Патенты на химические соединения: объем прав и их нарушение, Москва, "ИНФРА-М", 1996

6. Пат. США 6441055; Chem. Abstr., 132, 116807

7. F. В. Slezak, Т. A. Magee, J. Н. Wotiz, "Preparation of Substituted Glycoluriles and Their //-Chlorinated Derivatives", J. Org. Chem., 1962,27,2181

8. K. Yu. Chegaev. A. N. Kravchenko, О. V. Lebedev, Y. A. Strelenko, "New functional glycoluril derivatives", Mendeleev Commun., 2001,32.

9. И. К. Е. Pry о г, J. Jr. Rebek, "Multifunctionalized Glycolurils", Org. Lett., 1999, 1,39

10. Kang, Jongmin; Jo, Jee-hye; In, Sungjae; "Carboxylate anion selective receptor with glycoluril molecular scaffold", Tetrahedron Lett., 2004,45,5225

11. А.А.Бакибаев. Успехи химии в создании новых биологически активных соединений. Томский политехнический университет, Томск, 1998, 67.

12. Duan, Chengli; Li, Cuizhen "Two examples of rapid organic synthetic reactions". Huaxue Tongbao, 1995, (8), 32. in Chinese; Chem. Abstr. 123,338674:

13. Все цитируемые патенты находятся в свободном доступе на сайте European Patent Office http://ep.espacenet.com

14. J. Nematollahi, R. Ketcham, "Imidazoimidazoles. I. The Reaction of Ureas With Glyoxal. Tetrahydroimidazo4,5-i/.irnidazole-2,5-diones", J. Org. Chem, 1963,28,2378

15. С.С.Новиков, Л.И.Хмельницкий, О.ВЛебедев, Л.И.Суворова, Л.ВЛапшина и др. Авт. свидет. 366709 С 07 с 127(00). Бюлл.изоб., 1978,15.

16. М.J.Bruce, A.R.Butler, K.V.Russell. "Formation of N-carbamoylaspartic acid and its cyclisation to orotic acid", J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1994,2,319

17. Т.В.Головко, В.А.Паршин, В.В.Аснина, Е.Ф.Кулешова. О.С.Анисимова, Г.А.Богданова, В.Г.Граник."Ноотропная активность уреидокислот и производных тиогидантоина".Хим.-фарм. журн., 1990.24(4), 32.

18. G.Kuchler, D.Rabier, F.Poggi-Travert, D.Meyer-Gast, J.Bardet, V.Drouin, M.Cadoudal, J.Saudubray. J. Inherited Metab. Dis., 1996,19(2), 220

19. S. Theis, B. Hartrodt,; G. Kottra,; K. Neubert,; H. Daniel,; "Defining minimal structural features in substrates of the H+/peptide cotransporter PEPT2 using novel amino acid and dipeptide derivatives", Mol.Pharmacol., 2002,612,14

20. Г.Л. Левит, Л.Б. Радина, В.Ф. Гопко, Н.М. Перетолчина, Хим.-фарм. журн., 1996; 30,7

21. С. Harries, М. Weiss, "Ueber das Hydantoin und Isomerien bei den Methylhidantoi'n", Liebigs Ann. Chem., 1903,355.

22. F.Wohler. Poggendorff s Ann. Phys. Chem., 1828, 12,253

23. V.Stella, T.Higuchi, "Kinetics of the acid-catalyzed closure of hydantoic acids. Effect of 2-aryl and 2-alkyl substituents", J. Org. Chem., 1973,38,1527.

24. В.Ф. Гопко, Н.Д. Шустова, Г.М. Аношин, Т.Э. Зубова, Л.Б. Радин, "Синтез и исследования а-нитрозоуреидокислот с потенциальной противоопухолевой активностью". Хим. Форм. Ж. 12(5), 1978. 53

25. Яп. Пат. 58105954; Chem. Abstr., 99, 195405

26. F. Lippich, "Über analitische Anwendungen der Uramidosäurereaktion", Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 1914,90,124.

27. E. Baumann; F. Hoppe-Seyler;" Uber Methyl-hydantoinsäure", Chem. Ber.t 7,1874,34

28. T.l. Davis; K.C. Blanchard; "The Urea dearomgement. II.'V. -Am. Chem. Soc., 1923,45, 1816

29. A. Baeyer; "Ubersuchungen über die Harnsäure-gruppe'V^to Liebigs Ann. Chem.\ 130; 1864; 129.

30. Yokozeki, Kenzo. Kubota, Koji; Agric.Biol.Chem., 1987,51,721

31. H. Weidel, E. Roithner, "Über den Abbau einiger Säureamide", Monatsh.Chem., 1896, 17,182

32. V. Rachina, I. Blagoeva, "A Convenient Preparation of ß-Amino Acids by Alkaline Hydrolysis of Dihydrouracils", 1982; 11; 967

33. P. Chevalier, D. Roy, A. Morin, "Hydantoinase activity of immobilized non-growing Pseudomonas putida cells", Appl. Microbiol. Biotechnol., 1989,30,482

34. T. Wakamiya, Y. Kobayashi, T. Shiba, K. Setogawa, H. Matsutani, "Isolations and structures of new ureido amino acids, lividine and grateloupine, from red algae Ograteloupia c. agardh genus", Tetrahedron, 1984,40,235.

35. Англ. пат. 913713; Chem.Abstr. 58.12428.

36. Кит. пат. 380716; 1964; Chem.Abstr. 62, 16069f

37. А.Г. Печенкин, A.B. Евсеева, А.П. Гилев, Т.В. Михайлова, "Синтез и исследование некоторых уреидокислот и их производных", Изв. Томск. Политех. Инст.,. 1974, 233,73

38. V.E. Marquez, J.A. Kelley, J.S. Driscoll, "1,3-Diazepinones. 2. The correct structure of squamolone as l-carbamoyl-2-pyrrolidinone and synthesis of authentic perhydro-1,3-diazepine-2,4-dione"s J.Org.Chem.\ 1980; 45; 5308

39. A. Brandner, "Synthese von 2,4-Dioxohexahydro-l,3-diazepinen", Synthesis; 1982; 11; 973

40. L.E. Schniepp; C.S. Marvel; "Some Reactions of 5-Aminovaleric Acid and its Derivatives", J. Am. Chem. Soc.\51; 1935; 1557

41. H.D. Dakin; "The Constitution of Allantoin and Allied Sustances", J.Chem.Soc. 1915; 107,439

42. J. Viret, J. Gabard, A. Collet. "Practical synthesis of optically active a-hydrazino acids from a-amino acids", Tetrahedron, 1987,43, 891

43. A. Rousset, M. Lasperas, J. Taillades, A. Commeyras, "Systemes de Strecker et apparentes—XI : Formation et stabilité de l'a-carboxyaminonitrile.Intermédiaire essentiel dans la synthèse des hydantoïnes selon bucherer-bergs", Tetrahedron; 36; 1980; 2649

44. Yamashiro, Akihiro; Kubota, Koji; Yokozeki, Kenzo; Agric.BiolChem., 1988; 52,2857

45. A. Morin, A. Lafond, "Continuous production of N-carbamyl-D-alanine by Peptococcus anaerobius adsorbed on activated charcoal", Biotechnology Letters, 1992,14, 117

46. T. Ishikawa, Y. Mukohara, К. Watabe, Sh. Kobayashi, H. Nakamura. "Microbial Convertion of DL-5-substituted D-Hydanyoins to the Corresponding L-Amino-acids by Bacillus-Stearothermophilus NS1122A", Biosci. Biotechnol. Biochem., 1994, 58,265

47. O. Keil, M. P. Schneider, J. P. Rasor, "New hydantoinases from thermophilic microorganisms — Synthesis of enantiomerically pure D-amino acids", Tetrahedron: Asymmetry, 1995; 6,1257

48. A.G. Gornall; A. Hunter; "The behavior of some uramid-acids in the nitrous acid method for the determination of amino-nitrogen", Biochem. J., 1940,34, 192

49. Яп. пат. 63071196; Chem. Abstr., 109,91276

50. W.G. Boyd, "The isolation of amino-acids in the form of the corresponding carbamido-acids and hydantoins. I. The derivatives of the mono-amino-mono-carboxyloc acids", Biochem. J., 1933,27,1838

51. Герм. Пат. 1518734; Chem. Abstr., 79,137500

52. Яп. пат. 49048534; Chem. Abstr., 83,10868

53. Miyazaki, Hisashi; Minaki, Yasuo; Yoshimura, Yoshio, "Preparation of opticallyactive N-carbamoylaspartic acid", Chem. & Pharm. Bull, 1967,15, 1604

54. A. Piutti; "Nuove ricerche sulle asparagine", Gazz.Chim.Ital.-, 17; 1887; 182

55. A. H. Koedjikov, I. B. Blagoeva, I. G. Pojarlieff, E. J. Stankevic.;"ß-Ureido acids and dihydrouracils. Pari 15. Effect of allylic strain on ring opening of 1,6-disubstituted dihydrouracils", J.Chem.Soc.Perkin Trans.2, 1984; 6; 1077

56. M. Terasaki, S. Nomoto, H. Mita, A. Shimoyama, "Flame-induced addition of urea to unsaturated carboxylic acids", Bull. Chem. Soc. Jpn., 2002,75, 855

57. A. Piutti; "Ein neues Aspargin", Chem.Ber., 1886,19, 169165. Яп. пат. 47002085

58. H.L. Wheeler; C. Hoffman, "On hydantoins: a synthesis of phenylalanine and of tyrosine", Am. Chem. J., 1911,45,374.

59. Yokozeki, Kenzo; Hirose, Yoshiteru; Kubota, Koji; Agric.Biol.Chem., 1987,51,737

60. Яп. пат. 01228489: Chem. Abstr., 112, 156718

61. R.W. Jackson; "Indole Derivatives in connection with a diet deficient in tryptophane. II.", J. Biol. Chem., 1929, 84,1

62. K. Drauz, M. Kottenhahn, K. Makryaleas, H. Klenk, M. Bernd, "Chemoenzymatic Syntheses of co-Ureido D-Amino Acids", Angew.Chem., Int. Ed in English1991; 103, 704

63. J. Shorter. "The conversion of ammonium cyanate into urea—a saga in reaction mechanisms", Chem.Soc.Rev., 1978, 7, 1.

64. R. Sarges, P. J. Oates, Prog. Drug. Res. 1993, 40, 99;

65. W. C. Groutas, M. A. Stanga, J. C. Castrisos and E. J. Schatz, J. Enzyme Inhib. 1990,3, 237.

66. R.J. Smith, S. Bratovanov, S. Bienz, "Synthesis of silicon-containing a-amino acids and hydantoins", Tetrahedron, 1997,53,13695

67. M. Pietzsch, T. Waniek, R.J. Smith, S. Bratovanov, S. Bienz, Ch. Syldatk, "Microbial and Enzymatic Synthesis of Optically Pure D- and L-3-Trimethylsilyl-alanine by Deracemization of D,L-5-Trimethylsilyl-methyl-hydantion", Monlash. Chem., 2000, 131, 645

68. S.G. Burton, R.A. Dorington, C. Hartley, S. Kirchmann, G. Matcher, V. Phehane, "Production of enantiomerically pure amino acids: Characterisation of South African79