Система интерферона у наркоманов с хронической HCV-инфекцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Касьянова, Наталия Владимировна

• Касьянова, Наталия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Касьянова, Наталия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ВИРУСНОМ

ГЕПАТИТЕ С (эпидемиология, молекулярно-биологические особенности вируса гепатита С, клиника, лечение)

Глава 2. СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНА В НОРМЕ И ПРИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ

ЧАСТЬ П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 1. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

Глава 2. ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЧАСТЬ Ш. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 1. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ

АКТИВНОСТИ СЫВОРОТОЧНЫХ ТРАНСАМИНАЗ У БОЛЬНЫХ ХВГС В ПРОЦЕССЕ ИФН-ТЕРАПИИ

Глава 2. ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЙ СОДЕРЖАНИЯ

ВИРУСНОЙ RNA В КРОВИ БОЛЬНЫХ ХВГС В ПРОЦЕССЕ ИФН-ТЕРАПИИ

Глава 3. СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНА У БОЛЬНЫХ ХВГС

3.3.1. Состояние системы ИФН у больных ХВГС до

ИФН-терапии .54.

3.3.2. Состояние системы ИФН у больных ХВГС -59в процессе ИФН-терапии

3.3.3. Характеристика изменений показателей системы -78-ИФН в процессе ИФН-терапии у больных с низкими и нормальными показателями активности

ИФН до лечения

3.3.4. Взаимосвязь между системой ИФН и биохимичес- -88-кими и вирусологическими параметрами заболевания

Глава 4. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХВГС

4.1. ИЗМЕНЕНИЕ ИФН-ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

ПРИ ХВГС -924.2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ КЛЕТОЧНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ У

БОЛЬНЫХ ХВГС -99

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ -104

ВЫВОДЫ -120

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система интерферона у наркоманов с хронической HCV-инфекцией»

Актуальность проблемы. Интегральной частью иммунной системы является система интерферона, обеспечивающая координацию пролиферации, дифференцировки и активации эффекторных клеток иммунной системы. Система ИФН - это быстрореагирующая система неспецифической защиты клеток от вирусной инфекции, опережающая специфические способы защиты.

Многообразие оказываемых системой ИФН эффектов (противовирусный, антимикробный, антипролиферативный,иммуномодулирующий, радиопротективный и др.) является свидетельством значимости и универсальности этой системы (18, 83). Доказано, что даже малые концентрации ИФН всех классов вызывают пролиферацию и возрастание активности ЕК, обладающих выраженной цигголитической активностью и участвуют в развитии резистентности к вирусным инфекциям и опухолевому росту.

Отражением функционального состояния системы ИФН в целом является понятие ИФН-статус (18, 19, 51, 72). Обзор научной литературы по ИФН-дефицитным состояниям и синдромам свидетельствует о высокой информативности определения ИФН-статуса (7). Известно, что при хронических вирусных инфекциях развивается вторичный иммунодефицит, сопровождающийся глубоким подавлением синтеза ИФН иммуноцитами крови. В свою очередь недостаточность интерферонообразования приводит к прогрессированию хронических инфекций с развитием их рецидивов и в некоторых случаях к летальным исходам (18, 147, 8). Доказано, что степень подавленияпродукции ИФН клетками крови находится в прямой зависимости от тяжести хронического процесса (124).

Едва ли не самой актуальной проблемой инфектологии на сегодняшний день остается ВГС.

После идентификации в 1989 году возбудителя ВГС, известного ранее как вирусный гепатит ни А, ни В, стало ясно, что основной процент всех ХВГ, ЦП и ГЦК приходится на данную инфекцию (86, 117,178, 185, 140, 116, 115). Важность проблемы ВГС обусловлена еще и тем, что инфекция имеет повсеместное распространение, а ограничение ее по ряду причин не представляется возможным. Во-первых, за последние несколько лет во всем мире отмечается рост заболеваемости ВГС, связанный с катает офическим увеличением численности лиц, употребляющих парентеральные наркотические препараты (43, 61, 127, 150). Во-вторых, актуальной на сегодняшний день остается проблема лечения ВГС, мировым стандартом в лечении которого считается ИФН-а, обеспечивающий устойчивый ответ лишь у 15% больных ХВГС (154, 181,155). До сих пор не найдены радикальные методы лечения ВГС.

Доказано, что мониторинг ИФН-статуса при использовании препаратов экзогенного ИФН, индукторов ИФН или иммуномодуляторов может служить критерием эффективности проводимой терапии, а тенденция к нормализации или восстановлению показателей ИФН-статуса свидельствует о повышении неспецифической резистентности организма, и, как правило, коррелирует с положительной клинической динамикой заболевания или выздоровлением (18,9,37).

Несмотря на огромное количество публикаций, касающихся интерферонотерапии вирусного гепатита С, состояние системы ИФН при ХВГС у взрослого контингента больных анализировалось мало. Недостаточно внимания уделено изучению состояния системы ИФН усамой многочисленной группы больных ХВГС - больных с наркотической зависимостью. Слабо анализировались показатели ИФН-стаггуса у больных ХВГС на разных этапах ИФН-терапии, а также связь между показателями активности инфекционного процесса и основными параметрами системы ИФН.

В связи с вышесказанным важным аспектом исследования является изучение функционального состояния системы ИФН у больных ХВГС с целью прогнозирования результатов и контроля эффективности лечения, а также проведение сравнительного анализа показателей системы ИФН у больных без наркотической зависимости и употребляющих наркотики. Представляется актуальным выявить преимущества и показать целесообразность лечения ХВГС препаратами ИФН-а с использованием новой методики определения индивидуальной клеточнойчувствительности, как способа повышения эффективности ИФН-терапии. Цель исследования. Целью настоящего исследования является изучение функционального состояния системы ИФН на разных этапах ИФН-терапии у больных ХВГС с наркотической зависимостью.

Достижение указанной цели потребовало решения следующих задач:1. Изучить функциональное состояние системы ИФН при ХВГС по основным ее показателям, а именно, способности клеток крови к синтезу сывороточного ИФН, а- и у-ИФН.

2. Провести сравнительный анализ показателей сывороточного ИФН, а-и у-ИФН в группах больных без наркотической зависимости и пациентов, употребляющих наркотики.

3. Установить корреляцию между нарушениями в системе ИФН и биохимическими и вирусологическими показателями заболевания при ХВГС4. Изучить характер нарушений в системе ИФН на разных этапах ИФН-терапии и их зависимость от продолжительности лечения.

5. Исследовать вопрос о целесообразности применения методики определения индивидуальной клеточной чувствительности при подборе препаратов ИФН-а для лечения больных ХВГС.

Научная новизна работы.

Впервые на разных этапах ИФН-терапии исследованы нарушения в системе ИФН у наркоманов с хронической HCV-инфекцией. Полученные данные свидетельствовали о том, что по сравнению с пациентами, не употреблявшими наркотики, у лиц с наркотической зависимостью ИФН-терапия оказывала стимулирующее влияние на синтез а- и у-ИФН, причем более выраженное у наркоманов с низкими показателями активности указанных ИФН до лечения.

В процессе ИФН-терапии проведен сравнительный анализ показателей ИФН-статуса и биохимических и вирусологических параметров заболевания. Было установлено, что при ХВГС имеет место несоответствие между увеличением синтеза ИФН и характером биохимического и вирусологического ответа. Нарушения, выявленные в системе ИФН, по-видимому, являются одной из причин недостаточной эффективности ИФН-терапии при ХВГС.

Впервые была применена новая методика определения индивидуальной клеточной чувствительности у больных ХВГС. Практическая значимость работы.

Результаты мониторинга биохимических и вирусологических показателей заболевания свидетельствовали о преимуществе и целесообразности использования новой методики определения индивидуальной клеточной чувствительности к препаратам ИФН-а,tm11позволяющей контролировать эффективность проводимой терапии, а также прогнозировать результаты лечения ХВГС препаратами ИФН-а. Апробация материалов диссертации. Основные результаты исследования представлены на Международных конгрессах по Интерферонам и Цитокинам в Париже (1 сентября, 1999), Амстердаме (5-9 ноября, 2000), Кливленде (И октября, 2001), а также на конгрессе по биотехнологиям (Гавана, 1999) и на совещании по "СПИДу и ассоциированным инфекциям" (2000 г.).

Считаю своим приятным долгом выразить огромную благодарность моему научному руководителю акад. РАМН, д.м.н., проф. Ершову Ф.И. за постоянное внимание, всестороннюю помощь и полученные знания.

За помощь в проведении настоящей работы, сборе клинического материала и консультациях искренне признательна врачам 2-ой Клинической инфекционной больницы г. Москвы к.м.н. Рязанцевой М.А. и врачу-инфекционисту Павловой JI.E.

Выражаю огромную благодарность всем сотрудникам отдела "Интерфероногенеза" за помощь и поддержку.

Глубокую признательность выражаю ученому секретарю ГУ НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи, д.м.н., проф. Русаковой Е.В.

ЧАСТЫ.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Касьянова, Наталия Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. Исследование ИФН-статуса у больных ХВГС, получавших лечение препаратами ИФН-а, показало, что у большинства пациентов, как до начала ИФН-терапии, так и в процессе лечения, отмечались низкие индивидуальные показатели активности а- и у-ИФН.

2. Впервые установлено, что у больных ХВГС без наркотической зависимости а- и у-продуцирующая способность клеток крови угнетена, в то время как у наркоманов отмечено восстановление синтеза а-ИФН к концу 6-ого месяца лечения при стойко сохраняющейся депрессии у-звена системы ИФН на всем протяжении ИФН-терапии до 12 месяцев. Длительное лечение препаратами ИФН-а более 6 месяцев приводило в дальнейшем к угнетению а-интерфероногенеза в группе больных ХВГС с наркотической зависимостью.

3. Препараты ИФН-а оказывали стимулирующее влияние на синтез а- и у-ИФН у больных с низкими показателями активности указанных ИФН до лечения. Обнаруженный эффект был более выражен у больных ХВГС с наркотической зависимостью.

4. В процессе ИФН-терапии больных ХВГС увеличивалась численность пациентов чувствительных одновременно к препаратам и ИФН-а ( реаферон, реальдирон, интрон А, роферон А) и ИФН-у (а-н/+) или одному из них (а+ или у+).

5. У больных ХВГС имеет место несоответствие между биохимическими и вирусологическими параметрами заболевания и показателями системы ИФН, что связано с вариабельностью индивидуального ответа пациентов на ИФН-терапию.

6. Впервые показано, что назначение препаратов ИФН-а больным ХВГС целесообразно проводить с использованием вновь разработанных методов определения индивидуальной клеточной чувствительности клеток крови пациентов к данным препаратам, что хорошо коррелирует с эффективностью проводимой ИФН-терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Касьянова, Наталия Владимировна, 2002 год

1. Белобородова Э.И., Шаловай А.А. и др. Эффективность растительных гепатопротекторов при хронических вирусных гепатитах. - Тезисы докладов 3-ей Российской научно-практической конференции с международным участием 22-24 июня 1999г. - с. 18.

2. Виноградова Е.Н. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии). - Диссертация на соискание ученой степени докт.медиц.наук - С.-Пет. -1997

3. Горбаков В.В. Хронические вирусные гепатиты // Новый мед. журн. -1996.-№5-6.-с.24-27

4. Горбаков В.В. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С. - Консенсус Европейской группы по изучению гепатита (Еврогеп) по критериям ремиссии//Рос. Мед. Вести. - 1997. - № 4. - с. 28-30

5. Горбаков В.В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С // Рос. мед. вести. - 1998. - № 2. - т.З. - с.46-53

6. Готовцева Е.П., Ершов Ф.И. Интерфероновый статус как объективный показатель роли системы интерферона в норме и патологии. - Сб. научн. трудов «Интерферон-89». - М., 1989, с. 140-143

7. Григорян С.С. Индукторы интерферона: действие на интерфероновый статус в норме и патологии. - Автореф. диссертации д.м.н. - М,-1992

8. Григорян С.С., Ершов Ф.И. Клиническая эффективность индукторов интерферона. - Сб. научн. трудов: Современные аспекты применения интерферона и других иммуномодуляторов. - М., 1990, с.24

9. Ю.Григорян С.С., Ершов Ф.И., Поверенный А.М., Попов Г.А., Подгородниченко 6.К. Особенности продукции интерферона при энтеральном введении индуктора. - Вопр. вирусол. - 1988 - № 1. - с.67-70

10. Голосова Т.В., Сомова А.В. Серодиагностика вирусного гепатита С. // Клин, лабор. диагностика. - 1995. - № 2. - с. 19-21

11. Достижения в лечении хронических заболеваний печени с применением эссенциальных фосфолипидов: Материалы симпозиума 12 апреля 1997г. //Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. 1997. - с. 10

12. Дрондина А.К., Никитина Т.С. и др. Современные гепатопротекторы урсофальк и гептрал в лечении вирусных гепатитов у детей. - Тезисы докладов 3-ей Российской научно-практической конференции с международным участием 22-14 июня 1999г. - с.66

13. Диканская Н. В. Особенности интерферонового статуса и интерферонотерапия больных острыми вирусными гепатитами В и С//Дисс. канд. мед. наук.-М., 1998-с. 158

14. Диканская Н. В., Турьянов М. X., Алленов М. Н., Алешкович Т. В. -Оценка интерферонового статуса у больных острым вирусным гепатитом С. Тезисы докладов 2-ой Российской научно-практической конференции с международным участием 1997 г.

15. Гепатит В, С и Д Проблемы диагностики, лечения и профилактики. - с. 63-64

16. П.Ершов Ф.И., Новохатский А.С. Интерферон и его индукторы. - М.: Медицина, 1980, с. 56

17. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - Москва. -Медицина-1996.-с. 141

18. Ершов Ф.И., ГотовцеваЕЛ., Носик Н.Н. Иммунология. - 1986. - № 3. - с. 52-54

19. Ершов Ф.И., Готовцева Е.П. Интерфероновый статус при различных заболеваниях. - Вопр. вирусол- № 6. - 1990. - с. 85-88

20. ЕршовФ.И., Белоногова Т.С., Ольшанский Я.О. Вопросы вирусологии. - 1984. - № 5. - с.547-549

21. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. - Справочник. - Москва. -Медицина. - 1998. - с. 157

22. Ершов Ф.И., Чижов Н.П. Лечение вирусных инфекций. - Клинич. фармакология и терапия. - 1995. - № 4. - с.75-78

23. Ершов Ф.И., Шмельков Ю.А. Индукторы интерферона как противовирусные препараты. - Сб. научн. трудов «Интерферон-92». -М. - 1992. -с. 109-121

24. Европейская ассоциация по изучению печени, Париж, 1999. // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - № 9 (1). - с. 9-12

25. Жданов В.М., Ананьев В.А., Стаханова В.М. Вирусные гепатиты. -Москва. - Медицина. - 1986. - с. 256

26. ЗО.Змызгова А.В., Максимов В.А., Гукасова К.А. Современные методы лечения больных вирусными гепатитами - 3-й Росс. Национ. конгресс «Человек и Лекарство». - М.-1996. - с. 124

27. Интерферон-альфа-2Ь в вирусологии и онкологии. К сведению врача, с.3-4

28. Кетиладзе Е.С., Жилина Н.Н., Ворожбиева Т.Е. и др. Антигены вируса гепатита В и антитела к ним при остром заболевании. - Вопросы вирусологии. - 1989. - № 2. - с. 232-235

29. Крель П.Е. Интрон А в лечении вирусных гепатитов. - Вирусные гепатиты. - Информационный бюллетень, № 2 (3), 1998. - с.3-8

30. Корочкина О.В., Панова М.Г. и др. Сравнительная эффективность разных вариантов интерферонотерапии хронического гепатита С. -Тезисы докладов 3-ей Российской научно-практической конференции с международным участием 22-24 июня 1999г. - с. 110

31. Кузнецов Н.И., Романов Е.С. Беталейкин в лечении вирусных гепатитов В и С. - Тезисы докладов 3-ей Российской научно-практической конференции с международным участием 22-24 нюня 1999г.-с. 120

32. Кузнецов В.П. Интерфероны как средство иммуномодуляции. -Иммунология. - 1987. - № 4. - с.30-34

33. Кузнецов В.П., Караулов А.В. Лейкинферон - механизмы терапевтического действия и тактика иммунокоррекции. - Intern. J. Immunorehabil. - 1998, 10, p. 66-74

34. Каверина О. В., Чернова Л. Г., Фабриков А. П. и др. Состояние системы интерферона и естественная цитотоксичность у больных острыми вирусными гепатитами А и В // Терапевт, архив. - 1994. -№2-с. 7-9

35. Лопаткина Т.Н. Опыт лечения хронического гепатита С высокими дозами интерферона-альфа. - Вирусные гепатиты. - Информационный бюллетень, № 3 (7), 1999. - с. 17-20

36. Лопаткина Т.Н. Мир вирусных гепатитов, № з (7), 1999, с.з

37. Лопаткина Т. Н. Клиника гепатита С. - Вирусные гепатиты. -Информационный бюллетень. - № 1. - 1997.-е. 12-16

38. Михайлов М.И., Сычев А.В., Семененко Т.А. и др. Частота проявления антител к вирусному гепатиту С в группах повышенного риска инфицирования. - Тезисы докладов семинара фирмы «Abbot». -Диагностика вирусного гепатита С. - Москва. -1992. - с. 10-12

39. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. - ГЭОТАР Медицина. -Москва. - 1999. - с. 78

40. Мукомолов С.Л. Итоги и перспективы исследований по проблеме вирусных гепатитов. - Сборник научных трудов «Актуальные проблемы инфекционной патологии». Природноочаговые инфекции, вирусные гепатиты и СПИД. - ч. 2. - С.-Пет. -1993. - с.76

41. Меркулова Е. А., Харламова Ф. С. Иммунологические критерии эффективности терапии вифероном при хроническом гепатите С

42. ХГС) у детей Тезисы докладов VII Российского конгресса "Человек и лекарство". - с. 186

43. Малиновская В. В., Борщ-Компаниец С. Ф., Новикова Н. В. и др. -Тезисы докладов X регионального симпозиума соц. стран по интерферону. М. - Рига, 1988. - с.77

44. Мешкова Е.Н., Кепшшян Е.С., Малиновская В.В. Сборник «Ингерферон-92». - Ассоц. исследователей интерферона. - М., 1992. -с. 239-246

45. Михайлов М.И., Семененко Т.А., Максимов В.А. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в лечении хронических гепатитов (моно- и комбинированная терапия с препаратами интерферона) // Гепатология и гастроэнтерология. 1994. - № 2. - с. 16-26

46. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Амченкова А.М. Определение клеточной чувствительности к интерферону (расширение показателей интерферонового статуса). - Методич. рекомендации. - М. -1997

47. Макарова З.С., Малиновская В.В., Джумиго П.А., Доскин В.А., Ершов Ф.И. К вопросу о генетической детерминированности продукции интерферона у часто болеющих детей. - Сб. научн. трудов «Интерферон-92». - М., 1992, с.39-44

48. Никигин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И., Люллева О Д. -Хронический HCV-гепатит с нормальным уровнем аланинамино трансаминазы: интерферонотерапия или активное наблюдение? -Клиническая медицина. 1998,6: 41-44

49. Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Харламова Ф.С., Ковалев О.Б., Баранова Е.Б. Лечение рекомбинантным альфа-2-интерфероном детей с хроническими гепатитами В и С. -Эпидемиология и инфекционные болезни. - № 3. - 1996. - с.36-39

50. Наровлянский А.Н., Амченкова А.М., Хесин Я.Е. Интерферонспецифические рецепторы клеточной поверхности. Сб. науч. трудов «Интерферон-89» М., 1989, с.58-63

51. Подымова С.Д. Болезни печени. - Москва. - Медицина. - 1993. - с. 1

52. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Современный взгляд на перспективы диагностики и лечения гепатита С. - Клиническая фармакология и терапия. - 1996;1:28-31

53. Покровский В. И., Малиновская В. В., Мурзабаева Р. Т. и др. -Изучение интерферонового статуса больных вирусным гепатитом В при использовании генноинженерного а-интерферона // Вопр. вирусологии. -1990. № 2 - с. 135 - 138

54. Приймяги Л. С., Кремерман И. Б., Тефанова В. Т., Талло Т. Г., Осадчая Г. С. Функциональное состояние системы интерферона при инаппарантном и клинически манифестном вирусном гепатите В и С. - Вопр. вирусологии. - № 2. - 1999. - с. 85-88

55. Рейзис А. Р., Малиновская В. В., Шехаде С. и др. Эффективность применения рекомбинантного а 2-интерферона (реаферона) в комплексе с антиоксидантами при остром вирусном гепатите В // Педиатрия. -1992. - № 1. - с. 60-63

56. Румянцев О.Н., Калинин А.В. Влияние сочетанной HBV- и HCV-инфекции на клиническое течение хронического вирусного гепатита. -Российские мед. вести. - № 3. - т. 3. -1998. - с. 80-82

57. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - 2-е изд. - С.-Пег.: Теза, 1997. - с. 212

58. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С. // Вирусные гепатиты. - Информационный бюллетень. - № 1 (8). - 2000. -с.3-10

59. Соловьев В.Д., Бектимиров Т.А. Интерфероны в теории и практике медицины. - М., Медицина, 1981, с.367

60. Сайиткулов А.М. Индукторы интерферона растительного происхождения. - Автореф. диссертации д.м.н. - М. - 1995

61. Салтыков В. П. Интерфероновый статус у больных острым вирусным гепатитом В//Дисс. канд. мед. наук, М., 1988

62. Сологуб Т. В., Ариненко Р. Ю., Новицкий Г. К. Интерфероновый статус у пациентов с ХВГВ и ХВГС // Новые направления в гепатологии: Тезисы международного Фальк симпозиума № 92. -С.-Пег., 19%, с. 87

63. Тазулахова Э.Б.-Закономерности индукции и продукции альфа-, бетта-и гамма-ингерферона. Автореферат диссертации д.м.н. - М. -1986

64. Турьянов М. X., Диканская Н. В., Алленов М. Н., Селькова Е. П. -Влияние ингерферонотерапии на показатели интерферонового статуса при остром вирусном гепатите В. Тезисы докладов VI Российского конгресса "Человек и лекарство" 1997 г.-с. 219-220.

65. Турьянов М. X., Алленов М. Н., Диканская Н. В., Беляева Н. М. -Влияние ингерферонотерапии на показатели интерферонового статуса при остром вирусном гепатите С. Тезисы докладов VI Российского конгресса "Человек и лекарство" 1997г.-с. 220-221

66. Фаворов М.О., Яшина Т.Л., Знойко О.О. и др. Антитела к вирусу гепатита С класса IgM и IgG. - Вопросы вирусологии. - 1989. - № 4. -с.281-284

67. Чижов Н.П., Ершов Ф.И., Индулен М.К. Основы экспериментальной химиотерапии вирусных инфекций. - Рига. - 1988. - с.50-116

68. Яковлев А. А., Романцев М. Г. Интерфероновый статус в оценке течения вирусных гепатитов//Сб. научн. трудов в 2-х томах - С -Пб.- 1997-т. 1.- с. 95-100

69. Alter H.J. To С or not to C: These are question. - Blood, 1995, v.85, № 7, p. 1681-1695

70. Alter H.J. et al. The hepatitis С virus and its relationship to the clinical spectrum of NANB hepatitis. - J. Gastroenterology. Hepatology. - 1990. -suppl. 1. - p. 78-94

71. Alter H., Purcell R., Shin J. et al. Detection of antibody to hepatitis С virus in prospectively followed transfusion recipiente with acute and chronic nonA, non-B hepatitis. - New Engl. J.Med. - 1989. - v.328. - p. 1494-1500

72. Arai Y., NodaK.,EnomotoN. etal.-Liver.-1996.-v. 16.-p. 331-334

73. Brechot C. Hepatitis С virus lb cirrhosis and hepatocellular carcinoma. -Hepatology. -1997. - v.25. - № 3. - p.772-777

74. Bertoletti A., D Elios M.M., Boni C. et al. Different cytokine profiles on intrahepatic T cells in chronic hepatitis В and hepatitis С virus infection. -Gastroenterology. -1997. - v. 112. - № 1. - p. 193-200

75. Bredly D.W. Enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. -Br.Med.Bull. -1990. - v. 46. - p.442-461

76. Balart L., Perillo R., Roddenberry L. et al. Hepatitis С RNA in liver of chronic hepatitis С patients before and after interferon alpha treatment. -Gastroenterology. - 1993,104: 1472-1477

77. Billobuono A., Mondazzi L., Empini S. et al. Retreatment of chronic hepatitis С with ribavirin followed by alpha-interferon. - Hepatol. Res., 1997, 7: 121-130

78. Ballardini G., Manzin A., Giostra F. et al Quantitative liver parameters of HCV infection: relation to HCV genotypes viremia and response to interferon treatment. - J. Hepatology. -1997,26: 779-789

79. Brouwer J., Nevens F., Kleter B. et al. Efficacy of interferon dose and prediction of response in chronic hepatitis C: Benelux study in 336 patients. - J. Hepatol. - 1998,28:951-959

80. Benhamon J.P. et al. Long-term lymphoblastoid alpha-interferon enchance susteined response and improves histological activity up to 12 months post-treatment. -Hepatology. - 1995; 22:151 A.

81. Bacon B.R. et al. Lymphoblastoid alpha-interferon improves the long-term response to a six-months course of treatment when compared with recombinant interferon alpha-2b: results of an International trial. - Hepatology. - 1995; 22:152A.

82. Cooreman M.P. Hepatitis С virus: biologycal and clinical consequences of genetic heterogeneity. - Scand. J. Gastroenterol. - 1996, v. 218, suppl., p. 106-115

83. Cuthbert J. Hepatitis С (Review). Southwestern internal medicine conference: hepatitis C. -1990. - American J. Med. Sci. - v.299. - p.346-355

84. Chin C.M., Yeh C.T., Liaw Y.F. Liver research unit, Chang Gung memorial hospital and medical college, Taipei, Taiwan. Gut 1999 Oct, 45(4): 613-615

85. Colombo M., Lampertico P., Rumi M. Multicentre randomised controlled trial of recombinant interferon alpha-2b in patients with acute non-A, non-B (type C) hepatitis after transfusion. - Gut, 1993. - v.34. - suppl.2. -p.S141

86. Chemello L., Cavalletto L., Casarin S. et al. Persistant hepatitis С viraemia predicts late relapse after sustained response to interferon alpha in chronic hepatitis C. - Ann. Intern. Med. - 1996,124:1054-1060

87. Cramp M.E., Rossol S., Chokshi S. et al. Hepatitis С virus specific T-cell reactivity during interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis C. - Gastroenterology. - 2000 Feb; 118 (2): 346-355

88. Camma C., Giunta M., Linea C. et al. The effect of interferon on the liver in chronic hepatitis C: a quantitative evaluation of histology by metaanalysis. -J. Hepatol. - 1997,26:1187-1199

89. Craig J.R., Bain V.G., Ehrinpreis M. et al. Liver histology improves in both cirrhotic and non-cirrhotic patients with chronic HCV infection following consensus interferon therapy. - (Abstract), Gastroenterol. - 1997, 112: A 1248

90. Chomchynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinum-thyocyonate-phenol-chloroform extraction. - Anal. Biochem. - 1987 -№ 162, p. 156-159

91. DianzaniF. Biological basis for the clinical use of interferon// Gut. - 1993; 34 (2 Suppl): S 74-6

92. DusheikoG., Di BisceglieA., BowyerS. et al. Recombinant leukocyte interferon treatment of chronic hepatitis В //Hepatology - 1985 -v. 5, 34-p. 556-560

93. Davis G.-L., Esteban-Mur R., Rustgi V. et al. Recombinant interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin for re-treatment of interferon relapse in chronic hepatitis C. - The New England J. of Medicine. -1999, 339 (21): 1493-1499

94. De Mitri M.S., Poussin K., Baccarini P. et al. HCV-associated liver cancer without cirrhosis. - Lancet. - 1995. - vol. 345. - № 8947. - p.413-415

95. Di Bisceglie A.M., Simpson L.H., Lotze M.T. et al. Development of hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease due to hepatitis С viral infection. - J. of Clinical Gastroenterology. - 1994. -vol. 19.- № 3. - p.222-226

96. Dozza M.C., Menses L.V., Girard P.M. et al. Hepatitis С virus antibodies and hepatocellular carcinoma. - Lancet. -1990. - vol. 335. - p. 1216

97. Dienes H.P., Purcell R.H., Popper H. et al. In: Viral Hepatitis. -Philadelphia. -1982. - p.773-774

98. Dubois F., Desenclos J.-C., Mariotte N. Hepatitis С in a french population - based servey, 1994: serop revalence, frequency of viremia, genotype distribution and risk factors. - Hepatology. - 1997 - vol. 25.- № 6. -p. 1490-1497

99. David X. R., Blank P., Pageaux G. P. et al. Intrafamilier transmission of hepatitis С virus infection. - Gastroenterol. Clin. Biol.- 1995- vol. 19.-№2.-p. 150-155

100. Esteban J.I., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: Mollecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention. - Progress in liver diseases.-1992; 10: 253-282

101. Ebeling F., Leikola J. Post-transfusion hepatitis. -1991 - Ann.Med. -№ 4. - p.361-366

102. Ershov F.I., Grigorian S.S. Correction of interferon status disturbances in elderly persons. - J. Interf. Res. May. -1992.- p. 106

103. Fuji A., Karumu S., Ontani G. et al. Hepatology. - 1987. - vol. 7. -№ 3. -p.577-581

104. Fracassem O., Tambini M., Paris B. et al. Interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C: effectineness of two different regims based on HCV genotype. - J. Hepatol.- 1997,20 (suppl. 1), COl/133, p.211

105. Friuli-Venezia-Giolia (FVG) HCV study group., Italy. A randomized trial comparing different alpha-interferon-2b different dose and duration as therapy for chronic hepatitis C. - Hepatol.- 1997, 26 (suppl. 1), С01/Ю7, p.204

106. Galeazzi В., Tufano A., Barbierato E., Bortolotti F. Hepatitis С virus infection in Italien intravenous drug users: Epidemiological and clinical aspects. - Liver. -1995. - vol.15. - № 4. - p.209-213

107. Greenway A. L., Hertrog P. J., Devenish R. J. et al. Immunolo-calisation of interferon-alpha in hepatitis С patients and its correlations with response to interferon-alpha therapy. - J. Hepatology. - 1994 Nov; 21(5): 842-52

108. Gerken G., Teuber G., Goergen B. et al. Interferon alpha retreatment in chronic hepatitis C. - J. Hepatology.- 1995,22:118

109. Hoofhagle J.H., Mullen K.D., Jones D.B. et al. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon: a preliminary report // New Engl. J. Med. -1986. - № 315. - p.1575-1578

110. Hoofiiagle J., Di Bisceglie A. The treatment of chronic viral hepatitis. - N. Engl. J. Med.- 1997, 336: 347-356

111. Hwang S.J., Lee S.D., Chau C.-Y. et al. A randomised controlled trial of recombinant interferon alpha-2b in the treatment of chinease patients with acute posttransfusion hepatitis C. - J.Hepatol.- 1994. - vol.21. - № 1. -p.31-36

112. Hagivara H., Hayash N., Mita E. et al. Quantitative analysis of hepatitis С virus RNA in serum during interferon alpha therapy. -Gastroenterology. - 1993,104: 877-883

113. Hiramatsu N., Hayash N., Kasakara A. Improvement of liver fibrosis in chronic viral hepatitis С patients with natural interferon alpha. - J. Hepatol.-1995,22:134-142

114. Hahn Т., Levin S. The interferon system in patients with malignant disease. - J. Interf. Res. May, 1992, p.23-28

115. Jensen D., Shafritz D., Craig J. et al. Non-responders to CIFN show clinically relevant improvements in liver histology. (Abstract) Gastroenterology. - 1997,112: A 1294

116. Kudo Т., Morishima Т., Shihata H. Hepatitis С infection.- N. Engl. J. Med.-1997. - vol.337. - № 4. - p.276

117. Kawanishi Y., Hayashi N., Katayama K. et al. // J. Med. Virol. 1995. -vol. 47.- №3. -p.272-277

118. Kato N., Oosuyama Y., Sekiya H. et al. Genetic drift in hypervari-able region 1 of the genome in persistent hepatitis С virus infection. -J.Virol.-1994. - vol. 68. - p.4776-4784

119. Kaneko S., Unoura M., Takeuchi M et al. The role of hepatitis С virus in hepatocellular carcinoma in Japan. - Interirology. - 1994. - vol. 37. -№2.-p. 108-113

120. Kagl M., Shimamatu K., Nakashima E. et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: mor-phometic analysis of repeated biopsies. - Hepatology. - 1997, 25, 10281031

121. Kiso S., Kawata S., Tamura S. et al. Efficacy of combination therapy of interferon-alpha with ursodesoxycholic acid in chronic hepatitis C: randomized controlled clinical trail. - J. Gastroenterology. -1997. - vol. 32. - № 1. - p. 56-63

122. Kakumu S., Okamura A., Ishikawa T. et al. Production of inter-leukins 10 and 12 by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in chronic hepatitis С virus (HCV) infection. // Clin. Exp - Immunol. 1997 Apr; 108(1): 138-43

123. Lemon S.M. Targeting of achilles heel of hepatitis С virus. - Hepatology. - 1997. - vol. 25. - № 4. - p. 1035-1037

124. Lin R., Roach E., Zimmerman M. et al. Interferon alpha-2b for chronic hepatitis C: effects of dose increment and duration of treatment on response rates. - J. Hepatol.-1995, 23:487-496

125. Lee J.H., Teuber G., von Wagner M. et al. Antiviral effect of human recombinant interleukin in patients infected with hepatitis С virus. - J. Med. Virol. 2000. Mar; 60 (3): 264-268

126. Levin S., Hahn T. Interferon deficiency syndrome. Clin, and Exper. Immunol. -1985,60, p.267-273

127. Lam N., Neumann A.U. et al. Dose-dependent acute clearance of hepatitis С genotype 1 virus with interferon alpha. - Hepatol. - 1997, 26, p.226-231

128. Lu L., Chan C.Y., Chwang S.J. et al. Efficacy of ursodesoxycholic acid in the treatment of patients with chronic hepatitis C. - J. Gastroenterol. Hepatol. - 1995. - vol. 10. - №4. - p.432-438

129. Martin Y., Marzol L., Cinto F. Incidemia de anti-HCV у ALT en donantes de sangre. - Sangre. -1990. - № 3. - p. 197-200

130. Mesquita P.E., Granato C.F.H., Castelo A. Risk factors associated with hepatitis С virus (HCV) infection among prostitutes and their clients in the city of Santos, Sao Paulo State Brazil. - J. Med. Virol. - 1997. - vol. 51. - № 4. - p.338-343

131. Marcellin P., Boyer N., Gervais H. et al. Long-term histologic improvement and disappearance of intrahepatic HCV RNA after alpha interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. - Ann. Intern. Med., 1997 (in press)

132. Marcellin P., Levy S., Erlinger S. Therapy of hepatitis C: Patients with normal aminotransferase levels. - Hepatology. - 1997 - 26,3, suppl.l, 1335-1339

133. MarcellinP., Boyer N., Giostra E. et al. Recombinant human alpha interferon in patients with chronic non-A, non-B hepatitis: a multicenter randomized controllrd trial from France. - Hepatology. - 1991,13:393-397

134. Mondelli M. Is there a role for immune response in the pathogenesis of hepatitis C? -Hepatology. - 1996,25:232-239

135. Malaguarnera M. et al. Dicrease of IFN-y serum levels in patients with chronic hepatitis С // Biomed. Pharmacoter. - 1997, 51(9): 391-396

136. Nalpas В., Thiers V., Pol S. et al. Hepatitis С viremia and anti-HCV antidodies in alcoholics. - J. Hepatol. - 1992. - vol. 14. - p. 381-384

137. NagayamaK., Kurosaki M., Enomoto N. et al. Virology 1999 Oct 10; 263(1): 244-253

138. Nelson D.R., Lau J.Y.N. Host immune response in hepatitis С virus infection. - Viral. Hepatitis - 1996; 1: 37-48

139. Napoli J., Bishop G.A., Mc Guinness P.H. et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Th 1 associated cytokines. - Hepatology. - 1996,24: 759-767

140. Nelson D.R., Lim H.L., Marousis C.G. et al. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis С virus infection. -Dig.Dis.Sci. -1997,42: 2487-2494

141. Nishiguchi S., Kuroki Т., Nakataki S. et al. Randomised trial of effects of interferon-2 on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С with cirrhosis. - Lancet. - 1995, 346, p. 1051-1055

142. Oliwce P.T., Friedman R.M. Lab. Invest. - 1983. - vol. 49. - № 1. -p. 4-18

143. Poynard Т., Leroy V., Cohard M. et al. Metaanalysis of interferon randomised trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. - Hepatology. - 1996,24:778-789

144. Poynard Т., Marsellin P., Lee S. et al. Randomized trial of interferon alpha-2b plus ribavirin for 48 weeks or 24 weeks versus interferon al-pha-2b plus placebo for 48 weeks treatment of chronic with hepatitis C. -Lancet. - 1998,352:1426-1432

145. Poynard Т., McHutchison J., Davis G. et al. Impact of interferon al-pha-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. - AASLD, 1998, Submitted.

146. Pandolei F., Capobianchi M., Matricardi P. Scand. J. Immunol. -1985.- vol. 21.- № 4. - p.310-315

147. Pirisi M., Fabris C., Tonintto P. et al. Endogenous interferon-alpha concentration and outcome of interferon treatment in patients with chronic hepatitis C.//Dig-Dis-Sci. - 1997 Apr; 42(4): 767-71

148. Rehermann В., Chang K.M., McHutchison J.G. et al. Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronic hepatitis С virus infection. - J.Clin.Invest. - 1996, 98: 14321440

149. Reichard O., Foberg U., Fryden A. et al. High sustained response rate and clearance viraemia in chronic hepatitis С after treatment with interferon alpha-2b for 60 weeks. - Hepatology. - 1994,19: 280-285

150. Reichard O., Norkrans G., Fryden A. et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of interferon alpha-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. - Lancet. - 1998,251: 83-87

151. Schmidt W.N., Wu P., Han J.-Q. et al. Distribution of hepatitis С virus (HCV) in whole blood and blood cell fractions: plasma HCV RNAanalysis underestimates circulating virus load. J.Infect. Dis. - 1997. - vol. 176. - № l. - p.20-26

152. Sherlock Sh. Antiviral therapy for chronic hepatitis С viral infection.- J. Hepatol. 1995. - vol. 23. - Suppl.2. - p.3-7

153. Sherlock S. Management of acute and chronic hepatitis due to hepatitis В vims or hepatitis С virus. - Curr. Opin. Gastroenterol. - 1995. - № 11.- p. 188-194

154. Simmonds P. Variability of hepatitis С virus. - Hepatology. - 1995.- vol.21. №2.- p.570- 583

155. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system-Tenth edition Blackwell Science. - 1997. - p.298-296

156. Schrumpf E., Elgio K., Fousa O. et al. The significance of anti-hepatitisC virus antibodies measured in chronic liver disease. - Scand. J. Gastroenterology. -1990. - 25, № 11. - p. 1169-1174

157. ShindoM., Arai K., Sokawo J., Okuno T. Hepatic hepatitis С virus RNA as a predictor of long-term response to interferon alpha therapy. - Ann. Intern. Med. - 1995,122: 586-591

158. Stati Т., Magrini A., Montagnese F. et al.- Liver histologia in HCV RNA carriers with persistently normal or abnormal serum ALT levels. -J.Hepatol. 1997,26 (suppl.l), COl/177, p. 122

159. Seef L., Busskell-BalesZ., Wright E. et al. Long-term mortality after transfusion non-A, non-B hepatitis. - N. Engl. J. Med. - 1991, 327:1906-1911

160. Tsai S.-L., Liaw Y.-F., Chen M.-H. et al. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis С virus infection: implications for hepatitis С virus chronicity.-Hepatology. - 1997. - vol. 25. - №2. - p.449-459

161. Tran A., Yang G., Doglio A et al. Phenotyping of intrahepatic and peripheral blood lymphocytes in patients with chronic hepatitis C. -Dig.Dis. Sci. - 1997,42: 2495-2500

162. Takano S., Yokosuka O., Imazeki F. et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis В and C: a prospective study of 251 patients. - Hepatology. -1995. - vol. 21. - № 3. - p. 650-655

163. ToyodaH., Kumada Т., Nakano S. et al. The effect of retreatment with interferon-alpha on the incidence of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C. - Cancer 2000, Jan. 1; 88 (1): 58-65

164. Toyoda H., Akano S., Takeda I. et al. Retreatment of chronic hepatitis С with interferon. - AM. J. Gastroenterol. - 1994, 89:1453

165. Tong M., Blatt L., McHutchison J. et al. Prediction of response during interferon alpha-2b therapy in chronic hepatitis С patients using viral and biochemical characteristics: a comparison. - Hepatology. - 1997, 26: 1640-1645

166. Uchaikin V, Cherednichenko T, Malinovskaya V. et al. Use of recombinant alpha-2b-interferon in combination with antioxidants in the form of rectal suppositories (viferon) in children with chronic hepatitis В and C. -Acta virogica 44:79-83,2000

167. Van Vlieiberghe H., Elewant A., Leroux-Roels J. et al. High dose interferon alpha-2b retreatment in hepatitis С positive (HCV) non lb nonш)

168. Van Thiel D., Caraceni P., Molloy P.J. et al. Chronic hepatitis С in patients with normal or near normal alanine aminotransferase levels: the role of interferon-alpha-2b therapy. - J. Hepatol. - 1995,23:503-508

169. Vogel M. Acute HCV infection. - In. «Chronic HCV infection» Vienna. - 1995. - p.24-25

170. Verbaan H., Widell A., Bondeson L. et al. Factors associated with cirrhosis development in chronic hepatitis С patients from an area of low prevalence. - J.Viral.Hepatitis. - 1998, 5, p.43-51

171. Weistal R. Immune-mediated liver damage in chronic hepatitis С (Review). - Scand. J. of Gastroenterology. - 1995. - vol. 30. - № 7. - p. 609613

172. Yuki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of disease activity during chronic hepatitis С infection to complexity of hypervariable region 1 quasispecies. - Hepatology. - 1997. - vol. 25, № 2, p. 439-446

173. Yuki N., Hayashi N., Mita E. et al. Clinical characteristics and antibody profiles of chronic hepatitis С patients: Relation to hepatitis С virus genotypes. - J.Med.Virol. - 1995. - vol. 45. - № 2. - p. 162-167

174. Zaugg P.-Y., Joller-Jemelka H.J., Skruzny L. et al. Significance of asymptomatic anti-HCV positive blood donors. - Schweiz Med. Wochenschr. - 1995. - vol. 125. - № 15. - p. 758-763

175. Zeuzem S., Roth W.K., Herrmann G. et al. Viral hepatitis C. (Review). - 1995. - Zeitschriff fur Gastroenteroloil. - vol. 33. - № 2. - p. 117132