Сонографический мониторинг состояния молочных желез у женщин на фоне длительного использования гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Терентьева, Ольга Игоревна

• Терентьева, Ольга Игоревна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Терентьева, Ольга Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1 Здоровье женщины: прием комбинированных оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии как потенциальный риск развития патологии молочных желез, возможности своевременной диагностики

1.1 Рак молочной железы как основная проблема в структуре онкологической заболеваемости женщин

1.2 Влияние приема гормональной контрацепции на риск развития рака молочной железы

1.3 Влияние заместительной гормональной терапии на риски развития рака молочной железы

1.4 Возможности ультразвуковой диагностики патологии молочных желез

Глава 2 Материалы и методы исследований

2.1 Характеристики обследованных лиц

2.2 Обследование молочных желез

2.2.1 Осмотр молочных желез и пальпация

2.2.2 Ультразвуковое исследование молочных желез

2.2.3 Рентгеновская маммография

2.3 Методы статистической обработки результатов исследований

Глава 3 Анализ данных сонографического мониторинга за женщинами, длительно принимавшими заместительную гормональную терапию эстрадиола гемигидрата 1 мг/дроспиренона 2мг (группа 1)

Глава 4 Итоги динамического ультразвукового мониторинга состояния молочных желез у женщин длительно использовавших в качестве гормональной контрацепции внутриматочную систему, содержащую

левоноргестрела 20 мкг (группа 2)

Глава 5 Результаты динамического ультразвукового наблюдения за состоянием тканей молочных желез у женщин, длительно принимавших в качестве комбинированной оральной контрацепции этинилэстрадиола ЗОмкг/дроспиренона Змг (группа 3)

Глава 6 Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сонографический мониторинг состояния молочных желез у женщин на фоне длительного использования гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии»

Введение

Актуальность. Согласно мировой статистике около 50% всех беременностей на планете нежеланные и нежданные. Из них каждая вторая заканчивается абортом, что губительно сказывается на женском репродуктивном здоровье (Роговская С.И., Подзолкова Н.М., 2011; Nelson A. L., Westhoff С., Schnare S.M., 2008; Dinger J., Minh T.D., Buttmann N., Bardenheuer К., 2011). По данным Госкомстата Российской федерации (РФ) в среднем за год россиянки делают около 1млн. абортов, что так же негативно отражается не только на возникновении патологии органов малого таза, но и всего организма в целом (Лизнева Д. В., 2011).

Распространенность гормональной контрацепции в России составляет около 14% (Подзолкова Н.М.,2010; Лизнева Д.В., 2011; Радзинский В.Е., 2014). Одним из факторов небольшого процента использования женщинами и назначения врачами акушерами - гинекологами данных препаратов является боязнь развития злокачественной патологии молочных желез.

Подобная ситуация складывается и с применением заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Принято считать, что среднестатистическая женщина проживает в менопаузе треть жизни, в то время как ее самочувствие и здоровье зачастую страдает от возрастных гормональных изменений, нарушая работоспособность и социальную активность (Юренева C.B., Юцковская Я.А., Ильина Л.М., 2011; Плаксина Н.Д, Симоновская Х.Ю., 2014; Прилепская В.Н., 2010; Tosteson A.N.A., 2000).

Использование данной группы препаратов на территории РФ не превышает 1% (Статистический сборник Федеральной службы государственной статистики, 2010-2013), в т. ч. вследствие нерешенного вопроса о влиянии ЗГТ на риск развития рака молочной железы (РМЖ).

Данный вопрос остается актуальным и в силу роста заболеваемости РМЖ на территории РФ. Прирост стандартизованных показателей заболеваемости данной патологией за год составляет 16,1% (Корженкова Г.П., Блинов H.H., 2005), оставаясь в структуре общей онкологической заболеваемости женского населения

РФ - 20%, по-прежнему основным фактором, влияющим на сокращение средней продолжительности жизни женщин (Агамова К.А., 1993; Давыдов М.И., Аксель Е.М.,2005). Так, по статистическим данным в 2012 году заболеваемость РМЖ в РФ составила в среднем 46,14 случая на 100 тыс. женщин (Каприн А.Д., 2014). По показателям онкологической службы Нижегородской области был зафиксирован неуклонный рост по первичной заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) молочной железы на 100 тыс. женского населения с 69,7 (60,3 РФ) в 2004г. до 85,98 (76,74 РФ) в 2013г.

Тем более своевременным в свете вышеизложенных фактов является

j

появление гормональных препаратов, содержащих «новые» гестагены, в т. ч. дроспиренон («Ярина» - этинилэстрадиола ЗОмкг/дроспиренона Змг и «Анжелик» эстрадиола гемигидрата 1мг/дроспиренона 2мг), и левоноргестрел - содержащей внутриматочной системы (ВМС «Мирена», левоноргестрела 20мкг), которые обладают по результатам небольшого числа исследований минимальным воздействием на молочные железы (Kumle М., 2002; Dumeaux V., 2003; Giretti М. S. et al., 2008; Crandall J. Carolin et al., 2008).

Так как при регулярном осмотре- риск возникновения РМЖ снижается у 37% женщин (Давыдов М.И., Летягин В.П., 2008), то было принято решение о динамическом наблюдении за женщинами, принимающими по назначению врачей акушеров-гинекологов в качестве гормональной контрацепции и заместительной гормональной контрацепции этинилэстрадиола ЗОмкг/дроспиренона Змг, левонргестрел - содержащую внутриматочную систему левоноргестрела 20мкги эстрадиола гемигидрата 1мг/дроспиренона 2мг.

В качестве основного метода мониторинга была выбрана сонография. Данный метод исследования обладает большой чувствительностью до 97- 98,7%, высокой специфичностью 76-80% (Харченко В.П., Рожкова Н.И., Меских Е.В., 2005; Dixon J.M., 1992; Yang W.T., 1998), позволяет многократно повторять исследование, более информативен при рентгенологически плотных молочных железах (тип 3 и 4 по классификации ACR) и у женщин до 35 лет, принимающих комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и ЗГТ; позволяет более точно

определить структурные изменения (Заболотская Н.В., 2005; Школьник Л.Д., 2005).

Таким образом, сонографический мониторинг состояния молочных желез у женщин на фоне длительного использования гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии современными низкодозированными препаратами, является объективным критерием оценки состояния тканей молочной железы, что позволяет судить об их изменении в результате приема данных лекарственных средств, в том числе как прогностических критериев риска развития доброкачественных и злокачественных новообразований молочных желез.

Цель исследования:

Определить с помощью ультразвукового мониторинга влияние длительной гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии (внутриматочная система левоноргестрела 20мкг, этинилэстрадиола ЗОмкг/дроспиренона Змг, эстрадиола гемигидрата 1мг/ дроспиренона Змг) на изменения ткани молочной железы.

Задачи исследования:

1. Проанализировать изменения эхоструктуры молочной железы по данным регулярного 5-летнего ультразвукового исследования у женщин, длительно примененявших внутриматочную систему левоноргестрела 20мкг, этинилэстрадиола ЗОмкг/дроспиренона Змг, эстрадиола гемигидрата 1мг/ дроспиренона Змг.

2. Изучить влияние длительного использования левоноргестрела 20мкг, этинилэстрадиола ЗОмкг/дроспиренона Змг, эстрадиола гемигидрата 1мг/ дроспиренона Змг на ткань молочной железы.

3. По результатам динамического ультразвукового наблюдения выявить прогностические критерии риска развития патологии молочных желез у женщин, длительно принимавших гормональную контрацепцию и заместительную гормональную терапию.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации проведено пятилетнее динамическое наблюдение ультразвуковым методом за состоянием молочных желез у женщин на фоне приема гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии.

Ультразвуковая диагностика позволила оценить динамику изменения железисто-фиброзного комплекса и определить критерии, увеличивающие риск развития патологии молочных желез.

Показано положительное влияние препаратов, содержащих «новый» гестаген дроспиренон: этинилэстрадиола ЗОмкг/дроспиренона Змг («Ярина»), эстрадиола гемигидрата 1мг/дроспиренона Змг («Анжелик») и левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы (левоноргестрела 20мкг «Мирена») на ткань молочной железы в течение длительного применения.

Теоретическая и практическая значимость По результатам динамического ультразвукового мониторинга состояния молочных желез у женщин на фоне длительной гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии показано влияние данных препаратов на изменения в тканях молочной железы.

Выявлены прогностические критерии повышения риска развития злокачественной патологии молочных желез у данной категории женщин.

Достоверно не выявлено повышения риска развития злокачественной патологии молочных желез у женщин, принимавших этинилэстрадиола ЗОмкг/дроспиренона Змг («Ярина»), эстрадиола гемигидрата 1мг/дроспиренона Змг («Анжелик») и левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы (левоноргестрела 20мкг «Мирена»), что может служить одним из доводов в использовании гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии как препаратов положительно влияющих на репродуктивное здоровье женщины.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены на кафедрах онкологии, лучевой диагностики и терапии, акушерства и гинекологии ФПКВ НижГМА и используются в практике

ч

преподавания; применяются в практической работе ООО МЦ «Волготрансгаз», ООО МЦ «Садко».

Апробация работы.

По теме диссертационного исследования опубликовано 6 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодной

i

областной конференции «Мать и дитя» ноябрь 2010, 2013, 2014гг. (г. Нижний Новгород), юбилейной X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностик и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» 20-21 апреля 2011г. (г. Санкт-Петербург), VIII съезде онкологов и радиологов стран СЕТ и Евразии 16-18 сентября 2014г. (г. Казань).

На защиту вынесены следующие положения диссертации

1. Сонографический контроль за состоянием молочной железы является оптимальным методом динамического наблюдения за женщинами с рентгенологически плотными молочными железами.

2. Длительный прием этинилэстрадиола ЗОмкг/дроспиренона Змг («Ярина»), эстрадиола гемигидрата 1мг/дроспиренона Змг («Анжелик») и левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы (левоноргестрела 20мкг «Мирена») по данным 5-летнего сонографического мониторинга не повышает риска развития новообразований молочных желез.

3. На фоне длительного применения этинилэстрадиола ЗОмкг/дроспиренонаЗмг («Ярина»), эстрадиола гемигидрата 1мг/дроспиренонаЗмг («Анжелик») и левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы (левоноргестрела 20мкг «Мирена») по результатам клинического и УЗ методов наблюдения отмечалось улучшение состояния тканей молочных желез от исходного уровня.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 таблицами, 74 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 177 наименований, из них 92 иностранных авторов.

I

Глава 1 Здоровье женщины: прием комбинированных оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии как потенциальный риск развития патологии молочных желез, возможности своевременной диагностики.

В настоящее время во всем мире большое внимание уделяется демографическому здоровью населения (Рожкова Н.И., 2005). Проблема «старения» общества на фоне удлинения общей продолжительности жизни, снижение рождаемости актуальны для большого числа высокоразвитых стран (Громова O.A., Трошин И.Ю., Лиманова O.A., Никонов А.А, 2010; Сметник В.П., 2011; Плаксина Н.Д, Симоновская Х.Ю., 2014). В этом аспекте здоровье нации приобретает приоритетный статус одной из первостепенных задач национальной политики. Поэтому в настоящее время пристальное внимание уделяется состоянию здоровья женщины, особенно в перспективе сохранения репродуктивных функций (Савельева И.С., 2011; Радзинский В.Е., 2014).

В настоящее время по данным Госкомстата в РФ проживает около 76,3 млн. женщин, из них 49% (37,4 млн.) репродуктивного возраста. При этом 76,1% женщин не используют ни один метод контрацепции. Как результат, по данным статистики, каждая вторая беременность от общего числа беременностей заканчивается абортом, что негативно сказывается на здоровье женщины, являясь пусковым моментом в развитии акушерско-гинекологической патологии и заболеваний молочных желез (Казаченко В.П., 2007; Тотчиев Г.Ф., 2014; Радзинский В. Е., 2008; Артымук Н.В., Зеленина Е.М., 2014).

Во всем мире общепризнанным стандартом предотвращения нежелательной беременности является использование оральной контрацепции (OK) или внутриматочных гестаген-содержащих систем. Процент женщин, применяющих данные средства, в США доходит до 76%, в Швейцарии, Германии - 82%, Китае -84% (в России - 14%) (Тарасова М.А., Лекарева Т.М., 2009; Прилепская В.Н., 2010; Тотчиев Г.Ф. и соавт., 2014; Miller А., 2000; Mosher W.D., Martinez G.M., Chandra A., Amba J.C., Willson S.J., 2004) .

Похожим образом обстоит ситуация с применением ЗГТ. В странах Европы ЗГТ используют до 87% женщин в менопаузе (в России 1%) (Тагиева Т.Т., 2001; Плаксина Н.Д, Симоновская Х.Ю., 2014; Прилепская В.Н., 2010; Статистический сборник Федеральной службы государственной статистики, 2010-2013). Данные средства помогают женскому населению справиться с рядом проблем, возникающих в этот возрастной период, сохранить прежнюю жизненную активность и работоспособность.

Одним из факторов нежелания или боязни использовать гормональную контрацепцию (ГК) или ЗГТ является до сих пор нерешенный вопрос об их влиянии на молочную железу и риски возникновения ее патологии, диспластических процессов, особенно рака молочной железы.

1.1 Рак молочной железы как основная проблема в структуре онкологической заболеваемости женщин.

Ежегодно в мире по данным Всемирной Организации Здравоохранения. (ВОЗ) выявляется около 1 млн. случаев рака молочной железы (РМЖ) (Голов Л.Б., 1992; Летягин В.П., 2004; Серова О.Ф., Антонова Г.Е., 2005; Рожкова Н.И., 2005; Friedenreich С., Bryant Н., Alexander F. et al., 2000; Silverstein M. J., 2002; Berg W.A. et al.; 2006)

Так во многих регионах стран Европы, Северной Америки, Новой Зеландии данная патология по частоте среди онкозаболеваний занимает первое место. Например, в последние годы в Норвегии заболеваемость женщин злокачественными новообразованиями молочной железы (на 100 000 женского населения) составила свыше 80, в Канаде — свыше 90, а в США - более 120 человек и вышла на первое место, опередив по смертности сердечно-сосудистую патологию (Miller А., 1988; Robert L. Reid, 2007; Mansel R.E., Webster D.J.T., Sweetland H.M., 2009)

Ежегодная заболеваемость раком молочной железы в Европе составляет 105, а смертность - 40 на 100 тыс. женщин в год (Bird R.E. et al., 1992; Weiss H.A., 1997; Clevenger Ch. V., 2003; Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al. 2012).

В России ежегодно регистрируется около 50 тысяч новых случаев злокачественных новообразований молочной железы. Под диспансерным наблюдением находятся более 408 тысяч женщин. Индекс накопления контингентов составляет 8,9 (Демографический ежегодник России, 2009; Радзинский В.Е., 2010).

По данным Давыдова М.И. с соавторами (2002), заболеваемость раком молочной железы имеет устойчивую тенденцию к увеличению и возрастает на 3% ежегодно во всех возрастных группах женского населения, а улиц старшей возрастной категории на 7 %.

j

В ряде крупных промышленных городов России онкологи выносят «приговор» - рак молочной железы каждой 7 женщине (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005).

Прирост стандартизованных показателей заболеваемости данной патологией за год составляет 16,1% (Корженкова Г.П., Блинов H.H., 2005г; Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2012), а в структуре общей онкологической заболеваемости женского населения Российской Федерации -20%, по-прежнему оставаясь решающим фактором, влияющим на сокращение средней продолжительности жизни женщин (Агамова К.А., 1993; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005; Каприн А.Д., 2014). В 2012 году заболеваемость РМЖ составила 46,14 случая на 100 тыс. женщин (Каприн А.Д., 2014)

По основным показателям онкологической службы Нижегородской области был зафиксирован неуклонный рост по первичной заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) молочной железы на 100 тыс. женского населения с 69,7 (60,3 РФ) в 2004г. до 85,98 (76,74 РФ) в 2013г.

Одной из причин возникновения РМЖ являются фоновые пролиферативные процессы в молочных железах: диффузная фиброзно-кистозная мастопатия (ДФКМ) увеличивает этот риск в 3-5 раз, а узловые ее формы - в 25-30 раз.

Например, степень риска развития РМЖ на фоне атипической дольковой гиперплазии колеблется в пределах 9-14% у женщин в возрасте 45-47 лет и падает до 3% к 55-65 годам (Стариков В.И., 2002; Камповая-Полевая Е.Б., Чистяков

C.С., 2006). При этом абсолютное увеличение риска 4,3% (Лазарев А.Ф., 1997; Занов А.С., Велик Е.О., 2005; Tavossoli F., 1992; Matsuna T., Kawakami Y., Namba К., Fujii M., 2004).

При этом факторы риска не всегда являются причиной развития РМЖ, и у 70-80% заболевших они отсутствуют в анамнезе, поэтому уже принадлежность к женскому полу и возраст старше 35 лет можно считать предрасполагающим фактором (Хайленко В.А., Комов Д.В., Богатырев В.Н., 2005г; Чистяков С.С., Сельчук В.Ю., 2005; Seidmann H., Stellman S.D., Mushinski M. N., 1982; Harris J.R.,1996).

Тем более дискутабельными являются следующие данные: использование ГК на территории РФ не превышает 6-14%, в то время как РМЖ сохраняет устойчивые индексы роста (Чичигин А.А., 1997; Чумакова С.С., Колосова Т.Л., 1998; Бубликов И.Д., Куликов Е.П., Варенов Б.М., 2000; Серов В.Н., 2008; Росстат, Минздрав Р.Ф., 2012). Поэтому вопрос риска развития РМЖ и фоновых пролиферативных заболеваний молочных желез как следствие использования ОК и ЗГТ до сих пор служит темой многочисленных медицинских дискуссий (Колосова Т.Л., Чумакова С.С., 1998; Прилепская В.Н., 1998; Савельева И.С., 1999; Габуния М.С., Лобова Т.А., Егорова Л.Г., Чепелевская Э.Н., 2001; Прилепская В.Н., Ревазова В.Н., 2000; Радзинский В.Е., 2010; Кулагина Н.В., 2012; Высоцкая И.В., Летягин В.П., 2013; Grabrick D. M., Hartmann L.C., Cerhan J.R., et al., 2000; Тепу M.B., Gammon M.D., Schoenberg J.B. et al., 2002; Althuis M.

D., Brinton L.A., Grant E.C.G. et al., 2002; Deligeoroglou E., Michailidis E., Creatsas G., 2003; Yager J.D., Davidson N.E., 2006)

1.2 Влияние приема гормональной контрацепции на риск развития рака молочной железы

История гормональной контрацепции начинается в начале XX века, когда немецкий биохимик Адольф Бутенандт в 1929г. выделил изолированный эстрон, затем в 1931г. - андростерон, а в 1934г. - прогестерон. Данные открытия в 1939г. были удостоены Нобелевской премии по химии. Параллельно Адольфу Бутенандту, другие немецкие ученые Вальтер Хохлвег и Карл Джанкман в 1932г. впервые смоделировали функциональное бесплодие при введении гормонов из вне, что стало в дальнейшем прообразом ОК.

Тем не менее, первый официально разрешенный к использованию препарат появился только в мае 1960г. в США, когда FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) выдало разрешение на продажу первого в мире комбинированного орального контрацептива (КОК) «Эновид», содержащего 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрела.

С тех пор препараты КОК претерпели серьезные изменения: появились более совершенные гестагены, снизились дозы гормонов, входящих в препараты, изменились схемы приема для минимизации гормональных колебаний в течение менструального цикла. Кроме того, современные КОК применяют не только с целью контрацепции, но и для лечения гинекологической патологии, в т. ч. бесплодия и являются темой многочисленных медицинских дискуссий.

Впервые предположение о взаимосвязи приема гормональной контрацепции с повышением риска развития РМЖ было высказано J. Schlesselman в 1989г. и подтверждено P.Wingo в 1990г. Ими было установлено, что относительный риск развития РМЖ на фоне приема ОК уменьшается с возрастом с 1,4 в возрасте 25 лет до 1,0 и 0,9 в возрасте 35-44 и 45-54 лет соответственно. Так же было показано, что продолжительность приема не влияет на увеличение этого риска: у женщин в возрасте 45-54 лет отмечено четырехкратное снижение риска развития РМЖ в зависимости от времени, прошедшего с начала пользования данным методом - с 1,9 через 8-9 лет после начала приема таблеток до 0,5 после 25 лет приема. Подобные результаты были получены в возрастной группе 35-44лет, где

относительный риск развития РМЖ снижался с 1,5 до 0,4 соответственно (J. Schlesselman, 1989г; Robert L. Reid, 2007; Wingo P., 2007; Trivers K.F., 2007).

В крупном исследовании проходившем в Великобритании, Miller А.в 2000г. установил, что риск РМЖ, от приема OK возрастает у женщин, принимавших данные препараты более 8 лет до 25-летнего возраста, а также для отсрочки первой беременности (Летягин В.П., 2004).

Возможно, данные результаты можно сопоставить с характеристиками дифференцировки и распространения эстрогенных рецепторов в тканях молочной железы: тип Д1 - обеспечивает высокий уровень рецепторов и клеточной

I

пролиферации и встречается у нерожавших женщин; тип ДЗ - высоко дифференцирован и характерен для рожавших.

Однако Robert L. Reid (2007), так же проводивший анализ продолжительности приема OK и риска развития РМЖ для отсрочки первой беременности у женщин, родивших в одном и том же возрасте с контрольной группой, не принимавшей OK, не пришел к однозначному заключению, т.к. невозможно было выделить одновременно достоверную когорту женщин с одинаковым возрастом менархе, длительностью приема OK, отсутствием РМЖ у родственников и другими эндогенными факторами.

Кроме того, большое исследование, проведенное Marchbanks и соавт. в 2002г. среди женщин с 35 до 64 лет, принимающих OK, и контрольной группой, не обнаружило повышения риска РМЖ из-за длительности приема таблеток, а сам риск РМЖ на фоне приема OK составил 0,8 - 1,0 (в т.ч. у женщин с наследственной формой РМЖ), по сравнению с контрольной группой. Так же существует ряд работ, в которых отмечается, что прием OK не увеличивает, но может только усиливать влияние других факторов риска развития РМЖ или может быть сопоставим с такими факторами риска как раннее менархе или регулярное употребление алкоголя, т.е. не увеличивает риска развития РМЖ в сравнении с основной популяцией (Довгалзок А.З, 2001; Ebbs S., 1997; Foidart J.M., Colin С., Denoo X. et al., 1998; Reeves G.K., 2000; Schindler A.E., 2010).

Так же, очень важным моментом в исследовании влияния OK на развитие РМЖ на фоне применения гормональной терапии, является синтез в настоящее время современных прогестагенов (диеногест, дроспиренон), обладающих нейтральным эффектом на молочные железы (Malcolm С. Pike, 2000; Clark А. К., Miller S. J., 2001; Bachman G., Sulak P., Sampson-Landers C. Et al., 2004; Gretti M.S., 2008; Crandall J. Carolin, 2009). Так же существует мнение ряда авторов о том, что данный риск снижается при вагинальном или внутриматочном пути использования прогестинов (примером может служить внутриматочная система (ВМС) «Мирена», действующее вещество левоноргестрел 20 мкг) (Malcolm С. Pike, 2000; Sivin I., 2003; Gretti M.S., 2008; Crandall J. Carolin, 2009; Rose S., Chaudhari A., Peterson M. C., 2009). Пока отсутствуют ретроспективные исследования, охватывающие большой период использования препаратов, содержащих данные молекулы, но результаты имеющихся свидетельствуют о том, что их действие значительно отличается от других прогестагенов.

Ряд работ был посвящен непосредственному воздействию дроспиренона на ткань молочной железы, и было отмечено, что в сравнении с другими прогестинами он вызывает менее выраженное развитие боковых ответвлений протоков молочных желез (Радзинский В.Е., Полина М.Е., 2011; Parsey K.S., Pong А., 2000; Kuchl Н., 2005; Sitruk-Ware R., 2008). Кроме того, были опубликованы данные о том, что дроспиренон из всех прогестагенов, оказывает наименьшее действие на экспрессию генов в раковых клетках молочных желез, миграцию и инвазию (Сотникова JI.C, Удут Е.В., Тонких О.С., 2013; Vessey М., Painter R., 2006; Oelker W., Heimerhorst F. M., Wuttke W., 2006; Hannaford P.C., Selvaraj S., Elliott A.M. et al., 2007; Dinger J. C., Heinemann L.A.J., Kuchl-Habich D., 2007; Bitzer J. Paoletti A.M., 2009).

Так как вопрос гормональной контрацепции остается неизменно актуальным, а применение КОК, содержащих дроспиренон и левоноргестрел-содержащих ВМС, позволяют сохранить репродуктивное здоровье женщины для будущего материнства, то так же остро и на сегодняшний день стоит вопрос о влиянии этих препаратов на молочную железу в аспекте развития ее патологии и в частности

РМЖ, в том числе среди наших соотечественниц, что побудило к длительному наблюдению за данными женщинами.

1.3 Влияние заместительной гормональной терапии на риски развития рака молочной железы

По данным Госкомстата РФ за 2014г. в нашей стране проживает 30 млн. женщин менопаузального возраста. При этом около 80% женщин страдают от приливов, бессонницы и других соматических патологий, связанных с возрастными изменениями в женском организме. Прием ЗГТ, конечно, купирует многие климактерические расстройства и помогает женщине сохранять работоспособность и социальную активность. Но при этом встает вопрос о влиянии препаратов данного ряда на молочную железу, т.к. пик по развитию РМЖ приходится как раз на это время. Поэтому данный вопрос требует тщательного рассмотрения (Kahlenborn С., 2006).

Впервые препараты ЗГТ начали применяться в США около 60 лет назад (Rosano G.M.C. et al., 2001; Shindler А.Е., 2001; Scheider H.P.G., 2002)

Так «Исследование Здоровья Медсестер» (Nurses' Health Study), ретроспективно охватывающее период 1976-2000гг. ( F.Grodstein, J.Manson at al.) оценивало влияние ЗГТ на риск развития РМЖ в зависимости от времени начала терапии в период менопаузы. В данном исследовании участвовало 121 700 женщин в возрасте 30-55 лет, принимавших ЗГТ. Результатами «Исследования Здоровья Медсестер» стала сопоставимость риска развития РМЖ на фоне приема ЗГТ с такими факторами риска как ожирение и прием алкоголя.

Тем не менее, данные американского исследования WHI, опубликованные в июле 2002г. и результаты когортного исследования 1млн. женщин (Million Women Sturdy) в Великобритании, оконченного в 2003г. поставили под сомнение безопасность приема ЗГТ в отношении увеличения рисков развития РМЖ. Результатами наблюдения явилось достоверное повышение риска развития РМЖ в 2,5 раза.

Работы, проведенные в Швеции и Дании так же выявили положительную связь между риском развития РМЖ и приемом комбинированной ЗГТ (Magnusson

С., Baron J.A. et al. 1999; Persson I.s Weiderpass E. Et al. 1999; Jernstrom H., Bendahl P.-O. et al. 2003; Olsson H.K., Ingvar C., Bladstrom A. 2003; Stahlberg C., Pedersen A.T. et al. 2004). -

Однако ни в одном из вышеуказанных исследований не изучалось влияние микронизированного прогестерона.

В 1990-2000гг. во Франции было проведено проспективное исследование риска развития рака молочной железы при использовании ЗГТ в том числе синтетических прогестинов и микронизированного прогестерона в когорте E3N-

EPIC (A. Fourner, F. Berrino et al. 2005г.). По результатам риск развития РМЖ

*

составил 1,2 (доверительный интервал 1,1-1,4) и был выше на фоне приема синтетических прогестинов по сравнению с микронизированным прогестероном (1,4 и 0,9 соотвтественно).

Другим исследованием, сравнивающим влияние синтетического и микронизированного прогестерона на ткань молочной железы, стало исследование PEPI (Greendale G. A., Reboussin В. A. Et al. 2003), в котором проводилась оценка влияния различных ЗГТ и плацебо на плотность ткани молочной железы по данным рентгеновской маммографии (РММГ). По результатам, полученным за 4 года наблюдения у женщин, принимавших ЗГТ, содержащую микронизированный прогестерон, плотность тканей молочных желез на рентгенограммах снижалась и была сопоставима с рентгенограммами на фоне приема плацебо. Этот факт говорит в пользу уменьшения риска развития РМЖ на фоне приема ЗГТ, содержащей микронизированный прогестерон, однако сами авторы отмечали, что исследование затрагивало небольшой период времени и требуется более длительный период наблюдения за женщинами данной когорты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Терентьева, Ольга Игоревна, 2015 год

Список литературы.

1. АгамоваК.А. Ошибки в клинической онкологии //М.: 1993.-С.15.

2. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ / / Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. - Часть 1. - Минск. -2004. - С. 210-211.

3. Артымук Н.В., Зеленина Е.М. 10 контраверсий искусственного аборта / / Status praesans. 2014. №4(19). С. 102 - 108.

4. Березин С.А. , Демидов С.М. Гормонотерапия пролиферативно-диспластических форм фиброаденоматозов с целью профилактики рака молочной железы / / Актуальные вопросы маммологии: материалы I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Москва, 2001. - С. 199 - 201.

5. Бубликов И.Д., Куликов Е.П., Варенов Б.М. Гормональный статус у больных мастопатией / / Вопросы онкологии. - 2000. - Т. 46. - №2. - С. 172 - 174.

6. Бурдина JI.M. Дисгормональные гиперплазии ткани молочных желез -особенности развития дифференциальная диагностика / / Радиол-практ. - 2007. - №3. - С. 44 - 61.

7. Высоцкая И.В. Современные возможности терапии фиброзно-кистозной болезни. / / Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - №1 — 2. — С. 44-46.

8. Высоцкая И.В., Летягин В.П. Доброкачественные заболевания молочных желез / М.: СИМК. - 2013. С. 18-51.

9. Габуния М.С., Лобова Т.А., Егорова Л.Г., Чепелевская Э.Н. Состояние молочных желез при заместительной гормональной терапии / / Акушерство и гинекология. - 2001. - №2. - С. 50 - 53.

Ю.Габуния М.С., Лобова Т.А., Чепелевская Э.Н. Влияние комбинированных пероральных контрацептивов на состояние молочных желез / / Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. — 2000. - №1. - С. 68 - 72.

11 .Голов Л.Б. Этапы диагностики непальпируемых раков молочной железы / / Маммология, 1992. - №1. - С. 20 - 24.

12.Громова O.A., Трошин И.Ю., Лиманова O.A., Никонов A.A. / / Патофизиология вегетативно-сосудистых пароксизмов (приливы) у женщин в период менопаузы и механизм действия ß-аланина. Новая клинико-фармакологическая концепция / / Гинекология. 2010. №2. С. 29 - 36.

13.Давыдов М.И., Летягина В.П. Семинар по клинической маммологии / / М.: 2008. С.

14.Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ / / М.: 2005. С. 20-21.

15.Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2002г. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ. / / М.: 2002. С. 85.

16.Демографический ежегодник России.2010. М., 2010. С. 164.

17.Диксон А.-М. Ультразвуковое исследование молочной железы. Пер. с англ. под ред. Рожковой Н.И. / / М.: Практическая медицина. 2011. С.84 - 199.

18.Довгалюк А.З. Рак молочной железы: этиология, клиника, диагностика, лечение, вопросы медико-социальной экспертизы и реабилитации. / / СПб.: НТФФ «Полисан», 2001. - С. 5-11.

19.3аболотская Н.В., Митьков В.В., Брюховетский Ю.А. Стандартизация ультразвукового исследования молочных желез (B-режим) / / Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2002. - №4. - С. 10-12.

20.3аболотская Н.В., Заболотский B.C. Новые технологии в ультразвуковой маммографии. / / М.: Стром Фирма, 2010. - 254С.

21.Заболотская Н.В., Заболотский B.C. Ультразвуковая маммография: Учебный атлас. / / М.: Стром, 1997. -253С.

22.3анов A.C., Белик Е.О. Мастопатии и рак молочной железы. / / М.: «МЕДпресс - информ», 2005. - С. 7 - 10.

23.Зубарев А. В., Гажонова В. Е., Кислякова М. В. Контрастная эхография. Медицинская визуализация, 1998. -№>!.- С.2 - 26.

i-'!*:::. 131

24.Казаченко В.П. Современная гормональная контрацепция / / Опухоли женской репродуктивной системы. 2007. 1 - 2. С. 8 - 13.

25.Камповая-Полевая Е.Б., Чистяков С.С. Клиническая маммология. Современное состояние проблемы / / М.: Гэотар - Медиа, 2006. С. 23 - 27.

26.Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2012г.(заболеваемость и смертность) / / М., 2014. - С. 4 - 11.

27.Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 г.//М., 2014г.-С. 4-6.

28.Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году II М.: 2013. - С. -4 - 20.

29.Колосова Т.Д., Чумакова С.С. К вопросу контрацепции при доброкачественных заболеваниях молочных желез / / Актуальные вопросы маммологии: материалы научно-практической конференции. - Ижевск, 1998. -С. 17-19.

30.Корженкова Г.П., Блинов H.H. Опыт работы мобильных маммографических комплексов в России / / Маммология. - 2005. - №2. - С. 15-18.

31 .Корженкова Г.П. Комплексная рентгеносонографическая диагностика заболеваний молочной железы. / / Атлас. - М.: Стром, 2004. - С. 4 - 124.

32.Кулагина Н.В. Доброкачественные заболевания молочных желез / / М.: ООО «Типография печатных дел мастер», 2012. - С. 13-33.

33.Лазарев А.Ф. Предопухолевые заболевания молочных желез / / Барнаул. — 1997.-С. 16-20.

34.Летягин В.П. Первичные опухоли молочной железы. / / М.: издательство «Миколош», 2005. - С. 25 - 31.

35.Лизнева Д. В., Ильина Л.М. Не дать шанса сказать «нет» / / Status praesans. 2011. №9(6). С. 21-25.

36.Лисьева С. Д. Метод ультразвукового исследования в комплексной диагностике опухолей и предопухолевых заболеваний молочной железы / / Автореферат на соискание ученой степени... к.м.н., М., 1997. - С. 3-9.

37.Митина JI.A., Казакевич В.И., Фисенко Е.П., Заболотская Н.В. Лучевая диагностика патологии молочных желез с использованием системы BIRADS / / Онкология, 2013. №3. С. 17 - 20.

38.0всянникова Т.В. Дисгормональные заболевания молочных желез у пациенток репродуктивного возраста / / Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. №6. С. 49.

39.Панов В.О., Волобуев А. И., Озерова O.E. Рентгено-, УЗ - и МР-маммография в диагностике и при динамическом контроле консервативного лечения диффузных форм фиброзно-кистозной болезни, сопровождающейся масталгией. / / Науч.- организац. Аспекты и современные леч. -диагностич. Технологии в маммологии: Матер. 2 Всеросс. Науч.-практ. конф. с международным участием. - М., 2003. - С. 104- 105.

40.Плаксина Н.Д, Симоновская Х.Ю. На гребне приливной волны. / / Status praesans.2014. №4(19). С. 60-65.

41.Подзолкова Н.М., Роговская С.М.КОК: в поисках идеального контрацептива / / Status praesans.2011.№9(6). С. 47 - 51.

42.Подзолкова Н.М. КОК: уроки здравомыслия / / Status praesans. 2010. №5(4). С. 49-55.

43.Прилепская В.Н., Сметник В. П. Сила четвертого поколения / / Status praesans. 2010. №5(4). С. 29 - 34.

44.Прилепская В.Н. Первая гормональная / / Status praesans. 2010. №5(4). С. 76 -81.

45.Прилепская В.Н., Сметник В.П. Перименопауза: от контрацепции к заместительной гормональной терапии. Преимущества дроспиренона / / Гинекология, 2009. №4. С. 2 - 5.

46.Прилепская В.Н., Ревазова В.Н. Клинические аспекты внутриматочной контрацепции / / Гинекология. - 2000. - №4. - Т. 2. - С. 100 - 103.

47.Прилепская В.Н. Молочные железы и гормоны / / Материалы симпозиума. -М., 1998. С. 134- 142.

48.Радзинский В.Е. Беременность - не болезнь / / Status praesans. 2014. №4(19). С. 5-7.

49.Радзинский В.Е., Полина М.Е. Гестаген VI поколения дроспиренон: новое явление в современной гинекологии? Клиническая лекция. / / М.: 2011. - С. 20.

50.Радзинский В.Е., Молочные железы и гинекологические болезни / / М.: 2010. С. 320.

51.Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Хасханова JI.X. и соавт. Молочные железы и гинекологические болезни. - М., 2010. - С. 21-26.

52.Роговская С.И., Подзолкова Н.М. Современная контрацепция. Новые возможности и критерии безопасности: руководство для врачей / / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.-С. 26-31.

53.Рожкова Н.И. Развитие клинической маммологии в России / / Медицинская визуализация. 2005. №3. С. 100 - 103.

54.Рожкова Н.И., Харченко В.П. Лучевая диагностика заболеваний молочной железы, лечение и реабилитация / / Вып. 3. - М.: Стром, 2000. - 166С.

55.Росстат, Минздрав Р.Ф. Репродуктивное здоровье населения России.2011. Резюме отчета. М., 2012. С. 23-27.

56.Савельева И.С. Иллюзия безопасности/ / Status praesans. 2011. №9(6). С. 81 -84.

57.Савельева И.С. Молочные железы и гормональная контрацепция / / Вестник Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. 2009. TomI. -№2. -С. 23-27.

58.Савельева И.С. Влияние гормональных контрацептивов на риск развития рака молочной железы / / Гинекология. 1999. №1. — С. 19-24.

59.Сандриков В.А., Фисенко Е.П. Комплексная ультразвуковая диагностика заболеваний молочной железы. Методическое пособие. / / М.: 2002, 44 С.

60.Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы / / М.: Медпресс-информ. 2009. С. 9-16.

61.Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология / / М.: Медпресс информ, 2008. - С. 236 — 241.

62.Серова О.Ф., Антонова Г.Е. Факторы риска развития фиброзно-кистозной мастопатии в репродуктивном возрасте и современные подходы к ее лечению / / Гинекология. 2005. Том 07. №3. С.

63.Сметник В.П. Заместительная гормональная терапия в климактерии / / Status praesans. 2011. №2(5). С. 50 - 54.

64.Сотникова Л.С, Удут Е.В., Тонких О.С. Применение Визанны при эндометриозе в сочетании с доброкачественной патологией молочных желез / / Проблемы репродукции, 2013. №4. Т. 19. С. 44 - 50.

65.Стариков В.И. Фиброзно-кистозная мастопатия / / Международный медицинский журнал, 2002. -№ 1 - 2. - С. 144-148.

66.Статистический сборник Федеральной службы государственной статистики, 2010-2013. С 10-15.

67.Тарасова М.А., Лекарева Т.М. Проблемы репродукции / / 2009. Т. 4. С. 89 -92.

68.Тонких О.С., Сотникова Л.С. Особенности ультрасонографической характеристики диффузных форм фиброзно-кистозной болезни молочных желез: Материалы II Междисциплинарного форума «Медицина молочной железы» / / М.: ООО «Медиабюро Статус презенс», 2012. - С. 57 - 59.

69.Тагиева Т.Т. Доброкачественные заболевания молочных желез позднего репродуктивного возраста / / Гинекология. - 2001. - Т.З. - №3 - С. 107 - 110.

70.Тотчиев Г.Ф., Маклецова С.А., Аветисян Р.В. Свобода контрацептивного выбора / / Status praesans. 2014. №4(19). С. 77 - 84.

71.Трофимова Е.Ю., Комплексная ультразвуковая диагностика заболеваний молочной железы. Автореф. ... дис. .. .докт.мед. наук / / М., 2000. - 39С.

72.Трофимова Т.Н., Солнцева И.А. Возможности эхографии в диагностике диффузной-фиброзно-кистозной мастопатии / / Sono Асе -Ultrasund. - 2000. -№6. С. 79-84.

73.Труфанов Г.Е. Руководство по ультразвуковой диагностике заболеваний молочных желез. / / Спб.: «ЭЛБИ -СПб», 2009. - 351 С.

74.Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Ивнова Л.И. Ультразвуковая диагностика / / СПб.: Элби- СПб., 2012. - С. 18 - 136.

75.Фисенко Е.П. Изменения кровотока как критерий диагностики рака молочной железы / / Ангиология и сосудистая хирургия, 2009. Т. 15. №1. С. 33 -38.

76.Фисенко Е.П. Ультразвуковая диагностика злокачественных нообразований молочной железы. / / Врач, 2004. № 11. - С. 61 - 63.

77.Фишер У., Баум Ф., Люфнер-Нагель С. Лучевая диагностика. Заболевания молочных желез. / / М.: МЕДпресс-информ, 2009. - С. 47 - 97.

78.Хайленко В.А., Комов Д.В., Богатырев В.Н. Диагностика рака молочной железы. / / Медицинское информационное агенство. - Москва. - 2005. - С. 14-19.

79.Харченко В.П., Рожкова Н.И., Меских Е.В. Роль лучевых методов исследования при дифференциальной диагностике фиброаденом и медуллярного рака молочной железы.//Маммология. 2005. -№1. - С. 23 -31.

80.Чистяков С.С., Сельчук В.Ю. Лечебная тактика при фиброзно-кистозной болезни молочных желез. / / М.: 2005. - С. 4 - 12.

81.Чичигин A.A. Контрацепция при диффузных доброкачественных заболеваниях молочной железы / / Маммология. - 1997. - №1. - С. 3 - 8.

82.Чумакова С.С., Колосова Т.Л. особенности контрацепции при заболеваниях молочной железы / / Актуальные вопросы маммологии: материалы научно-практической конференции. - Ижевск, 1998. - С. 203 - 206.

83.Шевченко Е.П. Рентгеновская и ультразвуковая диагностика непальпируемых образований молочной железы / / Дис. На соиск. Уч. Степ. Канд. Мед. Наук.-М., 1997. - 167С.

84.Школьник Л.Д. Ранняя диагностика заболеваний молочной железы / / Мед. вестник. - 2005. - №30. - С. 9 - 11.

85.Юрен'ева С.В., Юцковская Я.А., Ильина JI.M. Красота как доступная роскошь/ / Status praesans. 2011.№9(6). С. 64 - 66.

86.Archer D. F., Thorneycroft I.H., Foegh M. et al. Long-term safety of drospirenone-estradiol for hormone therapy: a randomized, doubl-blined, multicenter trial / / Menopause. 2005. №12. P. 716 - 727.

87.Althuis M. D., Brinton L.A., Grant E.C.G. et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer / /N. Engl. J. Med. 2002. №347(18). P. 1448 - 1449.

88.Bachman G., Sulak P., Sampson-Landers C. et al. Efficacy and safety of low-dose 24-day combined oral contraceptive 20jig ethynilestradiol and 3 mg drospirenone / / Contaception, 2004. Vol.70. P. 191 - 198.

89.Banks E. Hormone replacement therapy and the sensitivity and specificity of breast cancer screening: a review / / J. Med. Screen. 2001. №8. P. 29 - 34.

90.Berg W.A., High-Resolution Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography with Compression is highly Accurate in Depicting Primary Breast Cancer / / J. Breast. - 2006. - Vol. 12, №4. - P. 3 09 - 323.

91.Bird R.E., Wallace T. W., Yankansas B.C. Analysis of cancer missed at screening mammography / / Radiology.1992. - 184. - P. 613 - 617.

92.Birdwell В., Ikeda D., Jefrey S. Preliminary experience with Power Doppler imaging of solid breast masses / / AJR. - 2003. - Vol. 169. - P. 703 - 707.

93.Bitzer J. Paoletti A.M. Added benefits and user satisfaction with a low-dose oral contraceptive containing drospirenone: results of three multicenter trials / / Clin. Drug. Invest. 2009. Vol. 29(2). P. 73 - 78.

94.Calvel-Chapson F. and the E3N-EPIC Group. Different effects of reproductive factors on the risk of pre- and post-menopausalbreast cancer. Results from a large cohort of French women / / Br. J. Cancer. 2002. №4. P. 723 - 727.

95.Chen C.L., Weiss N.S., Newcomb P. et al. Hormone replacement therapy in relation to breast cancer / / JAMA. 2002. №287. P. 734 - 741.

96.Chlebowsky R.T., Hendrix S. L., Longer R.D., Stefanick M. L., Gass M. et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in

healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiatives Randomized Trail / / JAMA. 2003. №289. P. 3243 - 3253.

97.Clark A. K., Miller S. J. The debate regarding continuous use of oral contraceptives / / Ann. Pharmacother, 2001. Vol. 35. P. 1480 - 1484.

98.Coidit G.A., Hankinson S.E., Rosner B. et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women / / N. Engl. J. Med. 1995. - №332. P.1589 - 1593.

99.Cosgrove D., Eckersley R. Breast / / Ultrasound in Med. And Biol. - 2000. -Vol.26.-P. 110-115.

100. Crandall J. Carolin New-Onset Breast Tenderness After initiation of Estrogen Plus Progestin Therapy and Breast Cancer Risk / / ARCH INTERN MED. 2009. Vol. 169. №18.

101. Deligeoroglou E., Michailidis E., Creatsas G. Oral contraceptives and reproductive system cancer / / Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. №997. P. 199 - 208.

102. Dinger J., Minh T.D., Buttmann N., Bardenheuer K. Effectivness of Oral Contraceptive Pills in a Large U.S. Chohort Comparing Progestogen and Regimen/ / Obstetr. Gynecol., 2011. №117. P. 33 - 40.

103. Dinger J. C., Heinemann L.A.J., Kuchl-Habich D. The safety of a drospirenone-contaning oral contraceptive: final results from the Europian Active Surveillance sturdy on Oral Contraceptives based on 142475 women-years of observation / / Contraception, 2007. Vol. 75. P. 344 - 354.

104. Dixon J.M., Walsh J., Paterson D. et. al. Color Doppler ultrasonography studies of benign and malignant breast lesion / / Br. J. Surg. - 1992. - №79. P. 259 - 60.

105. Dumeaux V. Breast cancer and cpecific types of oral contraceptives: a large Norvegian cohort study / / Int. J. Cancer, 2003. Vol. 105, №6. P. 844 - 850.

106. Ebbs S. Breast cancer risk with cyst type in cystic disease of the breast. Consystency of cyst type needs to be known (letter) / / B.M.J. - 1997. - Vol. 315, 7107.-P. 545.

107. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al. Cancer incidence and mertality wordwide / / IARC. CancerBase. 2012. Vol. 1, 0. №11. P. 345- 476.

108. Fisher U., Helbich T. ACR BI-RADS. Illustrierte Anleitung zur einheitlichen Befunderstellung von Mammographie, Mammosonographie, MR Mammographie / / Stuttgart: Thieme. 2006. P. 25 - 176.

109. Foidart J.M., Colin C., Denoo X. et al. Estradiol and progesterone regulate the proliferation of human breast epithelial cells / / Fertil. Steril. - 1998. - Vol.69. -№5. — P. 963-969.

110. Fourner A., Berrino F., Avenel V., Clavel-Chapelon F. Риск развития рака молочной железы при использовании разных видов заместительной гормональной теарпии в когорте E3N-EPIC / / Проблемы репродкуции. 2005. №4. С. 77-83.

111. Friedenreich С., Bryant Н., Alexander F. et al. // Int. J. Epidemiol. -2000. -Vol. 177.-P. 44-47.

112. Jernstrom H., Bendahl P.-O., Lidfeldt J. et al. A prospective study of different types of hormone replacement therapy use and the risk of subsequent breast cancer: the women health in the Lund area (WHILA) sturdy (Sweden) / / Cancer Caus. Control. 2003. №14. P. 673 - 680.

113. Giretti M. S. The effects of drospirenone on the breast / / Gyneacology Forum. 2008. №13. P.18 -21.

114. Grabrick D. M., Hartmann L.C., Cerhan J.R., et al. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer / / JAMA. 2000. №284(14). P. 1791 -1798.

115. Greendale G. A., Reboussin B. A., Slone S. et al. Postmenopausal hormone therapy and change mammographie density II J. Nail. Cancer Inst. 2003. №95. P.30-37.

116. Grodstein F, Manson J, Stampfer M. Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women's Health 2006; №15. P. 35-44.

117. Hannaford P.C., Selvaraj S., Elliott A.M. et al. Cancer risk among user of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioners oral contraception sturdy / / BMJ, 2007. №335. P. 651.

118. Harris J.R. Diseases of the breast. / / Br. J. Surg. - 1996. №82. P. 456 -459.

119. Hersh A.L., Stefanick M.L., Stafford R.S. National use of postmenopausal hormone therapy: annual trends and response to recent evidence / / JAMA. 2004. №291. P. 1701 - 12.

120. Kahlenborn C. Oral contraceptive use as a risk factor for premenopausal breast cancer: A meta - analysis / / Mayo. Clin. Proc., 2006. Vol. 81, №10. P. 1290-1302.

121. Kuchl H. New gestagens - advantages and disadvantages / / Ther. Umsch. 2005. Vol. 58(9). P. 527-533.

122. Kumle M. Use of oral contraceptives and breast cancer risk: The Norwegian - Swedish Women's Lifestyle and Health Cohort Study / / Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2002. Vol. 11. P. 1375 - 1381.

123. MacMahon B. Age of first birth and breast cancer risk. / / Bull. Wld. Health Org. 1970. - №43. P. 209 - 231.

124. Magnusson C., Baron J.A., Correia N. et al. Breast-cancer risk following long-term oestrogen - and oestrogen-progesin-replacement therapy / / Int. J. Cancer. 1999. №8. P. 339 - 344.

125. Malcolm C. Pike Progestins and menopause: epidemiological studies of risks of endometrial and breast cancer / / Elsevier Science Inc. 2000. P. 659 -664.

126. Mansel R.E., Webster D.J.T., Sweetland H.M. Breast pain and nodularity. / / In: Benign Disoders and Diseases of the Breast. - Elsevier, 2009. - P. 107 - 113.

127. Marchbanks P. A., McDonald J.A., Wilson H. G. et al. Oral contraceptives and the risk of the breast cancer / / N. Eng. J. Med. 2002. №346. P. 2025.

128. Matsuna T., Kawakami Y., Namba K., Fujii M. Intraductal biopsy for diagnosis and treatment of intraductal lesions of the breast. / / Cancer. 2004. Nov. 15.15101 (10). P.2164 —2169.

129. Metreweli C. Correlative imaging of axillary nodes / / Ultrasound in Med. And Biol. - 2000. - Vol.26., №4. - P. 125 - 137.

130. Million Women Sturdy Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Sturdy / / Lancet. 2003. №362. P. 419 -427.

131. Miller A. The Canadian national breast cancer sturdy II J. Natl. Cancer Inst. 2000. Vol. 92. P. 1490 - 1499.

132. Miller A. Etiology and Risk Factors in Breast Cancer. Current Respectives in Breast Cancer. - New Deli, 1988. - P. 91 - 96.

133. Miller A. Policies of screening for breast cancer in Canada / / Int. breast screening workshop. Rocvills (USA). 1988. P. 17.

134. Mosher W.D., Martinez G.M., Chandra A., Amba J.C., Willson S.J./ / Use of contrceptation and use of family planning services in the United States. 1982 -2002. Adv. Data, 2004. №350. P. 1 - 36.

135. Nelson A. L., Westhoff C., Schnare S.M. Real-word patterns of prescription refills for branded hormonal contraceptives: a reflexon of contraceptive discontinuation/ / Obstetr. Gynecol., 2008. Vol.112, №4. P. 782 -787.

136. Oelkers W., Helmerhorst F. M., Wuttke W. Effect of an oral contraceptives containing drospirenone on the rennin-angiotensin-aldosterone system in healthy female volunteers / / Gynecol. Endocrinol. 2006. Vol. 14. P. 204 - 213.

137. Olsson H.K., Ingvar C., Bladstrom A. Hormone replacement therapy containing progestins and given continuously increases beast carcinoma risk in Sweden / / Cancer. 2003. №97. P.1387 -1392.

138. Parsey K.S., Pong A. An open-label, multicenter study to evaluate Yasmin, a low-dose combination oral contraceptive containing drospirenone, a new progestogen / / Conraception. 2000. Vol. 61(2). P. 105 - 111.

139. Persson I., Weiderpass E., Bergkvist R. et al. Risks of breast and endometrial cancer after estrogen and estrogen-orogestin replacement / / Cancer Caus. Cjntrol. 1999. № 10. P. 253-260.

140. Persson I., Thurfiel E., bergster R., Holmberg I. Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer: nested case-control study in a cohort of Swedish women attending mammography screening / / Int. J. Cancer. 1997. №72. P. 758-761.

141. Pike M.C., Ross R.K., Spicer D.V. Problems involved in including women with simple hysterectomy in epidemiologic studies measuring the effects of hormone replacement therapy on brest cancer risk / / Am. J. Epidemiol. 1998. №147. P. 718-721.

142. Porch J.V., Lee I.M., Cook N.R. et al. Estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk: the Women's Health Sturdy United States) / / Cancer Causes Control. 2002. №13. P. 847 - 854.

143. Ray W.A. Evaluating medication effects outside of clinical trials: new-user designs / / Am. J. Epidemol. 2003. №158. P.915 - 920.

144. Reeves G.K. Hormonal and other factors in relation to survival among breast cancers / / Int. J. Cancer, 2000. Vol. 89. P. 293 - 299.

145. Robert L. Reid. Hormonal Contraception and breast cancer: Keeping Perspective / / Obstetr. & Gyneacol. Canada. 2007. № 29 (3). P. 207 - 209.

146. Rockhill B., Coidit G.A., Rosner B. Bias in breast cancer analyses due to error in age at menopause / / Am. J. Epidemiol. 2000. №151. P. 404 - 408.

147. Rosano G.M.C., Mercuro G., Vitale C. et al. How progestins influence the cardiovascular effect of hormone replacement therapy// Gynecologycal endocrinology. - 2001. - N6., Vol. 15 - P. 9 - 17.

148. Rose S., Chaudhari A., Peterson M. C. / / Advanced Drug Delivery Reviews, 2009. Vol.61, №5. P. 808 - 812.

149. Ross R.K., Paganini-Hill A., Wan P.C., Pike M.C. Effects of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin / / J. Natl. Cancer. Insl. 2000. №92. P. 328 - 332.

150. Santamaría G., Velasco M., Farre et al. Power Doppler Sonography of invasive breast carcinoma: does tumour vascularization contribute to prediction of axillary status. / / Radiology. 2005. №234. P. 374 - 380.

151. Seradour B., Esteve J., Heid P. et al. Yjrmone replacement therapy and screening mammography: analysis of the results in the Bouches du Rhone programme / / J. Med. Screen. 1999. №6. P. 99 - 102.

152. Seidmann H., Stellman S.D., Mushinski M. N. A different perspective on breast cancer risk factors: some implication of the nonattributable risk / / CA, 1982-№32. P.301-313.

153. Schairer C., Lubin J., Troisi R. et al. Menopausal Estrogen and Estrogen-Progestin Replacement Therapy and Breast Cancer Risk / / JAMA. 2000. №283. P. 485-491.

154. Scheider H.P.G. The view of the international menopausal Society on the Women's Health Initiative / / Climacteric. - 2002. - №5(3). P. 211 - 216.

155. Schindler A.E. Dydrogesterone and other progestins in benign breast deasease: an overview / / Arch. Gynecol. Obstet. - 2010. - №11. P.234-238.

156. Schindler A.E. Progestins and endometrial cancer / / Ginecological endocrinology. - 2001. - №6, vol.15. - P. 29 - 36.

157. Shindler A.E. Effect of orogestines on the breast - protective or proliferative? / / Zentrabl. Gynacol. - 1997. - Vol. 119. - №8. - P. 359 - 365.

158. Schlesselman J. , Stadel B.V.,Murray P., Lais S.H. Breast cancer risk in relation to type of estrogen contained in oral contraceptives / / Contraception. 1987. №36(6). P. 595-613.

159. Silverstein M. J. Current controversies in ductal carcinoma in situ of the breast: summary from the Lynn Sage Breast Cancer Symposium. / / Journal of the American College of Surgeons 2003; №197(1). P. 115-8.

160. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins / / Maturitas. 2008. Vol. 61(1-2). P. 151-157.

161. Sivin I. / / Drug safety, 2003. Vol. 26. №5. P. 303 - 335.

162. Snelling J.D., Abdullah N., Brown G. et al. Mesurement of tumors size in case selection for breast cancer therapy by clinical assessment and ultrasound. / / European Journal of Surgical Oncology. 2004. №30(1). P. 5 - 9.

163. Stahlberg C., Pedersen A.T., Lynge E. et al. Increased risk of breast cancer . following different regimens of hormone replacement therapy frequently used in

Europe //Lnt. J. Cancer. 2004. №109. P. 721 - 727.

164. Tavossoli F. Atypical hyperplasia: a morphologic risk factor for subsequent development of invasive breast carcinoma / / Cancer. Invest. 1992. №10. P. 433 -441.

165. Tavassoli F.A., Devilee P. Tumors of the breast. / / JARC. Press. Lion. 2003. P. 10-112.

166. Terry M.B., Gammon M.D., Schoenberg J.B. et al. Jral contraceptive use and cyclin D1 overexpression in breast cancer among yang women / / Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002. №11 (10). P. 1100 - 1103.

167. Tosteson A. N. A. Breast cancer risk factors in relation to breast density (United States) / / Cancer Causes & Control - CANCER CAUSE CONTROL ,2006.-vol. 17, no. 10, P. 1281 -1290.

168. Tosteson A.N.A. Has the Impact of Hormone Replacement Therapy on Health-Related Quality of Life Been Undervalued? / / Journal of Womens Health & Gender-based Medicine - J WOMENS HEALTH GENDER-BASE M , 2000. -Vol.9, no. 2, P. 119-130.

169. Trivers K.F. Oral contraceptives and survival in breast cancer patients aged 20 to 54 years / / Epidem. Biomarcers Prev., 2007. Vol. 16. №9. P. 1822 - 1827.

170. Vessey M., Painter R. oral contraceptive use and cancer: Findings in a large cohort sturdy 1968 - 2004 / / Br. J. Cancer, 2006. Vol. 95. P. 385 - 389.

171. Weiss H.A. Epydemiology. - 1997. №8. - P. 181 - 187.

172. Wilkinson L.S., Given-Wilson R., Hall T. et al. Increasing the diagnosis of multifocal primary breast cancer by the use of bilateral whole-breast ultrasound. / / Clinical Radiology. 2005. №60. - P. 573 - 578.

173. Wingo P. Lee N.C., Ory H.W. et al. Age-specific differences in the relationship between oral contraceptive use and breast cancer / / Obstet. Gynecol. 1991. №78(2). -P. 161-170.

174. Wingo P. Oral contraceptives and the risk of death of breast cancer / / Obstet. Gynecol., 2007. Vol. 110. P. 793 - 800.

175. Women's Health Initiatives Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in menopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiatives randomized controlled trail / / JAMA. 2004. №291. - P. 1701 - 1712.

176. Yager J.D., Davidson N.E. Estrogen carcinogenesis in breast cancer / / N. Engl. J. Med. 2006. 354. P. 270 - 282.

177. Yang W.T., Meterweli C. Color Doppler Flow in normal axillary lymph nodes. / /Br. J. Radiol. 1998.71(884). P. 381 -382.