Состояние общей и местной иммунной защиты и оценка эффективности иммунокоррекции при пневмонии и хронической обструктивной болезни легких у мужчин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Дубинина, Виктория Васильевна

  • Дубинина, Виктория Васильевна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2005, Владивосток
  • Специальность ВАК РФ14.00.36
  • Количество страниц 187
Дубинина, Виктория Васильевна. Состояние общей и местной иммунной защиты и оценка эффективности иммунокоррекции при пневмонии и хронической обструктивной болезни легких у мужчин: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.36 - Аллергология и иммулология. Владивосток. 2005. 187 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дубинина, Виктория Васильевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Клинико-иммунологические аспекты пневмококковой инфекции и ее роль в развитии бронхолегочных заболеваний.

1.1 .Распространенность заболеваний органов дыхания

1.2.Роль S. pneumoniae при заболеваниях органов дыхания.

1.3. Микробиологическая характеристика пневмококков.

1 АЭпидемиологические и клинические аспекты пневмококковой инфекции.

1.5. Иммунопатогенез пневмококковой инфекции.

1.6. Неспецифическая иммунопрофилактика и иммунотерапия заболеваний органов дыхания бактериальной природы, в том числе пневмококковой этиологии.

1.7. " Пневмо 23" — вакцина для специфической профилактики пневмококковых инфекций.

Глава 2. Методы исследования и клиническая характеристика больных

2.1. Методы исследования.

2.2. Клиническая характеристика больных.

2.3. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Особенности иммунного статуса обследованных больных с пневмококковой инфекцией дыхательных путей.

3.1. Фенотип лимфоцитов у больных бронхолегочной патологией.

3.1.1. Фенотип лимфоцитов у больных с ХОБЛ.

3.1.2. Фенотип лимфоцитов у больных с внебольничной пневмонией.

3.2. Оценка факторов гуморального иммунитета.

3.2.1. Состояние гуморального иммунитета у больных ХОБЛ.

3.2.2.Показатели гуморального иммунитета у больных с внебольничной пневмонией.

3.3. Оценка показателей фагоцитоза у больных с бронхолегочной патологией.

3.3.1. Состояние фагоцитарной защиты у больных ХОБЛ.

3.3.2 Показатели фагоцитарной защиты у больных с внебольничной пневмонией.

3.3.3. Оценка площади иммунных нарушений с помощью графического анализа.

Глава 4 .Уровень ИЛ-4 и ФНО-а у больных с бронхолегочной патологией,.

4.1. Уровень ФНО-а в сыворотке крови и БАЛЖ у больных с ХОБЛ.

4.2. Уровень ФНО-а в сыворотке крови и БАЛЖ больных с внебольничной пневмонией.

4.3. Уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сыворотке крови и БАЛЖ больных с ХОБЛ.

4.4. Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови и БАЛЖ у больных с внебольничной пневмонией.

Глава 5. Клинико-иммунологические критерии применения иммуно-корректора ликопид у людей с бронхолегочными заболеваниями.

5Л. Ликопид в комплексном лечении больных ХОБЛ.

5.2. Ликопид в комплексном лечении больных с внебольничной пневмонией.

5.3. Рейтинговая оценка степени иммунных расстройств у больных с ХОБЛ и внебольничной пневмонией на фоне иммунотропной терапии.

Глава 6. Специфическая иммунопрофилактика пневмококковой инфекции и клинико-иммунологическая эффективность применения комплексной полисахаридной пневмококковой вакцины «Пневмо-23» у больных ХОБЛ и внебольничной пневмонией.

6.1. Специфическая иммунопрофилактика пневмококковой инфекции у больных с ХОБЛ.

6.1.1. Определение специфических антител к пневмококку в группе вакцинированных пациентов с ХОБЛ.

6.2. Специфическая иммунопрофилактика пневмококковой инфекции у реконвалесцентов внебольничной пневмонии.

6.2.1. Определение уровня специфических антител к S. pneumoniae у рекон-валесцентов внебольничной пневмонии.

6.3. Рейтинговая оценка степени иммунных расстройств у больных с ХОБЛ и внебольничной пневмонией на фоне иммунопрофилактики.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Аллергология и иммулология», 14.00.36 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние общей и местной иммунной защиты и оценка эффективности иммунокоррекции при пневмонии и хронической обструктивной болезни легких у мужчин»

Актуальность исследования:

Заболевания органов дыхания представляют собой серьезную проблему здравоохранения, поскольку их удельный вес значительно увеличился за последние годы. Данной ситуации способствует ряд факторов: с одной стороны это - загрязнение окружающей среды, нарушение правил утилизации промышленных отходов, лесные и торфяные пожары, и как следствие, появление большего числа ирритантов, рост табакокурения, алкоголизма, ухудшение социального положения и снижение жизненного уровня населения, непрекращающийся поток беженцев и переселенцев [166]. С другой стороны: появление новых патогенов, нерациональное повсеместное использование антибиотиков, рост числа вторичных иммунодефицитных состояний также способствуют увеличению заболеваний органов дыхания [59,60,148,166]. Пневмония остается актуальной проблемой в клинике внутренних болезней. В России среднестатистический показатель заболеваемости составляет 10-15% [164,165]. В последние годы в нашей стране отмечается устойчивая тенденция увеличения смертности от пневмонии [64,132,164,165]. Хроническая об-структивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает 1 место (55%) в структуре распространенности болезней органов дыхания, существенно опережая пневмонию (14%) [4,166]. По официальным данным Министерства Здравоохранения и социального развития РФ в стране зарегистрировано 2,4 млн. больных ХОБЛ. В то же время, по результатам подсчетов с использованием эпидемиологических маркеров гипотетически свыше 11 миллионов человек страдают ХОБЛ [4]. Смертность от этого заболевания постоянно растет, и по прогнозам Всемирной организации Здравоохранения к 2020 году ХОБЛ будет занимать 5 место (в 1992 году- 12-ое) среди всех причин смертности. Ожидается, что рост распространенности курения в мире продолжится, в результате чего к 2030 году смертность от ХОБЛ удвоится [167,179].

В последнее время изменилось классическое течение и этиология заболеваний органов дыхания, особую обеспокоенность у медиков всего мира вызывает пневмококк или S. pneumoniae. Проблема пневмококковой инфекции актуальна на сегодня настолько, что в некоторых странах Европы созданы центры по изучению и контролю над пневмококковой инфекцией, расшифрован геном пневмококка, созданы эффективные вакцины для специфической иммунопрофилактики, ряд вакцин в данный момент находится на стадии клинических испытаний [226]. Такое пристальное внимание к пневмококку связано с рядом факторов. Во-первых, пневмококк - лидирующий этиологический агент внебольничных пневмоний, по данным ряда авторов его доля составляет 35%-76% [20,25,33,37,41,82,116,133,135,169,221]. Во-вторых, при инвазивной пневмококковой инфекции возможно развитие сепсиса, артрита, эндокардита [116,212]. В-третьих, во всем мире наблюдается рост угрожающего числа антибиотикорезистентных штаммов пневмококка. Впервые антибиотикорезистентные пневмококки были выделены в Италии и быстро распространились по всему миру. По данным международного исследования "Alexander Project 1992-93", посвященного изучению антибиотикорезистентных штаммов S. pneumoniae, рост их числа составляет от 2,5% до 11,3% [198]. Распространенность пенициллинрезистентных пневмококков (ПРП) в мире варьирует от 0 до 56% [169,198,219]. В России пенициллиноре-зистентность S. pneumoniae по данным многоцентрового исследования Пе-ГАС-1, в 1999-2000 гг. составила 9% и было выявлено 3 штамма с МПК (минимальная подавляющая концентрация) 4,0 мкг/мл [74]. Для многих регионов мира весьма актуальна растущая резистентность S. pneumoniae к макролидам [198]. Описаны случаи неэффективности макролидных антибиотиков при ВП, ассоциированной с резистентными штаммами S. pneumoniae (МПК для эритромицина >8 мкг/мл) [219]. При этом в большинстве из них отмечалась пневмококковая бактериемия. В России устойчивость S. pneumoniae к макролидам невысока — 6-7% [74, 162]. В то же время существенна резистентность S.pneumoniae к тетрациклину и ко-тримоксазолу -27% и 33% соответственно [162]. В-четвертых, пневмококковой инфекции подвержены не только иммунокомпрометированные лица, но и люди с нормально функционирующей иммунной системой, на что делают акцент многие авторы [20,50,169,190,238].

Нами были проанализированы данные бактериологических исследований мокроты в Амурской областной больницы за 2001 год. В результате проведенного анализа сделаны выводы о превалирующей роли пневмококка при заболеваниях органов дыхания. За период 2001 года обследованы 1684 больных, из них 1526 - лица с заболеваниями органов дыхания, находящиеся на лечении в пульмонологическом и торакальном отделениях и 158 больных из различных отделений, предъявляющих жалобы со стороны бронхолегоч-ной системы. При бактериологическом исследовании у лиц с патологией органов дыхания пневмококк выявлен в 91,3% (1394 больных), в микробной ассоциации с непатогенными нейссериями в 56,8% (792) и в ассоциации с другими возбудителями в 43,2% случаях (602 больных). Пневмококк не обнаружен всего в 8,6% случаях. В других отделениях также зарегистрирована ведущая роль пневмококка, он обнаружен у 75 (47,5%) из 158 больных, у 39 (24,7%) он выявлен в ассоциации с другими возбудителями и в 14 (8,8%) случаях не обнаружен.

Вследствие высокой распространенности и недостаточно эффективных методов лечения как ХОБЛ, так и внебольничная пневмония, приводят к снижению качества жизни, наносят экономический ущерб обществу, так как, в основном, страдает трудоспособное население, повсеместно наблюдается рост хронических заболеваний, инвалидизации и смертности больных [4,37, 39,44,55,64,82,112,161,168,178,181,208]. Поэтому мы считаем целесообразным углубленное изучение иммунных механизмов патогенеза пневмококковой инфекции, использование иммуноориентированной терапии в комплексном лечении больных, а также изучение клинико-иммунологической эффективности специфической вакцинации против пневмококковой инфекции с мониторингом уровня антител и оценкой иммунного статуса. Цель работы: Охарактеризовать особенности местной и общей иммунной защиты и расширить представление о механизмах иммунокорригирующего действия препарата ликопид и вакцины «Пневмо 23» при пневмониях и ХОБЛ у мужчин. Задачи исследования:

1. Исследовать фенотип лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD19), гуморальные факторы (сывороточные иммуноглобулины - Ig М, G, А, Е, уровень ЦИК и комплемента) и показатели фагоцитоза у мужчин с ХОБЛ, у которых в период обострения выделен пневмококк.

2. Исследовать фенотип лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD19), гуморальные факторы (сывороточные иммуноглобулины - Ig М, G,A, Е, уровень ЦРЖ и комплемента) и показатели фагоцитоза у мужчин с внебольничной пневмонией, вызванных S. pneumoniae.

3. Оценить содержание цитокинов ИЛ-4, ФНО-а в бронхоальвеолярной жидкости (БАЛЖ) и в сыворотке крови обследованных.

4. Изучить напряженность специфического гуморального иммунитета к исследуемым серовариантам пневмококка у обследованных.

5. Исследовать иммунологическую эффективность применения ликопида в комплексном лечении больных с обострением ХОБЛ и внебольничной пневмонией пневмококковой этиологии.

6. Оценить клинико-иммунологическую эффективность вакцинации поликомпонентной вакциной «Пневмо 23» после перенесенной пневмонии и в период ремиссии ХОБЛ.

Научная новизна исследований:

Впервые дан анализ уровня цитокинов в зависимости от показателей иммунного статуса, бактериальной нагрузки и уровня клеток периферической крови больных, что наглядно характеризует цитокинопосредованные реакции при ВП и ХОБЛ. Впервые показано, что при заболеваниях легких ФНО-а активирует фагоцитарную активность, при этом при ХОБЛ увеличивается только удельный вес фагоцитирующих нейтрофилов, тогда как при пневмонии происходит активация и количественных, и качественных показателей фагоцитоза.

Впервые проведена комплексная оценка эффективности вакцинации с мониторингом уровня специфических антител к S. pneumoniae и показателей иммунного статуса у пациентов, вакцинированных после перенесенной пневмонии. При мониторинге уровня антител установлено отсроченное формирование специфического иммунного ответа в группе больных после перенесенной ВП. Установлено неспецифическое иммуномодулирующее действие вакцины «Пневмо 23» при внебольничной пневмонии и у пациентов с ХОБЛ.

Уточнены механизмы иммунокорригирующего действия препарата ликопид в комплексном лечении больных с ХОБЛ и пневмонией пневмококковой этиологии.

Практическая ценность работы:

1. Серологические исследования свидетельствуют о существенной этиологической значимости серовариантов 23 F, 9N в этиологии внебольничной пневмонии и серотипа пневмококка 9N при ХОБЛ.

2. Дана комплексная оценка механизмам иммунного ответа при ВП и ХОБЛ, что позволяет целенаправленно и дифференцированно подходить к выбору иммуноориентированной терапии.

3. Изучено содержание ИЛ-4 и ФНО-а в БАЛЖ больных с ВП и ХОБЛ. Выявлена повышение уровня ФНО-а в БАЛЖ при большей степени воспаления и максимальными количественными показателями пневмококка. Установлены возрастные особенности местной защиты органов дыхания.

4. Обоснована целесообразность включения иммунокорригирующей терапии в традиционную схему лечения больных. Показана иммунологическая эффективность препарата ликопид в дозе 2 мг/сутки в комплексном лечении больных ХОБЛ и ВП,

5. Подтверждена эффективность проведения вакцинации «Пневмо 23» у больных ХОБЛ в стадию ремиссии с формированием специфического иммунитета через 1 месяц после вакцинации и нарастанием уровня антител через 6 месяцев после вакцинации.

6. Показано, что вакцинация «Пневмо 23» после ВП оказывает неспецифическое иммуномодулирующее действие с максимальным уровнем специфических антител через 6 месяцев после вакцинации.

Материалы по клинико-иммунологической эффективности иммунокор-ригирующего препарата ликопид в терапии больных ХОБЛ и пациентов с ВП, опыт применения поликомпонентной вакцины «Пневмо 23» у этих больных вошли в методические рекомендации: «Клинико-иммунологические аспекты применения иммунокорригирующего препарата - ликопида в комплексной терапии у больных с внебольничной пневмонией и ХОБЛ» и «Клинико-иммунологические аспекты применения поликомпонентной пневмококковой вакцины «Пневмо 23» у реконвалесцентов внебольничной пневмонии», утвержденные АГМА и департаментом здравоохранения Амурской области (г. Благовещенск, 2004). Данные практические рекомендации внедрены в практическое здравоохранение г. Благовещенска, Амурской, Сахалинской области и Приморского края и учебный процесс ВГМУ, АГМА Апробация материалов диссертации:

Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах международного, российского и регионального уровня: научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционной патологии на Дальнем Востоке России» (Хабаровск, 2002); IV и V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной терапии» (Москва, 2002, 2003); V конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002); II всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004); международной научной конференции «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере» (Сургут, 2004); IX Всероссийской научно -практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт- Петербурге» (СПб, 2005).

Публикации: Основные результаты изложены в 15 публикациях, в том числе в 2 методических рекомендациях и в 1 пособии для врачей. Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 185 листах машинописного текста, состоит из 6 глав, содержит введение, обзор литературы, описание материалов, методов исследования, результаты исследования, выводы, рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую науку и практику, список использованной литературы, содержащий 254 источника, включая 172 отечественной и 82 зарубежной. Диссертация иллюстрирована 65 таблицами и 11 рисунками.

Похожие диссертационные работы по специальности «Аллергология и иммулология», 14.00.36 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Дубинина, Виктория Васильевна

Выводы:

1.У больных ХОБЛ в стадию обострения установлен дисбаланс в системе клеточного и гуморального иммунитета, характеризующийся дефицитом СОЗ,С04-лимфоцитов, снижением ФЧ и СЭФ, нарастанием уровней иммуноглобулинов классов Ig G и Ig Е, ЦИК по сравнению с группой здоровых доноров. В период ремиссии сохраняется недостаточность CD3- лимфоцитов, увеличение Ig Е. Степень нарушений количественных показателей фагоцитоза более выражена в период обострения болезни.

2. При ВП отмечается уменьшение CD3- клеток за счет депрессии СЕ>4- лимфоцитов, значительное увеличение ЦИК, Ig G и Ig Е на фоне недостаточности комплемента, угнетение количественных показателей фагоцитарной активности нейтрофилов. В период выздоровления сохраняются нарушения клеточной защиты, в гуморальном звене выявлен дефицит Ig А и высокий уровень Ig Е.

3. У больных ХОБЛ в период обострения увеличен уровень ИЛ-4 и ФНО-а в сыворотке крови. При выраженном воспалении дыхательных путей увеличивается уровень ФНО-а и снижается содержание ИЛ-4 в БАЛЖ. Установлено угнетение местной и системной секреции ФНО-а у больных ХОБЛ при высокой антигенной нагрузке.

4. При ВП уровень ФНО-а в сыворотке крови высокий в течение всей болезни, содержание ИЛ-4 повышается уже в дебюте заболевания, с максимумом в период разгара и снижением к 20-30 дню заболевания. Уровень ФНО-а ж ИЛ-4 в БАЛЖ достоверно отражает степень активности местного воспаления:.

5. Включение в комплексную терапию больных ХОБЛ и ВП иммунокорриги-рующего препарата ликопид способствует коррекции иммунных нарушений, У больных ВП отмечено более выраженное влияние на фагоцитоз, а у больных ХОБЛ - на количество CD4, CD 19- лимфоцитов и уровень Ig М.

6. Показана высокая клинико-иммунологическая эффективность вакцинации у больных ХОБЛ в стадию ремиссии и после перенесенной пневмонии- Выявлено неспецифическое иммуномодулирующее действие вакцины на показатели иммунного статуса с равнозначным действием на клетки (повышение CD3 и CD 19- лимфоцитов) в обеих группах, однако с более выраженными изменениями в уровне иммуноглобулинов у больных ХОБЛ (повышение Ig А и Ig М). В то же время наблюдалось снижение уровня Ig Е после вакцинации в обеих группах.

7. У провакцинированного контингента выявлен достоверный прирост содержания специфических антител Ig G против комплекса полисахаридов, входящих в состав вакцины и отдельных серотипов S. pneumoniae, что является доказательством формирования специфического поствакцинального иммунитета.

Рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую науку и практику.

1. Учитывая выраженные изменения в иммунном статусе пациентов с ХОБЛ и ВП, рекомендовано иммунологическое обследование больных для диффе-ринцированного подхода к иммунокоррекции.

2. Необходимо использование в практической медицине тестов определения цитокинов в сыворотке крови у больных ХОБЛ и ВП, так как выявленная гиперцитокинемия, взаимосвязанная с клинико-иммунологической картиной и бактериальной нагрузкой у этих больных отражает степень иммунных нарушений и способствует прогнозированию заболевания.

3. Анализ уровня ФНО-а и ИЛ-4 в БАЛЖ больных позволяет рекомендовать использование этих маркеров в качестве дополнительных диагностических критериев в оценке состояния местных факторов защиты у больных ХОБЛ и ВП.

4. Применение ликопида в дозе 2 мг/сутки у больных с нарушениями в им-мунограмме позитивно влияют на показатели иммунного статуса со значительным собственным эффектом иммуномодулятора и определяют возможность использования его в комплексной терапии больных с ХОБЛ и ВП.

5. Доказана клинико-иммунологическая эффективность проведения однократной специфической иммунопрофилактики вакциной «Пневмо 23» (Авен-тис Пастер, Франция) у больных ХОБЛ в период ремиссии и у пациентов после перенесенной ВП. Это позволяет рекомендовать применение данной вакцины в дозе 0,5 мл в/м однократно для предупреждения обострений ХОБЛ, бактериальных осложнений и рецидивов ВП.

6. Рекомендовать внедрение методических рекомендаций «Клинико-иммунологические аспекты применения иммунокорригирующего препарата - ликопида в комплексной терапии у больных с внебольничной пневмонией и ХОБЛ» и «Клинико-иммунологические аспекты применения поликомпонентной пневмококковой вакцины «Пневмо 23» у реконвалесцентов внебольничной пневмонии» в клиническую практику врачей аллергологов-иммунологов, пульмонологов, инфекционистов.

Заключение.

В настоящее время, по данным мультицентровых эпидемиологических исследований, патология дыхательного тракта занимает третье место, немного уступая сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям. В Приморском крае и в Амурской области отмечается рост числа бронхолегочных воспалительных заболеваний. Данной ситуации способствуют в равной мере экологические и социальные факторы. В последнее время зарегистрировано большее количество лесных и торфяных пожаров, нарушений правил утилизации промышленных отходов, воздействия вредных факторов производства и, как следствие, появление большего количества ирритантов. С другой стороны мы видим повсеместный рост алкоголизма и табакокурения, отсутствие понимания смысла здорового образа жизни, ухудшение социального положения населения, особенно в сельской местности, несвоевременное обращение больных за специализированной медицинской помощью, а в группах диспансерного наблюдения - повсеместный отказ от визита в амбулаторные учреждения. Все это способствует росту числа хронических заболеваний, инвалидизации, смертности и увеличению числа дней с временной утратой трудоспособности. Наши данные согласуются с проведенными эпидемиологическими исследованиями в Амурской области [82].

Согласно современным представлениям, действующий экзогенный фактор любой природы (химический, физический, биологический, социальный), нарушая относительное постоянство внутренней среды, вызывает дестабилизацию устойчивости физиологических реакций организма, что проявляется определенными функциональными нарушениями на разных уровнях. Интенсивность изменения среды обитания человека опережает его адапто-генные возможности. Поэтому главными характеристиками современной бронхолегочной патологии являются рост рецидивирующих и хронических заболеваний, частое развитие бронхообструктивного синдрома. Важное значение имеет тот факт, что более полов!шы неблагоприятных факторов внешней среды проникает в организм через органы дыхания, в которых в процессе эволюции сформировались два наиболее важных компонента: один обеспечивает поступление воздуха и газообмен, другой - защитные и иммунные функции [39]. Мы согласны с рядом исследователей, которые считают, что основным фактором в развитии острого или в обострении хронического воспаления является снижение иммунологической реактивности макроорганизма [27,28,50,60,93]. Нельзя не согласиться с утверждением ряда авторов о значении количества микроорганизмов - степени бактериальной нагрузки в обострении ХОБЛ или возникновении внебольничной пневмонии [42,108,199]. Инфицирование макроорганизма, как известно, происходит при снижении местной системы защиты, а элиминация патогена происходит с вовлечением механизмов как локальной, так и общей иммунной защиты. Этиологический агент, превалирующий и при внебольничной пневмонии, и при ХОБЛ - S. pneumoniae, интересен, прежде всего, тем, что вызывает заболевание не только у иммунокомпрометированных лиц, но и у людей с нормально функционирующей иммунной системой.

Исследуя иммунный ответ при ХОБЛ и внебольничной пневмонии пневмококковой этиологии, мы оценили клеточные, гуморальные факторы, показатели фагоцитоза и уровень цитокинов - ИЛ-4 и ФНО-а. Анализ местной защиты проведен путем исследования клеточного состава БАЛЖ и уровня цитокинов. Для своего исследования мы выбрали два пути иммуноориен-тированного воздействия для коррекции иммуно-цитокинового дисбаланса: иммунотерапию в комплексном лечении больных с целью сокращения сроков клинического и лабораторного выздоровления и иммунопрофилактику как самостоятельную единицу воздействия в стадию ремиссии ХОБЛ и после перенесенной пневмонии с целью предупреждения рецидивов, хронизации и осложнений.

При анализе клеточного состава лимфоцитов установлены выраженные иммунопатологические изменения, в равной степени и при острой и при хронической патологии. Так, в двух исследуемых группах мы определили снижение общей популяции Т-лимфоцитов за счет депрессии CD4 клеток. Наши данные согласуются с исследованиями ряда авторов. Так, А.В.Караулов,

A.М.Земсков в своих работах (2000) отмечают снижение общей популяции Т-лимфоцитов за счет снижения, в основном, хелперных клеток при пневмонии и хроническом бронхите [47]. Напротив, о повышении CD4 лимфоцитов при обструктивных формах бронхита в противовес снижению при простом бронхите упоминают в своих работах Н.Ю.Соловьева, Ю.А.Сенникова с со-авт.(2003) [138]. Мы согласны с рядом исследователей [50,132,137,138] и наши данные соответствуют тому, что даже в стадию ремиссии хронического воспалительного процесса в бронхах и при затихании острого воспаления - в стадию реконвалесценции пневмонии сохраняются патологические изменения в клеточном звене. Нами выявлено снижение относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов за счет одновременной депрессии CD4 и CD8 клеток у больных ХОБЛ в стадию ремиссии и у больных внебольничной пневмонией в стадию реконвалесценции. 'Многие исследователи указывают на дискордантный характер изменений Т- и В- лимфоцитов при хроническом бронхите: при снижении Т- лимфоцитов отмечается нормальное или повышенное количество В- лимфоцитов. Е.Ф.Чернушенко (1991), Л.М.Шмутер (1993) указывают на дисфункцию Т- и В- систем при бронхоспастическом синдроме. Мы также можем сказать о дисфункции Т- и В- лимфоцитов и при ХОБЛ, и при внебольничной пневмонии: при снижении Т- лимфоцитов мы не зафиксировали достоверного изменения уровня В- лимфоцитов.

Анализ показателей клеток у больных разных возрастных групп выявил снижение числа В и Т- лимфоцитов прямо пропорционально возрасту пациентов: у пожилого контингента определены самые низкие значения CD3, CD4, CD8, CD19 клеток. Некоторые исследователи - А.В.Караулов, A.M. и

B.М. Земсковы (1996) отмечают инволютивные процессы в Т - системе, однако указывают на повышение числа В - лимфоцитов у стариков. Наши данные согласуются с исследованиями С.В.Яковлева (1991), Л.В.Лусс, Ю.А. Мастернак (2003), A.M. Борисовой (2002) и др.

Тяжесть патологического процесса во многом определяет характер иммунных нарушений, и должна прослеживаться закономерность изменений в количестве клеток в зависимости от тяжести воспалительного процесса в бронхолегочной системе, на что указывали в своих работах исследователи: А.Г.Чучалин (1991), А.В.Караулов (2002), говоря о более выраженном угнетении Т - и В- лимфоцитов соразмерно нарастанию тяжести течения заболевания. Мы получили неоднозначные результаты у пациентов с ХОБЛ и внебольничной пневмонией. У первых мы зафиксировали повышение относительных и абсолютных значений CD8 лимфоцитов, повышение абсолютного числа CD4 и снижение CD 19 клеток, у вторых, напротив, повышение абсолютного числа CD19\ лимфоцитов при тяжелом течении заболевания. Повышение цитотоксических лимфоцитов приводит к увеличению продукции ими цитокинов, воздействующих на другие иммунокомпетентные клетки, те в свою очередь аутокринно и паракринно выделяют активные молекулы, способствуя поддержанию хронического воспаления путем избирательного подавления или инициации функциональной активности клеток и дифферен-цировке клеток - предшественников в эффекторные. Разный механизм реализации иммунного ответа при ХОБЛ и внебольничной пневмонии предполагает различия в исследуемых категориях, в данном случае зависимости от тяжести течения заболевания.

В зависимости от стажа заболевания у больных ХОБЛ было определено снижение CD3 и CD4 лимфоцитов при более длительном стаже бронхита. Некоторые авторы: Б.Я.Барт, М.Г.Головко (2001), Н.Ю.Соловьева (2003), отмечают повышение CD8 лимфоцитов при более длительном стаже у больных с обструктивной формой бронхита. Мы также выявили достоверное повышение цитотоксических CD8 лимфоцитов при более длительном стаже заболевания.

При анализе гуморальных факторов защиты, определено повышение уровня иммуноглобулинов класса Ig G и Ig Е у больных с исследуемыми заболеваниями. Феномен антибактериальных Ig Е активно изучается в последнее время. Известно, что антигенная структура пневмококка сама по себе аллергенна [146], наиболее выраженные аллергенные свойства определены у грампозитивных кокков. Белковые комплексы пневмококка способны вызывать гуморальный ответ, стимулировать переключение одного изотипа антител на другой, иннициировать образование В - клеток памяти, а гликопро-теиды и полисахариды способны обусловливать Ig Е- опосредованный ответ. Поэтому весьма логично повышение уровня Ig Е, Ig G при пневмококковой пневмонии и ХОБЛ. В стадию обострения ХОБЛ гипериммуноглобулинемия класса Ig G и Ig Е нарастает. У больных с внебольничной пневмонией определено увеличение количества ЦИК и снижение уровня комплемента в разгар заболевания. Данный факт является известным и логичным с позиций формирования противобактериального иммунного ответа.

Анализ показателей у больных разных возрастных групп выявил достоверное повышение уровня Ig А у пожилых больных ХОБЛ и ВП. В группе пожилых больных ХОБЛ мы отметили снижение уровня Ig G в сравнении с пациентами 37-61 лет. Низкий уровень ЦИК в сравнении с более молодыми пациентами определен у пациентов с внебольничной пневмонией пожилого возраста. Мы предполагаем возрастные особенности иммунной системы и возможностью более активного формирования ЦИК у молодых в сравнении с пожилыми больными.

Тяжесть течения во многом определяет параметры иммунной защиты, нами определено повышение уровня Ig G у больных с тяжелым течением ХОБЛ, что согласуется с данными литературы [137] . У больных с внебольничной пневмонией выявлена лишь тенденция к повышению иммуноглобулинов при тяжелом течении, но более наглядно изменяется уровень ЦИК и комплемента: зафиксировано снижение уровня комплемента и повышение уровня ЦИК у больных с тяжелым течением заболевания, что закономерно и соответствует данным других исследователей [125].

Длительный хронический воспалительный процесс приводит к необратимым иммунологическим нарушениям, при более длительном стаже ХОБЛ нами установлено снижение Ig А и увеличение уровня иммуноглобулинов класса Ig G. Наиболее важным иммуноглобулином для защиты слизистых является Ig А, в частности его секреторный димерный компонент. Снижение уровня секреторного Ig А при воспалительных заболеваниях органов дыхания доказано многими исследователями [10,105], оно напрямую взаимосвязано с уровнем Ig А в сыворотке. Особенно изменения в уровне Ig А выражены у больных хроническим бронхитом, в нашем случае обструктивным.

Фагоцитарная активность нейтрофилов при воспалительных заболеваниях органов дыхания, по данным разных авторов, может быть как стимулирована, так и подавлена. Мы считаем, что в определенной мере, это зависит от проводимой антибактериальной терапии, так как антибиотики разных групп оказывают дозозависимые эффекты на фагоцитарную активность клеток [201,206]. При обследовании больных с ХОБЛ и внебольничной пневмонией выявлены значительные нарушения в фагоцитарной линии защиты. Однако исследуемые параметры фагоцитоза у больных двух групп были неравнозначны. Так, у больных внебольничной пневмонией была подавлена фагоцитарная активность клеток - процент фагоцитирующих нейтрофилов был снижен, а у больных ХОБЛ практически не изменен в сравнении с группой здоровых доноров. Поглотительная же активность фагоцитов была угнетена у обследуемых групп в равной мере: 4,36±0,22 м.т. и 4,22±0,21 м.т. против 6,0±0,9 м.т.(р<0,05) в группе здоровых доноров. Наблюдалось снижение эффективности фагоцитоза - ПЗФ у больных обеих групп, однако суммарный эффект фагоцитоза был снижен лишь у больных ХОБЛ. В стадию ремиссии ХОБЛ и у выздоравливающих больных с пневмонией фагоцитарная активность нейтрофилов практически не отличается от показателей здоровых доноров, но сохраняется снижение поглотительной функции: фагоцитарный индекс Райта снижен в обеих группах в сравнении с группой здоровых. Однако этот показатель достоверно повышен в сравнении с показателем больных в стадию обострения ХОБЛ и в разгар пневмонии.

Сравнительный анализ показателей фагоцитоза по возрастному принципу выявил совершенно противоположные результаты у больных ХОБЛ и внебольничной пневмонией. У больных с внебольничной пневмонией определена прямая положительная зависимость, т.е. чем старше пациент, тем выше значения всех исследуемых параметров фагоцитоза. Мы зафиксировали повышение процента фагоцитирующих нейтрофилов, ПЗФ, СЭФ и тенденцию к повышению фагоцитарного числа у пожилых больных. Показатели фагоцитарной защиты у больных с ХОБЛ выявлены с обратной закономерностью: с возрастом наблюдается угнетение поглотительной и фагоцитарной активности, ПФН, ФЧ, СЭФ определены с тенденцией к снижению, показатель завершенности фагоцитоза достоверно снижен у пожилых больных в сравнении с группой молодого возраста. Такая противоречивость данных о состоянии фагоцитарной защиты в зависимости от возраста у больных, на наш взгляд обусловлена характером и многогранностью иммунного ответа, вообще, и одной из форм защиты - фагоцитоза, в частности, при острой и хронической патологии с учетом возрастных возможностей больных. С этими данными согласуются результаты, полученные при анализе показателей фагоцитоза в зависимости и длительности ХОБЛ. Выявленное снижение фагоцитарного индекса Райта и суммарного эффекта фагоцитоза при более продолжительном стаже болезни выражает общую закономерность иммунного ответа при ХОБЛ: длительное антигенное воздействие приводит к нарушению клеточных реакций с преобладанием ау гоаллергии и угнетению не только фагоцитарных, но и других иммунокомпетентных клеток, что тоже выявлено в исследовании и изложено выше.

Все происходящие нарушения в иммунной защите напрямую взаимосвязаны с уровнем цитокинов. В нашей работе освещены только два цитокина. Выбор их не случаен. Один относится к провоспалительным и является ключевым в развитии реакций Th I типа, второй - противовоспалительный цитокин, основная роль которого - гуморальный ответ, с преобладанием Th II типа. Повышение уровня секреции ИЛ-4 и ФНО-а обнаружено у больных двух исследуемых групп, но более значительное в группе больных внебольничной пневмонией. Значительное повышение секреции цитокинов наблюдалось в период обострения ХОБЛ и в стадию разгара пневмонии с наибольшим процентом выявления ФНО- а, что считается закономерным и согласуется с данными других исследователей [65,78,145]. Интересно то, что в группе больных с внебольничной пневмонией мы наблюдали более выраженное повышение уровня ИЛ-4, чем у больных с ХОБЛ: 104,80±17,93 пг/мл и 60,66±4,60 пг/мл при р<0,01. Мы считаем, что повышение уровня ИЛ-4 как показатель активности Th II- ответа благоприятно для острого воспаления, так как ограничивает провоспалительную «бурю» для того, чтобы уменьшить деструктивные явления, обусловленные ответом Th I типа. В то же время уровень ФНО-а определен практически равным у больных обеих групп.

При анализе цитокинов у пациентов разных возрастных групп получены различные результаты у больных с ВП и ХОБЛ. Так, самый высокий уровень ИЛ-4 определен у молодых пациентов с внебольничной пневмонией и, напротив, у пациентов с ХОБЛ более старшего возраста. Максимальный уровень ФНО-а с наиболее большей частотой определения установлен у пожилых больных ХОБЛ, у молодых, соответственно, минимальный с наименьшим числом выявления цитокина. В противовес этому, у пациентов с внебольничной пневмонией ФНО-а был практически равным у пациентов всех трех возрастных групп, но с долей позитивных результатов, обратно зависимой от возраста больных: большей процент выявления цитокина у молодых, меньший у пожилых пациентов. В зависимости от возраста у больных ХОБЛ и внебольничной пневмонией получены совершенно противоположные результаты и при анализе иммунных механизмов (например, при анализе фагоцитарной защиты). Таким образом, данные анализа уровня ИЛ-4 и ФНО-а по возрастному принципу согласуются с показателями фагоцитоза у пациентов ХОБЛ и внебольничной пневмонией в зависимости от возраста. Так, угнетение фагоцитарной активности и поглотительной функции, наблюдаемое в группе пожилых больных ХОБЛ и молодых пациентов с внебольничной пневмонией сопровождалось у первых повышением уровня ИЛ-4 и ФНО-а, у больных с ВП увеличением секреции ИЛ-4 и частоты выявления ФНО-а.

При тяжелом течении ХОБЛ мы выявили одновременное снижение уровня секреции провоспалительного цитокина ФНО-а и противовоспалительного ИЛ-4. Мы объясняем снижение двух важных цитокинов при тяжелом течении ХОБЛ взаимодействием и связыванием со своими растворимыми рецепторами, повышение которых можно предположить при тяжелом течении ХОБЛ, и с лигандами на эффекторных клетках, в конечном итоге приводящее к повышению цитотоксических клеток, апоптозу Т- лимфоцитов [218,236]. Данный механизм более выражен при наличии хронического очага воспаления и деструктивных изменений в ткани [179]. Не исключено также, что снижение секреции ФНО-а и ИЛ-4 отражает процессы истощения имму-нокомпетентных клеток. Необходимо также учитывать роль противовоспалительной терапии. У больных с острой патологией - внебольничной пневмонией уровень ФНО-а определен практически равным при среднем и тяжелом течении пневмонии, а ИЛ-4 был достоверно повышен при тяжелом течении заболевания. Следовательно, даже на примере двух цитокинов, содержания лимфоцитов и соотношения иммунорегуляторных клеток видны совершенно разные механизмы формирования иммунного ответа при внебольничной пневмонии и ХОБЛ. В отличие от снижения ИЛ-4 и ФНО-а, CD 19 лимфоцитов при тяжелом течении ХОБЛ, повышение системной секреции ИЛ-4, CD 19 клеток при тяжелом течении пневмонии, по нашему мнению, должно стимулировать супрессорные клетки, активировать гуморальный ответ с продукцией специфических антител для предупреждения деструкции ткани, хронизации и эффективного уничтожения возбудителя. Эти данные, разительные для двух патологий, согласуются с анализом уровня ИЛ-4 и ФНО-а в зависимости от циркулирующих клеток периферической крови больных и важного показатели воспаления - СОЭ. Так, определено снижение ФНО-а при увеличении СОЭ у больных ХОБЛ, и его повышение при лейкоцитозе и высокой СОЭ, у больных с внебольничной пневмонией. Лимфопения, у больных ХОБЛ сопровождалась повышением уровня ИЛ-4 и ФНО-а, в то же время у больных с внебольничной пневмонией в этом случае определено снижение последнего. Абсолютное число циркулирующих нейтрофилов не влияло на секрецию исследуемых цитокинов у больных ХОБЛ, одновременно мы установили повышение ФНО-а при нейтрофилии и снижение ИЛ-4 при нейтропении у больных с внебольничной пневмонией.

При наименьших показателях роста пневмококка выявлен максимальный уровень ФНО- а, и, минимальный, соответственно, при высоких колонизационных показателях бактерии. Уровень противовоспалительного ИЛ-4 в обеих группах определен с обратной закономерностью: при минимальных количественных показателях наименьший уровень цитокина. Возможно, повышение уровня провоспалительного цитокина при минимальных показателях роста бактерии обусловлено и гибелью пневмококка, в результате чего наблюдается непродолжительный массивный выброс провоспалительных цитокинов под влиянием компонентов клеточной стенки [226]. При этом данные анализа системной продукции в зависимости от бактериальной нагрузки равнозначны результатам их локальной секреции, установлено повышение локального уровня ФНО-а и снижение уровня ИЛ-4 при наименьшей концентрации пневмококка.

Исследование местной защиты мы провели, анализируя клеточный состав БАЛЖ и уровень исследуемых цитокинов. ФНО-а и ИЛ-4 были определены в БАЛЖ у всех обследованных пациентов. Уровень локальной секреции ФНО-а определен практически равным у больных двух нозологических групп: 234,28±9,48 пг/мл и 243,27±8,29 пг/мл в то же время локальный уровень ИЛ-4 при ХОБЛ значительно выше, чем при пневмонии: 48,72±6,99 пг/мл против 15,09±0,85 пг/мл (р<0,001). У пациентов с пневмонией было выявлено снижение локальной продукции ИЛ-4 по сравнению с его уровнем в сыворотке крови. Интересно, что уровень ИЛ-4 был также различен у больных ХОБЛ и пневмонией в зависимости от характера воспалительной реакции. Установлено его повышение в БАЛЖ больных с внебольничной пневмонией при III степени интенсивности воспаления и преобладанием нейтрофилов в клеточном составе лаважа. И, напротив, его снижение при большей активности местного воспаления у больных ХОБЛ, где в клеточном составе помимо нейтрофилов, в весомом количестве в сравнении с клеточным составом БАЛЖ больных с ВП, определены макрофаги и лимфоциты. В то же время уровень ФНО-а был достоверно выше при большей активности воспалительного процесса. По литературным данным [23,202,233,236] при ХОБЛ в дыхательных путях преобладают CD8 лимфоциты и макрофаги, и с их числом, но не с числом нейтрофилов, коррелирует степень паренхимальной деструкции. Высокое содержание CD8 клеток особенно выражено при обострении ХОБЛ, большая их часть способна подавлять активность фагоцитоззави-симого механизма иммунитета и Th I посредством секреции биологически активных веществ, в том числе и ИЛ-4. Макрофаги, которые в свою очередь продуцируют провоспалительные цитокины, при длительном антигеном стимуле и утяжелении воспалительной реакции способны проявлять противовоспалительную активность, выделяя ИЛ-10 и простагландины. Активность воспалительного процесса определяет степень бронхообструктивных изменений. Высокая концентрация ФНО-а по данным Т.А.Славянской (1999) и Р. J. Barnes (2004) определяет формирование бронхообструктивных изменений или способствует неблагоприятному течению процесса. Процесс обструкции легочной ткани во многом зависит от процесса регуляции экспрессии на поверхности фибробластов внутриклеточных молекул адгезии (ICAM I) и молекул адгезии сосудистых клеток (УСАМ I). ИЛ-4 может выступать в качестве синергиста ФНО-а в индукции экспрессии молекул VCAM I, и одновременно ингибирует экспрессию адгезионных молекул ICAM I. Модуляция взаимодействия нейтрофилов с эпителиальной клеткой бронхов имеет важное значение при острой инфекции, когда адгезия нейтрофилов облегчает их микробицидную активность. Наоборот, при ХОБЛ повышенная адгезия нейтрофилов к активированным эпителиальным клеткам может индуцировать бесконтрольное развитие цитотоксичности, опосредованной нейтрофилами и приводящей к повреждению эпителиального слоя. Таким образом, неравнозначность клеточного состава БАЛЖ у больных ХОБЛ и ВП, различные механизмы цитокинопосредованных и иммунных реакций предопределяют неравнозначные результаты анализа локального уровня цитокинов.

Определено снижение локального уровня ФНО-а у больных с ВП тяжелого течения в сравнении с его уровнем у больных средней степени тяжести, что, по нашему мнению, ограничивает его повреждающее действие при помощи противовоспалительных медиаторов, одним из которых являются растворимые рецепторы ФНО-а. Выявлено повышение локального уровня ИЛ-4 при тяжелом течении пневмонии: 30,90±3,68 пг/мл против 18,54±3,49 пг/мл соответственно (р<0,01), который также относится к медиаторам с противовоспалительной активностью. В литературе есть данные ряда исследователей, указывающих на снижение как системного, так и локального уровня провоспалительных цитокинов при утяжелении течения пневмонии [31,242]. Велика роль рецепторов в этом процессе, которые присутствуют в БАЛТ в норме, их уровень повышается только в условиях воспаления. ИЛ-4, действуя через рецепторы, подавляет выработку эпителиальными клетками ИЛ-1 и ФНО- а, но усиливает секрецию хемокинов [203,251] В то же время у больных ХОБЛ отмечено снижение локального уровня ИЛ-4 при тяжелом течении заболевания, что является неблагоприятным фактором при хроническом воспалении и в определенной мере способствует бесконтрольной секреции провоспалительных цитокинов [253].

Анализ локальной секреции цитокинов по возрастному принципу позволил установить снижение уровня ФНО-а в более старшей возрастной когорте у пациентов обеих исследуемых групп, в то же время уровень ИЛ-4 у пациентов с ХОБЛ более старшего возраста был повышен, что согласовалось с его повышением при более длительном стаже заболевания. С возрастом снижается способность макрофагов отвечать активацией на соответствующие индукторы, включая активирующие цитокины, например ИФН-у. Это проявляется снижением продукции провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-а, что и было установлено в нашем исследовании. Повышение локального уровня ИЛ-4, по нашему мнению, обусловлено местными защитными механизмами, направленными на подавление локального Th I- ответа, что способствует развитию аутоаллергического повреждения при ХОБЛ, выраженность которого соразмерна возрасту пациентов, и что, возможно, на фоне возрастного уменьшения стимулированной, локальной продукции провоспалительных цитокинов антагонистично возрастает уровень противовоспалительных. Эти данные согласуются с выявленным снижением локальной продукции ФНО-а и увеличением местной секреции ИЛ-4 при продолжительном стаже заболевания.

Проводя параллели между исследованием иммунного и цитокинового статуса больных, мы проанализировали уровень исследуемых цитокинов в зависимости от абсолютных значений уровня фенотипируемых лимфоцитов. Повышение уровня ФНО-а определено при снижении количественных показателей CD8 лимфоцитов у больных ХОБЛ, и, напротив, у больных с ВП в этом случае установлено снижение его уровня. У больных ВП со сниженным абсолютным числом CD3 лимфоцитов ФНО- а был повышен. Процесс развития иммунопатологического состояния у больных ХОБЛ в большей степени, чем у больных ВП, обусловлен функциональной несостоятельностью им-мунекомпетентных клеток, при этом, по данным Т.А. Славянской (1999), у больных ХОБЛ обнаружено достоверное повышение клеток, экспрессирую-щих антиген CD95. Процесс увеличения числа апоптотических клеток сопряжен со значительным повышением концентрации провоспалительных цитокинов. Рецепторы к ФНО-а присутствуют на всех иммунокомпетентных клетках, последние, в свою очередь, в активированном состоянии сбрасывают их, и уже растворимая форма рецепторов может выступать как ингибитор взаимодействия цитокина с клетками- мишенями, в нашем исследовании повышение уровня ФНО-а сопряжено со снижением количества цитотоксиче-ских CD8 лимфоцитов. В отличие от хронической патологии, у больных с ВП повышение числа рецепторов для ФНО-а на цитотоксических CD8 лимфоцитах приводит к гибели последних. Уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 был повышен у больных ХОБЛ со снижением абсолютных значений CD3 и CD 19 лимфоцитов, у больных с ВП не установлено взаимосвязи уровня ИЛ-4 с количеством клеток.

Уровень провоспалительных цитокинов взаимосвязан с механизмами фагоцитоза, ФНО-а являясь хемоаттрактантом для нейтрофилов, обладает способностью усиливать фагоцитоз, не влияя на бактерицидность. Мы получили убедительные доказательства позитивного действия ФНО-а, проанализировав его уровень в зависимости от показателей фагоцитарной зашиты. Установлено достоверное повышение цитокина при наибольшем проценте числа фагоцитирующих нейтрофилов и при ХОБЛ, и при ВП. У больных с ВП, помимо этого, было определено повышение уровня ФНО-а и при более высоком фагоцитарном числе и показателе завершенности фагоцитоза, т. е. выявлено влияние ФНО-а не только на фагоцитарную активность нейтрофилов, но и на поглотительную способность и киллинг микроорганизмов. Мы считаем, что у больных ХОБЛ менее выраженные изменения в зависимости от показателей фагоцитоза обусловлены наличием механизмов, ингибирующих активность нейтрофилов. Как известно, продолжительная активация нейтрофилов может приводить к повреждению тканей, их активность ингибируется, в частности окисью азота, уровень которого повышен при ХОБЛ [179].

Таким образом, у больных ХОБЛ и внебольничной пневмонией пневмококковой этиологии установлены выраженные нарушения в иммунном и цитокиновом статусе, как на системном, так и на локальном уровнях защиты. Вышеизложенное определило необходимость применения иммуноориенти-рованной терапии в комплексном лечении этих больных для коррекции иммунных нарушений. С этой целью был выбран препарат ликопид, который представляет собой аналог клеточной стенки бактерий. Данный препарат разработан российскими учеными и является представителем мурамилдипеп-тидных иммунорегуляторов. По литературным источникам, он довольно широко применяется в лечении больных с различной патологией. Мы не выступили новаторами в этом направлении, однако нашей задачей явилось помимо изучения его клинико-иммунологической эффективности, еще и сравнительная оценка его действия у больных. Он был назначен 15 больным ХОБЛ и 15 больным с ВП с наиболее выраженными изменениями в фагоцитарном звене в фазу разгара клинической картины в дозе 1 мг два раза в день, контролем служила группа из 15 больных с ХОБЛ и 15 больных с ВП, получавших традиционную терапию без привлечения иммунокорректоров.

На фоне применения ликопида определены позитивные результаты у больных обеих исследуемых групп. Так, до назначения иммунокорректора рейтинговый алгоритм расстройств иммунной системы у больных ХОБЛ выглядел следующим образом: ФНО-а34 Ig Е3' ИЛ41+ПФЛ2'ФЧ2" ПЗФ2" СЭФ2" CD19f. У больных с ВП он был следующий: ФНО-а3+ ЦИК/lg G2+ Ig Е2+ ПФЛ2" ФЧ2" ПЗФ2ТЮ191" ИЛ4)+СЭФГ. В обеих группах до назначения препарата наблюдались изменения в иммуно-цитокиновом балансе. Наиболее выраженные рейтинговые показатели определены в уровне ФНО-а ,Ig Е и показателях фагоцитарной защиты. На фоне применения ликопида алгоритм выглядел у больных ХОБЛ так: ФНО-а3+ KJI4,+IgE2+ ^М^СО^^ПФЛГФЧ," ПЗФГСЭФГ; у больных с ВП следующим образом: ФНО-а3+ U№+IgE2+CD19,+nn4,+Ig G/ПФЛ ,' ФЧ,"ПЗФГСЭФГ.

Для сравнения иммунокорригирующего действия в двух группах мы воспользовались рассчитанным по формуле А.М.Земскова собственным эффектом модулятора (СЭМ). При анализе выявлен более высокий показатель СЭМ по действию на уровень CD4, CD19 лимфоцитов и Ig М у больных ХОБЛ, и, напротив, более высокий СЭМ по действию на показатели фагоцитоза определен у больных ВП. В то же время более высокий средний суммарный СЭМ наблюдался в группе больных с ВП: 21,3% против 18,8% у больных ХОБЛ.

Таким образом, в обеих исследуемых группах зафиксированы позитивные эффекты ликопида. На фоне его применения определены выраженные изменения в показателях фагоцитарной защиты, преимущественно у больных с внебольничной пневмонией. Не установлено влияния препарата на уровень CD3 лимфоцитов, в то же время зафиксировано повышение относительного уровня CD4 и снижение CD8 клеток в обеих группах. В группе больных ХОБЛ определено еще и достоверное повышение уровня CD19 лимфоцитов. Ряд исследователей не отмечает влияния препарата на уровень CD3 лимфоцитов [45,130], Т.П. Маркова (2000) подчеркивает его влияние при профилактическом приеме на функциональную активность фагоцитов с неизмененными показателями иммунных клеток: CD3, CD4, CD8 и CD19 клеток. Некоторые исследователи отмечают повышение секреции провоспалительных цитокинов на фоне применения препарата [8,45,147]. То, что ликопид представляет собой аналог клеточной стенки бактерий, является логичным объяснением повышения уровня провоспалительных цитокинов. Мы отметили увеличение числа положительных определений уровня ФНО-а в системном кровотоке на фоне применения ликопида и у больных ХОБЛ, и у больных с ВП, однако достоверного повышения уровня цитокина не установлено. Хотя поеле применения ликопида показатели иммунной защиты все же не достигли уровня здоровых доноров, но отличались от показателей в группе больных с традиционной терапией без иммунокорректора.

В отличие от иммунокорригирующей терапии в стадию обострения ХОБЛ и разгара внебольничной пневмонии, профилактика пневмококковой инфекции предложена в нашем исследовании больным ХОБЛ в стадию ремиссии и пациентам после перенесенной ВП. Как известно, пневмококк является наиболее частым возбудителем внебольничной пневмонии, возможны рецидивы заболевания, так как существует около 90 серовариантов пневмококка, и протективный уровень антител к одному варианту бактерии не предохраняет от пневмонии, вызванной другим штаммом пневмококка. У больных ХОБЛ в стадию обострения S. pneumoniae по частоте обнаружения занимает лидирующее место. При этом количество и качество бактериальной нагрузки играет немаловажную роль в поддержании хронического воспаления и оказывает влияние на частоту обострений. Мы полностью согласны с последними исследованиями, которые подчеркивают корреляционные связи между видом возбудителя, его количеством с одной стороны и воспалительным процессом, гиперреактивностью бронхов, усугублением бронхообструк-ции с другой [42, 187,203,211]. Поэтому важным является специфическая иммунопрофилактика пневмококковой инфекции у больных с ВП для предупреждения рецидивов и хронизации, у больных ХОБЛ для деконтаминации и эрадикации патологически значимого агента. Вакцина «Пневмо 23» включает 23 наиболее значимых патогенных вариантов пневмококка. В нашем исследовании вакцинации подлежали 17 человек ХОБЛ в стадию ремиссии и 18 реконвалесцентов пневмонии. Зарегистрирована хорошая клинико-иммунологическая эффективность вакцины, как у больных ХОБЛ, так и у больных с ВП. У реконвалесцентов ВП отмечается высокий исходный уровень антител класса Ig М к исследуемым серовариантам: ТЗ, 9N, и класса Ig G к 9N, 23 F. У больных ХОБЛ до вакцинации наблюдается лишь повышение в сравнении с группой здоровых доноров уровня специфических антител класса Ig G к серотипу 9N. По нашему мнению, можно определить этиологически значимые типы пневмококка в обследованных группах. В Приморском крае, по данным А.В. Мартыновой, исследовавшей сероварианты пневмококка при внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в закрытом коллективе, наибольший процент ВП обусловлен серотипом 23F [93]. Анализируя уровень специфических антител дважды, через 1 и 6 мес., после вакцинации в двух группах больных, мы отметили более выраженный гуморальный специфический ответ через 1 мес. после вакцинации у больных ХОБЛ. Через 6 мес. наблюдался прирост уровня специфических антител ко всем исследуемым серовариантам пневмококка у больных двух групп. Таким образом, в группе больных после перенесенной ВП наблюдался отсроченный иммунный ответ. Я.С. Гущина, провакцинировав группу детей с БА вакциной «Пневмо 23», наблюдала достоверный прирост уровня специфических антител ко всем исследуемым серовариантам пневмококка уже через месяц [40]. В нашем исследовании протективный уровень антител к пневмококку был достигнут через полгода после проведенной вакцинации. Вакцина оказала и неспецифическое иммуномодулирующее действие, что проявлялось увеличением общей популяции Т- лимфоцитов за счет повышения CD4 клеток, повышением CD 19 лимфоцитов, которое превысило показатель здоровых доноров. Изменения в клеточном составе лимфоцитов после вакцинации были равнозначными в обеих группах. В группе больных ХОБЛ установлено более выраженное влияние на неспецифический гуморальный ответ, установлено повышение уровня иммуноглобулинов класса Ig М и Ig А. В то же время снижение уровня Ig Е через месяц после вакцинации наблюдалось у больных обеих групп, что на наш взгляд является благоприятным признаком, особенно для группы больных ХОБЛ и еще раз доказывает отсутствие аллергизи-рующих свойств поликомпонентной вакцины. Также в группе больных ХОБЛ через месяц после вакцинации определено повышение фагоцитарного индекса Райта и ПЗФ, чего не наблюдалось в группе реконвалесцентов ВП. Так, Мокроносова М.А.(2002) в пилотном исследовании отметила клиническое улучшение хронической идиопатической крапивницы после вакцинации «Пневмо 23» [97], что подтверждает ее иммуномодулирующее действие. Оценивая уровень цитокинов до и через месяц после вакцинации, мы не выявили повышения уровня ФНО-а и ИЛ-4, что также благоприятно для оценки влияния вакцинации на воспалительный процесс, особенно в группе больных ХОБЛ.

Таким образом, зарегистрирована хорошая клинико-иммунологическая эффективность проведенной вакцинации, что согласуется с мнением исследователей, которые имели опыт применения этой вакцины [41,113,114,225, 227,235].

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дубинина, Виктория Васильевна, 2005 год

1. Агеева Т.С. Ценность бактериоскопии окрашенного по Граму мазка мокроты для ранней этиологической диагностики острых пневмоний // Лаб.дело. — 1983.-№10.-С52-54.

2. Азимов А.Г. О роли иммуноглобулина Е в патологии // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2002.-№2.-С.73-78.

3. Азоян Г.С. Комбинированная терапия хронических бронхитов и оценка ее эффективности // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -№1 .-2003.-С. 33-39.

4. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И., Цой А.Н., Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа // РМЖ.- 2001.-Т.9, №1. С. 9-35.

5. Акимова Л.Л., Крючкова А.Я., Богородицкая О. А. Острая пневмония у лиц пожилого возраста // Актуальные проблемы в геронтологии. -М.,1996. С. 12-13.

6. Аллергология. В 2-х томах / Под редакцией Г.Б. Федосеева. — СПб: Нордмед Издат., 2001. — 890 с.

7. Ардаматский Н. А., Билалова С.Р., Решетникова О.П. О значении исследований мокроты больных пневмонией и бронхитом // Тер. Архив. -1985.-№3.-С. 120-122.

8. Артемова О.П., Борисова А.П., Пинегин Б.В. Влияние ликопида на состояние местного иммунитета у больных хроническим бронхитом.- Иммуноло-ГИЯ.-1996.- №6. С.62-65.

9. Асфандиярова Н. С., Коротков А.Л. Особенности системы иммунитета в пожилом и старческом возрасте // Актуальные проблемы в геронтологии. -М., 1996. -С.20-21.

10. Барт Б.Я., Головко М.Г. Особенности иммунного статуса больных хроническим бронхитом // Сб. Аллергия и иммунопатология / Под ред. Г.В. Порядина М.: ВЦНМИ МЗРФ, 1999,- С.191-205.

11. Барычева JI.С;, Гудзовский А.Г. Функциональная активность фагоцитирующих клеток у больных хроническим бронхитом // Сб. тр. 3-ей итоговой конференции молодых ученых и студентов. Ставрополь.-1993. -С.123-124.

12. Барычева Л.Ю., Ракитина Е.Л., Титаренко А.И. Особенности иммунного статуса у больных хроническим бронхитом // Тезисы докладов юбилейной научно-практической конференции Самарского диагностическою центра. — 1995.-C.I 17-1 19.

13. Бережная Н.М. В- лимфоциты и патогенез аллергических заболеваний // Int. J. Immunorehabillitation. 1997. - №6.-С.101-108.1 4. Беклемищев Н. Д. Положительные обратные связи в механизмах иммунного ответа//Иммунология. -1998.-№5.- С. 15-20.

14. Беклемищев Н.Д. Иммунопатология и иммунорегуляция. — М.: Медицина, 1986. — 178 с.

15. Белоусов К.Б. Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. -М.: Универсум Паблишинг, 1996. — 356 с.

16. Беляков В.Д., Тотолян А.А. Стрептококковая инфекция. — М.: Медицина, 1978. — 273 с.

17. Бобырев С.В. Особенности течения пневмоний у лиц молодого возраста с дефицитом массы тела. Дис.канд. мед. наук. Владивосток, 2000.-251с.

18. Бова А.А., Метельский С.М. Коррекция иммунного статуса у больных пневмониями иммуномодулятором ликопид. Материалы IX Национального конгресса «Человек и лекарство».- М., 2002.- С.58.

19. Богудаев С.В., Клинико-иммунологические аспекты течения острой пневмонии: Дис. канд. мед. наук. —Новосибирск, 1990. -142 с.

20. Борисова A.M. Принципы иммунокорригирующей терапии и особенности ее применения в пожилом возрасте // Аллергология и иммунология. -2000.-Том 1, №2.- С.9. '1. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

21. Агеева Т.С. Ценность бактериоскопии окрашенного по Граму мазка мокроты для ранней этиологической диагностики острых пневмоний // Лаб.дело. — 1983.-№10.-С52-54.

22. Азимов А.Г. О роли иммуноглобулина Е в патологии // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2002.-№2.-С.73-78.

23. Азоян Г.С. Комбинированная терапия хронических бронхитов и оценка ее эффективности // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -№ 1 .-2003.-С. 33-39.

24. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И., Цой А.Н., Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа // РМЖ.- 2001.-Т.9, №1. С. 9-35.

25. Акимова Л.Л., Крючкова А.Я., Богородицкая О.А. Острая пневмония у лиц пожилого возраста // Актуальные проблемы в геронтологии. -М.,1996. С. 12-13.

26. Аллергология. В 2-х томах / Под редакцией Г.Б. Федосеева. — СПб: Нордмед Издат., 2001. — 890 с.

27. Ардаматский Н. А., Билалова С.Р., Решетникова О.П. О значении исследований мокроты больных пневмонией и бронхитом // Тер. Архив.-1985.-№3.-С. 120-122.

28. Артемова О.П., Борисова А.П., Пинегин Б.В. Влияние ликопида на состояние местного иммунитета у больных хроническим бронхитом.- Иммуноло-гия.-1996.- №6. С.62-65.

29. Асфандиярова Н.С., Коротков А.Л. Особенности системы иммунитета в пожилом и старческом возрасте // Актуальные проблемы в геронтологии. -М., 1996. -С.20-21.

30. Барт Б.Я., Головко М.Г. Особенности иммунного статуса больных хроническим бронхитом // Сб. Аллергия и иммунопатология / Под ред. Г.В. Порядина М.: ВЦНМИ МЗРФ, 1999.- С.191-205.

31. Боровская Т.Ф., Курнас Э.Х, Гориславец С.И., с соавт. Сравнительная характеристика состояния иммунитета периферической крови и слизистой оболочки крупных бронхов в норме // Медицинская иммунология. 2001.-Т.З.- №2.- С. 141.

32. Брико Н.И. Критерии оценки эффективности вакцинации // Лечащий врач. —2001. —№ 3. — С. 64-70.

33. Бугрова К.М. Иммунодиагностика острых пневмоний бактериальной этиологии: Дис.канд. мед. наук. —Москва, 1992. — 114с.

34. Булатова З.В. Клинико-этиологические сопоставления при хронических неспецифических заболеваниях легких//Тер. арх. -1981. 6.- С.13-17.

35. Бунин К.В. Иммуно-антибиотикотерапия рецидивирующих и хронических форм инфекционных болезней. — Новосибирск: Наука, 1982.- 321с.

36. Быкова А.В. Состояние иммунологической реактивности у больных острыми пневмониями при различных формах течения заболевания // Тер. арх. — 1981.—№6.— С. 87-91.

37. Валовская М.Л. Эпидемиология. М.: Медицина, 1986. — 564 с.

38. Варюшина Е.А. Анализ иммуностимулирующего действия интерлейкина 1 бета при местном применении у человека: Автореферат дисс. канд. биол. наук. СПб, 1998.

39. Верткин А.Л., Прохорович Е.А., Намазова Л.С. с соавтор. Оптимизация эмпирической терапии внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста // РМЖ,- 2002.-Т.10, №16.- С.708-713.

40. Вишнякова JI.A., Путов Н.В. Этиология острой пневмонии // Тер. архив. -1990.-ЖЗ.-С. 15-18.

41. Воробьев А.А., Быков А.С., Пашков К.П., Рыбакова A.M. Микробиология. М.: Медицина, 1998. — 256 с.

42. Воробьева Л.П., Бусарова Г.А. Факторы, влияющие на исходы острой пневмонии//Пульмонология. 1997. - №1.-С. 18-24.

43. Гельцер Б.И., Маркелова Е.В., Просекова Е.В., Кочеткова Е.А. Система цито-конов и болезни органов дыхания // Тер. Арх.- 2002. №11.- С. 94-97.

44. Геращенко Е.И. Клинико-микробиологические особенности острой пневмонии и алгоритм лечения: Дис. .канд. мед. наук.- Благовещенск, 2000.-145 с.

45. Глац С. Медико-биологическая статистика. М: Практика, 1999. -459 с.

46. Гнилицкая В.Б., Кац Г.Л., Кондратенко Г.П., Особенности клинического течения острой пневмонии при различной микрофлоре мокроты // Тер. архив. -1987. -№5. -С. 125-128.

47. Гущина Я.С. Ронколейкин и поликомпонентная вакцина «Пневмо 23» при коррекции иммунных нарушений и бактериальных осложнений у детей с атопической бронхиальной астмой: Дис. .канд. мед. наук.-Владивосток, 2004. 152 с.

48. Давидович И.М., Жолондзь Н.Н., Мостовский В.Ю. Внебольничная пневмония у людей молодого возраста: Монография.- Хабаровск; «Суворовский натиск»,2004.-120 с.

49. Дворецкий Л.И., Дубровская Н.В, Антибактериальная терапия обострений хронического бронхита: почему необходима микробная эрадикация? // Пульмонология. Consilium Medicum. Приложение.-2004.- С.3-10.

50. Железникова Г.В. Иммуномодулирующее действие вакцин: новые аспекты известной проблемы // Иммунология.- 2000.- №4.-С.20-21.

51. Жерар Юшон. Внебольничные пневмонии // Пульмонология,- 1997.-№1.-С.56-60.

52. Жубантурлиева А.Б., Тарабаева А.С. Применение ликопида в профилактике XH3JI // Аллергология и иммунология.- 2000.-Том 1, №2.- С.81.

53. Егоров A.M., Осипов Л.П., Дзантиев Б.Б., Гаврилова Е.М. Теория и практика иммуноферментного анализа. М.: Высшая школа, 1991.-288с.

54. Земсков A.M., Караулов А.В., Земсков В.М. Комбинированная им-мунокоррекция. — М.: Наука, 1994. — 295 с.

55. Земсков A.M., Земсков В.М., Новикова Л.А. Избранные проблемы иммунологии. — Воронеж: ВГУ,1997. — 207 с.

56. Земсков A.M., Земс ков В.М., Золоедов В.И., Минин Л.А. Некоторые принципы диагностики и лечения неспецифических воспалительных заболеваний легких. — Воронеж: DSS, 1997. — 268 с.

57. Земсков В.М., Караулов А.В., Земсков A.M. Иммуномодуляторы в терапии легочной патологии. —М.: Медицина, 1995. — 125 с.

58. Зубков М.Н., Гугуцидзе Г.П. Микробиотические аспекты диагностики пневмонии//Пульмонология. — 1997.-№1 .-С. 4 1 -45.

59. Зубков М.Н. К вопросу об этиологической диагностике пневмонии// Пульмонология. -1993.-Приложение. С.7-10.

60. Зубков М.Н., Фурметова Н.М. Микробиологическая диагностика пневмонии //Методические рекомендации. М., Агар. -1997. -1 6с.

61. Зубова С. Г., Окулов В.Б. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей альфа и трансформирующего фактора роста бета в процессе ответа макрофага на активацию // Иммунология. -2001. -№5. -С. 1822

62. Ивашкин В.Т., Синопальников Л.И., Тартаковский И.С. Современное состояние этиологической диагностики и лечения острых пневмоний // Клин. Мед. -1996. -№2. -С.8-10.

63. Игнатова Г.Л., Жаркова Д.Г, Использование местных иммуномодуляторов (вакцины ИРС-19) в комплексной терапии бронхитов // Аллергология и иммунология.- 2000.- Том! .-№2.- С. 81.

64. Иммунодефицитные состояния / Под ред. В.С.Смирнова, И.С.Фрейдлин. СПб.:Фолиант,2000. — 450 с.

65. Иммунокоррекция в пульмонологии / Под ред. А.Г.Чучалина. — М.: Медицина, 1989. —■ 256 с.

66. Иммунологические аспекты, легочной патологии / Под ред. Авербаха. М., Медицина, 1980. - 3 14 с.

67. Иммунология и иммупатология заболеваний легких / Под ред. Чернушенко Е.Ф.-Киев.: Здоровья, 1981. -238 с.

68. Иммунология инфекционного процесса // Под ред. В.И.Покровского, С.П.Гордиенко, В.И.Литвинова.- М., 1993.- 306 с.

69. Иммунология. В 3-х томах. Пер. с англ. / Под ред. У.Пола — М.: Мир, 1987.— 1238 с.

70. Иммунопрофилактика: Справочник // Под ред. В.К. Таточ:енко и И.А. Озерецковского. М.: Остроженко инвест, 2001.- 123 с.

71. Инсарская 'Г.И., Горфинкель А.Н., Котихина А.Н. Летальность от пневмонии по данным центра экологической пульмонологии // Пульмонология. -1997.-№1.- С.25-26.

72. Каленик В.В., Мартынюк И.М., Мокшина М.В., Невзорова В.А. Состояние функции эндотелия у больных ХОБЛ в стадию обострения и ремиссии // Сб. тезисов XIII национального конгресса по болезням органов дыхания.- СПб.- 2003.- С. 123

73. Кетлинский С.А. Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления иммунитета // Иммунология.-1995.-№3.- С.30-44.

74. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1982. — 230с.

75. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология.-2002.-№2.-С.77-80.

76. Клиническая иммунология и аллергология. В 3-х томах / Под ред. JI. Йегера. — М.: Медицина, 1990. — 528 с.

77. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / Под редакцией А.В.Караулова. -М.: МИА, 2002. — 651 с.

78. Ковальчук JI.B., Л.В.Ганковская, З.Я.Рубанова Система цитокинов. Москва, 1999. — 75 с.

79. Ковш О.Я., Руднева А.В. Иммунологическая характеристика пневмоний различного клинического течения // Тер. Архив. -1981. -№6. -С.92-95.

80. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. Антимикробная резистентность S. pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-1)// Клин. Микроб, и антимикроб, химиотер.- 2002.- №4.- С.267-277.

81. Комар С.И. Прогнозирование иммунологических нарушений у больных острой пневмонией // Тер. Арх.- 1990.- №3.- С.34-37.

82. Коновалова Е.Н. Клеточный состав индуцированной мокроты и ФНО-а у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом: Дис. .канд. мед. наук,- Владивосток, 2001.- 184 с.

83. Котов А.С., Симбирцев А.С. Провоспалительные цитокины в норме и при патологии // Мед. иммунология. 2001. - №2. - С.44- 47.

84. Кочеткова Е.В., Волкова М.В., Суровенко Т.Н., Гельцер Б.И. Цито-киновый- статус больных хроническими обструктивными болезнями легких и его связь с функциональным состоянием костной ткани // Тер. архив,- 2004.- №3.- С. 145.

85. Лазарева Д.М., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.,1990.-234 с.

86. Лакин Г.Ф. Биометрия. — М.: Высшая школа, 1980. — 293 с.

87. Лакоценина О.Ю. Сравнительная эффективность патогенетических методов лечения ХОБ в амбулаторных условиях: Дис. .канд. мед. наук.-Благовещенск,1999.- 147 с.

88. Лебедев В.Л., Данилина Л.В. Дифференцированная иммунокор-рекция// Int. Jour, on Immunorh, 2000. — vol. 2.,№ 1. -P. 48-52

89. Лебедев К.Л., Понякина П.Д. Интерпретация клинического анализа крови с определением субпопуляций лимфоцитов при воспалении // Аллергология и иммунология. — 2002.-Том 3.- №1 .-С.50-62.

90. Лебедева И.В., Кудрин А.В. Болезни органов дыхания как проблема здравоохранения // Здравоохр. Рос. Федерации. 1998. -№3.- С.44-49.

91. Лимфоциты. Методы / Под ред. Клауса Дж. М.: Медицина, 1990.-250с.

92. Ляшенко В.А. Вакцины в здравоохранении // Микробиология. 1991.- №2.-С.78-81.

93. Макарова О.Н., Шишкина Л.Н., Огирспко А.П. Клеточные реакции в легких при обострении хронических заболеваний органов дыхания // Пульмонология. — 2001. — Vol. II, №10, — С.63-68.

94. Маркелова Е.В., Просекова Е.В., Гельцер Б.И. с соавт. Динамика про-воспалительных цитокинов у больных с патологией легких // Аллергология и иммунология. -2000.- Том1.- №2,- С.77-78.

95. Маркелова Е.В., Гельцер Б.И., Корявченкова И.В. Состояние системы цитокинов при нозокомиальных пневмониях // Цитокины и воспаление. — 2003.-№1.- .С.11-14.

96. Маркелова Е.В., Костюшко А.В., Корявченкова И.В. Цитокинотерапия острых пневомний // Цитокины и воспаление.- 2002.- Т. 1, №2.0 С.35.

97. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Бактериальные иммуномодуляторы // РМЖ.- 2001.- Том 9,№16, (№17).- С. 156-158 (190-192).

98. Мартынова А.В. Микробиологические аспекты внебольничных пневмоний пневмококковой этиологии у лиц молодого возраста в закрытых коллективах : Дис. .канд. мед. наук.- Владивосток, 2003,- 173 с.

99. Мастернак Ю.А., Jlycc Л.В. Влияние полиоксидония на показатели иммунного статуса у лиц пожилого возраста // Иммунология. -2002.- №6.- С.32.

100. Методика определения антител к органоспецифическим антигенам и условнопатогенным бактериям методом ИФА. Методические рекомендации / под ред. Костинова М.П.- НИИВС им. Мечникова, .-1999.- 45 с.

101. Медуницын И.В. Вакцинология. -М.: Триада X., 2001. — 565 с.

102. Мокроносова М.А., Васильева Г.В. Пневмококковая полисахарид-пая вакцина и терапия хронической идиопатической крапивницы. Пилотное исследование//Аллергология и иммунология.- 2002.-Vol.3.~C.417-421.

103. Мостовой Ю.М. Антибиотикотерапия при бронхиальной астме // Укр. Пульмонолог, журн.- 2000.- №2, дополнение.- С. 37-40.

104. Нестерова И.В. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунология и медицине// Аллергология и иммунология. — 2000. -Т.1.- № 3. — С 18-29

105. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов // Гематология и трансфу-зиология.- 1999,- т.44.- №2.- С. 43- 47.

106. Никитин В.М. Справочник методов иммунологии. Кишинев: Штиница, 1982 -356. с.

107. Никитин В. М. Справочник серологических реакций. — Кишинев: Штиница, 1977. — 234с.

108. Николаева Г.М. Методика подготовки материала бронхоальвеоляр-ного лаважа для цитологического и цитохимического исследования // Лаб. дело.-1998. -№3. — С.59-61.

109. Никонова Г.В., Черняев А.А., Чучалин А.Г. Клинико-диагностические аспекты пневмонии//Пульмонология.- 1997.-№1. -С.60-63.

110. Новиков Д.К. Оценка иммунного статуса.- Витебск, 1996. -347 с.

111. Новиков Д.К., Новикова В.И., Сергеев Ю.В. Иммунотерапия, иммуно-коррекция и иммуномодуляция // Иммунопатология, аллергология, инфек-тология. -2002.-№3. -С.7-18.

112. Новиков Д.К. Противобактериальный иммунитет // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2002.-№2.-С.7-19.

113. Новиков Ю.К. Внебольничные пневмонии //РМЖ. 1999. -Т.7, -№ 17. С.825-829.

114. Новые методы иммунологического исследования и совершенствование: специфической диагностики инфекций. Справочник. — М.: Медицина, 1984.- 320 с.

115. Ноников В.Е. Дифференциальная диагностика и антибактериальная терапия пневмоний // Consilium Medicum. — 2001 .-№ 12.-С.564-589.

116. Ноников В.E., Зубков М.П., Гугуцидзе Г.Н., Пневмококковые пневмонии у лиц старше 60 лет: особенности специфического и гуморального иммунитета// Пульмонология. — 1991 .-№1.-С. 15-20.

117. Ноников В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких: диагностика и лечение // Consilium medicum.- 2004.- Приложение Пульмонология.- С.26-30.

118. Огарков П.И., Жоголев С.Д. Опыт применения пневмококковой вакцины «Пневмо23» среди военнослужащих //Аллергология и иммунология.-2001.- Т.2, №1.- С.112.

119. Падюков Л.П., Кешикбаева Л.Л., Тарасов Н.П. Выявление антител к пневмококку у детей острой пневмонией и плевритом иммуно-ферментным методом //Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. — 1986.-№7.-С. 79-83.

120. Паули Б.А. Острая пневмококковая пневмония: варианты ее течения и дифференцированная терапия: Дис. канд. мед. наук. — Новокузнецк, 1992.-126 с.

121. Передерий В.Г., Земсков A.M., Бычкова И.Г., Земсков В.М. Иммунный статус, принципы его оценки и коррекция иммунных нарушений. — Киев, 1995. — 260 с.

122. Пилипчук П.С. Болезни органов дыхания. Киев: Здоровья, 1986. -196 с.

123. Покровский В.И. Иммунология инфекционного процесса.- М.; «Медицина»,1994.- 230 с.

124. Покровский В.И., Прозоровский С.В., Малеев В.В. Этиологическая диагностика и этиотропная терапия острых пневмоний. -М.: Медицина, 1995.-272 с.

125. Потапнев М.В., Печковский Д.В. Влияние цитокинов воспаления на фагоцитоз и бактерицидною активность нейтрофилов человека // Иммунология. — 1992.-№3.-С. 34-36.

126. Прикладная иммунология // Под ред. Л.Л.Сохина, Г.Ф.Черну-шенко Киев.: Здоровия, 1984. — 158 с.

127. Пучко Е.А., Терещенко К.В. Пульмонологическая служба в Красноярском крае // Первая краевая. — Красноярск. — 2001. -Вып. 7. -С 1721.

128. Ракитина Е.Л., Щербакова Б.В., Титаренко А.П. с соавт. Корреляционная связь между некоторыми показателями клеточного звена иммунитета и содержанием иммуноглобулина Е // Мед. иммунология. — 2001,-Т.З, №2.-С.170-171.

129. Раков А.Л., Панфилов Д.Н., Гельцер Б.И. Местный клеточный и гуморальный иммунитет у больных пневмонией // Клинич. Мед. -2000.- № 10. С.32-36.

130. Романова Ю.М., Гинзбург А.Л. Цитокины — возможные активаторы роста патогенных бактерий // Журн. микробиологии. — 1999.- №2. — С.13-17.

131. Руководство к лабораторным занятиям по микробиологии. Под ред. Л.Б. Борисова, И.С. Фрейдлин. М.: Медицина, 1984.-273с

132. Руководство по иммунофармакологии / Под ред. М.М.Дейла, Дж. К. Формена. — М.: Медицина, 1998. — 320 с.

133. Руководство по медицинской микробиологии. — М.: Медицина, 1982.— 320 е.

134. Серкова Н.А., Серков И.П., Кулаков Л.В. Использование нового отечественного иммуномодулятора ликопида для снижения сезонной заболеваемости // Иммунология. — 2000.-№3.-С.62-63.

135. Силич Е.В., Гельцер Б.И., Корявченкова И.В. Особенности системы цитокинов при пневмониях // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины. Владивосток.- 2002.- С.21.

136. Сильверстов В.П. Пневмония на современном этапе // Пульмонология.-1997.-Приложение.- С.25-28.

137. Сильверстов В.П. О диагностике и лечении пневмонии // Тер. архив.- 1998.-№9.-С.45-49.

138. Синопальников А.И., Маев Э.З. Обострение ХОБЛ. Современные подходы к лечению // Антибиотики и химиотерапия.- 1999.- №4.- С. 3538.

139. Синопальников А.И., Этиология современных внебольничных пневмоний //Сб. материалов главного симпозиума пневмоний VII Национального конгресса по болезням органов дыхания. — М., 1997. — С.2-8.

140. Славянская Т.А., Сепиашвили Р.И., Вишняков М.Н., Чихладзе М.В. Иммунологический мониторинг больных хроническим бронхитом в динамике восстановительной иммунореабилитации //Int. J. Immunorehabillitalion.-1999.- №11.-С.70-81.

141. Сокуренко С.И., Караулов В.А. Иммунотерапия хронических обструктив-ных заболевании легких // Успехи клинической иммунологии и аллергологии / Под ред. А.В. Караулова.- Том 1.- Москва,2000.- С.91-124.

142. Соловьева Н.Ю., Сенникова Ю.А., Баланс цитокинов и- изменения в иммунном статусе у больных хроническим бронхитом // Аллергология и иммунология.- 2003.-Т.4.-№1, С.5-11.

143. Сологуб Г.С. Роль пневмококковой инфекции при воспалительных заболеваниях легких: Дис.канд. мед. наук. Л.,1989. - 223с.

144. Страчунский Л.С. Проблемы и перспективы антибактериальной терапии //Тер. арх. — 2001. — № 3-С. 65-70.

145. Татарский А.Р., Бабак C.JL, Кирюхин А.В. Хроническая обструктивная болезнь легких // Consilium Medicum. 2004.- Т. 6.- №4.- С. 259-263.

146. Ткачева С.И., Ландышев Ю.С., Луценко М.Т. Способ щадящего диагностического бронхоальвеолярного лаважа // Сб. X конгресса по болезням органов дыхания.- Санкт- Петербург, 2000.- С. 392.

147. Ткачишип B.C., Звершховская И. Г. Особенности возникновения и течения острой пневмонии у лиц, злоупотребляющих алкоголем // Клинич. мед. — 1997.-№6.-С.36-38.

148. Тотолян Л.А. Фрейдлнн И.С. Клетки иммунной системы. -СПб: Наука, 2000. — 232с.

149. Уклистая Т.А., Андросюк Н.Т. Показатели вариабельности ритма сердца и цитокиновой активации в оценке формирования сердечной недостаточности при-ХОБЛ // Сб. тезисов 5 Российского кардиологического форума.- 2003.- С. 78.

150. Федосеева В.Н. Бактериальная аллергия // Аллергология. — 1999.-№2.-С.34-45.

151. Филатова С.В., Симонова А.В., Артемьев М.Е., Голубева Н.М. Особенности клинико-морфологического действия ликопида при некоторых хронических заболеваниях ЛОР- органов // Иммунология. — 2001.-№2. — С. 37-42.

152. Филлипов В.П., Лебедев К.М., Крюков В.Л. Диагностический бронхоальвеолярный лаваж // Проблемы туберкулеза. — 1988. — №'3. — С.65-67.

153. Фомина Т.Д., Походзей И.В. Иммунологическая реактивность и клинико-рентгенологическая картина острой пневмонии у взрослых// Тер. архив. — 1986. — №4. — С. 108-114.

154. Фрейдлин И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоин-фекционной защите организма //Soros Journal.-Биология. — 1996. — №7.-С. 23-27.

155. Фрейдлин И.С, Соколов Д.И. Кооперативные эффекты цитокинов // Сб. материалов IV конгресса РААКИ.-М,.200 1.- с.З 1 1-325.

156. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цнто-киновой иммунорегуляции//Иммунология. -2001. -№5.-С.4-7. :

157. Фрейдхельм Д. Цитокины у больных с атопией и без атопии — влияние факторов внешней среды // Мед. иммунология. — 2001.- №1.-С. 15-21.

158. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии // Иммунология. — 2001 .-№4.-С. 4-7.

159. Холодова М.Г., Демко И.В., Бочарова Е.И. Внебольничные пневмонии: особенности клинического течения, вопросы лечения // Первая краевая. Красноярск. — 2001.-Вып.9.-С. 1 2-14.

160. Хоменко А.Г., Филлипов В.П., Тимошева Г.Д. Клиническое значение диагностического бронхоальвеолярного лаважа // Тер. архив. — 1983. — №12.-С.53-56.

161. Хорошилова П.В., Снегова Н.Ф., Ильина П.И., Хаитов P.M. Опыт применения рибомунила // Иммунопатология. — 2001 .-№4.-С.37-41.

162. Хью Р.К. Барбер Иммунобиология для практических врачей / М.: Медицина, 1980.-355 с.

163. Цветкова Н.В., Кузнецова Е.М., Ванеева H.J1. Использование иммуно-ферментного анализа для изучения пневмококковой инфекции // Журн. мик-робиол. и иммунол.-1986.-№6.-С.102-103.

164. Черешнев Л.Г., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: эпителиоциты 2го типа как вспомогательные клетки иммунной системы// Сборник материалов IV конгресса РААКИ.- М,2001. — С. 42-54.

165. Черняев Л.П., Самсонова М.В. Хронический обструктивный бронхит. Диагностика, лечение. // Consilium niedicum. — 2001. — том 3. — № 3. — С. 108-1 14.

166. Черняев Jl.П. Морфология бактерий, методы их идентификации и определение чувствительности к антибиотикам //Пульмонология. — 1997.-№1. — С.53-55.

167. Черняев Л.П. Некоторые вопросы этиологии, патогенеза, патологической анатомии и диагностики пневмонии // Пульмонология.-1997.-Приложение.- С. 11-14.

168. Чучалин А.Г. Пневмония актуальная проблема медицины //Тер. арх. -2001.-№ 8.-С. 25-31.

169. Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития // Пульмонология, — 1998.- том 8,№4-С.1-31.

170. Чучалин А.Г. Белая книга. Пульмонология // Пульмонология.-2004.-Vol.14, №1.- С.1456-1467.

171. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа (2 издание).- 2004.- 82 с.

172. Чучалин А.Г. Инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей // Пульмонология. — 1999. — №2. — С.6-9.

173. Чучалин А.Г., Ноников В.Е: Вопросы этиологии, иммунной патологии и терапии острой пневмонии//Клинич. мед. — 1991 .-№ 1 .-С.71-74.

174. Шмаров Д.А., Никулин Б.А., Козинец Г.И. Пролиферативная активность лимфоцитов в культуре с фитогемагглютинином и показатели иммунитета при острых пневмониях// Клинич. лаб. диагностика. — 1997.-№4.-С.36-38.

175. Шулутко Б.И. Внутренняя медицина.- Санкт- Петербург: «Левша», Ренкор.- 1999.-512 с.

176. Юровских А.И. Доклад: О состоянии инфекционной заболеваемости за период с 15.01. по 25.11.2001 и мерах ее профилактики. — Екатеринбург. —2001.

177. Яковец И.П. Клинико-иммунологическая характеристика больных острой пневмонией при различных вариантах комплексного лечения в условиях муссонного климата южного Приморья: Дис. канд. Мед. Наук.- Владивосток, 1988. — 202с.

178. Яковлев С.В., Нечаев Д.Ф. Поражения легких у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями //Военн.-мед. жури.- 1991.-№6.-С.47-50.

179. Яковлев С.В., Яковлев В.Н. Дмитриев Ю.К. Острая пневмония у больных пожилого и старческого возраста // Врач. -1993. №9. - С .16-19.

180. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы//Иммунология. — 2001. -№4.-С .16-21.

181. American Thoracic Society/ Guidelines for the Initial Management of adults with community- acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and prevention // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001.- Vol.163.-P.1730-1734.

182. Bach P.B., Brown C., Celfond S.E. Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a summary and approical of published evidence // Ann. Intern Med. 2001.- Vol.134.- P.600- 620.

183. Barnes P.J. Mediators of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Pharmacol. Rev.- 2004.- Vol.56.- P.515-548.

184. Bartlett J.C., Breiman R.F., Mandell L.A. Guidelines from the infection diseases society of guidelines for management // Clin. Infect. Dis.- 1998.- Vol.26.-№4.-P. 81 1-838.

185. Bauer T.T., Monton C., Torres A. Comparison of systemic cytokine levels in patients with acute respiratory distress syndrome, severe pneumonia, and controls //Thorax.- 2000.- Vol.55, №1.-P. 1234-1457.

186. Berry J.K., Baum C. Reversal of chronic obstructive pulmonary disease — assotiated weight-loss are there pharmacological - treatment options // Drugs.-2004.- Vol.64, № 10.-P. 104-105.

187. Beuth J., Ко Hong Lioe, Schroten H. Lectin mediated adhesion of Streptococcus pneumoniae and its Specific inhibition in vitro and vivo // Zbl. Bakteriol, Microbiol. And Hyd.-1987.-A265.-№1-2H P. 160-168.

188. Catterall G.R. Streptococcus pneumoniae // Thorax.- 1999.- Vol. 54.- P.929-937.

189. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of pneumococcal disease: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morld Work Wicly Rep 1997; 46 (R-8): 1-24.

190. Chollet-Martin S, Montravers P, Gibert C, et al. High levels of interleukin-8 in the blood and alveolar spaces of patients with pneumonia and adult respiratory distress syndrome // Infect. Immun.- 1993.- Vol. 61, No. 11 .-P. 4553-4559.

191. Dehoux M.S, Boutten A, Ostinelli J, et al. Compartmentalized cytokine production within the human lung in unilateral pneumonia// Am. J. Respir. Crit.CareMed.-1994.-Vol.710,№6.-P.2345-2450.

192. Doherty D.E., Dowhey G.P., Worthen G.S., Haslett G. Monocyte retention and migration in pulmonary inflammation // Lab. Invest.- 1988.-Vol.59.- P.200-219.

193. Dorca J., Manresa F. Community acquired pneumonia: initial management and empirial treatment // Pneumonia. European Respiratory Monograph. - 1997.-P.36-65.

194. Ewig S. Community acquired pneumonia. Epidemiology, risk and prognosis. Eur. Respir. Mon. -1997.- Vol.3.- P. 13-35.

195. File T.M., Tan J.S., Plouffe J.E. Comminity acquired pneumonia. What's needed for accurate diagnosis? // Postgrad. Med. - 1996.- Vol.99, № I.- P.95-107.

196. Fine M.J., Auble Т.Е., Yealy D.M. et al. A prediction role to identify low risk patients with community- acquired pneumonia // N. Engl. J. Med.-1997.-Vol.326.- P. 243-250.

197. Fine M.J., Snith M.A. et al. Prognosis and outcomes of patients with community- acquired pneumonia. A meta- analysis // J. Am. Med. Assoc. 1998. -Vol. 27.-№5.- P. 134-141.

198. Fine M.J., Mellay J.P. Testing strategies in the initial Management of patient with community- acquired pneumonia // Ann Intern Med. -2003.- Vol.13.- P. 109118.

199. Girardi S.E., Travassos L.H., Herve M. Peptidoglican molecular requirements a low detection by Nod-1 and Nod -2 // J. biological chemistry/- 2003.-Vol.278№43.- P.41702-41705.

200. Go E.S., Ballas Z.K. Anti- pneumococcal antibody response in normal subjects: a meta analysis // J. allergy Clin. Immunol.- 1996.- Vol.98.- P. 205-215.

201. Grossman R.F. Clinical aspects of upper and lower respiratory tract infection //Drag. Infest. -1993.-№6.-P.l-14.

202. Hill A. T, Campbell E. J, Hill S. L et al. Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis // Am. J. Med. 2000.- Vol. 109.- P. 288-295.

203. Hirst R.A., Kadioglu A., Ocallaghan C., Andrew W. The role of pneumo-lysin in pneumococcal pneumonia and meningitis // Clin, and experimental immunology.- 2004.- Vol.138, №2,- P. 195-201.

204. Horkinz H., Stull T. Neutrophil chemotactic factors in bacterial pneumonia // Chest.- 1989.- Vol.95.-№5.- P. 1021-1027.

205. Inod A.F. The role of bronchoalveolare lavage in clinical pneumology and research// Schweis. Med. Worken. Schl.- 1986.- Vol.116, № 37.- P. 1235-1238.

206. Jokinen C., Heiskanen L., Juvonen H. Incidence of community acquired pneumonia in the population of four municipalities in Easten Finland // Am. J. Epidemiol. -1993. - Vol 137. - №4. - P.977-988.

207. Joness H.A., Clark R.J., Rhodes C.G. In vivo mea surement of neutrophil activity in experimental lung inflammation // Am. J. Respir. Crit. Care Ved.-1994.- Vol. 149,-№8.- P. 1635-1639.

208. Joness H.A., Sriskandan S., Peters A.M. Dissociation of neutrophil emigration and metabolic activity in lobar pneumonia and bronchiectasis // Eur. Respir. J. -1997.- Vol. 10(6).-P.795-803.

209. Judith Garcia- Aumerich, Eduard Monso, Ramon M. Marrades at al. Risk Factors for Hospitalization for a Chronic Obstrucive Pulmonary Disease Exacerbation // AmJ. Respir.Crit.Care.Med. -2001.-Vol. 164- P. 1002-1007.

210. Qutayba Hamid. Inflammatory cells, cytokine and chemokine expression in asthma immunocytochemislry and in situ hybridization //JACK-April 2003. — Vol.110, №5. — P.902-911.

211. Kahn F. W., iJones J. M. Diagnosis bacterial respiratory in feel ion by bronchoalveolare lavage//J. Infect. Dis. -1987.-Vol, 155, №5. P.862-869.

212. Kenneth R.T. Today University of Wisconsin Department of bacteriology 1997.- Bact. 330, Lecture topics.-P.34-57.

213. Klugman K.P., Feldman C,S. S. pneumoniae respiratory tract infections // Curr. Opin. Infect Dis. 2001 .-Vol.14.- P. 173-179.

214. Rolling U.K., Hansen F., Braun G., Rink L. et al. Leukocyte response and anti- inflammatory cytokines in community acquired pneumonia // Thorax. -2001.- Vol.56,№2.- P.55-61.

215. Kragsbjerg P., Jones I., Vikerfors T. Holmberg H. Diagnostic value of blood cytokine concentrations in acute pneumonia // Thorax.- Vol 50.-P. 1253-1257.

216. Kroolc A., Holmbery H., Siorgen A. A new coagulation test for detecting pneumococcal С polysaccarid // Eur. J. Clin. Microb.- 1987.- Vol.6, №1.- P.68-69.

217. Kwon В., Yu K.Y., Ni J. et al. Identification of a novel activation inducible protein of tumor necrosis factor receptor superfamily and its ligand // J. biol. Chem. -1999.- Vol.274, №10, P.6056-6061.

218. Lams B.A, Sousa A. R, Rees PJ, Lee TH. Subepithelial immunopathology of the large airways in smokers with and without chronic obstructive pulmonary disease//Eur Respir. J. 2000.-Vol. 15.-P.512-516.

219. Lee A., Whyte M.K., Haslett C. Inhibition of apoptosis and prolongation of neutrophil functional longevity by inflammatory mediators // J. Leuk. Biol. -1993.-Vol.53.- P.283-288.

220. Low D. E. Trends and significance of antimicrobial resistance in respiratory pathogens // Curr. Opin. Infect Dis.- 2000.- №13.- P. 145-153.

221. Lynch J.P. Bacterial pneumonia // Pulmonary disease diagnosis and therapy. A practical approach ( Eds. M.G.IChan.J.P.)- Lunch.-1997.-P.297-374.

222. Mariana Castells. Mast cells Molecular and Cell Biology // J. Clin.Immun. — 2003. — Vol.l,№l.- P.35-41.

223. Marrie T. Community acquired pneumonia // J. Clin. Infect. Dis. 1994.-Vol.18, №7.- P.501-505.

224. Mc. Carvey L., Forsythe P., Heahey L. Bronchoalveolare lavage findings in patients with chronic nonproductive cough // Eur. Respir. J. 1998.- №13.- P.59-65.

225. Moine P., Vrecken J. В., Chevrel S. Severe community- acquired pneumonia. Etiology, epidemiology and prognosis factors // Chest. — 1994. — №105. — P.1487-1496

226. Moore R.A., Wiffen P.J., Lipsky B.A. Are the pneumococcal polysaccharide vaccines effective? Meta- analysis of the prospective trials // BMC Family Prac-tior.- 2000,- Vol.1-P. 1-14.

227. Moore T.A., Standiford T.J. Cytokine immunotherapy during bacterial pneumonia from benchtop to bedside // Semin. Respir. Infect. -2001.- Vol.16, №1.-P.27-37.

228. Nicholas R. Anthonisen, John E. Connet at.al. Smoking and Lung Function of Lung Health Study Participants after 11 years //Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2002.- Vol.166.-P. 675-679.

229. Nourti A. A new view on the pneumococcal infection // NEJM.- Vol. 342.№4.- P. 1123-1131.

230. Phillip Wong. Eric I. S, Pamier. Feelback Regulation of Pathogen-Specific T cell Priming //Immunity. — April 2003. — Vol. 17 (4).-P.499-511 .

231. Reunold P. M. Bronchoalveolare lavage //Amer. J. Respir. Dis. — 1997. — Vol.135. — P.250-263.

232. Rossi C.A., Ravazzoni G. Bronchoalveoiare lavage: Evalution of the inflammatory and immune mechanisms in the normal lung in smoke and inpatients with intestinal lung disorders // Folia. Allergol. Immunol. — 1985.-Vol.32, №4.-P.231-243.

233. Salo P., Ortgvisl A, Lemonen M. Diagnosis of heatremic pneumococcal pneumonia by amplification gene fragment in serum // J. Inf. Dis. — 1995.-Vol. 171, №2.-P.479-489.

234. Sanlilampi U., Honkanen P., Bloigu A. Antibody response to Pneumococcal Capsular Polysaccharide Vaccine in the Eldery // The journal of Infections Diseases. 1996.-Vol. 173(February). -P.387-393.

235. O'Shaughnessy T.C, Ansari T.W, Barnes N.C, Jeffery P.K. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEV //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997,-Vol. 155.-P.852-857.

236. Shawn D. Aaron, Jonathan D. Angel at al. Granulocyte Inflammatory Markers and Airway Infection during Acute Exacetbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Am.J.Respir.Crit. Care Med.-2002.- Vol. 163.-P. 349-355.

237. Slramf M., Truba M. Possibilities and limitation of pulmonary infection: physiological barriers// Health Sci. Rev. -1992. — Vol.4, № I. — P. 12-15.

238. Tomohito Watanabe, Hiroaki ICalsukura, Yasuhiko Shitai, Ma. Vishi Yarnori, Toru Kita. Helper CD4+ T cells for Ig E: response // J. of allergy and clin.Immunolog. — June 2003. — Vol 111, №6. P. 1375-1386.

239. Talitha L.,Feenstra,Marianne L.L., van Genugten at al. The Impact of Aging and Smoking on the future Burden of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A model Analysis in the Netherlands II Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001.- Vol. 164.- P.590-596.

240. Thierry С., Georges E.C. Prognosis values of Tumor Necrosis Factor, II-1, IFN-p and IFN-y in the serum of patients of Septic Shock // J. Inf. Dis. -1990.-Vol.161.-P. 982-987.

241. Van der Velden V.Y., Naber V.A., Wierengo-Walf A.F. et al. IL-4 receptor on human bronchial epithelial cells. An in vivo and in vitro analysis of expression and function // Cytokine. -1998.- Vol.10, P.803-812.(c/93)

242. Van Vetering S., Sterk P.J., Rube K.F., Hiematre P.S. Defensive key players or bystanders in infection, injury and repair in the lung // J/ Allergy and Clin. Immunol. -1999,- Vol. 104.- P. 1131-1138.( c/94)

243. Vigla M., Finkenlston R., Hashman N. Epidemiology and clinical spectrum of pneumococcal infection // S. Hosp. Infect. -1995.-Vol.29.-№ 1 .-P.57-64.

244. Ulrich Costabel. Bronchial Eosinophilia in Exacerbation of Bronchitis. An allergic Profile of inflammation? // Am.J.Respir.Crit.Care.Mad. -2002.-Vol.164.-P. 3-4.

245. Williams C.M. Using medications appropriately in older adults // Am. Family Physician. 2002.-Vol 66, № 10. - P. 1917 - 1924.

246. Winn W.C., Chandler J., Chandler F. Bacterial infections // Pulmonary pathology. New York.-l 993.-P.255-330.

247. Wybran J., Libin M., Schandene I. Activation of natural killer cells and cytokine production in humans by bacterial extracts (ОМ- 85BV) // Lung.-1990.-Supple 1.- P.720-725.

248. Yamaguchi E., de Fries J., Yessel H. Differentiation of human single- positive fetal thymocytes in vitro and IL-4 and IFN-y producing CD4+ and CD8+ T-cells // Int. Immunol.- 1999.- Vol. 11.- H. 593-603.

249. Zlomik A., Moore T.A. Cytokine production and requirements during T-cell development // Curr. Opion. Immunol.- 1995.- Vol.7.- P.206-213.

250. Zlomik A.„ Godfrey D.J., Fischer M., Suda T. Cytokine production in mature and immature CD4-CD8- T-cells. сф TCR:-CD5-CD8-N cells produce IL-4// J. Immunol.- 1992.-Vol. 149.-P.1211-1215.

251. Zisel G., Schlook M., Muller- Qarnheim J. Age- related decrease in accessory cell function human alveolar macrophages // J. of Investigative Medicine.-1999.- Vol.47,№1.- P. 51-56.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.