Способы повышения эффективности термотерапии внутриглазных опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.08, кандидат медицинских наук Мерзлякова, Оксана Юрьевна

• Мерзлякова, Оксана Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мерзлякова, Оксана Юрьевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Характеристика клинического материала.

2.1.1. Характеристика больных с отграниченной (узловой) 3 3 гемангиомой хориоидеи

2.1.2. Характеристика больных с увеальной меланомой

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общие офтальмологические исследования

2.2.2. Дополнительные методы исследования

2.2.3. Гистоморфологические и иммуногистохимические методы 46 исследования

2.3. Методы органосохранного лечения

2.3.1. Транспупиллярная термотер апия

2.3.2. Транссклеральная термотерапия

2.3.3. Термотерапия на фоне фотосенса

2.3.4. Химиотерапия в лечении увеальных меланом

2.3.5.Брахитерапия + транспупиллярная термотерапия

2.4. Способы оценки эффективности проводимого лечения 55 2.5 Статистические способы анализа

Глава 3. Экспериментально-клиническое исследование взаимодействия 59 лазерного излучения длиной 810 нм с фотосенсибилизированными тканями глаза при транссклеральном доступе.

3.1 Изучение характера распределения лазерного излучения длиной волны 61 810 нм в нормальных и в опухолевых тканях глаза, фотосенсилибилизованных фотосенсом, методом компьютерного моделирования.

3.2 Изучение характера распределения температуры на границе склера / 65 опухоль при транссклеральном воздействии лазерным излучением длиной волны 810 нм на фотосенсибилизированные ткани глаза.

3.3 Изучение патоморфологических изменений, развившихся в 70 фотосенсибилизированных тканях глаза, подвергшихся транссклеральному воздействию лазерного излучения длиной волны 810 нм.

3.4 Изучение термических эффектов, развившихся в 80 фотосенсибилизированных тканях глаза, подвергшихся транссклеральному воздействию лазерного излучения длиной волны 810 нм

Глава 4. Собственные результаты

4.1 Классическая термотерапия

4.2 Комбинация транспупиллярной термотерапии с брахитерапией

4.3 Химиотерапия в лечении увеальных меланом

4.4 Термотерапия на фоне фотосенсибилизации фотосенсом

4.5 Комбинация транссклеральной и транспупиллярной термотерапии

4.6 Анализ эффективности проводимого лечения

Глава 5. Мониторинг и прогнозирование эффективности лечения 122 внутриглазных опухолей на основании эхографических показателей.

5.1 Прогнозирование эффективности лечения неопластического процесса на основе эхографических признаков.

5.2 Ультразвуковой мониторинг эффективности лечения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Способы повышения эффективности термотерапии внутриглазных опухолей»

Актуальность темы

Внутриглазные опухоли занимают второе место среди новообразований органа зрения, уступая по частоте лишь опухолям век [1]. Подавляющее большинство (до 85%) опухолей хориоидеи у взрослого населения представлено меланомами, реже встречаются гемангиомы.

На протяжении четырех столетий человечество использовало только один метод лечения внутриглазных неоплазм - энуклеацию, то есть, удаление пораженного опухолью глаза. К настоящему моменту доказано, что энуклеация, несмотря на радикальный подход не решает проблему метастазирования, а, следовательно, онкозаболевания в целом. В мировой практике описаны случаи развития метастазов злокачественной меланомы спустя 15-30 лет после энуклеации (18). Сопоставление показателей 5-ти и 10-летней выживаемости среди пациентов с увеальной меланомой (УМ), леченных органосохраняющими и ликвидационными методами (энуклеацией), свидетельствует о лучшем прогнозе и исходах заболевания в случае применения органосохраняющих методов (18) (19) (20, Бровкина А.Ф.) и дело здесь не только в том, что размеры опухолей, леченных органосохраняющими методами, меньше, а, следовательно, прогноз лучше. В качестве одной из причин, объясняющих этот феномен, авторы, проводившие эти исследования, приводят шаткий баланс между про- и антиангиогенными факторами как в глазу с опухолью, так и в организме больного (21).

Этот баланс - один из действенных рычагов системы противоопухолевой защиты в организме человека. Он позволяет сдерживать рост первичной опухоли внутри глаза, а также дремлющих метастатических очагов в организме на протяжении длительного времени. Антиангиогенные факторы, (например, ангиостатин), вырабатываемые в организме под контролем иммунной системы, циркулируют в периферическом кровотоке и нейтрализуют проангиогенные факторы, секрецию которых осуществляет и/или регулирует сама опухоль. Баланс между про- и антиангиогенными факторами удается сохранять, уменьшая его амплитуду, если опухоль медленно регрессирует под воздействием разрушающих ее факторов. На фоне медленного уменьшения основного опухолевого массива уровень продукции про- и антиангиогенных факторов равномерно угасает. Однако ситуация в корне меняется при радикальном удалении больного глаза с опухолью. Развивается феномен «качелей»: избыток антиангиогенных факторов на фоне дефицита проангиогенных, сменяется гиперэкспрессией факторов, стимулирующих неоангиогенез. Создаются благоприятные условия для формирования метастазов. Эта концепция находит отражение и при других злокачественных опухолях (22).

Таким образом, принимая во внимание вышеуказанные моменты, можно утверждать, что органосохраняющие методы лечения внутриглазных злокачественных опухолей в плане витального прогноза предпочтительнее ликвидационных. Сегодня благодаря достижениям современной медицины и техники нам удается в большинстве случаев, наряду с жизнью, спасти пациенту не только глаз, как косметический орган, но и как орган зрения. Комплексные мероприятия, направленные на разрушение первичной опухоли внутри глаза с сохранением последнего как органа и профилактику метастазирования, объединены единым термином «система органосохранного лечения.» В этом аспекте успехи современной офтальмоонкологии открывают все более и более широкие возможности. Они еще не изучены.

Сегодня среди органосохраняющих методов предпочтение отдается тем технологиям, которые, наряду с высоким лечебным потенциалом, обладают избирательностью воздействия, а, следовательно, менее травматичны для функционально значимых структур глаза, не вовлеченных в неопластический процесс. Именно эти методы наиболее перспективны для зрительных функций.

За последние полвека арсенал органосохраняющих методов существенно расширился. Принципиальные различия механизмов разрушения опухолевых клеток, лежащих в основе этих методов, позволяют комбинировать эти технологии, потенцируя их эффекты.

Цель работы: разработать, экспериментально обосновать и апробировать в клинике способы повышения эффективности термотерапии внутриглазных опухолей.

При достижении цели были поставлены следующие задачи: 1. Проанализировать характер распределения лазерного излучения длиной волны 810 нм в тканях глаза, фотосенсибилизованных фотосенсом, методом компьютерного моделирования.

2. Изучить в эксперименте и клинике характер распределения температуры на границе склера/хориоидея/опухоль при транссклеральном воздействии лазерным излучением на фотосенсибилизированные и нефотосенсибилизированные ткани глаза in vitro и in vivo.

3. Исследовать в эксперименте и клинике характер патоморфологических изменений, развившихся в фотосенсибилизированных и нефотосенсибили-зированных тканях глаза при транссклеральной доставке излучения в зависимости от его мощности, представить обоснование указанного подхода для термотерапевтического воздействия на внутриглазные опухоли.

4. Определить показания и противопоказания к транспупиллярной и/или транссклеральной термотерапии внутриглазных опухолей как единственного вида лечения, их комбинации с обоснованием очередности применения методов, а также в комбинации с другими органосохранными методами.

5. Дать сравнительную оценку эффективности классической термотерапии в монорежиме и в комбинации с транссклеральной термотерапией.

6. Отработать способы повышения чувствительности опухоли к термотерапии с помощью отечественного химиотерапевтического препарата аранозы и фотосенсибилизатора фотосенса.

7. Проанализировать возможные осложнения и нежелательные эффекты на фоне химиотерапии и фотосенсибилизации в ранние и отдаленные сроки, наметить пути их устранения.

Научная новизна

Методом компьютерного моделирования получены данные о характере распределения лазерного излучения длиной волны 810 нм в тканях глаза, фотосенсилибилизованных фотосенсом.

Представлены данные о характере распределения температуры на границе склера/хориоидея/опухоль при транссклеральном воздействии лазерного излучения длиной волны 810 нм на фотосенсибилизированные и нормальные ткани глаза и опухоли in vitro и in vivo.

Проанализирован характер патоморфологических изменений в тканях глаза и опухоли при транссклеральном воздействии лазерного излучения длиной 810 нм в зависимости от мощности излучения на фоне фотосенсибилизации фотосенсом и без нее, а также представлено обоснование транссклерального доступа для термотерапии внутриглазных опухолей.

Впервые представлены доказательства повышения чувствительности меланомы хориоидеи к термотерапевтическому воздействию лазерного излучения длиной 810 нм с помощью фотосенсибилизации фотосенсом.

Впервые представлены доказательства химиотерапевтического действия аранозы на меланому хориоидеи с оценкой эффективности и характера патоморфологических изменений в опухоли на световом и электронно-микроскопическом уровне.

Практическая значимость

Экспериментально обоснованы и раскрыты возможности применения комбинации транс пупиллярной и транссклеральной термотерапии, как органосохраняющего метода лечения внутриглазных опухолей.

Представлены практические рекомендации к использованию комбинированного органосохраняющего лечения (ТТТ+ТСТ) с обоснованием показаний и противопоказаний, а также очередности применения методов при внутриглазных опухолях.

Усовершенствована технология ТТТ и разработаны способы повышения чувствительности опухоли к термотерапевтическому эффекту с оценкой их клинической эффективности.

Раскрыты возможности прогнозирования клинического эффекта термотерапии на основе клинико-эхографических показателей.

Выявлены возможные побочные эффекты и осложнения некоторых из этих комбинаций, а также намечены пути их устранения и профилактики.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Применение химиотерапевтического препарата аранозы в неоадъювантном режиме и/или фотосенсибилизация фотосенсом повышают термотерапевтический эффект лазерного излучения длиной 810 нм

• Термотерапевтическое воздействие на внутриглазные опухоли возможно при транспупиллярной и транссклеральной доставке лазерного излучения длиной 810 нм

• Использование различных комбинаций лечебных методов на основе индивидуального подхода и прогнозирования эффекта расширяет возможности органосохраняющего лечения внутриглазных опухолей без ухудшения витального прогноза.

Основные положения работы доложены на: научно-практической конференции «Современные возможности в диагностике и лечении витреоретинальной патологии» (г. Москва, Россия, 2004 г.)

VI и VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (г. Москва, Россия, 2005 г., 2006)

IX Российском онкологическом конгрессе (г. Москва, Россия, 2005 г.) обществе офтальмологов г Москвы (г Москва, Россия, 2007г) Публикации.

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 9 в центральной печати. Приоритетность исследований подтверждена 5 патентами на изобретения. Получены положительные решения на 2 заявки на изобретения.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, описания материала и методов исследований, 5 глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 33 отечественных и 98 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 36 рисунками, 18 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Мерзлякова, Оксана Юрьевна

ВЫВОДЫ.

1. На основании экспериментальных и клинических (40 глаз кроликов, 5 энуклеированных глаз с опухолью, 96 пациентов с внутриглазными опухолями) исследований, а также результатов математического моделирования обоснованы способы повышения эффективности термотерапии внутриглазных опухолей, предполагающие её применение в комбинации с химиотерапией и фотосенсибилизацией фотосенсом.

2. Экспериментальным и расчетным путем обоснована возможность транссклеральной доставки лазерного излучения длиной волны 810 нм в лечении внутриглазных опухолей: a. методом математического моделирования установлен характер распределения лазерного излучения в фотосенсибилизированных тканях глаза в процентном соотношении от его выходной мощности, диаметра светового пятна и эпицентра воздействия; b. в эксперименте на глазах кроликов при транссклеральном воздействии излучением лазера длиной волны 810 нм на фоне фотосенсибилизации было выявлено, что область основных патоморфологических изменений смещается к внутренним слоям склеры, что предохраняет поверхностные слои склеры от некроза и позволяет фиброзной оболочке сохранять каркасные свойства; c. в эксперименте на энуклеированных глазах с внутриглазной опухолью изучено распределение температуры в фотосенсибилизированных тканях глаза на границе склера-опухоль при транссклеральном воздействии излучением лазера длиной волны 810 нм, выявлено, что нагрев опухоли в основании достигает 42,7°С, нагрев прилежащей склеры - составляет 41,2°С при использовании световой дозы 300 дж/см2; в клинике на глазах с опухолью выявлено, что предварительная фотосенсибилизация усиливает гипертермию на границе склеры и хориоидеи до 50°С против обычных 42-43°С.

3. На основании клинико-эхографических и морфологических исследований выявлена прямая связь между гемодинамикой в хориоидее и регрессией опухоли. Исходя из этого, обоснованы основные принципы применения транспупиллярной и транссклеральной термотерапии как самостоятельных методов, так и их комбинации: а. при опухолях с высокими скоростными показателями кровотока в хориоидее вначале необходимо выполнить ТТТ, а затем перейти к ТСТ; обратная последовательность этапов приводит к снижению лечебного эффекта;

Ь. выключение кровотока в хориоидее под основанием опухоли при многокомпонентном органосохраняющем лечении - неотъемлемый элемент лечебного воздействия для достижения полноценной деструкции опухолей больших размеров.

4. Показанием для применения комбинации ТТТ+ТСТ могут служить опухоли высотой до 6 мм, фотосенсибилизация фотосенсом расширяет возможности комбинации до 8 мм, противопоказанием к их использованию служит прорастание опухолью мембраны Бруха или фиброзной оболочки глаза.

5. Установлено, что клиническая эффективность классической ТТТ идентична эффективности ТСТ в монорежиме, при этом, глубина разрушения опухоли составляет 3,85±0,35 мм и 3,5±0,85 мм, соответственно; при комбинации этих методов глубина некроза опухоли суммируется, достигая 6,5±0,92 мм.

6. Впервые разработаны и апробированы в клинике способы усиления чувствительности увеальной меланомы к термотерапии с помощью отечественного химиотерапевтического препарата аранозы и фотосенсибилизатора фотосенса, повышающие эффективность термотерапии (в 1,5-2 раза), а также позволяющие снизить мощность и кратность лучевого воздействия, частоту осложнений и рецидивов.

7. На основании полученных данных предложены практические рекомендации для применения в клинике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мерзлякова, Оксана Юрьевна, 2007 год

1. Белкина Б.М., Дурнов Л.А., Поляков В.Г. и др. Лечебная тактика и результаты комплексной терапии ретинобластомы //Вопросы онкологии.- 1997 - Т. 43 - № 4 - с. 435-439.

2. Бойко Э.В. Эндорезекция внутриглазных новообразований - за и против. // В материалах научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» - 2006г- Москва МНТК Микрохирургия глаза.

3. Бровкина А. Ф. Энуклеация в лечении меланомы хориоидеи // Вестн. Офтальмол. - 1984 - №3 - С. 35-36.

4. Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д. Об эффективности брахитерапии при увеальных меланомах //Офтальмологический журнал. - 1993- № 1 - с.14.

5. Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д. Обоснованность использования брахитерапии при увеальных меланомах юкстапапиллярной локализации //Вестник офтальмологии. - 1991 - №6 - с.41-43.

6. Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д. Опыт лечения опухолей органа зрения узким медицинским протонным пучком //Медицинская радиология. - 1987 - №8 - с. 6166.

7. Бровкина А.Ф., Кешелава В.В. Лучевая терапия в лечении опухолей органа зрения // Вестн. офтальмол.1997.№2.с.1417.

8. Бровкина А.Ф., Кешелава В.В. Результаты сочетанной лучевой терапии хориоидальных меланом // Вестн. офтальмологии. 2001.Т. 117, N 3. - С. 3-5.

9. Бровкина А.Ф., Кешелава В.В., Баласанян В.О. Отдаленные результаты сочетанной лучевой терапии увеальных меланом // КОФ, Том 5 № 1, 2004 Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

10. Бровкина А.Ф., Макарская Н.В. Возможности применения лазерного излучения при опухолях органа зрения //В кн.: Лазеры в офтальмологии.Ташкент. 1987.с. 84-87.

11. Булгакова Е.С. Лечение малых меланом хориоидеи методом транспупиллярной диод-лазерной термотерапии. // автореферат дисс. На соискание ученой степени канд мед наук.- Москва. - 2005.

12. Вальский В.В. Первые результаты применения малых доз 5-фторурацила в комбинированном лечении увеальных меланом. - Биотерапевтический журнал -2005- №1- стр.49.

13. Гольдин Л.Л., Хорошков B.C., Бровкина А.Ф. и др. Физикотехнические и экспериментальные подходы к облучению опухолей глаза протонным пучком //В кн.: Использование протонных пучков в лучевой терапии. Атомиздат.1979.с.133-139.

14. Зарубей Г.Д. Радиотерапия опухолей глаза. - Москва. -1982г. -Диссертация на соискание ученой степени доктора мед наук-343 стр.

15. Зиангирова Г.Г., Лихванцева В.Г. «Опухоли сосудистого тракта глаза» -2001- стр.160-217

16. Когония Л.М. - Хлорэтильные и сахаросодержащие производные нитрозомочевины в химиотерапии диссеминированных форм злокачественных новообразований. - Диссертация на соискание ученой степени доктора мед наук. -Москва.- 1990 - стр. 383.

17. Линник Л.Ф., Магарамов Д. А., Яровой A.A. и др. Лазерная транспупиллярная термотерапия меланом //Офтальмохирургия. - 2002 - №3 - с.45-50.

18. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой A.A. и др. Трехлетний опыт использования транспупиллярной диодлазерной термотерапии как самостоятельного метода лечения увеальных меланом // Офтальмохирургия" - № 4 -2003-стр. 17-22

19. Линник Л.Ф., Яровой A.A., Магарамов Д.А. и другие Сравнительная оценка методов брахитерапии и диодлазерной транспупиллярной термотерапии при лечении меланом хориоидеи малых размеров. // Журнал Офтальмохирургия -№2- 2004г - стр. 23-27.

20. Лихванцева В.Г. Роль цитокинов в патогенезе и лечении увеальной меланомы// Дис. докт. мед. наук. - М., 2001

21. Панова И.Е., Важенин A.B., Бухтиярова Н.В., Семёнова Л.Е., Ефименко И.Н. Транспупиллярная термотерапия - как компонент комплексного лечения увеальной меланомы. // http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v3/papers/panov3.htm

22. Пачес А.И., Бровкина А.Ф., Зиангирова Г.Г. Клиническая онкология органа зрения - М.- Медицина. - 1980г - С.323.

23. Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф. Бровкиной.-Москва. -Медицина-2002.-448 С.

24. Саакян C.B. Отдаленные результаты лечения детей с ретинобластомой при помощи неоадьювантной химиотерапии. // Достижения и перспективы офтальмоонкологии. -Сб. трудов научно-практич. конф. - М. - 2001 - с. 140- 143.

25. Саакян С.В Функциональные расстройства и меры их предупреждения после хирургического лечения опухолей иридоцилиарной зоны. - Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Москва. - 1987 -С.156

26. Сетейкин А.Ю., Гершевич М.М., Ершов И.А. «Моделирование процессов взаимодействия низкоинтенсивных лазерных пучков с многослойными рассеивающими биоматериалами.»//Журнал технической физики, -2002- том 72 -вып.1 - стр.100 - 105.

27. Тучин В.В. Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях. - Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1998 -С. 128.

28. ХарлапС.И., Ручко Т.А., Лихванцева В.Г.«Денситометрические показатели в дифференциальной диагностике внутриглазных опухолей» // Журнал «Ультразвуковая и функциональная диагностика» -2006 - №6 -стр. 118

29. Яровой А.А., Линник Л.Ф., Магарамов ДА., и др. Транспупиллярная диод-лазерная термотерапия: возможности в лечении малых меланом хориоидеи.// Клиническая офтальмология том 5 - № 2 - 2004 - стр. 77-80

30. Aaberg Т., Grosslinklaus Н. Iridocyclectomy and cyclochoroidectomy and vitrectomy foe uveal neoplasms: a preliminary report. // In Abstr book to International Congress of ocular oncology -1999 - Philadelphia - pp.34.

31. Affeldt J.C., Minckler D.S. Prognosis in uveal melanoma with extrascleral extension. // Arch Ophthalmol. -1980 - vol. 98 - pp. 1975-1979.

32. Albert DM, Jakobiec FA (eds). Principles and practice of ophthalmology. -Philadelphia - WB Saunders Co., 1994- C.245

33. Archer D, Gardiner T. Ionizing radiation and the retina. // Curr Opin Ophthalmol. - 1994. - Vol.5. - P.59-65.

34. Augsburger JJ, Gamel JW, Lauritzen ES. Cobalt-60 plaque radiotherapy versus enucleation for posterior uveal melanoma. // Am J Ophthalmology - 1990 - vol. 109 - pp. 585-592

35. Balestrazzi A., Blasi M.A. Retinal detachment due to macular hole after transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2001 - vol. 21 - № 4 -pp.384-385.

36. Bechrakis E., Bornfeld N., Schueler A. et al. Clinicopathologic features of retinoblastoma after primary chemoreduction //Arch, phthalmol.- 1998 - V. 116 - p.887-893.

37. Bedikian AY, Kantarjian H, Young SE, Bodey GP. Prognosis in metastatic choroidal melanoma. // South Med J - 1981- vol.74 -pp. 574-577

38. Bedikian AY, Legha SS, Mavligit G, et al: Treatment of uveal melanoma metastatic to the liver. A Review of the M.D. Anderson Cancer Center experience and prognostic factors. // Cancer 1995 -vol. 76 - № 9 - pp. 1665 - 1670.

39. Boettner E.B. and J. R. Wolter, "Transmission of the ocular media," Invest. Ophthalmol. - 1962- vol. 1- p. 776-783

40. Brovkina A. // Kechelava V. // Fridman F. // Fishkin Y. New technique of the uveal melanoma therapy // International symposium on Ocular Tumors Jerusalem, Israel, April 6-10, 1997-p.33.

41. Brovkina A., Zarubej G. Proton beam therapy of ciliochoroidal melanomas // Arch. Ophthalmol.-1986 -Vol.104 - p.402-404.1 ^c

42. Char CH, Castro JR, Quivey JM, et al. Uveal melanoma radiation: I brachytherapy versus helium irradiation.// Ophthalmology.- 1989 - vol. 96 - pp. 1708 -1715.

43. Char DH, Miller T, Crawford JB Eye-wall resection. //Trans Am Ophthalmol Soc - 2000 - vol. 153 - №9-P. 159-61.

44. Char DH, Miller T, Crawford JB. Uveal tumour resection. // Br J Ophthalmol. - 2001 - vol. 85 - № 10 - p. 1213 - 1219.

45. Damato B, Groenewald C, McGalliard J, et al. Endoresection of choroidal melanoma. // Br J Ophthalmol - 1998 - vol. 82 - № 3- P. 213 - 218.

46. Damato B, Paul J., Foulds W.S. Predictive factors of visual outcome after local resection choroidal melanoma.// Br. J. Ophthalmology - 1993 - vol. 77 - pp. 616-623.

47. De Potter P, Levecq L. Transpupillary thermotherapy in the treatment of choroid melanoma // J Fr Ophtalmol - 2001 - vol. 24 - № 9 - p. 937- 943.

48. De Potter P. Treatment of intraocular melanoma: new concepts // Bull. Mem. Acad. R. // Med. Belg. 2003 -Vol. 158 - № 1 - P. 103-111.

49. De Potter P., Shields C.L., Shields J.A. New treatment modalities for uveal melanoma //Curr. Opin. Ophthalmol. - 1996 - Vol. 7 - № 3 - P. 27 - 32.

50. Dejardins L., Levy C., d?Hermiles F. et al. Results preliminares de la protonotherapie du melanome de la choroide an centre de protontherapie d'Orsay // Cancer radiat. Therapy. -1997 - vol. 3. - №2 - P. 333-336.

51. Eide N. Primary laser photocoagulation of "small" choroidal melanomas. // Acta Ophthalmol Scand - 1999 - vol. 77-№ 3- P. 351 - 354.

52. Elisalde J.Combined pars plana vitrectomy and partial lamelar sclerouvectomy for ciliary body and choroidal tumors. // In Abstr book to International Congress of ocular oncology -1999 - Philadelphia - pp.34.

53. Ferry A.P., King M.H., and Richards D.W. Histopathologic observations of human eyes following neodymium:YAG laser cyclophotocoagulation for glaucoma. // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1995- vol. 93- pp. 315-331.

54. Finger P. Microwave thermotherapy for uveal melanoma: results 10-year study. 1997-vol. 104-№ 11 - p. 1794-1803

55. Foerster MH Risk factors predicting outcome in transcleral local resection of uveal melanoma. // In Abstr book to International Congress of ocular oncology -1999 -Philadelphia - pp. 34.

56. Foulds WS, Damato BE, Burton RL, et al. Local Resection versus cobalt plaque radiotherapy for malignant melanomas of the choroid and ciliary body.// Arch Ophthalmology - 1986 - vol. 104 -pp. 655 - 661.

57. Foulds WS. The local excision of choroidal melanoma. // Trans Ophthalmol Soc UK. - 1973 - vol. 93 - pp. 343 - 346.

58. Geeraets W.J., Williams R.C., Chan G., et al. The relative absorption of thermal energy in retina and choroids. // Invest. Ophthalmol. - 1962 -vol. 1- p. 340-347

59. Gragoudas E., Egan K., Saornil M. The time course of irradiation changes in protonbeam treated melanomas //Ophthalmology, 1993. V.100/7.p.l555-1559.

60. Gragoudas E.S. Egan K.M. Seddon J.M. Survival of patients with metastases from uveal melanoma.-// Ophthalmology. - 1991 - vol. 98 - № 7 - p. 383 - 389.

61. Hampton C. and Shields M.B. "Transscleral neodymium: YAG cyclophotocoagulation: a histologic study of human autopsy eyes." // Arch. Ophthalmol. 1988- vol. 106-pp. 1121-1123

62. Harbour JW, Meredith TA, Thompson PA, et al. Transpupillary thermotherapy versus plaque radiotherapy for suspected choroidal melanomas. // Ophthalmology - 2003 - vol. 110 - № 11 - P. 2207 - 2214.

63. Immonen I., Puska P., and Raitta C., "Transscleral contact krypton laser cyclophotocoagulation for treatment of glaucoma." // Ophthalmology 1994- vol. 101- pp. 876-882

64. Jakobiech Frederick A., Colby Katryn A. et al. Resent Advances in Ocular Oncology - 1997 - vol. 37 - №4 - pp. 183 - 195.

65. Jalkh AE, Trempe CL, Nasrallah, et al Treatment of small choroidal melanomas with photocoagulation.// Ophthalmic Surg - 1988 - vol. 19 - pp. 738 - 742.

66. Jensen O.A. Malignant melanomas of the human uvea 25-years follow-up of cases in Denmark, 1943-1952//Acta Ophthalmol. - 1982. - Vol. 60. - P. 161-182

67. Jose Garcia-Arumi, Laura Sarrarols, Vincente Martinez et al. Vitreoretinal surgery and endoresection in high posterir choroidal melanomas.// Retina. - 2001 - vol. 21 - pp. 441 -452.

68. Joumee-de Korver H., de Boer A.G. Infrared thermotherapy of amelanotic tumors. Abstract book International Congress Ocular Oncology.-Amsterdam, the Netherlands, -2001- pp. 124.

69. Journee-de-Korver HG, Verburg-van der Marel EH, Oosterhuis JA, et al. Tumoricidal effect of hyperthermia by near infrared irradiation on pigmented hamster melanoma. // Lasers Light Ophthalmol. - 1992. - Vol.4. - P. 175-180.

70. Kamal A; Watts AR; Rennie IG. Indocyanine green enhanced transpupillary thermotherapy of circumscribed choroidal haemangioma.// Eye. - 2000 -vol. 14 - № 5-pp. 701 -705.

71. Karlsson UL, Augsburger JJ, Shields JA, et al. Reccurence of posterior uveal melanoma after 60Co episcleral plaque therapy.// Ophthalmology - 1989 - vol. 96 - pp. 382- 388.

72. Kath R., Haungs J. Prognosis and treatment of disseminated uveal melanoma. // Cancer.-1993-vol. 72 - № 4 - pp. 2219 - 2223.

73. Keijzer M., Jacques S.L., Prahl S.A., and Welch A.J., "Light distribution in artery tissue: Monte Carlo simulations for finite diameter laser beams," // Lasers Surg. Med. - 1989 - vol. 9- p. 148-154

74. Kertes PJ, Johnson JC, Peyman GA Internal resection of posterior uveal melanomas. // Br J Ophthalmology.// Br J Ophthalmolol. - 1998 - vol. 82 - pp. 11471153.

75. Keunen J.E., Journee de Korver. J.G. Transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma with or without brachytherapy: a dilemma. // Br J Ophthalmology-1999- vol. 83 - № 8 - pp. 987- 988.

76. Keunen J.E.E., Oosterhuis, Rem A.I., Journee-de Korver H. Transcleral thermotherapy in choroidal melanoma: first results. // Abstract book International Congress Ocular Oncology.-Amsterdam, the Netherlands, -2001-pp. 107.

77. Khoroskov V., Goldin L., Minachova E. Et al. Itep sybchotron protob beam in radiatiotherapy // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1984. vlO. p. 185-195.

78. Kim MK, Char DH, Castro JL, et al. Neovascular glaucoma after helium ion irradiation for uveal melanoma. // Ophthalmology. - 1986. - Vol.93. - P. 189-193.

79. Kiratli H., Bilgic S., Cal P. Intravitreal pigment dispersion as a complication of transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2000 - vol. 20 - № 4 -pp. 408 -409.

80. Kivela T., Puska P., Raitta C., Immonen I., and Tarkkanen A. "Clinically successful contact transscleral krypton laser cyclophotocoagulation."// Arch. Ophthalmol. 1995-vol.113-pp. 1447-1453.

81. Lanzetta P; Virgili G; Ferrari E; Menchini U. Diode laser photocoagulation of choroidal hemangioma // Int Ophthalmol. - 1995 - vol. 96 - № 4 - pp. 239 - 247.

82. Lee V; Hungerford JL Proton beam therapy for posterior pole circumscribed choroidal haemangioma.// Eye. - 1998 - vol. 12 - № 6 - pp. 925 - 928.

83. Leonard BC, Shilds JA, VcDonald PR. Malignant melanoma of the uveal tract in children and young adults// Can.J.Ophthalmol. - 1975. - Vol. 10. - P. 871-879/.

84. Limbourg I, Legrain S, De Potter P. Transpupillary thermotherapy for treatment of choroidal melanomas // Bull Soc Beige Ophtalmol - 2002 - vol. 285- P.55-64.

85. Lommatzsch PK. Results after beta-irradiation (106Ru/,06Rh) of choroidal melanomas: 20 years' experience.//Br J Ophthalmology- 1986 - vol. 70 - pp. 844 - 851.

86. Lumbroso L, Levy C, Plancher C, et al. Results of proton beam irradiation for treatment of choroidal melanoma. // Fr Ophtalmol - 2002 -vol. 25- № 3 - P. 290-297.

87. Lumbroso L, Desjardins L, Levy C, et al. Intraocular inflammation after proton beam irradiation for uveal melanoma. // Br J Ophthalmol. - 2001. - Vol.85. - P.1305-1308.

88. Madreperla SA; Hungerford JL; Plowman PN. Choroidal hemangiomas: visual and anatomic results of treatment by photocoagulation or radiation therapy.// Ophthalmology.- 1997-vol. 104 -№ 11 - pp. 1773 -1778; discussion 1779.

89. Mooy C.M., De Jong P.T.V.M. prognostic parameters in uveal melanoma: a review. // Survey Ophthalmol -1996- vol. 41 - № 3 - pp. 215- 225.

90. Mosci C; Polizzi A; Zingirian M. Transpupillary thermotherapy for circumscribed choroidal hemangiomas: first choice in therapy.// Eur J Ophthalmol. -2001 -vol. 11 - №3-pp. 316-318.

91. Munzenrider JE. Proton therapy for uveal melanomas and other eye lesions.// Strahlenther-Onkol. - 1999 - vol. 175 - Suppl 2 - pp. 68 - 73.

92. Murphree A., Williblanca I., Deegan W. Chemotherapy plus local treatment in the management of intraocular retinoblastoma //Arh/Ophthalmol.1996. VI14. p. 13481356.

93. Namouni F., Doz F., Tanguy V. Highdose chemotherapy with carboplatin, etoposide abd cyclophosphamide followed by a haematopoietic stem cell rescue in patients with high risk retinoblastoma //Europ. J. cancer. 1997, V.33. p.2368-2375.

94. Nemati B. "Transscleral argon cyclophotocoagulation: a preclinical feasibility study," Ph.D. // dissertation -University of Texas, Austin, Tex.-1995.

95. Nemati B., Rylander III H.G. and Welch A.J. "Optical properties of conjunctiva, sclera, and ciliary body and their consequences for transscleral cyclophotocoagulation. '7/Appl. Opt. - 1996- vol. 35- p. 3321-3327

96. Oosterhuis JA, Journee-de-Korver HG, Kakebeeke-Kemme HM, BleekerJC. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanoma. // Arch Ophthalmol. - 1995. -Vol.13.-P.315—321.

97. Pacher S, Stoller S, Lesser ML, et al. Long-term results of iodine 125 brachytherapy in the management of uveal melanoma. // Ophthalmology. - 1993 - vol. 100-pp. 1547- 1554.

98. Peyman G.A., Conway M.D., Raichand M., and J. Lin. Histopathologic studies on transscleral argon-krypton photocoagulation with an exolaser probe. // Ophthalmic Surg. 1984- vol. 15- pp. 496- 501

99. Peyman GA, Cohen SB Ab interno resection of uveal melanoma.// Int. Ophthalmology- 1986 -vol. 9 - pp. 29 - 36

100. Peyman GA, Juarez CP, Diamond JG, et al. Ten years experience with eye wall resection for uveal malignant melanomas.// Ophthalmology.-1984 - vol. 91 - pp. 1720- 1725.

101. Peyman GA, Nelson NC, Paris CL, et al. Internal choroidectomy of posterior uveal melanomas under a retinal flap// Int Ophthalmol - 1992 - vol. 16 - № 6 - p. 439444.

102. Rem Alex I, OOsterhuis Jendo A, Hanneke G. et al. Temperature dependence of thermal damage to the sclera: exploring the heat tolerance of the sclera for transscleral thermotherapy.//Exp Eye Res -2001- vol.72- p. 152-162.

103. Ritland JS; Eide N; Tausjo J. External beam irradiation therapy for choroidal haemangiomas. Visual and anatomical results after a dose of 20 to 25 Gy.// Acta Ophthalmol Scand.- 2001 -vol. 79 - № 2 - pp. 184 -186.

104. Robertson D.M. Buettner H., Transpupillary thermotherapy as primary treatment for small choroidal melanomas. // Trans Am Ophthalmol. Soc.-1999 - vol. 97 - pp. 407 - 434.

105. Romanowska-Dixon B, Starzycka M, Pogrzebielski A. Trans-scleral resection of the ciliary body and choroidal melanoma. // Klin Oczna - 2000 - vol. 102 № 5- P : 323-326.

106. Schuman J. S., Jacobson J. J., Puliafito C.A., et al. Experimental use of semiconductor diode laser in contact transscleral cyclophotocoagulation in rabbits. // Arch. Ophthalmol. 1990- vol. 108- pp. 1152-1157

107. Seddon J, Gradoudas ES. Albert D. Ciliary Body and choroidal melanomas treated by Proton beam irradiation. // Arch Ophthalmol - 1983 - vol.101 - pp.1402 -1412.

108. Seddon JM, Egan KM, Gradoudas ES. Choroidal melanoma: prognosis. In: Ryan SJ, ed Retina, 2nd ed, St Louis: Mosby - 1994 - pp. 742 - 752.

109. Seddon JM, Gragoudas ES, Egan KM, et al. Uveal melanomas near the optic disc or fovea, visual results after irradiation. // Ophthalmology. - 1987. - Vol.94. -P.354-361.

110. Seregard S., Landau I. Transpupillary Thermotherapy as an adjunct to rutenium plaque radiotherapy for choroidal melanoma. // Acta Ophthalmol. Scand. -2001 - vol. 79 - №1 - pp. 19-22.

111. Shields CL, Honavar SG, Shields JA, Cater J, Demirci H. Circumscribed choroidal hemangioma: clinical manifestations and factors predictive of visual outcome in 200 consecutive cases. // Ophthalmology 2001 - vol. 108 - № 12 pp. 2237-2248.

112. Shields CL, Shields JA, Cater J, et al. Transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: tumor control and visual results in 100 consecutive cases. // Ophthalmology - 1998 - vol. 105 - № 4 - p. 581 - 590.

113. Shields J. A. Local resection of posterior uveal melanoma. //Br. J. Ophthalmol.-1996-vol. 80-pp. 97-98

114. Shields J.A., Shields C.L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management of choroidal melanoma. // Eye.-1997 - vol. 1 - pp. 676-679.

115. Shields J. A., Shields C.L. Current management of posterior uveal melanoma // Mayo Clin. Proc. - 1993 - Vol. 68 - № 12 - P. 1196-1200.

116. Shields J.A., Shields C.L., Donoso L.A. Management of posterior uveal melanoma // Surv. Ophthalmol. - 1991 - Vol. 36 - № 3 - P. 161 - 195.

117. Shields J.A., Shields C.L., Shan P, et al. Partial lamellar sclerouvectomy for ciliary body and choroidal tumors. // Ophthalmology-1991 - vol. 98 - pp. 971 - 998.

118. Stoffelns BM Primary transpupillary thermotherapy (TTT) for malignant choroidal melanoma. // Acta Ophthalmol Scand - 2002 - vol. 80 - № 1- p. 25-31.

119. Tjho-Heslinga R.E., Davelaar J., Kemme H.M. Results of ruthenium irradiation of uveal melanomas: the Dutch experience.// Radiother Oncology. -1999 -vol.53-№2-pp.l33-137.

120. Vogel A., Dlugos C., Nuffer R., and Birngruber R., "Optical properties of human sclera, and their consequences for transscleral laser applications," // Lasers Surg. Med.-1991 -vol. 11 - p. 331-340

121. Volkov V.V., Kulakov Y.L., Marchenko O.A. Lasers of nearest infrared region (Nd:YAG and diode) in treatment of rather massive choroidal melanoma // Ophthal. Res. - 1998. - Abstr.Europ. Assoc. for Vision and Eye research. -Palma de Mallorka. -P. 119.

122. Wang L. and Jacques S. "Monte Carlo modeling of light transport in tissues," // in A. J. Welch and M. J. C. van Gemert, eds. "Optical-Thermal Response of Laser-Irradiated Tissue" - Plenum, New York - 1995 - pp. 73-100.

123. Weidner N., Carrol P.R., Flaz J. Tumour angiogenesis correlates with metastasis in invasive prostate carcinoma. // Amer. J. Pathol. - 1993 - vol. 143 - № 5 -pp. 401-409

124. Zimermann L.E., McLean I.W. An evaluation of enucleation in the management of uveal melanomas. // Am J ophthalmol. - 1979 - vol. 50 - pp. 101 - 110

125. Zimermann L.E., McLean I.W. The Manschot-van Peperzeel concept of the growth and metastasis of uveal melanomas. // Br. J. Ophthalmol. - 1980 - vol. 62 - pp. 420

126. Zimermann L.E., McLean I.W.: An evaluation of enucleation of the eye containing a malignant melanoma prevent or accelerate the dissemination of tumour cells? // Br J Ophthalmol. - 1978 - vol. 62 - pp. 420 - 427.

127. Zografos L., Perrit E., Egger E. Et al. Proton beam irradoation of uveal melanomas at Paulscheireg. Institute // Strallenther.Oncol.- 1990 - Vol. 166 - № 1 -p.114.