Сравнительная характеристика локальной токсичности современных местных анестетиков при проведении регионарной анестезии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Гемуа Инал Ардонбеевич

• Гемуа Инал Ардонбеевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Гемуа Инал Ардонбеевич

Введение

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация работы

Раздел соответствия паспорту специальности

Личный вклад автора

Структура и объем диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Локальная нейротоксичность местных анестетиков

1.2 Миотоксичность местных анестетиков

1.3 Прочие виды локальной токсичности местных анестетиков

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Дизайн исследования

2.2 Организация экспериментальной части исследования

2.2.1 Методика рандомизации и ослепления

2.2.2 Методика экспериментального исследования

2.2.3 Методика микроскопического исследования с окраской гематоксилином и эозином

2.2.4 Методика иммуногистохимического исследования

2.2.5 Оценка воспалительных изменений и повреждения клеток

2.3 Организация клинической части исследования

2.3.1 Дизайн клинического исследования

2.3.2 Методика сочетанной анестезии

2.3.3 Методика общей комбинированной анестезии

2.3.4 Методика монофиламентного тестирования

2.3.5 Методика оценки температурной чувствительности

2.4 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследования локальной токсичности современных местных анестетиков

3.1 Экспериментальное исследование миотоксичности бупивакаина, левобупивакаина, лидокаина, ропивакаина

3.2 Экспериментальное исследование нейротоксичности бупивакаина,

левобупивакаина, лидокаина, ропивакаина

3.3. Исследование неврологических расстройств после эпидуральной анестезии у пациентов, прооперированных на брюшной полости

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список литературы

Список таблиц

Список иллюстраций

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная характеристика локальной токсичности современных местных анестетиков при проведении регионарной анестезии»

Актуальность темы исследования

В настоящее время регионарные блокады широко используются при проведении анестезии, послеоперационного обезболивания, лечения острой и хронической боли [4, 9, 12, 52, 126]. К сожалению, проведение регионарной анестезии связано с развитием осложнений, среди которых занимает свое место развитие неврологического дефицита. Хотя невропатия, вызванная клинически значимыми концентрациями, встречается редко, она может привести к серьезным осложнениям. В частности, после регионарной анестезии преходящие неврологические симптомы встречаются достаточно часто (примерно у 5-30% пациентов), стойкие неврологические дефициты намного реже (0,001% до 0,07%) [13, 62, 70, 111, 149, 158]. Результаты многочисленных исследований на людях и животных свидетельствуют о том, что риск невропатии определяется множеством факторов. Основными факторами риска развития неврологического дефицита являются методика блокады, наличие ранее существовавшей невропатии, интраневральная инъекция, механическая травма (травма иглой), травму давлением и нейротоксичность местного анестетика [8, 13, 62, 70, 111, 149, 157].

Для проявления основного действия местные анестетики необходимо подвести к нервным структурам, где и происходит прерывание нервного импульса за счет блокады вольтаж-зависимых натриевых каналов [12, 109]. Для блокады натриевых каналов молекулы местного анестетика проникают внутрь клетки, однако было выявлено, что там они способны блокировать не только натриевые каналы [9, 17]. Местные анестетики также блокируют калиевые [108], кальциевые каналы [131], ингибируют системы второго мессенджера на метаболотропном трансмембранном G-белке и по сопряжению рецепторов приводят к ингибированию внеклеточно регулируемой киназы или киназы внеклеточных стимулов (ERK - extracellular responsive kinase) и фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K) [7, 12, 18]. Кроме этого, блокируется митохондриальное фосфорилирование, истощая энергетические запасы клетки; на саркомере происходит кальций-

зависимое ингибирование контрактильности и модуляция рианодиновых рецепторов саркоплазматического ретикулума мышечных клеток [49]. Все описанные механизмы приводят к нарушению жизнедеятельности клетки, что способствует развитию повреждения в тканях в местах их введения [7, 18, 49].

Нейротоксичность была определена у таких популярных для регионарной анестезии местных анестетиков как лидокаин, бупивакаин, ропивакаин [3, 7, 8, 111, 149, 157]. Экспериментальные исследования показали, что однозначного понимания механизма развития нейротоксичности пока еще нет, но основным проявлением на клеточном уровне был апоптоз [157, 176].

Периферические нервные стволы проходят в мышечных тканях и межмышечных пространствах - воздействие местных анестетиков на мышечные клетки может вести к миотоксичности [3, 13]. Появившиеся клинические наблюдения развития миотоксичности заставляют обратить внимание на это направление. Neal J.M. et al., 2016 описали 3 случая миотоксичности после блокады приводящего канала: у пациентов в раннем послеоперационном периоде развилась слабость мышц квадрицепса, а клиническое течение и нейрофизиологические исследования соответствовали миозиту [114]. Несмотря на общепринятое мнение о противовоспалительном действии местных анестетиков, ряд экспериментальных исследований показал, что в месте их инъекции в мышечную ткань развивалась воспалительная реакция, с накоплением нейтрофилов, лимфоцитов и макрофагов

[71].

Несмотря на интерес исследователей к проблеме локальной токсичности местных анестетиков, выраженность и механизмы развития повреждения пока еще до конца не ясны. Нет ответа и на вопрос о восстановлении поврежденных клеток.

Степень разработанности темы

Так как токсичность местных анестетиков способна привести к развитию осложнений регионарной анестезии, то изучение этого направления является актуальным [7, 8, 9, 111, 149, 157, 176]. Активно исследуют механизмы нейро-и миотоксичности: ингибирование кальциевых каналов, митохондриальную

дисфункцию и блокаду митохондриального фосфорилирования, блокада рецепторов эндоплазматического ретикулума, рецептор-зависимый митохондриальный сигнальные пути апоптоза, роль каспазного каскада и дополнительных эффекторов апоптоза [23, 26].

Мио- и нейротоксичность были определены у всех местных анестетиков, которые были исследованы [3, 7, 8, 17, 22, 23]. Однако в отечественной и зарубежной литературе мы не смогли найти комплексного исследования и сравнения в единых условиях мио- и нейротоксичности различных концентраций местных анестетиков. Большое количество работ, посвящены изучению нейротоксичности либо миотоксичности отдельных местных анестетиков. Прямые сравнения выраженности токсичности различных анестетиков ограничены либо по количеству отобранных для исследования препаратов, либо ограничены только одной концентрацией. Кроме этого, ряд исследований демонстрирует отсутствие токсического действия местных анестетиков [44, 45, 159].

Проспективных клинических исследований токсичности местных анестетиков мало. В литературе в основном представлены клинические случаи и ретроспективный анализ. Исследование транзиторных и скрытых неврологических дефицитов, миопатий после регионарной анестезии носит фрагментарный характер и не позволяет представить проблему в полном объеме также. Все вышеперечисленное диктует необходимость продолжения исследований в данном направлении.

Цель исследования

Повысить безопасность регионарной анестезии за счет изучения локальной токсичности современных местных анестетиков.

Задачи исследования

1. Провести экспериментальное сравнительное исследование миотоксического действия различных концентраций препаратов для местной анестезии: бупивакаин, левобупивакаин, ропивакаин, лидокаин.

2. Изучить и сравнить нейротоксическое действие различных концентраций бупивакаина, левобупивакаина, ропивакаина и лидокаина в эксперименте.

3. Оценить характер и объем периферической невропатии после проведения регионарной анестезии.

Научная новизна исследования

Впервые в эксперименте проведена комплексная оценка миотоксичности и нейротоксичности различных концентраций лидокаина, бупивакаина, левобупивакаина и ропивакаина.

Получены новые данные о зависимости развития повреждения тканей и воспалительной инфильтрации от концентрации местных анестетиков в местах их введения.

Уточнены данные, что репарация тканей после введения местных анестетиков происходит к 21 суткам.

Впервые выполнена оценка появления субклинической невропатии после эпидуральной анестезии.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость диссертационного исследования заключена в расширении и углублении научных представлений о локальной токсичности местных анестетиков. Выполненные экспериментальные исследования позволили определить наличие нейро- и миотоксичности всех исследуемых концентраций лидокаина, бупивакаина, левобупивакаина и ропивакаина. Определены сроки максимального развития локальной токсичности и репарации тканей в местах введения местных анестетиков. Проведен анализ зависимости выраженности повреждающего действия и развития воспалительной инфильтрации от концентрации местных анестетиков. Важным фактором теоретической значимости является получение данных о субклинической невропатии после эпидуральной анестезии и связанной с позиционированием пациента на операционном столе.

Проведенное исследование является важным для практической анестезиологии и реаниматологии, благодаря данным о наличии нейро- и миотоксичности местных анестетиков. Внимательный мониторинг за скрытой и клинически значимой невропатией после регионарной анестезии позволит своевременно выявить развивающиеся осложнения. Знание причин развития осложнений, ранний мониторинг невропатии позволит повысить безопасность регионарной анестезии.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования стало последовательное применение методов научного познания. Методология исследования включала в себя анализ литературы по данной теме, построение научной гипотезы, постановку цели и задач работы, разработку дизайна и протокола исследования, сбор, обработку и обобщение материала, формулировку выводов.

Теоретическую базу образовали научные исследования зарубежных авторов по проблематике локальной токсичности местных анестетиков. Гипотеза исследования состоит в том, что в местные анестетики вызывают повреждение клеток местах их введения.

Предметом исследования стали показатели повреждения тканей и развития воспалительной инфильтрации в местах введения местных анестетиков. Объектом исследования - пациенты и экспериментальные животные, у которых проводилось введение местных анестетиков.

Дизайн исследования включал экспериментальный и клинический блоки. Экспериментальная часть представляла собой двойное слепое исследование, клиническая - проспективное обсервационное исследование. В диссертационном исследовании использовались клинические, лабораторные, инструментальные, аналитические и статистические методы исследования. Выводы диссертации сделаны на основе статистической обработки результатов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Все исследованные концентрации лидокаина, бупивакаина, левобупивакаина и ропивакаина миотоксичны. Миотоксичность проявляется в виде повреждения мышечных клеток и развития воспалительной инфильтрации. Выраженность миотоксичности зависит от концентрации местного анестетика. К 21 суткам признаки повреждения и воспаления регрессируют и наблюдается репарация мышечной ткани.

2. Все исследованные концентрации лидокаина, бупивакаина, левобупивакаина и ропивакаина нейротоксичны. Нейротоксичность проявляется в виде повреждения стволов нервов, апоптоза клеток внутри эпиневрия, в области параневрия и развития воспалительной инфильтрации. Выраженность нейротоксичности зависит от концентрации местного анестетика. К 21 суткам признаки повреждения и воспаления регрессируют кроме групп с введением 1%, 2% раствора лидокаина и 1% раствора бупивакаина.

3. Повреждающее действие на седалищный нерв у экспериментальных животных у бупивакаина выше, чем у лидокаина и левобупивакаина, а у лидокаина выше, чем у левобупивакаина и ропивакаина. Миотоксичность местных анестетиков по выраженности примерно одинакова, только в группе с введением 0,75% бупивакаина повреждающее действие было выше, чем в группе с введением 1,5% раствора лидокаина.

4. При проведении эпидуральной анестезии у 7,5% пациентов развивается транзиторная субклиническая невропатия. Регрессирование неврологической симптоматики происходит к 7 суткам после выполнения блокады.

Степень достоверности и апробация работы Достоверность полученных результатов экспериментальной части исследования определяется наглядностью данных. Показана воспроизводимость результатов экспериментального исследования. Достоверность результатов клинического этапа обоснована адекватностью методов исследования. Методики сбора и обработки исходной информации, использованные в исследовании,

корректны и своевременны. Лабораторные исследования осуществлялись на сертифицированном и проверенном оборудовании.

Надежность результатов диссертационного исследования проверена статистической' обработкой. Статистический анализ данных выполнен с помощью параметрического и непараметрического методов. Выводы исследования проверены на практике и апробированы.

Основные положения диссертации и результаты были доложены и обсуждены на XVII съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2018); III Конгрессе Военных Анестезиологов-реаниматологов(Санкт-Петербург, 2018); III всероссийской научной конференции молодых ученых «Медико-биологические аспекты химической безопасности» (Санкт-Петербург, 2018 г); 617 научно-практическом Обществе анестезиологов и реаниматологов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2019); Научно-образовательной конференции «Актуальные вопросы и инновационные технологии в анестезиологии и реаниматологии» (Санкт-Петербург, 2019); Евразийском ортопедическом форуме (Москва, 2019).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 6 - в отечественных журналах, включенных в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных высшей аттестационной комиссии (ВАК) РФ для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата и доктора наук.

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр Военной анестезиологии и реаниматологии, Амбулаторно-поликлинической помощи, Военно-полевой хирургии, Военной травматологии и ортопедии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (Протокол № 16 от 22 апреля 2020 г.).

Полученные новые данные используются в образовательном процессе на кафедре военной анестезиологии и реаниматологии ФГБВОУ ВО «Военной-медицинской академии им. С.М. Кирова».

Основные положения работы внедрены в практическую деятельность отделений анестезиологии и реанимации: ФГБВОУ ВО «Военной-медицинской академии им. С.М. Кирова».

Раздел соответствия паспорту специальности Содержание диссертационного исследования соответствует специальности 14.01.20 —«Анестезиология и реаниматология» (Медицинские науки).

Личный вклад автора Диссертационная исследование представляет самостоятельный' законченный труд. Тема и план диссертации разработаны диссертантом совместно с научным руководителем на основании теоретических предпосылок. Автором лично сформулированы гипотеза, цель и задачи работы. Автором самостоятельно составлен дизайн исследования, разработана база данных, проведен набор экспериментального и клинического материала, выполнен анализ результатов. Автор самостоятельно провел клиническое наблюдение и обследование всех пациентов проспективной группы. Автор провел сбор и систематизацию всех материалов диссертационного исследования, а также статистическую обработку полученных данных. Формулирование и публикация результатов выполнены автором лично.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, список сокращений, списка литературы и списка иллюстративного материала. Диссертационное исследование изложено на 125 страницах, содержит 23 таблиц и 16 рисунков. Список литературы включает 184 источника, из которых 9 отечественных и 175 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Локальная нейротоксичность местных анестетиков

Во всем мире регионарная анестезия широко используется при проведении анестезии [3, 5, 17]. Включение регионарных методик в многоуровневую концепцию лечения боли привело к распространению регионарных блокад для послеоперационного обезболивания, лечения острой и хронической боли [1, 4, 6, 9, 12, 52, 126].

Местные анестетики используются в клинической практике уже более чем 140 лет [7, 136, 173]. Несмотря на то, что местные анестетики являются химически гетерогенной группой, механизм их действия одинаков: все они реверсивно влияют на вольтаж-зависимые натриевые каналы, ингибируя проводимость сигнала вдоль аксона [96]. Специфических рецепторов внутри натриевого канала для местных анестетиков нет. Зона связывания местных анестетиков расположена внутри натриевого каналов в области сегмента S6 IV домена [109]. Зона связывания местного анестетика состоит из гидрофобной области, которая принимает гидрофобную часть молекулы местного анестетика и гидрофильной области, с которой взаимодействуют четвертичные амины. Связывание местных анестетиков вызывает конформационное изменение, которое инактивирует канал и создает положительный заряд в просвете натриевого канала, эффективно блокируя прохождение через канал положительно заряженных ионов натрия [96, 109]. Все используемые в настоящее время в анестезиологии и реаниматологии местные анестетики состоят из липофильной ароматичной группы, моста, гидрофильной амидной группы [23].

Местные анестетики не только блокируют вольтаж-зависимые натриевые каналы, но могут также взаимодействовать с калиевыми, кальциевыми каналами, N-methyl-D-aspartate (NMDA) рецепторами, and G-protein рецепторами [96].

Во время блокады периферических нервов, нейроаксиальной анестезии относительно большое количество местного анестетика поводится

непосредственно к нервным стволам для генерации градиента концентрации местного анестетика способствующего перемещению анестетика в нерв [66, 96].

Несмотря на то, что регионарная анестезия считается безопасным методом, периодически возникают осложнения, которые могут иметь тяжелые последствия [8, 13, 62, 70, 96, 111]. Системная токсичность местных анестетиков является наиболее опасным острым осложнением, поскольку может стать причиной летального исхода [49, 96,113]. Возникновение невропатии в месте выполнения блокады обусловлено повреждением нерва, которое может быть связано с травмой иглой, сдавлением нерва гематомой, или локальной токсичностью местных анестетиков [13, 81, 96, 111, 150, 176].

В начале 1990-х годов были зарегистрированы случаи синдрома «конского хвоста» после введения метода микрокатетера для непрерывной спинальной анестезии гипербарическим лидокаином, а также транзиторные неврологические расстройства после однократных инъекций того же лидокаина [34, 64, 177]. Возникновение синдрома «конского хвоста» позволило предположить, что лидокаин имел нейротоксические побочные эффекты, которые были усугублены на фоне длительного введения с помощью катетерной методики. Это стало поводом пристального интереса к местный анестетикам и индуцированной ими нейротоксичности. В литературе стали появляться публикации, посвященные изучению частоты и этиологии невропатий, связанных регионарной анестезией. Со временем было обращено внимание и на возникновение транзиторных неврологических нарушений. Увеличение данных о возникновении преходящих нарушений позволило даже описать специфический синдром, который получил название транзиторного неврологического синдрома (ТНС), определяемого как преходящие симптомы радикулярной боли без моторного дефицита, возникающего после спинальной анестезии, при исчезновении симптоматики в течение 72 ч [2, 25, 56, 62, 130].

Частота клинически релевантной невропатии при нейроаксиальной анестезии была оценена в проспективных, ретроспективных исследованиях и составила менее 4:10.000 нейроаксиальных блоков [27, 51, 111, 142].

Неврологические осложнения, которые могут возникнуть после спинальной и эпидуральной анестезии, включают радикулопатию / невропатию, синдром конского хвоста, внутричерепные гематомы и параплегию. Внутричерепные гематомы и параплегия являются очень редкими осложнениями с частотой менее 1 на 100.000 как для спинальной, так и для эпидуральной анестезии [27, 51]. Радикулопатия / невропатия возникают более часто: 3,78 на 10.000 спинальных блокад и 2,19/10.000 для эпидуральной анестезии [27, 51, 70, 111]. При проведении спинальной анестезии синдром конского хвоста развивается у пациентов с частотой 0,11/10,000 блокад, в то время как при эпидуральной анестезии эта цифра имеет несколько более высокий риск 0,23/10.000 [27, 51, 111, 142]. Следует отметить, что для нейроаксиальной анестезии частота развития невропатий варьируется в зависимости от типа операции и сопутствующих патологий. Например, такие виды хирургии, как сосудистая и кардиохирургия, требуют определенной степени гепаринизации, повышая риск эпидуральной гематомы. У пациентов, получающих антикоагулянты частота развития эпидуральной гематомы возникает в 1: 4.000 случаях, в то время как у здоровых пациентов (физиологически гиперкоагуляционные), которые не получают антикоагулянты, эпидуральная гематома по данным литературы возникает с частотой 1: 150.000 блокад [48, 69, 97].

При блокаде периферических нервов частота неврологических осложнений выше, чем при нейроаксиальной анестезии. При периферических блокадах чаще возникают преходящие неврологические расстройства, а не постоянный неврологический дефицит [21, 27, 62, 150, 176]. Нами в литературе найдено несколько крупных исследований, посвященных анализу неврологических осложнений при регионарных периферических блокадах. Оценка риска возникновения невропатии после периферического блока составляет от 0,02% до 0,5% [13, 19, 20, 91, 111, 112, 158]. Невропатии после периферических регионарных блокад, как правило, регрессируют в течение двух недель, однако период восстановления может растягиваться и до 4 недель и больше [19, 20, 33, 91, 111, 155].

Так, при анализе осложнений более 100000 регионарных анестезий, проводимых в 11 медицинских центрах, стойкая пояснично-крестцовая невропатия встречалась с частотой 1/1300-1/200 анестезий, синдром конского хвоста с частотой 1/1000-1/10000, причем последние сохранялись в течение многих лет. спинальных анестезий привлекают внимание в течение многих лет. Авторы отмечают, что преходящие неврологические симптомы развивались примерно у 30% пациентов [62, 70].

Причинами развития повреждения периферического нерва при регионарной блокаде являются факторы, обусловленные самой анестезией (механические и химические), хирургические факторы и факторы, связанные с самим пациентом и сочетание этих факторов [28, 66, 149, 150, 176].

Химическое повреждение нерва вызвано токсичностью применяемого раствора местного анестетика или его добавок. Нейротоксичность анестетиков была выявлена при экспериментальных и клинически исследованиях [8, 59, 111, 143, 158]. Выраженность нейротоксичности местного анестетика зависит от вида анестетика [59, 180]. В экспериментальных исследованиях все местные анестетики демонстрировали нейротоксическое действие. В исследовании Ьио Ъ е1 а1. (2019) на изолированных клетках было показано снижение их жизнеспособности при обработке ропивакаином [98]. На изолированных клетках была показана и нейротоксичность бупивакаина [93, 168]. На модели седалищного нерва крыс было показана дегенерация аксонов и реакция шванновских клеток, представленная в исследовании экспрессией поликлональным антителом Б-100 [15]. В другом исследовании, также на модели седалищного нерва у крыс было показано, что нейротоксичность бупивакаина не только вела к повреждению нейронов, в том числе связанную с периневральным воспалением и приводящую к достоверному снижению общего количества миелинизированных волокон на один нерв, но и сохранялась на 14-й день после инъекции [104]. Еще в одном исследовании на наиболее популярной модели для исследования токсичности - седалищном нерве крыс была продемонстрирована нейротоксичность бупивакаина, левобупивакаина и лидокаина [144]. МсАМп !Б. е1 а1. (2014) в эксперименте на крысах при инъекции

бупивакаина к седалищному нерву показали, что еще одним фактором повреждения стала воспалительная инфильтрация [103].

На модели мышей было показано апоптотическое повреждение бупивакаином спинномозговых корешковых ганглиев спинного мозга [179]. При интратекальном введении в эксперименте была выявлена нейротоксичность лидокаина, бупивакаина, ропивакаина, левобупивакаина, тетракаина и прокаина [138, 170, 176].

Кроме вида анестетика на его нейротоксичность влияет концентрация (или доза) [107]. При изучении влияния ропивакаина на изолированные клетки было показано его дозозависимое влияние на жизнеспособность. После инкубации с 0,1, 0,5, 1, 2 и 4 ммоль/л раствором ропивакаина в течение 24 ч, жизнеспособность клеток снижалась соответственно до 91,90 ± 1,75%, 87,03 ± 1,70%, 75,50 ± 2,31%, 54,18 ± 2,64% и 38,44 ± 1,99% [98].

При сравнении нейротоксичности различных анестетиков, единого мнения выявлено не было. Ряд исследований показал, что наиболее нейротоксичный анестетик это лидокаин [138, 152]. Однако дискуссии относительно токсичности продолжаются ряд исследований не находит существенных различий в выраженности нейротоксичности местных анестетиков [95, 165].

Исследователи Уи Х.Х_е1 а1 (2017) изучали механизмы нейротоксичности амидного анестетика бупивакаина и эфирного анестетика прокаина. Было показано, что как бупивакаин, так и прокаин значительно индуцируют перегрузку митохондриального кальция и снижение мембранного потенциала митохондрий, а также перепроизводство активных форм кислорода, повреждение ДНК и апоптоз. Достоверных различий в повреждении митохондрий и апоптозе между подгруппами бупивакаина и прокаина выявлено не было [176].

По данным медицинского агентства Дании из 292 отчетов о побочных реакциях на местные анестетики при операциях и манипуляциях на челюстно-лицевой области 115 случаев были ассоциированы с местными анестетиками. Авторы провели анализ местных анестетиков лидокаина, мепивакаина, прилокаина артикаина. Наиболее нейротоксичным был признан артикаин [63].

Интересны результаты экспериментального исследования Sen O et al. (2016). На модели седалищного нерва крыс было проведено сравнение нейротоксичности трех местных анестетиков: 0,5% бупивакаин; 0,5% левобупивакаин и 0,2 мл 2% лидокаин. Гистопатологическая оценка локальной токсичности, разделяющая степень поражения на легкие, умеренные и тяжелые повреждения в группе бупивакаин продемонстрировала распределение по степени 35%, 45%, 20% соответственно, в группе левобупивакаин - 45%, 40% и 15% соответственно, в группе лидокаин - 20%, 50%, 30%. Хотя в группе с применением лидокаина повреждение было наиболее тяжелым, статистических различий между группами выявлено не было [144]. В другом исследовании было выполнено сравнение нейротоксичности 5% лидокаин, 1,065% бупивакаин, 1,5% ропивакаин, а также их смесей, причем было показано что смеси обладали более выраженной токсичностью, особенно в сочетании лидокаина с ропивакаином [180]. Yamashita, A. et al. при сравнении нейротоксических эффектов на спинной мозг тетракаина, лидокаина, бупивакаина и ропивакаина, вводимых интратекально у кроликов, определили, что степень вакуолизации нервных пучков находилась в последовательности самый токсичный - менее токсичный: лидокаин = тетракаин > бупивакаин > > ропивакаин [170].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гемуа Инал Ардонбеевич, 2021 год

Список литературы

1. Агеенко А.М. Сравнительная оценка эпидуральной анальгезии ропивакаином и левобупивакаином после эндопротезирования тазобедренного сустава / А.М Агеенко, И.А Стаценко, С.А Первухин // Соврем. проблемы науки и образования. -2019. - № 4. - C. 4.

2. Глущенко В.А. Причины и последствия осложнений спинномозговой анестезии / В.А Глущенго, Е.Д Варганов // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. - 2008. - № 4. -C. 135-136.

3. Ежевская А.А. Роль регионарной анестезии в развитии хирургического стресс-ответа при больших операциях на позвоночнике / А.А Ижевская, А.М Овечкин // Регионар. анестезия и лечение острой боли. - 2013. № 4 (7). - C. 25-29.

4. Корячкин В.А. Место регионарных методов анестезии в хирургическом обезболивании / В.А Корячкин, Д.В Заболотский // Медицина: теория и практика. 2018. - № 4 (3). - C. 65-69.

5. Лахин Р.Е. Селективная спинальная анестезия у больных раненых и пострадавших : автореф. дис. ... д-ра. - мед. наук / Р.Е Лахин. - СПб., 2016. - 36 с.

6. Лахин Р.Е.. Рандомизированная оценка влияния внутривенного применения дексаметазона на послеоперационную анальгезию у пациентов после артроскопических операций на коленном суставе в условиях периферической регионарной блокады / Р.Е Лахин, К.А Цыганков, Ф.В Догузов [и др.] // Регионар. анестезия и лечение острой боли. - 2018. - № 3 (12). - C. 155- 159.

7. Овечкин А.М. Проблемы безопасности регионарной анестезии на современном этапе / А.М Овечкин, М.Е Политов // Анестезиология и реаниматология. - 2018. -№ 1 (63). - C. 9-16.

8. Овечкин А.М. Неврологические осложнения регионарной анестезии/ А.М Овечкин, М.Е Политов, Д.В Морозов // Регионарн. анестезия и лечение острой боли. - 2018. - № 1. - C. 6-14.

9. Панов В.А. Анализ эффективности регионарной анальгезии в раннем посттравматическом периоде / В.А Панов, Р.Е Лахин, А.В Щеголев // Вестн. анестезиологии и реаниматологии. - 2015. - № 2 (12). - C. 54-58.

10. Aboelenin M.A. Myotoxicity of bupivacaine versus levobupivacaine : histological study in adult albino rats / M.A Aboelenin, E.R Matar, T.M.M Abu-amara // Ain-Shams J. Anesthesiol. - 2013. - Vol. 6, iss. 3. - P. 287-296.

11. Abut Y.C. Neurotoxic effects of levobupivacaine and fentanyl on rat spinal cord/ Y.C Abut, A.Z Turkmen, A. Midi [et al]. // Rev. Bras. de Anestesiol. - 2015. - Vol. 65, № 1. - P. 27-33.

12. Albrecht E. Advances in regional anaesthesia and acute pain management: a narrative review / E. Albrecht, K.J Chin // Anaesthesia. - 2020. - Vol. 75, suppl. 1. - e101-e110.

13. Allegri M. Italian Registry of Complications associated with Regional Anesthesia (RICALOR). An incidence analysis from a prospective clinical survey / M. Allegri, D. Bugada, P. Grossi [et al]. // Minerva Anestesiol. - 2016. - Vol. 82, № 4. -P. 392-402.

14. Amaniti E. Ropivacaine myotoxicity after single intramuscular injection in rats / E. Amanti, F. Drampa, K. Kouzi-Koliakos [et al]. // Eur. J. Anaesthesiol. - 2006. - Vol. 23, № 2. - P. 130-135.

15. An Ke. Dexamethasone as adjuvant to bupivacaine prolongs the duration of thermal antinociception and prevents bupivacaine-induced rebound hyperalgesia via regional mechanism in a mouse sciatic nerve block model / Ke. An, N.M. Elkassabany, J. Liu [et al]. // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 4. - e0123459.

16. de Araujo D.R. Pharmacological and local toxicity studies of a liposomal formulation for the novel local anaesthetic ropivacaine / D.R de Araujo, C.M Cereda, G.B Drunetto [et al]. // J. Pharm. Pharmacol. - 2008. - Vol. 60, № 11. - P. 1449-1457.

17. Ardon A.E. Regional Anesthesia for Ambulatory Anesthesiologists / A.E Ardon, P. Arun, R.L McClain [et al]. // Anesthesiol. Clin. 2019. - Vol. 37, № 2. - P 265-287.

18. Auroy Y. Serious complications related to regional anesthesia: results of a prospective survey in France / Y. Auroy, P. Narchi, A. Messiah [et al] // Anesthesiology. - 1997. -Vol. 87, №3. - P. 479-86.

19. Auroy Y. Major complications of regional anesthesia in France: The SOS Regional Anesthesia Hotline Service / Y. Auroy, D. Benhamou, L. Bargues [et al]. // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 97, № 5. - P. 1274-1280.

20. Barrington M.J. Preliminary results of the australasian regional anaesthesia collaboration: A prospective audit of more than 7000 peripheral nerve and plexus blocks for neurologic and other complications / M.J Barrington, S.A Watts, S.R Gledhill [et al]. // Reg. Anesth. Pain Med. - 2009. - Vol. 34, № 6. - P. 534-541.

21. Barrington M.J. Neurologic complications of regional anesthesia / M.J Barrington, G.L Snyder // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2011. - Vol. 24, № 5. - P. - 554-560.

22. Barsa J. A comparative in vivo study of local neurotoxicity of lidocaine, bupivacaine, 2-chloroprocaine, and a mixture of 2-chloroprocaine and bupivacaine / J. Barsa, M. Batra, B.R Fink [et al]. // Anesth. Analg. - 1982. - Vol. 61, № 12. - P. 961-967.

23. Becker D.E. Local anesthetics: review of pharmacological considerations / D.E Becker, K.L Reed // Anesth. Prog. - 2012. - Vol. 59, № 2. - P. 90-101.

24. Benoit P.W. Pharmacologic correlation between local anesthetic-induced myotoxicity and disturbances of intracellular calcium distribution / P.W Benoit, A. Yagiela, N.F Fort // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1980. - Vol. 52, № 2. - P. 187-198.

25. Blanie A. Transient neurologic symptoms (TNS) after intrathecal injection of ropivacaine through a dural tap during an attempted epidural for labour pain relief / A. Blanie, S. Figueiredo, G. Lorre [et al] // Anaesth. Crit. Care Pain Med. - 2017. - Vol. 36, № 5. - P. 325-326.

26. Blum R.A. Diplopia following sub-tenon's anaesthesia: an unusual complication / R.A Blum, L.T. Lim, C.R Weir // Int. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 32, № 2. - P. 191-193.

27. Brull R. Neurological complications after regional anesthesia: Contemporary estimates of risk / R. Brull, C. J. L McCartney, V. W. S Chan [et al]. // Anesth. Analg. -2007. - Vol. 104, № 4. - P. 965-974.

28. Brull R. Pathophysiology and Etiology of Nerve Injury Following Peripheral Nerve Blockade / R. Brull, A. Yadzic, M.A Reina [et al]. // Reg. Anesth. Pain Med. - 2015. -Vol. 40, № 5. - P. 479-490.

29. Brun A. Effect of procaine, carbocain and xylocaine on cutaneous muscle in rabbits and mice. / A. Brun // Acta. Anaesthesiol. Scand. - 1959. - Vol. 3, № 2. - P. 59-73.

30. Buchko J.Z. Knee chondrolysis by infusion of bupivacaine with epinephrine through an intra-articular pain pump catheter after arthroscopic ACL reconstruction / J.Z Buchko, T. Gurney-Dunlop, J.J Shin // Am. J. Sports Med. - 2015. - Vol. 43, № 2. - P. 337-344.

31. Busfield B.T. Pain Pump Use After Shoulder Arthroscopy As a Cause of Glenohumeral Chondrolysis / B.T Busfield, D.M Romero // Arthroscopy. - 2009. - Vol. 25, № 6. - P. 647-652.

32. Cai X. ROS-mediated lysosomal membrane permeabilization is involved in bupivacaine-induced death of rabbit intervertebral disc cells / X. Cai, Y. Liu, Y. Hu [et al]. // Redox Biol. - 2018. - Vol. 18. - P. 65-76.

33. Candido K.D. Neurologic sequelae after interscalene brachial plexus block for shoulder/upper arm surgery: The association of patient, anesthetic, and surgical factors to the incidence and clinical course / K.D Candido, R. Sukhani, R. Doty Jr [et al]. // Anesth. Analg. - 2005. - Vol. 100, № 5. - P. 1489-1495.

34. Casati A. Spinal anesthesia with lidocaine or preservative-free 2-chlorprocaine for outpatient knee arthroscopy: a prospective, randomized, double-blind comparison. / A.Casati, G. Fanelli, G Danelli [et al]. // Anesth. Analg. - 2007. - Vol. 104, № 4. - P. 959964.

35. Cereda C.M.S. Local Neurotoxicity and Myotoxicity Evaluation of Cyclodextrin Complexes of Bupivacaine and Ropivacaine / C.M.S Cereda, G.R Tofoli, L.G Naturana [et al]. // Anesth. Analg. - 2012. -Vol. 115, № 5. - P. 1234-1241.

36. Chen Y. The role of DRP1 in ropivacaine-induced mitochondrial dysfunction and neurotoxicity /Y. Chen, L. Yan, Y. Zhang [et al]. // Artif. Cells Nanomed. Biotechnol. -2019. - Vol. 47, № 1. - P. 1788-1796.

37. Childs S. The Effect of Intra-articular Cocktail Versus Femoral Nerve Block for Patients Undergoing Hip Arthroscopy / S. Child, S. Pyne, K. Nandra [et al]. // Arthroscopy. - 2017. - Vol. 33, № 12. - P. 2170-2176.

38. Choi T.L. Chondrolysis of the Ankle Joint following Ankle Arthroscopy and Microfracture of the Osteochondral Lesion of the Talar Dome [Electronic resource] / T.L.

Choi, T.H. Lui // Case Rep. Orthop. - 2013. - Vol. 2013. - P. 908082. -Access mode: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24369518/.

39. Chung H. Phosphatidylinositol-3-kinase/Akt/glycogen synthase kinase-3 beta and ERK1/2 pathways mediate protective effects of acylated and unacylated ghrelin against oxygen-glucose deprivation-induced apoptosis in primary rat cortical neuronal cells. / H. Chung, S. Seo, M. Moon [et al]. // J. Endocrinol. - 2008. - Vol. 198, № 3. - P. 511-521.

40. Chung S.A. Change in ocular alignment after topical anesthetic cataract surgery / S.A Chung, Y.K Chan, H. C Jee [et al]. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 247, № 9. - P. 1269-1272.

41. Croce D. Di. Drug action of benzocaine on the sarcoplasmic reticulum Ca-ATPase from fast-twitch skeletal muscle / D. Di Croce, P. W Trinks, M. B Grifo [et al]. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2015. - Vol. 388, № 11. - P. 1163-1170.

42. Croce D.E. Di. Amide-type local anesthetics action on the sarcoplasmic reticulum Ca-ATPase from fast-twitch skeletal muscle / D. E. Di Croce, P.W Trinks, C. de La Cal [et al]. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2014. - Vol. 387, № 9. - P. 873-881.

43. D'Arcy M.S. Cell death: a review of the major forms of apoptosis, necrosis and autophagy / M.S. D'Arcy // Cell Biol. Int. - 2019. - Vol. 43, № 6. - P. 582-592 .

44. Damjanovska M. Neurotoxicity of perineural vs intraneural-extrafascicular injection of liposomal bupivacaine in the porcine model of sciatic nerve block / M. Damjanovska, E. Cvetco, A. Hadzic [et al]. // Anaesthesia. - 2015. - Vol. 70, № 12. - P. 1418-1426.

45. Damjanovska M. Neurotoxicity of intraneural injection of bupivacaine liposome injectable suspension versus bupivacaine hydrochloride in a porcine model / M. Damjanovska, E. Cvetko, M.M Kuroda // Vet. Anaesth. Analg. - 2019. - Vol. 46, № 2. -P. 236-245.

46. Dan H.C. Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway regulates tuberous sclerosis tumor suppressor complex by phosphorylation of tuberin / H.S Dan, M. Sun, L. Yang [et al]. // J. Biol. Chem. - 2016. - Vol. 43, № 43. - P. 22848.

47. Dasari V.R. Neuroprotection by cord blood stem cells against glutamate-induced apoptosis is mediated by Akt pathway / V.R Dasari, K.K Veeravalli, K.L Saving // Neurobiol. Dis. - 2008. - Vol. 32, № 3. - P. 486-498.

48. Dornelles M.A. [Durai sinus thrombosis following epidural analgesia for delivery: a clinical case] / M.A Dornelles, L.M Pereira // Rev. Bras. Anestesiol. - 2018. - Vol. 68, № 3. - P. 303-306.

49. El-Boghdadly K. Local anesthetic systemic toxicity: current perspectives / K. El-Boghdadly, A. Pawa, K.J. Chin // Local. Reg. Anesth. - 2018. - Vol. 11. - P. 35-44.

50. Fayed N.A. Myotoxic effects of different doses of lidocaine with or without epinephrine in rats / N.A Fayed, S.A el-Zoghby // Egypt Dent J. - 1987. - Vol 33, № 3. -P. 297-307.

51. Forget P. Transient neurological symptoms (TNS) following spinal anaesthesia with lidocaine versus other local anaesthetics in adult surgical patients: a network metaanalysis / P. Forget, J.A Borovac, E.M Thackeray [et al]. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2019. - Vol. 1, № 12. - CD003006.

52. Fujiwara T. Perioperative local anaesthesia for reducing pain following septal surgery / T. Fujiwara, A. Kuriyama, Y. Kato // Cochrane Database. Syst. Rev. - 2018. - Vol. 8, № 8. - CD012047.

53. Galbes O. N-acetylcysteine protects against bupivacaine-induced myotoxicity caused by oxidative and sarcoplasmic reticulum stress in human skeletal myotubes / O. Galbes, A. Bourret, K. Nouette-Gaulain [et al]. // Anesthesiology. - 2010. - Vol. 113, № 3. - P. 560-569.

54. Gomoll A.H. Chondrolysis After Continuous Intra-Articular Bupivacaine Infusion: An Experimental Model Investigating Chondrotoxicity in the Rabbit Shoulder / A.H Gomol, R. W Kang, J. M Williams [et al]. // Arthroscopy. - 2006. - Vol. 22, № 8. - P. 813-819.

55. Gomoll A.H. Long-term effects of bupivacaine on cartilage in a rabbit shoulder model / A.H Gomoll, A.B Yanke, R.W Kang [et al]. // Am. J. Sports Med. - 2009. - Vol. 37, № 1. - P. 72-77.

56. Gozdemir M. Transient neurological symptoms after spinal anesthesia. / M. Godzemir, B. Muslu, H. Sert [et al]. // Clin. Invest. Med. - 2016. - Vol. 39, № 6. - P. 27512.

57. Hall-Craggs E. Early ultrastructural changes in skeletal muscle exposed to the local anaesthetic bupivacaine (Marcaine) / E. C Hall-Cragss // Br. J. Exp. Pathol. - 1980. - Vol. 61, № 2. - P. 139-149.

58. Haller I. Neurotoxicity of lidocaine involves specific activation of the p38 mitogen-activated protein kinase, but not extracellular signal-regulated or c-jun N-terminal kinases, and is mediated by arachidonic acid metabolites. / I. Haller, B.Hausott, B. Tomaselli [et al]. // Anesthesiology. - 2006. - Vol. 105, № 5 .- P. 1024-1033.

59. Hampl K. Spinal anesthesia revisited. Toxicity of new and old drugs and compounds / K. Hampl, T. Steinfeldt, H. Wulf // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2014. - Vol. 27, № 5. -P. 549-555.

60. Han S.K. Persistent diplopia after retrobulbar anesthesia / S.K Han, J.H Kim, J.M Hwang // J. Cataract. Refrac. Surg. - 2004. - Vol. 30, № 6 .- P. 1248-1253.

61. Hansen B.P. Postarthroscopic glenohumeral chondrolysis / B.P Hansen, C.L Beck, E.P Beck, [et al]. // Am. J. Sports Med. - 2007. - Vol. 35, № 10. - P. 1628-1634.

62. Helander E.M. Regional Nerve Blocks—Best Practice Strategies for Reduction in Complications and Comprehensive Review / E.M Helander, A.J Kaye, M.R Eng [et al]. // Curr. Pain. Headache Rep. - 2019. - Vol. 23, № 6. - P. 43.

63. Hillerup S. Trigeminal nerve injury associated with injection of local anesthetics Needle lesion or neurotoxicity? / S. Hillerup, R.H Jensen, B. K Ersb0ll // J. Am. Dent. Assoc. - 2011. - Vol. 142, № 5. - P. 531-539.

64. Hodgson P.S. The neurotoxicity of drugs given intrathecally (Spinal) / P.S Hodson, J.M Neal, J.E Pollock [et al]. // Anesth. Analg. - 1999. - Vol. 88, № 4. - P. 797-809.

65. Hofmann P. The myotoxic effect of bupivacaine and ropivacaine on myotubes in primary mouse cell culture and an immortalized cell line / P. Hofmann, T. Metterlein, G. Bollwein [et al]. // Anesth. Analg. - 2013. - Vol. 117, № 3. - P. 634-640.

66. Hogan Q.H. Pathophysiology of Peripheral Nerve Injury During Regional Anesthesia / Q.H Hogan // Reg. Anesth. Pain Med. - 2008. - Vol. 33, № 5. - P. 435-441.

67. Hollmann M.W. Local anesthetic inhibition of G protein-coupled receptor signaling by interference with Galpha(q) protein function / M.W Hollmann, K.S Wieczorek, A. Berger [et al]. // Mol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 59, № 2. - P. 294-301.

68. Hollmann M.W. Receptors, G proteins, and their interactions / M.W Hollmann, D. Strumper, S. Herroeder [et al]. // Anesthesiology. - 2005. - Vol. 103, № 5. - P. 10661078.

69. Horlocker T.T. Regional Anesthesia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy; American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine evidence-based guidelines (Third Edition) / T.T Horlocker, D.J Wedel, J.C Rowlingson [et al]. // Reg. Anesth. Pain Med. - 2010. - Vol. 35, № 1. - P. 64-101.

70. Huo T. Major complications of regional anesthesia in 11 teaching hospitals of China: A prospective survey of 106,569 cases / T. Huo, L. Sun, S. Min [et al]. // J. Clin. Anesth. - 2016. - Vol. 31. - P. 154-161.

71. Hussain N. Local anaesthetic-induced myotoxicity in regional anaesthesia: a systematic review and empirical analysis / N. Hussain, C.J.L McCartney, J.M Neal [et al]. // Br. J. Anaesth. - 2018. - Vol. 121, № 4. - P. 822-841.

72. Järvelä T. Long-term Effect of the Use of a Pain Pump After Arthroscopic Subacromial Decompression / T. Järvelä, S. Järvelä // Arthroscopy. - 2008. - Vol. 24, № 12. - P. 1402-1406.

73. Johnson M.E. Mitochondrial injury and caspase activation by the local anesthetic lidocaine / M.E Johnson, C.B Uhl, K.H Spitter [et al]. // Anesthesiology. - 2004. - Vol. 101, № 5. - P. 1184-1194.

74. Johnson P., Inesi G. The effect of methylxanthines and local anesthetics on fragmented sarcoplasmic reticulum / P. Johnson, G. Inesi // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1969. - Vol. 169, № 2. - P. 308-314.

75. Kahn R.L. The Incidence of Complications Is Low Following Foot and Ankle Surgery for Which Peripheral Nerve Blocks Are Used for Postoperative Pain Management. / R.L Kahn, S.J Ellis, J. Cheng [et al]. // HSS J. - 2018. - Vol. 14, № 2 - P. 134-142.

76. Kalantzis G. Post-cataract surgery diplopia: Aetiology, management and prevention / G. Kalantzis, D. Papaconstantinou, D. karagiannis [et al]. // Clin. Exp. Optom. - 2014. -Vol. 97, № 5. - P. 407-410.

77. Kalso E.A. Evaluation of the myotoxicity of bupivacaine in bier blocks--a biochemical and electron microscopic study. / E.A Kalso, M.L Lalla, P.H Rosenberg [et al]. // Anesth. Analg. - 1983. - Vol. 62, № 9. - P. 796-801.

78. Kaminska B. MAPK signal transduction underlying brain inflammation and gliosis as therapeutic target / B. kaminska, A. Gozdz, M. Zawadzka [et al]. // Anat. Rec. (Hoboken). - 2009. - Vol. 292, № 12. - P. 1902-1913.

79. Kapoukranidou D. [h gp.]. Effect of ropivacaine infiltration on muscle regeneration: a morphometric analysis / D. Kapoukranidou, E. Amaniti, J. Kalpidis [et al]. // Hippokratia. - 2013. - Vol. 17, № 4. - P. 351-354.

80. Karpie J.C. Lidocaine exhibits dose- and time-dependent cytotoxic effects on bovine articular chondrocytes in vitro / J.C. Karpie, C.R. Chu // Am. J. Sports Med. - 2007. -Vol.35, № 10. - P. 1622-1627.

81. Khraise W.N. Assessment of risk factors for postdural puncture headache in women undergoing cesarean delivery in Jordan: a retrospective analytical study. / W.N Khraise, M. Z Allouh, K. M El-Radaideh [et al]. // Local Reg. Anesth. - 2017. - Vol. 10. - P. 9-13.

82. Kim C.-H. Response to: Bilateral lateral rectus myotoxicity after retrobulbar anesthesia / C.-H. Kim, U.S. Kim // Indian J. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 64, № 6. - P. 473-474.

83. Kinkartz J.D. Post-arthroscopic elbow chondrolysis after continuous intra-articular ropivacaine infusion / J.D Kinkartz, A.A Mansour, T.J Noonan // J. Shoulder. Elbow Surg. - 2012. - Vol. 21, № 11. - e 1-5.

84. Komai H. Interaction of bupivacaine and tetracaine with the sarcoplasmic reticulum Ca2^ release channel of skeletal and cardiac muscles / H. Komai, A. Lokuta // Anesthesiology. - 1999. - Vol 90, № 3. - P. 835-843.

85. Komorowski T. An electron microscopic study of local anesthetic-induced skeletal muscle fiber degeneration and regeneration in the monkey / T.E Komorowski, B. Shepard, S.Okland [et al]. // J Orthop Res. - 1990. - Vol. 8, № 4. - P. 495-503.

86. Kreuz P.C. Single-dose local anesthetics exhibit a type-, dose-, and time-dependent chondrotoxic effect on chondrocytes and cartilage: a systematic review of the current

literature / P.C Kreuz, M. Steinwachs, P. Angele // Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrose. - 2018. - Vol. 26, № 3. - P. 819-830.

87. Kumar S. P38 MAP kinases: Key signalling molecules as therapeutic targets for inflammatory diseases / S. Kumar, J. Boehm, J.C Lee // Nat. Rev. Drug Discov. - 2003. -Vol. 2. № 9. - P. 717-726.

88. de la Cal C. Differential Effect of Articaine on Sarcoendoplasmic Reticulum Calcium Adenosine Triphosphatase of Medial Pterygoid Muscle / C. de la Cal, G. G Trinks, S. Cortni [et al]. // J. Oral. Facial Pain. Headache. - 2017. - Vol. 31, № 4. - e 21-28.

89. LaPorte C. Postoperative Pain Management Strategies in Hip Arthroscopy / C. LaPorte, M.D Rahl, O.R Ayeni [et al] // Curr. Rev. Musculoskelet. Med. - 2019. - Vol. 12, № 4. - P. 479-485.

90. Lee H.M. What are the adverse effects associated with the combined use of intravenous lipid emulsion and extracorporeal membrane oxygenation in the poisoned patient? / H. M Lee, J.R Archer, P.I Dargan [et al]. // Clin. Toxicol. - 2015. - Vol. 53, № 3. - P.145-150.

91. Lewis S.R. Ultrasound guidance for upper and lower limb blocks / S.R Lewis, A. Price, K.J Walker [et al]. // Cochrane Database. Syst. Rev. - 2015. - Vol 9. - CD006459.

92. Li R. Impaired autophagosome clearance contributes to local anesthetic bupivacaineinduced myotoxicity in mouse myoblasts / R. Li, H. Ma, X. Zhang [et al]. // Anesthesiology. - 2015. - Vol. 122, № 3. - P. 595-605.

93. Li Y. Activation of p47phox as a Mechanism of Bupivacaine-Induced Burst Production of Reactive Oxygen Species and Neural Toxicity [Electronic resource] / Y.J Li, W. Zhao, X.J Yu [et al]. // Oxid Med Cell Longev. - 2017. - P. 8539026. - Access mode: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28751934/

94. Lirk P. In vitro, lidocaine-induced axonal injury is prevented by peripheral inhibition of the p38 mitogen-activated protein kinase, but not by inhibiting caspase activity. / P. Lirk, I. Haller, H.P Colvin [et al]. // Anesth. Analg. - 2007. - Vol. 105, № 6. - P. 16571664.

95. Lirk P. In Vitro, Inhibition of Mitogen-Activated Protein Kinase Pathways Protects Against Bupivacaine- and Ropivacaine-Induced Neurotoxicity / P. Lirk, I. Haller, H.P Colvin [et al]. // Anesth. Analg. - 2008. - Vol. 106, № 5. - P. 1456-1464.

96. Lirk P. Local anaesthetics: 10 essentials. / P. Lirk, S. Picardi, M.W Hollmann // Eur. J. Anaesthesiol. - 2014. - Vol. 31, № 11. - P. 575-85.

97. Llau J. V. European guidelines on perioperative venous thromboembolism prophylaxis : chronic treatments with antiplatelet agents / J.V.Llau, P. Kamphuisen , P. Albaladejo // Eur.J. Anaesthesiol. - 2018. -Vol. 35,№2. - P. 139-141.

98. Luo Z. Ropivacaine mesylate exerts neurotoxicity via up-regulation of Fas/FasL expression in rat pheochromocytoma PC12 cells. / Z. Luo, Z. Zhang, F. Zhang [et al]. // Am. J. Transl. Res. - 2019. - Vol. 11, № 3. - P. 1626-1634.

99. Ma R. Dexamethasone attenuated bupivacaine-induced neuron injury in vitro through a threonine-serine protein kinase B-dependent mechanism. / R. Ma, X. Wang, C. Lu [et al]. // Neuroscience. - 2010. - Vol. 167, № 2. - P. 329-342.

100. Ma W. The ERK/MAPK pathway, as a target for the treatment of neuropathic pain / W. Ma, R. Quirion // Expert Opin. Ther. Targets. - 2005. - Vol. 9, № 4. - P. 699-713.

101. Matsen F.A. Published evidence demonstrating the causation of glenohumeral chondrolysis by postoperative infusion of local anesthetic via a pain pump / F.A Matsen, A Papadonikolakis // J. Bone. Joint Surg. Am. - 2013. - Vol. 95, № 12. - P. 1126-1134.

102. McAlvin J.B. Local toxicity from local anesthetic polymeric microparticles / J.B McAlvin, G. Reznor, S.A Shankarappa [et al]. // Anesth. Analg. - 2013. - Vol. 116, № 4.

- P. 794-803.

103. McAlvin J.B. Multivesicular liposomal bupivacaine at the sciatic nerve / J.B McAlvin, R.F Padera, S.A Shankarappa [et al]. // Biomaterials. - 2014. - Vol. 35, № 15.

- P. 4557-4564.

104. Memari E. Comparison of histopathological effects of perineural administration of bupivacaine and bupivacaine-dexmedetomidine in rat sciatic nerve / E. Memari, M.A Hosseinian, A. Mirkheshti [et al]. // Exp. Toxicol. Pathol. - 2016. - Vol. 68, № 10. - P. 559-564.

105. Metterlein T. In vitro myotoxic effects of bupivacaine on rhabdomyosarcoma cells, immortalized and primary muscle cells / T. Metterlin, P. Hoffman, R. Spath [et al]. // Cancer Cell Int. - 2015. - Vol. 1. - P. 75.

106. Minami K. The recent progress in research on effects of anesthetics and analgesics on G protein-coupled receptors / K. Minami, Y. Uezono // J. Anesth. - 2013. - Vol. 27, № 2. - P. 284-292.

107. Muguruma T. Epidural lidocaine induces dose-dependent neurologic injury in rats / T. Muguruma, S. Sakura, Y. Saito // Anesth. Analg. - 2006. - Vol. 103, № 4. - P. 876881.

108. Nakahira K. Clinical Concentrations of Local Anesthetics Bupivacaine and Lidocaine Differentially Inhibit Human Kir2.x Inward Rectifier K+ Channels. / K. Nakahira, K. Oshita, M. Itoh [et al]. // Anesth. Analg. - 2016. - Vol. 122, № 4. - P. 10381047.

109. Nau C. Wang G.K. Interactions of local anesthetics with voltage-gated Na+ channels / C. Nau, G.K Wang // J. Membr. Biol. - 2004. - Vol. 201, № 1. - P. 1-8.

110. Neal J.M. ASRA Practice Advisory on Neurologic Complications in Regional Anesthesia and Pain Medicine / J.M Neal, C.M Bernards, A. Hadzic [et al]. // Reg. Anesth. Pain Med. - 2008. - Vol. 33, № 5. - P. 404-415.

111. Neal J.M. The Second ASRA Practice Advisory on Neurologic Complications Associated With Regional Anesthesia and Pain Medicine: Executive Summary 2015. / J.M Neal, M.J Barrington, R. Brull [et al]. // Reg. Anesth. Pain Med. - 2015. - Vol. 40, № 5. - p. 401-430.

112. Neal J.M. The Second American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence-Based Medicine Assessment of Ultrasound-Guided Regional Anesthesia: Executive Summary / J.M Neal, R. Brull, J.L Horn [et al]. // Reg. Anesth. Pain Med. -2016. - Vol. 41, № 2. - P. 181-194.

113. Neal J.M. The Third American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Practice Advisory on Local Anesthetic Systemic Toxicity / J.M Neal, M.J Barrington, M.R Fettiplace [et al]. // Reg. Anesth. Pain Med. - 2018. - Vol. 43, № 2. - P. 113-123.

114. Neal J.M. Local Anesthetic-Induced Myotoxicity After Continuous Adductor Canal Block. / J.M Neal, F.V Salinas, D.S Choi // Reg. Aanesth. Pain Med. - 2016. - Vol. 41, № 6. - P. 723-727.

115. Nouette-Gaulain K. Age-dependent bupivacaine-induced muscle toxicity during continuous peripheral nerve block in rats / K. Nouette-Gaulain, C. Dadure, D. Morau [et al]. // Anesthesiology. - 2009. - Vol. 111, № 5. - P. 1120-1127.

116. Nouette-Gaulain K. Time course of mitochondrial metabolism alterations to repeated injections of bupivacaine in rat muscle / K. Nouette-Gaulain, S. Bringuier, M. Canal-Raffin // Can. J. Anesth. - 2010. - Vol. 57, № 9. - P. 836-842.

117. Nouette-Gaulain K. From analgesia to myopathy: When local anesthetics impair the mitochondrion / K. Nouette-Gaulain, C. Jose, X. Capdevila [et al]. // Int.J. Biochem. Cell Biol. - 2011. - Vol. 43. № 1. -P. 14-19.

118. Noyes F.R. The Development of Postoperative Knee Chondrolysis After Intra-Articular Pain Pump Infusion of an Anesthetic Medication / F.R Noyes, C.M Fleckenstein, S.D Barber-Westin // J. Bone Joint Surg. Am. - 2012. - Vol. 94, № 16. - P. 1448-1457.

119. Obata K. Differential activation of MAPK in injured and uninjured DRG neurons following chronic constriction injury of the sciatic nerve in rats. / K. Obata, H. Yamanaka, Y. Dai [et al]. // Eur. J. Neurosci. - 2004. - Vol. 20, № 11. - P. 2881-2895.

120. Otsuki S. Myotoxicity of local anesthetics is equivalent in individuals with and without predisposition to malignant hyperthermia / S. Otsuki, T. Yasuda, K. Mukaida [et al]. // J. Anesth. - 2018. - Vol. 32, № 4. - P. 616-623.

121. Oz Gergin O. Comparison of myotoxic effects of levobupivacaine, bupivacaine and ropivacaine: apoptotic activity and acute effect on pro-inflammatory cytokines / O. Oz Gergin, A. Bayram, I. S Gergin [et al]. // Biotech. Histochem. - 2019. - Vol. 94, № 4. - P. 1-9.

122. Özcan M.S. The effect of intra-articular levobupivacaine on shoulder cartilage at different doses—experimental study / M.S Özcan, M. Kalem, M. Özcelik [et al]. // Rev. Bras. Anesthesiol. - 2017. - Vol. 67, № 1. - P. 42-49.

123. Padera R. Local myotoxicity from sustained release of bupivacaine from microparticles / R. Padera, E. Bellas, J.Y Tse [et al]. // Anesthesiology. - 2008. - Vol. 108, № 5. - P. 921-928.

124. Park C.Y. Acute effect of bupivacaine and ricin mAb 35 on extraocular muscle in the rabbit / C.Y Park, S.E Park, S.Y Oh // Curr Eye Res. - 2004. - Vol. 29. - P. 293-301.

125. Park Y.U. Complications After Multiple-Site Peripheral Nerve Blocks for Foot and Ankle Surgery Compared With Popliteal Sciatic Nerve Block Alone. / Y.U Park, J.H Cho, D.H Lee [et al]. // Foot Ankle Int. - 2018. - Vol. 39, № 6. - P. 731-735.

126. Patel S.D. Local anaesthetic techniques for post-caesarean delivery analgesia / S.D Patel, N. Sharawi, P. Sultan // Int. J. Obstet. Anesth. - 2019. - Vol. 40. - P. 62-77 .

127. Perretta D.J. Brachial Plexus Blockade Causes Subclinical Neuropathy: A Prospective Observational Study. / D.J Perretta, M. Gotlin, K. Brock [et al]. // Hand (N.Y.). - 2017. - Vol. 12, № 1. - P. 50-54.

128. Pissulin C. GaAs laser therapy reestablishes the morphology of the NMJ and nAChRs after injury due to bupivacaine / C.N.A Pissulin, P.A.T de Souza Castro, F.Codina [et al]. // J. Photochem Photobiol B. - 2017. - Vol. 167. - P. 256-263.

129. Plank C. Modification of Bupivacaine-Induced Myotoxicity with Dantrolene and Caffeine In Vitro. / C. Plank, P. Hofmann, M. Gruber [et al]. // Anesth. Analg. - 2016. -Vol. 122, № 2. - P. 418-23.

130. Pollock J.E. Neurotoxicity of intrathecal local anaesthetics and transient neurological symptoms. / J.E Pollock // Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. - 2003. - Vol. 17, № 3. - P. 471-84.

131. Putrenko I. Central Nervous System-Toxic Lidocaine Concentrations Unmask L-Type Ca2+ Current-Mediated Action Potentials in Rat Thalamocortical Neurons / I. Petrenko, A.A Ghavanini, K.S Meyer Schoniger [et al]. // Anesth. Analg. - 2016. - Vol. 122, № 5. - P. 1360-1369.

132. Raman S. V. Comparison of 4% articaine and 0.5% levobupivacaine/2% lidocaine mixture for sub-Tenon's anaesthesia in phacoemulsification cataract surgery: A randomised controlled trial / S.V Raman, J.S Barry, S. Murjaneh [et al]// Br. J. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 92, № 4. - P. 496-499.

133. Rao A.J. Inhibition of chondrocyte and synovial cell death after exposure to commonly used anesthetics: Chondrocyte apoptosis after anesthetics / A.J Allison, T.R Johnston, A.H.S Harris [et al]. // Am. J. Sports Med. - 2014. - Vol. 42, № 1. - P. 50-58.

134. Rapley J.H. Glenohumeral Chondrolysis After Shoulder Arthroscopy Associated With Continuous Bupivacaine Infusion / J.H Rapley, R.C Beavis, F.A Barber // Arthroscopy. - 2009. - Vol. 25, № 12. - P. 1367-1373.

135. Rhee S.-M. Subacromial Local Anesthetics Do Not Interfere With Rotator Cuff Healing After Arthroscopic Repair / S-M. Rhee, N.Y Chung, H.J Jeung [et al]. // Am. J. Sports Med. - 2018. - Vol. 46, № 5. - P. 1097-1105.

136. Ruetsch Y., Boni T., Borgeat A. From Cocaine to Ropivacaine: The History of Local Anesthetic Drugs / Y. Ruetsch, T. Boni, A. Borgeat // Curr. Top. Med. Chem. - 2005. -Vol 1, № 3. - P. 175-182.

137. Saklatvala J. The p38 MAP kinase pathway as a therapeutic target in inflammatory disease / J. Saklatvala // Curr. Opin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 4, № 4. - Vol. 372-377.

138. Sakura S. The comparative neurotoxicity of intrathecal lidocaine and bupivacaine in rats / S. Sakura, Y. kirihara, T. Muguruma [et al]. // Anesth. Analg. - 2005. - Vol. 101, № 2. - P. 541-547.

139. Sánchez G.A. Effect of articaine on calcium transport in sarcoplasmic reticulum membranes isolated from medial pterygoid muscle. / G.A Sánchez, D. E Di Croce, S.B Richard [et al]. // Acta Odontol. latinoam. - 2012. - Vol. 25, № 1. - P. 34-39.

140. Sánchez G.A. Differential mechanism of the effects of ester-type local anesthetics on sarcoplasmic reticulum Ca-ATPase / G.A Sánchez, D.E Di Croce, C. de la Cal [et al]. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2013. - Vol. 386, № 12. - P. 1061-1069.

141. Scott N.A. Trigger point injections for chronic non-malignant musculoskeletal pain: a systematic review / N.A Scott, B.Guo, P.M Barton [et al]. // Pain Med. - 2009. - Vol. 10, № 1. - P. 54-69.

142. Sekimoto K. Local anesthetic toxicity: acute and chronic management / K. Sekimoto, M. Tobe, S. Saito // Acute Med. Surg. - 2017. - Vol. 4, № 2. - P. 152-160.

143. Sekimoto K. Local anesthetic toxicity: acute and chronic management / K. Sekimoto, M. Tobe, S. Saito // Acute Med. Surg. - 2017. - Vol. 4, № 2. - P. 152-160.

144. Sen O. Evaluation of sciatic nerve damage following intraneural injection of bupivacaine, levobupivacaine and lidocaine in rats / O. Sen, N.C Sayilgan, A.C Tutuncu [et al]. // Braz. J. Anesthesiol. - 2016. - Vol.66, № 3. - P. 272-275.

145. Sherman S.L. In Vivo Toxicity of Local Anesthetics and Corticosteroids on Chondrocyte and Synoviocyte Viability and Metabolism / S.L Sherman, C. James, A.M Stoker [et al]. // Cartilage. - 2015. - Vol. 6, № 2. - P. 106-112.

146. Shoshan-Barmatz V. The interaction of local anesthetics with the ryanodine receptor of the sarcoplasmic reticulum / V. Shoshan-Barmatz, S. Zchut // J. Membr. Biol. - 1993.

- Vol.133, № 2. - P. 171-181.

147. Sisti M.S. Effects of an Intraparenchymal Injection of Lidocaine in the Rat Cervical Spinal Cord / M.S Sisti, C.N Zanuzzi, F. Nishida [et al] // Neurochem. Res. - 2018. - Vol. 43, № 11. - P. 2072-2080.

148. Smolka W. Local anesthetic-induced myotoxicity as a cause of severe trismus after inferior alveolar nerve block. / W. Smolka, T. Knoesel, U. Mueller-Lisse // Quintessence Int. - 2018. - Vol. 49, № 5. - P. 391-396.

149. Sondekoppam R.V. Factors Associated With Risk of Neurologic Complications After Peripheral Nerve Blocks :/ R.V Sondekoppam, B.C.H Tsui // Anesth. Analg. - 2017.

- Vol. 124, № 2. - P. 645-660.

150. Steinfeldt T. Nerve injury due to peripheral nerve blocks: Pathophysiology and aetiology / T. Steinfeldt // Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. - 2012. -Vol. 47, № 5. - Vol. 328-333.

151. Sun M. Activation of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway by androgen through interaction of p85a, androgen receptor, and Src. / M. Sun, L. Yang, R.I Feldman [et al]. // J. Biol. Chem. - 2016. - Vol. 291, № 43.- P. 22841.

152. Takenami T. Neurotoxicity of intrathecally administered bupivacaine involves the posterior roots/posterior white matter and is milder than lidocaine in rats. / T. Takenami, S. Yagishita, S. Murase [et al]. // Reg. Anesth. Pain Med. - 2005. - Vol. 30, № 5. - P. 464472.

153. Takenami T. Intrathecally administered ropivacaine is less neurotoxic than procaine, bupivacaine, and levobupivacaine in a rat spinal model / T. Takenami, G. Wang, Y. Nara [et al]. // Can. J. Anesth. - 2012. - Vol. 59, № 5. - P. 456-465.

154. Taylor G. Early exploration of diplopia with magnetic resonance imaging after peribulbar anaesthesia / G. Tayior, J.M Devys, F. Heran [et al]. // Br. J. Anaesth. - 2004. - Vol. 92, № 6. - P. 899-901.

155. Urban M.K. Evaluation of brachial plexus anesthesia for upper extremity surgery / M.K. Urban, B. Urquhart // Reg. Anesth. - 1994. - Vol. 19, № 3. P. 175-182.

156. Velchuru V.R. Obesity increases the risk of postoperative peripheral neuropathy after minimally invasive colon and rectal surgery / V.R Velchuru, B. Domajnko, A. deSouza [et al]. // Dis. Colon Rectum. - 2014. - Vol. 57, № 2. - P. 187-193.

157. Verlinde M. Local Anesthetic-Induced Neurotoxicity / M. Verlinde, M.W Hollmann, M.F Stevens [et al]. // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17, № 3. - P. 339.

158. Walker B.J. Complications in pediatric regional anesthesia an analysis of more than 100,000 blocks from the pediatric regional anesthesia network / B.J Walker, J.B Long, M. Sathyamoorthy [et al]. // Anesthesiology. - 2018. - Vol. 129, № 4. - P. 721-732.

159. Wang H.L. Dose-dependent neurotoxicity caused by the addition of perineural dexmedetomidine to ropivacaine for continuous femoral nerve block in rabbits / H.L Wang, G.Y Zhang, W.X Dai [et al]. // J. Int. Med. Res. - 2019. - Vol. 47, № 6. - P. 25622570.

160. Wang L.Y. Neuroprotection by epigallo catechin gallate against bupivacaine anesthesia induced toxicity involves modulation of PI3/Akt/PTEN signalling in N2a and SH-SY5Y cells. / L.Y Wang, X. Li, Y.Z Han // Int. J. Exp. Med. - 2015. - Vol 8, № 9. -P. 15065-15075.

161. Wang S. Ropivacaine induces neurotoxicity by activating MAPK/p38 signal to upregulate Fas expression in neurogliocyte / S. Wang, Q. Lin, Z. Wang [et al]. // Neurosci. Lett. - 2019. - Vol. 706. - P. 7-11.

162. Wang X. Alpha-lipoic acid prevents bupivacaine-induced neuron injury in vitro through a PI3K/Akt-dependent mechanism / X. Wang, X. Zhang, Y. Cheng [et al]. // Neurotoxicology. - 2010. - Vol. 31, № 1. - P. 101-12.

163. Wang Z. Lithium attenuates bupivacaine-induced neurotoxicity in vitro through phosphatidylinositol-3-kinase/threonine-serine protein kinase B- and extracellular signalregulated kinase-dependent mechanisms / Z. Wang, J. Shen, J. Wang [et al]. // Neuroscience. - 2012. - Vol. 206. - P. 190-200.

164. Werdehausen R. Lidocaine induces apoptosis via the mitochondrial pathway independently of death receptor signaling / R. Werdehausen, S. Braun, F. Essmann [et al]. // Anesthesiology. - 2007. - Vol. 107, № 1. - P. 136-43.

165. Werdehausen R. Apoptosis induction by different local anaesthetics in a neuroblastoma cell line / R. Werdehausen, S. Fazeli, S. Braun [et al]. // Br. J. Anaesthesia. - 2009. - Vol. 103, № 5. - P. 711-718.

166. Wiater B.P. Risk factors for chondrolysis of the glenohumeral joint a study of three hundred and seventy-five shoulder arthroscopic procedures in the practice of an individual community surgeon / B.P Water, M.B Neradilek, N.L Polissar [et al]. // J. Bone Joint Surg. Am. - 2011. - Vol 93, № 7. - P. 615-623.

167. Wu T. Cytotoxicity of local anesthetics on rabbit adipose-derived mesenchymal stem cells during early chondrogenic differentiation / T. Wu, Z. Shi, H. Song [et al]. // Exp. Ther. Med. - 2018. - Vol. 16, № 4. - P. 2843-2850.

168. Xing Y. Bupivacaine indirectly potentiates glutamate-induced intracellular calcium signaling in rat hippocampal neurons by impairing mitochondrial function in cocultured astrocytes / Y. Xing, N Zhang, W. Zhang [et al]. // Anesthesiology. - 2018. - Vol. 128, № 3. - P. 539-554.

169. Yagiela J.A. Local anesthetics: a century of progress / J.A Yagiela // Anesth. Prog. Vol. 32, № 2. - P. 47-56.

170. Yamashita A. A. comparison of the neurotoxic effects on the spinal cord of tetracaine, lidocaine, bupivacaine, and ropivacaine administered intrathecally in rabbits / A. Yamashita, M. Matsumoto, S. Matsumoto [et al]. // Anesth. Analg. - 2003. - Vol. 97, № 2. - P. 512-519.

171. Yamauchi M. Complex issues in new ultrasound-guided nerve blocks: how to name, where to inject, and how to publish / M. Yamauchi, Y. Sato // J. Anesth. - 2018. - Vol. 32. № 2. - P. 283-287.

172. Yang G. Bupivacaine at clinically relevant concentrations induces toxicity in human intervertebral disc cells via the induction of autophagy in vitro / G. Yang, Z. Li, H. Mei [et al]. // Mol. Med. Rep. - 2019. - Vol. 20, № 1. - P. 837-843.

173. Yentis S.M. Vassily von Anrep, forgotten pioneer of regional anesthesia / S.M Yentis, K. V Vlassakov // Anesthesiology. - 1999. - Vol. 90, № 3. - P. 890-895.

174. Yildiz K. Myotoxic effects of levobupivacaine, bupivacaine and ropivacaine in a rat model / K. Yildiz, S.N Efesoy, S. Ozdamar [et al]. // Clin. Invest. Med. - 2011. - Vol. 34, № 5. - P. 273.

175. Yong H.Y. The p38 MAPK inhibitors for the treatment of inflammatory diseases and cancer / H.Y Yang, M.S Koh, A. Moon // Expert Opini. Investig. Drugs. - 2009. -Vol. 18, № 12. - P. 1893-1905.

176. Yu X.J. Neurotoxicity Comparison of Two Types of Local Anaesthetics: Amide-Bupivacaine versus Ester-Procaine / X.J Yu, W. Zhao, Y.J Li [et al]. // Sci. Rep. - 2017.

- Vol. 7. - P. 45316

177. Zaric D. Transient neurologic symptoms (TNS) following spinal anaesthesia with lidocaine versus other local anaesthetics / D. Zaric, N.L. Pace // Cochrane Database Syst. Rev. - 2009. - Vol. 2. -CD 003006.

178. Zhang C. Concentration-dependent bupivacaine myotoxicity in rabbit extraocular muscle / C. Zhang, P. Phamonvaechavan, A. Rajan [et al]. // J AAPOS. - 2010. - Vol 14, № 4. - P. 323-327.

179. Zhang K. TNF-alpha and TNF-R1 regulate bupivacaine-induced apoptosis in spinal cord dorsal root ganglion neuron / K. Zhang, S. Yang, C. Luo // Eur. J. Pharmacol. - 2018.

- Vol. 833. - P. 63-68.

180. Zhao G. Intrathecal lidocaine neurotoxicity: Combination with bupivacaine and ropivacaine and effect of nerve growth factor / G. Zhao, X. Ding, Y. Guo [et al]. // Life Sci. - 2014. - Vol. 112, № 1/2. - P. 10-21.

181. Zhao Y. Knockdown of lncRNA MALAT1 alleviates bupivacaine-induced neurotoxicity via the miR-101-3p/PDCD4 axis / Y. Zhao, Y. Ai // Life Sci. - 2019. - Vol. 232. - P. 116606.

182. Zink W. The Acute Myotoxic Effects of Bupivacaine and Ropivacaine After Continuous Peripheral Nerve Blockades / W. Zink, C. Self, J.R E Bohl [et al]. // Anesth. Analg. - 2003. - Vol 97, № 4. - P. 1173-1179.

183. Zink W. Myotoxicity of local anaesthetics: experimental myth or clinical truth? / W. Zink, B. Sinner, Y. Zausing [et al]. // Anaesthesist. - 2007. - Vol. 56, № 2. - P. 118-127.

184. Zink W. Local anesthetic myotoxicity / W. Zink, B.M Graf // Reg. Anesth. Pain Med. - 2004. - Vol. 29, № 4. - P. 333-340.

Список таблиц

Таблица 1 - Распределение экспериментальных животных по группам (n)...........36

Таблица 2 - Оценка признаков повреждения в двухглавой мышце (окраска

гематоксилин-эозин) Me [Q1;Q3]................................................................................46

Таблица 3 - Статистические показатели сравнения повреждающего действия в двухглавой мышце между исследуемыми группами и контрольной группой (MannWhitney, U, Z, р).............................................................................................................48

Таблица 4 - Статистические показатели анализа множественных сравнений повреждающего действия в двухглавой мышце внутри исследуемой группы на

этапах исследования (Kruskal-WalHs, Н, р)................................................................49

Таблица 5 - Статистические показатели апостериорных сравнений повреждающего действия в двухглавой мышце внутри исследуемой группы на этапах исследования

(Mann-Whitney, U, Z, р)................................................................................................51

Таблица 6 - Показатели порядковой регрессионной модели зависимости

повреждения мышечной ткани от концентрации местного анестетика..................52

Таблица 7 - Показатель значимости при межгрупповых сравнениях повреждения в

мышечной ткани на этапах 1 час и 2 суток. (Mann-Whitney, р)...............................53

Таблица 8 - Оценка признаков воспаления в двухглавой мышце (окраска

гематоксилин-эозин) Me [Q1;Q3]................................................................................56

Таблица 9 - Статистические показатели сравнения воспалительных изменений между исследуемыми группами и контрольной группой (Mann-Whitney, U, Z, р) 59 Таблица 10 - Статистические показатели анализа множественных сравнений воспалительных изменений в двухглавой мышце внутри исследуемой группы на

этапах исследования (Kruskal-Wallis, Н, р)................................................................60

Таблица 11 - Статистические показатели апостериорных сравнений оценки воспалительных изменений в двухглавой мышце внутри исследуемой группы на этапах исследования (Mann-Whitney, U, Z, р)............................................................61

Таблица 12 - Показатели порядковой регрессионной модели зависимости воспалительных изменений мышечной ткани от концентрации местного анестетика

.........................................................................................................................................62

Таблица 13 - Оценка признаков повреждения в седалищном нерве (окраска

гематоксилин-эозин) Me [Q1;Q3]................................................................................65

Таблица 14 - Статистические показатели сравнения повреждающего действия в периферическом нерве между исследуемыми группами и контрольной группой

(Mann-Whitney, U, Z, р)................................................................................................67

Таблица 15 - Статистические показатели анализа множественных сравнений повреждающего действия в седалищном нерве внутри исследуемой группы на

этапах исследования (Kruskal-WalHs, Н, р)................................................................68

Таблица 16 - Статистические показатели апостериорных повреждающего действия в седалищном нерве внутри исследуемой группы на этапах исследования (MannWhitney, U, Z, р).............................................................................................................70

Таблица 17 - Показатели порядковой регрессионной модели зависимости

повреждения мышечной ткани от концентрации местного анестетика..................71

Таблица 18. Показатель значимости при межгрупповых сравнениях повреждения в

периферическом нерве (Mann-Whitney, р).................................................................72

Таблица 19. Оценка признаков воспаления в седалищном нерве и параневрии

(окраска гематоксилин-эозин) Me [Q1;Q3]................................................................75

Таблица 20. Статистические показатели сравнения воспалительных изменений в области периферического нерва между исследуемыми группами и контрольной

группой (Mann-Whitney, U, Z, р).................................................................................78

Таблица 21 - Статистические показатели анализа множественных сравнений воспалительных изменений в седалищном нерве внутри исследуемой группы на

этапах исследования (Kruskal-Wallis, Н, р)................................................................79

Таблица 22 - Статистические показатели апостериорных воспалительных изменений в седалищном нерве внутри исследуемой группы на этапах исследования (Mann-Whitney, U, Z, р)........................................................................80

Таблица 23 - Показатели порядковой регрессионной модели зависимости воспалительных изменений в области седалищного нерва от концентрации

местного анестетика......................................................................................................82

Таблица 24 - Клинико-антропометрические показатели обследованных пациентов

Ме (01; Оз)......................................................................................................................83

Таблица 25- Вид оперативного вмешательства (п)....................................................84

Таблица 26 - Результаты выявления невропатии, абсолютные значения...............85

Таблица 23. Пары сравнений по нейротоксичности, показавшие статистические различия..........................................................................................................................93

Список иллюстраций

Рисунок 1. Схематическая иллюстрация внутриклеточных путей активации

апоптоза при локальной токсичности местных анестетиков....................................22

Рисунок 2. Механизмы миотоксичности на клеточном уровне...............................25

Рисунок 3. Ультразвуковая навигация при выполнении блокады лабораторному

животному......................................................................................................................33

Рисунок 4. Ультразвуковая навигация введения препарата.....................................34

Рисунок 5. Схема введения в эксперимент и выведения животных из эксперимента

на этапах исследования.................................................................................................35

Рисунок 6. Место забора седалищного нерва и двуглавой мышцы бедра..............36

Рисунок 7. Иммуногистохимическое исследование. А - экспрессия CD-3. Б -экспрессия Р-53. Увеличение х600. Стрелками указаны иммунокомпетентные

структуры.......................................................................................................................38

Рисунок 8 - Дизайн проспективного обсервационного исследования

неврологических расстройств после эпидуральной анестезии................................40

Рисунок 9. Признаки повреждения мышечных волокон после введения

бупивакаина (окраска гематоксилином и эозином, увеличение х400)....................45

Рисунок 10. Признаки апоптоза в двухглавой мышце (экспрессия Р-53 в мышечной

ткани указана стрелками).............................................................................................47

Рисунок 11. Инфильтрация ткани воспалительными клетками (окраска

гематоксилином и эозином, увеличение х400)..........................................................55

Рисунок 12. Признаки воспаления в двухглавой мышце. (Клетки с экспрессией СЭ-

3 в мышечной ткани отмечены стрелками)................................................................57

Рисунок 13. Признаки повреждения нервных стволов через 1 ч после введения

(окраска гематоксилином и эозином, увеличение х400)...........................................64

Рисунок 14. Признаки апоптоза в периферическом нерве и параневральном пространстве (экспрессия Р-53 указана стрелками)..................................................66

Рисунок 15. Инфильтрация ткани воспалительными клетками через 1 ч после

введения (окраска гематоксилином и эозином, увеличение х400)..........................74

Рисунок 16. Признаки воспаления в мышечной ткани. (Клетки с экспрессией CD-3 отмечены стрелками)....................................................................................................77