Сравнительный анализ клинической эффективности высоких и низких доз статинов у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Абрамян, Артем Антони

• Абрамян, Артем Антони
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абрамян, Артем Антони

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Поражение сердца при сахарном диабете.

1.2 Роль провоспалительных цитокинов при ХСН и СД 2 типа.

1.3 С-реактивный при воспалительных заболеваниях.

1.4 С-реактивный белок при сердечно-сосудистых заболеваниях.

1.5 С-реактивный белок при сахарном диабете.

1.6 Диабетическая альбуминурия.

1.7 МАУ как маркер прогрессирования сердечно-сосудистой патологии при сахарном диабете.

1.8 Противовоспалительные эффекты статинов.

1.9 Применение статинов при ХСН.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. ВСТРЕЧАЕМОСТЬ СОЧЕТАНИЯ ХСН И СД 2 ТИПА.

3.1 Клиническая характеристика больных с ХСН в сочетании с СД 2 типа.

3.2 Оценка клинического состояния больных с ХСН в сочетании с

СД 2 типа.

Глава 4. ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ С ХСН В СОЧЕТАНИИ

С СД 2 ТИПА.

4.1 Альбуминурия у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа.

4.2 Взаимосвязь уровня СРБ с уровнем альбуминурии и СКФ.

Глава 5. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И НЕФРОПРОТЕКТИВНЫЕ

ЭФФЕКТЫ СИМВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ С ХСН И СД

ТИПА.

5.1 Критерии включения и исключения больных в исследование.

5.2 Дизайн исследования

5.3 Клиническая характеристика больных, включенных в исследование.

5.4 Динамика клинического состояния пациентов.

5.4.1 Динамика ФК ХСН.

5.4.2 Динамика ФВ ЛЖ.

5.4.3 Динамика 6 минутного теста.

5.4.4 Динамика уровня альбуминурии.

5.4.5 Динамика уровня СРБ.

5.4.6 Динамика уровня мочевины, креатинина и скорости клубочковой фильтрации.

5.4.7 Течение сахарного диабета на фоне терапии статинами.

5.4.8 Динамика ЛПНП.

5.4.9 Госпитализации и смертельные исходы.

5.4.10 Уровень СРБ в период стабильного течения ХСН и СД 2 типа и при декомпенсации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительный анализ клинической эффективности высоких и низких доз статинов у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом 2 типа»

Количество пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в мире, несмотря на интенсивный поиск новых методов лечения, неуклонно растет [2, 49]. Тяжесть, и скорость прогрессирования этого заболевания во многом определяется сопутствующей патологией. Так, сахарный диабет 2типа (СД), самостоятельно являясь тяжелым заболеванием, заметно усугубляет течение ХСН [149, 44]. В процессе декомпенсации как ХСН так и СД значительную роль играет присоединение нефропатии, одним из ранних маркером, которой считают микроальбуминурию [199]. Кроме того, альбуминурия — как маркер эндотелиальной дисфункции недавно была признана в качестве независимого фактора риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Установлено также, что у больных с уже диагностированной ИБС, альбуминурия является предиктором развития СН. Особо актуален этот признак у больных с сопутствующим СД, у которых альбуминурия является одним из главных критериев развития диабетической нефропатии и начала декомпенсации диабета [199]. Поэтому, в стандартные схемы лечения ХСН, особенно в сочетании с СД 2 типа активно включаются препараты, обладающие нефропротективным эффектом. Известны нефропротективные свойства ИАПФ и Р-блокаторов, но, к сожалению, их применение ограничено у больных с выраженной декомпенсацией кровообращения и почечной недостаточностью. Результаты многочисленных исследований статинов подтверждают их положительное влияние на эндотелиальную дисфункцию. Поэтому, возможность назначения статинов еще и как нефропропротекторов у больных с ХСН и СД в настоящее время исследуется. Так, американские исследователи, выполнившие мета-анализ опубликованных рандомизированных контролируемых испытаний, с целью определения эффективности применения статинов у пациентов с альбуминурией и протеинурией, пришли к выводу, что статины снижают уровень альбуминурии [72].

Основным критерием дозирования статинов в настоящее время считается достижение целевого уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Но уровень ЛПНП в настоящее время не считается ведущим признаком прогрессирования атеросклероза. Среди множества факторов, способствующих прогрессированию атеросклероза и СН, выделяют системное воспаление, на которое эффективно влияют и статины. После получения данных о том, что статины еще и улучшают эндотелиальную функцию, актуальным становится вопрос о режиме их дозирования. Поэтому, мы считаем, что выработка оптимальных схем дозирования статинов у больных с ХСН в сочетании с СД 2 типа, является одной из важных задач в лечении этой тяжелой категории больных.

Цели исследования

1. Изучение влияния статинов в низких и высоких дозах на активность системного воспаления и скорость прогрессирования ХСН и СД 2 типа.

2. Сравнение нефропротективного действия высоких и малых доз симвастатина у больных с изначально измененной функцией почек (СД и ХСН) на фоне стандартного лечения.

Задачи исследования

1. Ретроспективно оценить частоту сердечно-сосудистых событий у больных с ХСН в сочетании с СД 2 типа, не принимающих статины.

2. Сопоставить влияние высоких и низких доз симвастатина на уровень СРБ.

3. В сравнительном рандомизированном исследовании сопоставить влияние высоких и низких доз симвастатина на МАУ.

4. Проследить влияние высоких и низких доз симвастатина на клинические исходы ХСН.

Научная новизна работы

Показано, что терапия, включающая статины, улучшает клиническое течение, замедляет прогрессирование ХСН у больных, страдающих СД 2 типа.

В основе эффекта статинов при ХСН в сочетании с СД 2 типа лежит противовоспалительный эффект препарата, о чем свидетельствует снижение уровня СРБ в крови на фоне терапии.

На основании динамики уровня МАУ, у больных с ХСН в сочетании с СД 2 типа, изучен нефропротективный эффект статинов в низких и высоких дозах.

Показано, что добавление к терапии больных ХСН с СД 2 типа статинов оказывает положительное влияние на течение СД.

Практическая ценность работы

Адекватная терапия ХСН в сочетании с СД 2 типа, включающая статины, позволяет замедлить прогрессирование болезни.

Статины, благодаря противовоспалительным свойствам, с одной стороны, замедляют прогрессирование ХСН, с другой - способствуют адекватному контролю СД 2 типа.

Нефропротективный эффект статинов в высоких дозах, на фоне стандартного лечения больных ХСН в сочетании с СД 2 типа, способствует замедлению прогрессии заболевания.

Положения, выносимые на защиту

Длительное применение статинов у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа улучшает клиническое течение заболевания, уменьшает системное воспаление, тормозит прогрессирование ХСН и обеспечивает лучший контроль СД.

Назначение статинов в высоких дозах при выявлении микроальбуминурии у больных ХСН в сочетании с СД 2 типа замедляет прогрессирование болезни.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Последний включает 223 литературных

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Абрамян, Артем Антони

ВЫВОДЫ

1. У 34% больных ИБС, осложненной ХСН, имеется сахарный диабет 2 типа.

2. Сахарный диабет 2 типа отягощает течение ХСН. Среди больных имеющих такую сочетанную патологию, преобладают пациенты с ХСН III-IV Ф.К; они чаще госпитализируются в стационар в связи с декомпенсацией кровообращения, чем больные без сахарного диабета.

3. У 76,4% больных с ХСН и сахарным диабетом 2 типа выявляются признаки нефропатии (МАУ или протеинурия). У больных ХСН без сахарного диабета 2 типа симптомы поражения почек определяются в 42% случаев.

4. Имеется тесная взаимосвязь между степенью нарушения функции почек и тяжестью ХСН и сахарного диабета. Наиболее выраженная альбуминурия и низкая СКФ определяется у больных с высоким ФК ХСН и/или признаками декомпенсации сахарного диабета (HbAlc > 7,5%).

5. Системное воспаление, одним из маркеров которого является СРБ, выражено в большей степени у больных с ХСН в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, чем у больных без сахарного диабета.

6. Имеется тесная связь уровня СРБ с уровнем альбуминурии и с величиной СКФ.

7. Длительная терапия статинами больных ХСН в сочетании с сахарным диабетом 2 типа уменьшает воспалительную реакцию и уровень МАУ.

8. Имеется дозозависимый эффект симвастатина у больных с ХСН в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Назначение симвастатина в дозе 40 мг в большей степени стабилизирует течение ХСН и сахарного диабета, чем в дозе 20 мг.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Адекватная терапия ХСН в сочетании с СД 2 типа, включающая статины, позволяет замедлить прогрессирование болезни.

2. Раннее выявление МАУ и назначение статинов в адекватных дозах способствует замедлению процесса прогрессирования болезни у больных ХСН и СД 2 типа.

3. Статины, благодаря противовоспалительным свойствам, с одной стороны, замедляют прогрессирование ХСН, с другой - способствуют адекватному контролю СД 2 типа.

4. Нефропротективный эффект статинов в высоких дозах, на фоне стандартного лечения больных ХСН в сочетании с СД 2 типа, способствует замедлению прогрессии заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абрамян, Артем Антони, 2008 год

1. Агеев Ф.Г., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Беленков Ю.М. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности Кардиология. 1993; 11: 4-12.

2. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся бляшек». ConsiliumMedicum. 2001; 3(10): 17-25.

3. Арутюнов Г.П. Розувастатин (крестор), клинические аспекты применения. М., 2004, 75.

4. Арутюнов Г. П. Лечение атерослекроза: актуальные вопросы стратегии и тактики. Клиническая фармакология и терапия. 1999; 8(1): 34-38.

5. Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения. Клин.фармакология и терапия. 2001; 10(3): 28.

6. Арутюнов Г.П., Мартынов А.И., Шахов Ю.А. Лечение атеросклероза: направления исследований и клинические вопросы. Клин, фармакология и терапия. 1997; 8(2): 5-6.

7. Арутюнов Г.П., Чернявская Т.К. МАУ как ранний показатель почечной дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией и ее значение для врача общей практики. «Актуальные вопросы артериальной гипертензии» с.2-3.

8. Барановский П.А., Куцин Н.Ф. Клиническое значение С-реактивного белка. Врач. Дело. 1988;10:75-79.

9. Беленков Ю.Н. Современные подходы к лечению ХСН. Сердечная недостаточность. 2001; 2(1): 6-7.

10. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности. РМЖ. 1999; 7(2): 51-55.

11. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков. Сердечная недостаточность. 2000; 1(1): 4-6.

12. Визир В.А., Березин А.Е. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования сердечной недостаточности Терапевт, архив. 2000; (4): 77-80.

13. Джеймс Р. Соуэрс, Мелвин А. Лестер. Диабет и сердечно-сосудистые заболевания. Международный медицинский журнал. 1999; 11(12): 1-10.

14. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X. Кардиология. 1998; 6: 71-82.

15. Козлов С. Г., Лякишев А.А. Дислипопротеинемии и их лечение у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Кардиология. 1999;8:59-67.

16. Ларский Э.Г., Комелькова Л.В., Белки острой фазы: современное состояние вопроса. Р.М.Ж. 1988;12:33-37.

17. Мкртумян A.M. Кардиоваскулярные осложнения сахарного диабета 2 типа и особенности коррекции углеводного обмена. Сердце. 2003; 2(6):266-271.

18. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н. и др. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов. Кардиология. 1999;(3):66-73.

19. Морозова В.Т., Миронова И.И., Марцишевская P.JL Протеинурия. Исследования мочи, М. РМАПО 1996, с.23-28, 54-55

20. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», Комитет экспертов ВНОК, Кардиоваскулярная терапия и профилактика, Приложение. 2004;2:35.

21. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Статины, эндотелий и сердечно сосудистый риск. Р.М.Ж. 2001; 9(9):352-354.

22. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А. Клиника диабетической невропатии. Р.М.Ж. 1998;6(12):797-801.

23. Сусеков А. В, Зубарева М Ю, Рожкова Т А, Кухарчук В В. Лескол и коронарный атеросклероз: По результатам трех контролируемых исследований (LCAS, FLARE, LIPS). Международный медицинский журнал. 2002;5(3):225-233.

24. Сусеков А.В., Кухарчук В.В. Флювастатин (Лескол) в современной клинической практике. Клиническая фармакология и терапия. 2001; 10(4): 1-9.

25. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз М., "Наука", 1996, С 404.

26. Соколов Е.И. Диабетическое сердце. М., "Медицина", 2002,С 594.

27. CRP vs. LDL for Predicting Cardiovascular Risk. Journal Watch Cardiology. 2002; 1:1.

28. Abbott КС, Yuan CM, Taylor AJ et al. Early Renal Insufficiency and Hospitalized Heart Disease after Renal Transplantation in the Era of Modern Immunosuppression. J Am Soc Nephrol. 2003; (14):2358-2365.

29. Albert MA, E. Danielson N, Rifai P, M Ridker and for the PRINCE Investigators Effect of Statin Therapy on C-Reactive Protein Levels: The Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): A Randomized Trial and Cohort Study. JAMA. 2001; 286(l):64-70.

30. Albert M. A., Glynn R. J., Ridker P. M Plasma Concentration of C-Reactive Protein and the Calculated Framingham Coronary Heart Disease Risk Score. Circulation. 2003; 108:161-165.

31. Albert M. A., Torres J., Glynn R. J., Ridker P. M Perspective on Selected Issues in Cardiovascular Disease Research With a Focus on Black Americans. Circulation. 2004; 110:7-12.

32. American Heart Assotiation. Heart and Stroke Facts. 1994 Statistical. Supplement. Dallas (Texas): American Heart Assotiation National Center.1993.

33. American Heart Assotiation. 1988 Heart Facts Dallas, Tex: American Heart Assotiation.1988.

34. Anand, Florea, Kuskowski, Glazer, Latini, Masson, Cohn, Maggioni. Prognostic value of total cholesterol and triglycerides in heart failure: results from Val-HeFT. European Society ofCardiology Congress. 2004;Abstract 1470

35. Aronow HD, Topol EJ, Roe MT et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet. 2001; 357:1063-1068.

36. Aviram M., Hussein O., Rosenblat M et al Interactions of plateles, macrophages and lipoproteins in hypercholesterolemia; antiatherogenic effects of HMG-CoA reductase inhibitor therapyJ.Cardiovasc.Pharmacol. 1998; 31:39-45.

37. Backes, J. M, Howard, P. A, Moriarty, P. M Role of C-Reactive Protein in Cardiovascular Disease. Ann Pharmacother. 2004;38:110-118.

38. Bailey, Meyer, Verkenne, Dargie, Lechat, Anker, Krum. Impact of statin therapy on clinical outcomes in CHF patients according to beta-blocker use: results of CIBIS II. European Societyof Cardiology Congress. 2004;Abstract 1474.

39. Blake GJ, Ridker PM: Inflammatory bio-markers and cardiovascular risk prediction. J Intern Med. 2002; 252:283-294.

40. Blake G. J., Ridker P. M. C-reactive protein: a surrogate risk marker or mediator of atherothrombosis? Am J Physiol. 2003;285:R1250-1252.

41. Blake G. J., Rifai N., Buring J. E., Ridker P. M Blood Pressure, C-Reactive Protein, and Risk of Future Cardiovascular Events. Circulation. 2003;108:2993-2999.

42. Block G., Jensen C., Dietrich M., Norkus E. P., Hudes M., Packer L. Plasma C-Reactive Protein Concentrations in Active and Passive Smokers: Influence of Antioxidant Supplementation. J Am Coll Nutr. 2004; 23:141-147.

43. Boulman N., Levy Y., Leiba R., Shachar S., Linn R., Zinder O., Blumenfeld Z. Increased C-Reactive Protein Levels in the Polycystic Ovary Syndrome: A Marker of Cardiovascular Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2160-2165.

44. Brandle M., Davidson M.B., Schriger D.L. et al. Cost effectiveness of statin therapy for the primary prevention of major coronary events in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003 ;26(6): 1796-801.

45. Braunwald E. Shattuck Lecture cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. N Engl J Med. 1997;337:1360-1369.

46. Bundkirchen A., Schwinger R. H.G. Epidemiology and economic burden of chronic heart failure. EHJ. 2004; 6:D57-D60.

47. Calabro P., Willerson J. Т., Yeh E. Т.Н. Inflammatory Cytokines Stimulated C-Reactive Protein Production by Human Coronary Artery Smooth Muscle Cells. Circulation. 2003; 108:1930-1932.

48. Canto J. G., Iskandrian A. E. Major Risk Factors for Cardiovascular Disease: Debunking the "Only 50%" Myth. JAMA. 2003; 290:947-949.

49. Carretta, Glazer, Anand, Latini, Masson, Cohn, Krum, Maggioni. Statins in symptomatic chronic systolic heart failure. A post-hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val-HeFT. European Society of Cardiology Congress. 2004; Abstract 1473.

50. Casscells, W., Naghavi, M., Willerson, J. T. Vulnerable Atherosclerotic Plaque: A Multifocal Disease. Circulation. 2003; 107:2072-2075.

51. Chan A.W., Bhatt D.L., Chew D.P., Reginelli J., Schneider J.P., Topol E.J., Ellis S.G. Relation of Inflammation and Benefit of Statins After Percutaneous Coronary Interventions. Circulation. 2003; 107:1750-1756.

52. Chandalia M., Cabo-Chan A.V. Jr, Devaraj S., Jialal I., Grundy S.M., Abate N. Elevated Plasma High-Sensitivity C-Reactive Protein Concentrations in Asian Indians Living in the United States. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88:3773-3776.

53. Charo I.F., Taubman M.B. Chemokines in the Pathogenesis of Vascular Disease. Circulation Research. 2004; 95:858-866.

54. Chiang N., Bermudez E.A., Ridker P.M., Hurwitz S., Serhan C.N. Aspirin triggers antiinflammatory 15-epi-lipoxin A4 and inhibits thromboxane in a randomized human trial. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004; 101:1517815183.

55. Chilton R.J. Coadministration Therapy in Hypercholesterolemia: A Novel Approach to Achieving Lipid Goals—Introduction. J. Am. Osteopath. Assoc. 2004; 104:3S-4S.

56. Chilton R.J. Pathophysiology of Coronary Heart Disease: A Brief Review. J Am. Osteopath. Assoc. 2004; 104:5S-8S.

57. Colli S., Eligini S., Lalli M. et al. Vastatins ingibit tissue factor in coultured human macrophages. A novel mechaninism of protection against atherosclerosis Atheroscler. Tromb .Vase. Biol. 1997; 17:265-272.

58. Cowie M.R., Masterd A., Wood D.A. et al. The epidemiology of Heart Failure. Eur. Heart. J. 1997; 18:208-225.

59. Danesh F.R., Kanwar Y.S. Modulatoiy effects of HMG-CoA reductase inhibitors in diabetic microangiopathy. FASEB J. 2004; 18:805-815.

60. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M., White B.G., Mann D.L. Effects of vesnarinone on peripheral circulating levels of cytokines and cytokine receptors in patients with heart failure: a report from the Vesnarinone Trial. Chest. 2001; 120(2):453-459.

61. Douglas K., O'Malley P.G., Jackson J.L. Meta-Analysis: The Effect of Statins on Albuminuria. Ann Intern Med. July 18, 2006; 145:117-124.

62. Festa A, D'Agostino R, Tracey R.P., Haffner S.M.: Elevated levels of acuter phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes. 2002;51:1131-1137.

63. Fliser D., Buchholz K., Haller H., for the EUropean Trial on Olmesartan and Pravastat Antiinflammatory Effects of Angiotensin II Subtype 1 Receptor Blockade in Hypertensive Patients With Microinflammation. Circulation. 2004; 110:1103-1107.

64. Fonarow G.C., Horwich T.B. Cholesterol and mortality in heat failure: the bad gone good? J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 42:1941-1943.

65. Fonseca V., Desouza C., Asnani S., Jialal I. Nontraditional Risk Factors for Cardiovascular Disease in Diabetes. Endocr. Rev. 2004; 2 5:153-175.

66. Ford A.E.S., Mokdad A.H. Prevalence of High C-Reactive Protein in Persons with Serum Lipid Concentrations within Recommended Values. Clin. Chem. 2004;50:1618-1622.

67. Friedwald W.T., Levy R.J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use the preparative ultracentrifuge. Clin. Chem. 1972; 18:499-502.

68. Futterman L.G., Lemberg L.A Quick Test Predicts Acute Coronary Events. Am. J. Crit. Care. 2003; 12:262-266.

69. Gaede, P., Vedel P., Parving H.-H, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999; 353:617-22.

70. Genest J., Pedersen T. R. Prevention of Cardiovascular Ischemic Events: High-Risk and Secondary Prevention. Circulation. 2003; 107:2059-2065.

71. Gilbert R.E., Connelly K., Kelly D.J., Pollock C.A., and Krum H. Heart Failure and Nephropathy: Catastrophic and Interrelated Complications of Diabetes. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., March 1, 2006; 1(2): 193 208

72. Glynn R.J., Cook N.R., Libby P., Willerson J.T., Braunwald E., Foody J.M., Gotto A.M., Wenger N., Ridker P.M., Koenig W., Fuster V., Danesh J., Pepys M., Gudnason V. C-Reactive Protein and Coronary Heart Disease. N. Engl. J. Med. 2004;351:295-298.

73. Goodman, L. Hard-hearted CRP. J. Clin. Invest. 2004; 113:1244-1245.

74. Grady D. Congestive heart failure is on rise. International Herald Tribune, Monday, 1999.

75. Greenland, P., Knoll, M. D., Stamler, J., Neaton, J. D., Dyer, A. R., Garside, D. В., Wilson, P. W. Major Risk Factors as Antecedents of Fatal and Nonfatal Coronary Heart Disease Events. JAMA. 2003;290:891-897.

76. Gustavsson C.G., Agardh C.-D. Markers of inflammation in patients with coronary artery disease are also associated with glycosylated haemoglobin Ale within the normal range. European Heart Journal (2004) 25, 2120-2124.

77. Hackam D.G., Anand S.S. Emerging Risk Factors for Atherosclerotic Vascular Disease: A Critical Review of the Evidence. JAMA. 2003; 290:932940.

78. Hackam D.G., Shumak S.L. C-reactive protein for the prediction of cardiovascular risk: Ready for prime-time? Can Med Assoc J. 2004; 170:1563-1565.

79. Haddy F.J., Levy D., Kenchaiah S., Vasan R.S. Heart Failure Incidence and Survival. N. Engl. J. Med. 2003; 348:660-660.

80. Haffher S.M., Greenberg A.S., Weston W.M., Chen H., Williams K., Freed M.I. Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation. 2002; 106(6):679-684.

81. Harrison D.G. Endothelian function and oxidantstress. Clin.Cardiol. 1997; 20(11):11-17.

82. Hasper D., Hummel M., Kleber F.X. et. al. Systemic inflammation in patientswith heart failure. Europ. Heart J. 1998;19(5):761-765

83. Hawkins M.A. Markers of Increased Cardiovascular Risk: Are We Measuring the Most Appropriate Parameters? Obes. Res. 2004; 12:107S-114S.

84. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high risk patients. Lancet. 2002; 360:7-22.

85. Hirschfield G.M., Pepys M.B. C-reactive protein and cardiovascular disease: new insights from an old molecule. QJM. 2003; 96:793-807.

86. Ho K., Anderson K.M., Kannel W.B., Grossman W., Levy D. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation. 1993; 88:107-115.

87. ЮЗ.Ноката Y., Nakamura R.M. C-reactive protein: current status and future perspectives. J. Clin. Anal. 1987; 1:15-27.

88. Horwich T.B., MacLellan W.R., Fonarow G.C. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43:642-648.

89. Huittinen Т., Leinonen M. et al. Synergistic Effect of Persistent Chlamydia pneumoniae Infection, Autoimmunity, and Inflammation on Coronary Risk. Circulation. 2003; 107:2566-2570.

90. Turgeon M.L. Immunology and Serology in Laboratory Medicine, 2nd Ed. Shanahan, J., ed. Mosby Year Book Inc., St. Louis, MO. 1996,398.

91. Jarvisalo M.J., Harmoinen A., Hakanen M. et al. Atrerioscler. Thromb. Vase Biol. 2002; 22:1323-1328.

92. Jenkins D.J., Kendall C. et al. Effects of a Dietary Portfolio of Cholesterol-Lowering Foods vs Lovastatin on Serum Lipids and C-Reactive Protein. JAMA. 2003; 290:502-510.

93. Kan H., Finkel M.S. Interactions between cytokines and neurohormonal systems in the failing heart. Heart Fail. Rev. 2001; 6(2): 119-127.

94. Kannel W.B., Belanger A J. Epidemiology of heart failure. Am. Heart J. 1991; 121:951-957.

95. Kannel W.B., McGee D.L.: Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study. JAMA. 1979; 241:2035-2038.

96. Kennon S., Timmis A.D., Whitbourn R., Knight. С reactive protein for risk stratification in acute coronary syndromes? Verdict: unproven. Heart. 2003; 89:1288-1290.

97. Khuseyinova N., Imhof A., Trischler G., Rothenbacher D., Hutchinson W.L., Pepys M.B., Koenig W. Determination of C-Reactive Protein: Comparison of Three High-Sensitivity Immunoassays. Clin. Chem. 2003; 49:1691-1695.

98. King D.E., Mainous A.G. Ill, Buchanan T.A., Pearson W.S. C-Reactive Protein and Glycemic Control in Adults With Diabetes. Diabetes Care. 2003; 26:1535-1539.

99. Kjaer A., Hesse B. Heart failure and neuroendocrine activation: diagnostic, prognostic and therapeutic perspectives. Clin.Physiol. 2001 21(6):661-672.

100. Kjekshus J., Pedersen T.R., Olsson A.G., Faergeman O., Pyorala K. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J. Card. Fail. 1997; 3:249-254.

101. Krum H., McMurray J.V. Statins and chronic heart failure: do we need a large-scale outcome trial? J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39:1567-1573.

102. Koenig W., Sund M., Frohlich M. et al. C-Reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring

103. Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992.Circulation. 1999; 99:237-242.

104. Kempler P. Learning from large cardiovascular clinical trials: classical cardiovascular risk factors. Diabetes Res. Clin. Pract., 2005; 68, S43-47.

105. Koenig W. C-reactive protein and cardiovascular risk: an update on what is going on in cardiology. Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18:1039-1041.

106. Koenig W., Lowel H., Baumert J., Meisinger C. C-Reactive Protein Modulates Risk Prediction Based on the Framingham Score: Implications for Future Risk Assessment: Results From a Large Cohort Study in Southern Germany. Circulation. 2004; 109:1349-1353.

107. Kubota Т., Miyagishima M., Alvarez R.J. et al. Expression of proinflammatory cytokines in thefailing human heart: comparison of recent-onset and end-stage congestive heart failure. J. Heart Lung Transplant. 2000; 19(9): 819-824.

108. LaRosa J.C. et al. Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease. N. Engl. J. Med. Mar. 8, 2005; 352 (early release).

109. Ledue T.B., Rifai N. Preanalytic and Analytic Sources of Variations in C-reactive Protein Measurement: Implications for Cardiovascular Disease Risk Assessment. Clin. Chem. 2003; 49:1258-1271.

110. Levy D., Kenchaiah S., Larson M.G. et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N. Engl. J. Med. 2002; 347:1397-1402.

111. Li S.-H., Szmitko P.E., Weisel R.D., Wang C.-H., Fedak P.W.M., Li R.-K., Mickle D.A.G., Verma S. C-Reactive Protein Upregulates Complement-Inhibitory Factors in Endothelial Cells. Circulation. 2004; 109: 833-836.

112. Lionel H. Opie. "Диабетическое" сердце: взгляд в будущее. Сердце и метаболизм. 1999; 1:7-9.

113. Lloyd-Jones D.M., Greenland P. Letter Regarding Article by Ridker et al, "Should C-Reactive Protein Be Added to Metabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular Risk?". Circulation. 2004; 110:532-532.

114. Lloyd-Jones D.M., Levy D. et al. C-Reactive Protein in the Prediction of Cardiovascular Events. N. Engl. J. Med. 2003; 348:1059-1061.

115. Lopaschuk GD Metabolic abnormalities in the diabetic heart. Heart Fail Rev. 2002;7:149-59.

116. Lopes-VirellaM.F., Klein R.L., Virella G.: Modification of lipoproteins in diabetes. Diabetes Metab. Rev. 1996; 12:69-90.

117. Lopes-VirellaM.F., Virella G., Orchard T.J. et.al. Antibodies to oxidized LDL and LDL-containing.immune complexes as risk factors for coronaryartery disease in diabetes mellitus. Clin. Immunol. 1999; 90:165-172.

118. Lopes-Virella M.F., Virella G.: The role of immune and inflammatory processes in the development of macrovascular disease in diabetes. Front Biosci. 2003; 8:S750-S768.

119. Lyon C.J., Law R.E., Hsueh W.A. Minireview: Adiposity, Inflammation, and Atherogenesis. Endocrinology. 2003; 144:2195-2200.

120. Marx N., Froehlich J. et al. Antidiabetic PPARgamma-activator rosiglitazone reduces MMP-9 serum levels in type 2 diabetic patients with coronary artery disease. Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular, Biology. 2003; ,23(2):283-288.

121. Maron D.J., Fazio S., Linton M.R.F. Circulation. 2000; 101:207-213.

122. Mascitelli L., Pezzetta F. Lipid-Lowering Therapy and Risk of Coronary Events. JAMA. 2003; 289:2071-2071.

123. McCullough P.A., Philbin E.F., Spertus J.A., Kaatz S., Sandberg K.R., Weaver W.D. Confirmation of a heart failure epidemic: findings from the Resource Utilization Among Congestive Heart Failure (REACH) study. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39:60-69.

124. McFarlane S.I., Muniyappa R., Fransisco R., Stowers J.R.: Pleiotropic effects of statins: lipid reduction and beyond. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87:1451-1458.

125. Mohler E.R., Sorensen L.C. et al. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trial. Prospective Randomized Amlodipine Survival. Evaluation. J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 30(1):35-41.

126. Mosca L. C-Reactive Protein. To Screen or Not to Screen? N Engl J Med. 2002; 347:1615-1617.

127. Mullarkey C.J., Edelstein D., Brownlee M.: Free radical generation by early glycation products: a mechanism for accelerated atherogenesis in diabetes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990; 173:932-939.

128. Munford R.S.: Statins and the acute-phase response. N. Engl. J. Med. 2001; 344:2016-2018.

129. Natarajan R., Nadler J.L. Lipid Inflammatory Mediators in Diabetic Vascular Disease. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004; 24:1542-1548.

130. Society of America: 2004 Annual Scientific Meeting, September, 2004, Abstract 309.

131. Packard C. Improving outcomes through statin therapy a review of ongoing trials. EHJ. 2004; (6):A28-A31.

132. Parving H.-H. Initiation and Progression of Diabetic Nephropathy. N. Engl. J. Med. 1996; 335:1682-1683, Nov 28, 1996. Editorials.

133. Pepys M.B., Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J. Clin. Invest. 2003; 111:1805-1812.

134. Pickup J.C., Crook M.A.: Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia. 1998; 41:1241-1248.

135. Pradhan A.D., Manson J.E., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M.: C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2001;286:327-334.

136. Rader D.J. Inflamatory markers of coronary risk. N. Engl. J. Med. 2000; 343(16):1179-1182.

137. Remuzzi G., Schieppati A., Ruggenenti P. Nephropathy in Patients with Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2002; 346:1145-1151, Apr 11, 2002. Clinical Practice.

138. Riesen W.F., Engler H., Risch M., Korte W., and Noseda G. Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein. Eur. Heart J: 2002; 23(10):794-799.

139. Rich M.W., Brooks К., Luther P. Temporal trends in pharmacotherapy for congestive heart failure at an academic medical center: 1990-1995. Am. Heart J. 1998; 135:367-372.

140. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation. 1998; 97:2007-2011.

141. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifai N.: C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med. 2000; 342:836-843.

142. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al. N. Engl. J. Med. 2001; 344:19591965.

143. Ridker P.M., Rifai N., Pfeiffer M.A., Sacks F., Braunwald E.: Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation. 1999; 100:230-235.

144. Ridker P.M. Clinical Application of C-Reactive Protein for Cardiovascular Disease Detection and Prevention. Circulation. 2003; 107:363-369.

145. Ridker P.M. C-Reactive Protein: A Simple Test to Help Predict Risk of Heart Attack and Stroke. Circulation. 2003; 108:81-85.

146. Ridker P.M, Brown N.J., Vaughan D.E., Harrison D.G., Mehta J.L. Established and Emerging Plasma Biomarkers in the Prediction of First Atherothrombotic Events. Circulation. 2004; 109:IV6-IV19.

147. Ridker P.M., Buring J.E., Cook N.R., Rifai N. C-Reactive Protein, the Metabolic Syndrome, and Risk of Incident Cardiovascular Events: An 8-Year Foliow-Up of 14 719 Initially Healthy American Women. Circulation. 2003; 28; 107(3): 391-397.

148. Ridker P.M, Cook N. Clinical Usefulness of Very High and Very Low Levels of C-Reactive Protein Across the Full Range of Framingham Risk Scores. Circulation. 2004; 109:1955-1959.

149. Ridker P.M, Wilson P.W.F., Grundy S.M. Should C-Reactive Protein Be Added to Metabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular Risk? Circulation. 2004; 109:2818-2825.

150. Riesen W.F., Engler H., Risch M., Korte W., and G. Noseda Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein Eur. Heart J. 2002;23(10):794 -799.

151. Rifai N., Ridker P.M. Population Distributions of C-reactive Protein in Apparently Healthy Men and Women in the United States: Implication for Clinical Interpretation. Clin. Chem. 2003; 49:666-669.

152. Rodriguez-Moran M., Guerrero-Romero F., Elevated concentrations of C-reactive protein in subjects with type 2 diabetes mellitus are moderately influenced by glycemic control. Journal of Endocrinological Investigation. 2003; (3):216-221.

153. Roivainen M., Viik-Kajander M., Palosuo Т., et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease. Circulation. 2000; 101:252-257

154. Ross R.: Atherosclerosis: an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340:115-126.

155. Savage P.J. Cardiovascular complications of diabetes mellitus: what we know and what we need to know about their prevention. Ann. Intern. Med. 1996; 124:123-126.

156. Schillinger M., Exner M. et al. Joint Effects of C-Reactive Protein and Glycated Hemoglobin in Predicting Future Cardiovascular Events of Patients With Advanced Atherosclerosis. Circulation. 2003; 108:2323-2328.

157. Schmidt M.I., Duncan B.B. et al. Markers of inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults (Atherosclerosis Risk in Communities study): a cohort study. Lancet. 1999; 353:1649-1652.

158. Senni M., Redfield M.M. Heart failure with preserved systolic function: a different natural history? J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38:1277-1282.

159. Senni M., Tribouilloy C.M., Rodeheffer R.J., et al. Congestive heart failure in the community: trends in incidence and survival over a 10-year period. Arch. Intern. Med. 1999;159:29-34.

160. Sharma R., Coats A.J., Anker S.D. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide, and endothelin-1. Int. J. Cardiology. 2000; 72(2): 175-186.

161. Snijder M.B., Dekker J.M., Visser M., Stehouwer C.D.A., van Hinsberg V.W.M., Bouter L.M., Heine R.J.: C-reactive protein and diabetes mellitus type 2. Diabetologia. 2001; 44(1):115A.

162. Sommeijer D.W, MacGillavry M.R., Meijers J.C.M., Van Zanten A.P., Reitsma P.H., and Cate H.T. Anti-Inflammatory and Anticoagulant Effects of Pravastatin inpatients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2004; 27(2):468-473.

163. Spence J.D., Norris J. Infection, Inflammation, and Atherosclerosis. Stroke. 2003; 34: 333-334.

164. Szmitko P. New Markers of Inflammation and Endothelial Cell Activation: Part I. Circulation. 2003; 108:1917-1923.

165. Tall A.R. C-Reactive Protein Reassessed. N. Engl. J. Med. 2004; 350:14501452.

166. Tan K.C.B., Chow W.S., Tam S.C.F., Ai V.H.G., Lam C.H.L., Lam K.S.L.: Atorvastatin lowers C-reactive protein and improves endothelium-dependentvasodilatation in type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87:563-568.

167. Tchernof A., Nolan A., Sites C.K .et al. Circulation. 2002;105:564-569.

168. Thorand В., Lowel H., Schneider A., Kolb H., Frohlich M., Koenig W.: C-reactive protein as a predictor for incident diabetes mellitus among middle-aged men: results from the MONICA Augsburg cohort study. Arch. Intern. Med. 2003; 163:93-99.

169. Van de Ree M.A., Huisman M.V., Princen H.M.G., Meinders A.E., Kluft C.: Strong decrease of high sensitivity C-reactive protein with high-dose atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis. 2003; 166:129-135.

170. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W.J. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure. Europ. Heart J. 1998; 19(5):747-752.

171. Vaughan C., Murphy M., Buckley B. Statins do more than just hower Cholesterol Lancet. 1996; 348(9034): 1079-1082.

172. Vaur L., Gueret P., Lievre M., Chabaud S., and Passa P. Development of Congestive Heart Failure in Type 2 Diabetic Patients With Microalbuminuria or Proteinuria: Observations from the DIABHYCAR (type 2 DIABetes,

173. Hypertension, Cardiovascular Events and Ramipril) study Diabetes Care, March 1, 2003; 26(3): 855 860

174. Verma S., Buchanan M.R., Anderson T.J. Endothelial Function Testing as a Biomarker of Vascular Disease. Circulation. 2003; 108:2054-2059.

175. Verma S., Szmitko P.E., Yeh E.T.H. C-Reactive Protein: Structure Affects Function. Circulation. 2004; 109:1914-1917.

176. Verma S., Wang C.-H. et al. for the FATE Investigators. Cross-sectional evaluation of brachial artery flow-mediated vasodilation and C-reactive protein in healthy individuals. Eur. Heart Journal. 2004; 25:1754-1760.

177. Verma S., Yeh E.T. H. C-reactive protein and atherothrombosis—Beyond a biomarker: an actual partaker of lesion formation. Am. J. Physiol. 2003; 285:1253-1256.

178. Vijan S., Hayward R. A. Pharmacologic Lipid-Lowering Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus: Background-Paper for the American College of Physicians. Ann. Intern. Med. 2004; 140:650-658.

179. Vinik A., Flemmer M.: Diabetes and macrovascular disease. J. Diabetes Complications. 2002; 16:235-245.

180. Virella G., Koskinen S. Krings G., Onorato J.M., Thorpe S.R., Lopes-Virella M.: Immunochemical characterization of purified human oxidized low-density lipoprotein antibodies. Clin. Immunol. 2000; 95:135-144.

181. Virella G., Virella I., Leman R.B., Pryor M.B., Lopes-Virella M.F.: Anti-oxidized low-density lipoprotein antibodies in patients with coronary heart disease and normal healthy volunteers. Int. J. Clin. Lab. Res. 1993; 23:95-101.

182. Weaver W.D. et al. PREMIER (Prevention of MI Early Remodeling). American College of Cardiology Scientific Sessions; Orlando, Florida, 6-9 March. 2004.

183. Wei-Hsian Yin M.D. et al. Independent Prognostic Value of Elevated High-Sensitivity C-Reactive Protein in Chronic Heart Failure Am. Heart J. 2004; 147(5):931-938.

184. Weitz-Schmidt G.: Statins as anti-inflammatory agents. Trends Pharmacol. Sci. 2002;23:482-486.

185. Wessel T.R., Arant C.B., Pepine C.J. Commentary on "New and Emerging Theories of Cardiovascular Disease". Biol. Res. Nurs. 2004; 6:17-20.

186. Willerson J.T., Ridker P.M. (2004). Inflammation as a Cardiovascular Risk Factor. Circulation. 2004; 109:112-1110.

187. Wolfram S., Jensen K.S., Liao J.K. Endothelium-Dependent Effects of Statins. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003; 23:729-736.

188. Yasmin, McEnieiy C.M., Wallace S., Mackenzie I.S., Cockcroft J.R., Wilkinson I.B. C-Reactive Protein Is Associated With Arterial Stiffness in Apparently Healthy Individuals. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004; 24: 969-974.

189. Yeh E.T.H. CRP as a Mediator of Disease. Circulation. 2004; 109:11-11-II-14.f?

190. Yeh E.T.H., Willerson J.T. Coming of Age of C-Reactive Protein: Using Inflammation Markers in Cardiology. Circulation. 2003; 107:370-371.

191. Yip H.-K., Wu C.-J., Chang H.-W., Yang C.-H., Yeh K.-H., Chua S., Fu M. Levels and Values of Serum High-Sensitivity C-Reactive Protein Within 6 Hours After the Onset of Acute Myocardial Infarction. Chest. 2004; 126:1417-1422.

192. Zagar B. Pleiotropic effects of statins. 3-th International Congress of the Central European Vascular Forum. Symposium «Endotelial dysfunction», abstracts. Portoros, 2002, 3c.

193. Zimmerman M.A., Selzman C.H., Cothren C., Sorensen A.C., Raeburn C.D., Harken A.H. Diagnostic Implications of C-Reactive Protein. Arch. Surg. 2003; 138:220-224.

194. Zouridakis E., Avanzas P., Arroyo-Espliguero R., Fredericks S., Kaski J.C. Markers of Inflammation and Rapid Coronary Artery Disease Progression in Patients With Stable Angina Pectoris. Circulation. 2004; 110:1747-1753.