«Стратегия лечения метастатических гастроинтестинальных стромальных опухолей» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Филоненко Дарья Александровна

• Филоненко Дарья Александровна
• доктор наук
• 2026

Оглавление диссертации доктор наук Филоненко Дарья Александровна

Введение

ГЛАВА 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1.1. Характеристика пациентов

1.2. Характеристика пациентов (все анализируемые пациенты)

1.3. Статистический анализ

ГЛАВА 2. ИМАТИНИБ В ДОЗЕ 400 МГ В 1 ЛИНИИ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ мГИСО

2.1. Обзор литературы

2.1.1. Эффективность, время без прогрессирования, общая выживаемость на фоне терапии иматинибом 400 мг в сутки в 1 линии терапии пациентов мГИСО

2.1.2. Предиктивная роль мутаций генов KIT и PDGFRA для терапии иматинибом 400 мг в сутки у пациентов мГИСО

2.1.3. Длительность терапии иматинибом

2.2. Результаты собственных исследований

2.2.1. Материалы и методы

2.2.2. Характеристика пациентов

2.2.3. Эффективность, время без прогрессирования, общая выживаемость у пациентов мГИСО на фоне терапии иматинибом в дозе 400 мг в сутки

2.2.4. Предиктивная роль мутаций генов KIT и PDGFRA для терапии

иматинибом в дозе 400 мг в сутки

2.2.5. Анализ пациентов с длительным ответом и первичной резистентностью на фоне терапии иматинибом

2.2.6. Нежелательные явления на фоне терапии иматинибом

в дозе 400 мг в 1 линии терапии у пациентов мГИСО

2.3. Заключение

ГЛАВА 3. КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ мГИСО

3.1. Обзор литературы

3.1.1. Циторедуктивные операции на фоне эффекта

3.1.2. Циторедуктивные операции на фоне прогрессирования болезни

3.1.3. Циторедуктивные операции на фоне локального прогрессирования

3.1.4. Циторедуктивные операции на фоне генерализованного прогрессирования

3.1.5. Циторедуктивные операции до начала терапии иматинибом

3.2. Результаты собственных исследований

3.2.1. Характеристика пациентов

3.2.2. Эффективность применения комбинированного лечения пациентов мГИСО

3.2.3. Сравнительный анализ комбинированного (циторедуктивные

операции на фоне эффекта) и лекарственного лечения

(только иматиниб) пациентов мГИСО

3.2.4. Комбинированное лечение на фоне эффекта по сравнению с терапией иматинибом: мета-анализ и системный обзор исследований

3.3. Заключение

3.4. Однофакторный и многофакторный анализ для времени без прогрессирования и общей выживаемости в группе пациентов, получавших терапию иматинибом 400мг в 1 линии лечения

ГЛАВА 4. ИМАТИНИБ В ДОЗЕ 800 МГ В ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ мГИСО

4.1. Обзор литературы

4.1.1. Иматиниб в дозе 800мг в терапии пациентов мГИСО, эффективность, общая выживаемость, нежелательные явления, предиктивная роль мутаций KIT и PDGFRA

4.1.2. Сравнительный анализ эффективности иматиниба в дозе 800 мг и сунитиниба во второй линии терапии пациентов мГИСО

4.2. Результаты собственных исследований

4.2.1. Характеристика пациентов

4.2.2. Эффективность, время без прогрессирования, общая выживаемость у пациентов мГИСО на фоне терапии

иматинибом в дозе 800мг

4.2.3. Нежелательные явления

4.2.4. Анализ факторов, влияющих на ВБП и ОВ на фоне терапии

иматинибом 800мг пациентов мГИСО

4.3. Заключение

ГЛАВА 5. СУНИТИНИБ В ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ мГИСО

5.1. Обзор литературы

5.1.1. Сунитиниб в терапии пациентов мГИСО, эффективность, общая

выживаемость, нежелательные явления, предиктивная

роль мутаций KIT и PDGFRA

5.2. Результаты собственных исследований

5.2.1. Характеристика пациентов

5.2.2. Эффективность, время без прогрессирования, общая выживаемость пациентов мГИСО на фоне терапии сунитинибом

5.2.3. Нежелательные явления

5.2.4. Анализ факторов, влияющих на ВБП и ОВ на фоне терапии сунитинибом у пациентов мГИСО

5.3. Сравнительный анализ эффективности различных вариантов 2 линии лечения после прогрессирования на фоне терапии иматинибом 400мг в сутки: иматиниб 800мг, сунитиниб, регорафениб и циторедуктивные операции на фоне ЛПБ и ГБП

5.3.1. Сравнение циторедуктивных операции при локальном и генерализованном прогрессировании заболевания на фоне терапии иматинибом 400мг и сунитиниба во второй линии терапии

5.3.2. Сравнение сунитиниба и иматиниба в дозе 800мг во второй линии терапии после прогрессирования на иматинибе 400мг

5.4. Заключение

ГЛАВА 6. РЕГОРАФЕНИБ В ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ мГИСО

6.1. Обзор литературы

6.1.1. Регорафениб в терапии пациентов мГИСО, эффективность, общая выживаемость, нежелательные явления, предиктивная роль мутаций KIT и PDGFRA

6.1.2. Комбинация сунитиниба и регорафениба

6.2. Результаты собственных исследований

6.2.1. Характеристика пациентов

6.2.2. Эффективность, время без прогрессирования, общая выживаемость и предиктивная роль мутаций на фоне терапии регорафенибом

6.2.3. Нежелательные явления

6.2.4. Анализ факторов, влияющих на эффективность терапии регорафенибом у пациентов мГИСО

6.3. Заключение

ГЛАВА 7. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ ПРЕПАРАТОВ У ПАЦИЕНТОВ мГИСО ПОСЛЕ СТАНДАРТНОЙ ТЕРАПИИ

7.1. Обзор литературы

7.1.1. Рипретиниб, эффективность, общая выживаемость, нежелательные явления, предиктивная роль мутаций генов KIT и PDGFRA

7.1.2. Авапритиниб

7.1.3. Сорафениб

7.1.4. Пазопаниб

7.1.5. Кабозантиниб

7.1.6. Иматиниб в комбинации с эверолимусом

7.1.7. Темозоломид

7.1.8. Иммунотерапия в лечении мГИСО

7.2. Результаты собственных исследований

ГЛАВА 8. ГИСО В СОСТАВЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ

8.1. Обзор литературы

8.1.1. Особенности ГИСО, ассоциированных с генетическими синдромами

8.1.2. Лекарственная терапия пациентов мГИСО, ассоциированных с генетическими синдромами: триадой Карнея, диадой Карнея,

№ 1 типа

8.2. Результаты собственных исследований

8.2.1. мГИСО в составе триады Карнея

8.2.2. ГИСО при нейрофиброматозе 1 типа

8.3. Заключение

ГЛАВА 9. ГИСО В СОЧЕТАНИИ С ДРУГИМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ

9.1. Обзор литературы

9.2. Результаты собственных исследований

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Стратегия лечения метастатических гастроинтестинальных стромальных опухолей»»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) - редкие злокачественные новообразования, всего 1-2% среди опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в то же самое время - самые часто встречаемые среди неэпителиальных опухолей ЖКТ [1-4]. В 85% случаев ГИСО возникают вследствие мутаций генов KIT и PDGFRA [5-10]. У 20% ГИСО изначально диагностируется метастатическая стадия болезни. Стандартом лечения пациентов с метастатическими ГИСО (мГИСО) является применение тирозинкиназных ингибиторов (ТКИ), на сегодняшний день в РФ зарегистрировано три препарата: иматиниб, сунитиниб и регорафениб.

С появлением иматиниба продолжительность жизни пациентов с мГИСО увеличилась с одного года до пяти лет. Примерно 25% больных переживают 10-летний рубеж без прогрессирования болезни только на фоне терапии иматинибом [11].

Иматиниб - стандарт первой линии лечения, обладает высокой эффективностью: частота достижения объективного ответа составляет от 43 до 68%, медиана времени до прогрессирования - от 18 до 26 месяцев [12-16]. Несмотря на высокую эффективность, чатота достижения полного ответа достигает всего 46% и через 2-2,5 года развивается резистентность к иматинибу. В 80% случаев причиной резистентности к иматинибу являются новые мутации в гене KIT. Мутации, которые приводят к резистентности к иматинибу, называются вторичными мутациями. Вторичные мутации, как правило, возникают в 17,18 и 13,14 экзонах KIT [17-19]. В связи с чем, возникла идея удаления опухоли на фоне эффективной терапии иматинибом, так как уменьшение массы опухоли

способствует снижению риска возникновения вторичных мутаций и резистентности к иматинибу. По данным немногочисленных американских, европейских и азиатских ретроспективных исследований выполнение циторедуктивных операций на фоне эффективной терапии иматинибом позволяет увеличить время до прогрессирования более, чем в два раза [20-36]. Рандомизированных исследований, которые бы сравнили длительность терапии при применении только иматиниба, и комбинированного подхода проведено не было, в связи с редкостью встречаемости ГИСО и невозможностью включения необходимого количества паицентов, два запланированных исследования завершены не были. Поэтому все рекомендации сегодня основываются на результатах опыта различных центров. В настоящее время нет единого подхода к лечению, кому показано комбинированное лечение, а кому только применение ТКИ. В связи с чем, актуальным является изучение целесообразности выполнения циторедуктивных операций у пациентов с мГИСО на фоне терапии ТКИ.

В литературе имеются неоднозначные данные о целесообразности применения хирургического лечения при мГИСО на фоне терапии иматинибом при прогрессировании заболевания, при локальном (рост от 1 до 3-х метастатических узлов) и при генерализованном прогрессировании. В связи с вышесказанным, актуальным является изучение целесообразности выполнения хирургического лечения на фоне прогрессирования заболевания.

При развитии прогрессирования на фоне терапии иматинибом применяются два препарата - сунитиниб и регорафениб. Медиана времени без прогрессирования на фоне терапии сунитинибом и регорафенибом составляют всего 6,8 и 4,8 месяца, объективный ответ достигается у 7 и 4,5% соответственно [37, 38]. Отмечается высокая частота первичной резистентности к сунитинибу и регорафенибу - в 19 и 15% случаев. Такая низкая эффективность сунитиниба и регорафениба объясняется селективным действием на вторичные мутации KIT. Показано, что сунитиниб обладает наибольшей противоопухолевой активностью

при локализации вторичных мутаций в 13,14 экзонах гена KIT [39, 40]. Для регорафениба отмечается обратная ситуация - наибольшая активность при локализации вторичных мутаций в 17/18 экзонах гена KIT [41-44].

Зачастую после прогрессирования на фоне стандартной терапии пациенты остаются в соматически сохранном статусе, потенциально позволяющем продолжить противоопухолевую терапию, однако зарегистрированных препаратов для лечения пациентов с мГИСО нет. В литературе есть данные об эффективности различных ТКИ при мГИСО после прогрессирования на фоне стандартной терапии: противоопухолевая активность отмечена у пазопаниба, сорафениба, кабозантиниба, комбинации иматиниба с эверолимусом [45-51]. Перечисленные выше препараты не зарегистрированы для лечения мГИСО, однако применяются при других опухолях и доступны в РФ. В настоящее время перечисленные ТКИ применяются в качестве опции лечения после прогрессирования на фоне стандартной терапии. В нашем исследовании мы такие препараты обозначили, как исследовательская терапия. Данные об эффективности исследовательских препаратов при мГИСО ограничены небольшими клиническими исследованиями с маленькими выборками пациентов, поэтому остаётся важным решение вопроса о выборе подгруппы пациентов с определёнными молекулярно-генетическими характеристиками, которые могут получить максимальную клиническую пользу от назначения определённого исследовательского препарата.

Отдельная подгруппа пациентов ГИСО - ГИСО в составе генетических синдромов: триада Карнея, диада Карнея или синдром Карнея-Стратакиса и NF-1, которые характеризуются уникальным механизмом возникновения и клиническим течением. В литературе нет единых стандартов лечения мГИСО в составе перечисленных выше синдромов, что связано с крайне низкой частотой встречаемости и отсутствия достаточных клинических данных [52].

За последнее время отмечено появление в литературе данных о том, что при ГИСО чаще, чем в общей популяции возникают другие злокачественные новообразования - от 10 до 42% [53, 54]. Поэтому актуальным является определения наиболее часто встречаемых дополнительных опухолей с целью разработки алгоритма диагностики лечения у пациентов с мГИСО в сочетании с другими злокачественными новообразованиями.

Все вышесказанное обуславливает актуальность изучения собственного опыта лечения больных мГИСО, а также поиска наилучших доступных режимов лечения.

Цель исследования: улучшить результаты лечения пациентов с мГИСО за счет персонификации лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность стандартной лекарственной терапии (иматиниб,

сунитиниб и регорафениб) у пациентов с мГИСО.

2. Изучить предиктивную и прогностическую роль мутаций KIT и PDGFRA для

стандартной терапии (иматиниб, сунитиниб и регорафениб) у пациентов с мГИСО.

3. Сравнить эффективность комбинированного подхода

(иматиниб+циторедуктивные операции) с терапией только иматинибом у пациентов с мГИСО в первой линии лечения.

4. Оценить эффективность исследовательских препаратов (рипретиниб,

авапритиниб, пазопаниб, сорафениб, кабозантиниб, комбинация иматиниб с эверолимусом, темозоломид, иммунотерапия) после прогрессирования на фоне стандартной терапии у пациентов с мГИСО.

5. Проанализировать эффективность различных ТКИ и разработать алгоритм

лечения при мГИСО, ассоциированных с генетическими синдромами: триадой Карнея, диадой Карнея, NF 1 типа.

6. Описать особенности течения и эффективность лечения пациентов с мГИСО

в сочетании с другими злокачественными опухолями.

Научная новизна

Впервые на значимом клиническом материале в РФ оценена эффективность стандартной лекарственной терапии (иматиниб, сунитиниб и регорафениб) у пациентов с мГИСО. Оценена предиктивная и прогностическая роль мутаций генов KIT и PDGFRA для стандартной терапии. Проведен сравнительный анализ комбинированного лечения (циторедуктивные операции + иматиниб) по сравнению только с лекарственной терапией (только иматиниб) у пациентов с мГИСО в 1 линии лечения; оценено влияние эффекта терапии иматинибм на момент выполнения хирургического лечения и выделены группы пациентов, которые получают наибольшую пользу от применения комбинированного подхода.

Впервые в РФ проанализирована эффективность исследовательских препаратов (рипретиниб, авапритиниб, пазопаниб, сорафениб, кабозантиниб, комбинация иматиниб с эверолимусом, темозоломид, иммунотерапия) у пациентов с мГИСО и оценена предиктивная и прогностическая роль мутаций KIT и PDGFRA.

Изучена эффективность различных ТКИ и разработана тактика лечения пациентов с мГИСО, ассоциированных с генетическими синдромами: триадой Карнея, диадой Карнея, NF 1 типа.

Впервые оценены особенности течения и эффективность лечения пациентов с мГИСО в сочетании с другими злокачественными опухолями.

Теоретическая и практическая значимость

Разработан алгоритм лечения пациентов с мГИСО. На большой выборке пациентов оценена эффективность стандартной терапии (иматиниб, сунитиниб и регорафениб) у пациентов с мГИСО. Оценена предиктивная и прогностическая роль мутаций генов KIT, PDGFRA. Продемонстрирована эффективность иматиниба не только у пациентов с мутациями в генах KIT и PDGFRA, но и при диком типе опухоли отмечена высокая эффективность иматиниба, медиана времени без прогрессирования (ВБП) составила 38 месяцев, что существенно выше данных, опубликованных в литературе. Особенности методики тестирования на наличие мутаций позволяют предположить наличие недетектируемых мутаций, чаще всего длинных делеций в 11 экзоне KIT, что обосновывает назначение иматиниба при диком типе опухоли.

В связи с отсутствием рандомизированных исследований по оценке эффективности комбинированного подхода у пациентов с мГИСО особенно актуальными являются полученные нами результаты: комбинированный подход при достижении эффекта на фоне терапии иматинибом позволяет существенно увеличить медиану ВБП и может быть рекомендовано у пациентов с мГИСО. Так же рекомендуется выполнение циторедуктивных операций на фоне локализованного и генерализованного прогрессирования заболевания на фоне терапии иматинибом, что позволяет удалить растущие метастазы и продолжить терапию иматинибом, тем самым отсрочить назначение менее эффективной и более токсичной терапии второй линии лечения.

Продемонстрирована высокая эффективность сунитиниба и регорафениба (на самых больших выборках пациентов в РФ), отмечено статистически значимое увеличение общей выживаемости при применении сунитиниба и регорафениба после прогрессирования на фоне терапии иматинибом в дозе 400 мг в сутки в различных линиях лечения.

Оценена эффективность и возможность применения различных исследуемых препаратов на большой выборке пациентов. Применение исследуемых препаратов у соматически сохранных пациентов позволяет достигнуть объективного ответа или длительной стабилизации болезни и может быть рекомендовано после прогрессирования на фоне стандартной терапии.

Разработан алгоритм лечения пациентов с мГИСО в составе генетических синдромов, оценена эффективность терапии различными ТКИ.

Наше исследование выявило высокую частоту встречаемости дополнительных самостоятельных злокачественных новообразований, наиболее частую локализацию данных новообразований. В соответствии с полученными данными разработаны рекомендации о необходимости дополнительного обследования пациентов с мГИСО.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа является исследованием, основанном на изучении объеденного клинического опыта МКНЦ имени А.С. Логинова, Онкологического центра №1 ГКБ им. С.С. Юдина, ММКЦ Коммунарка, ММНКЦ им С.П. Боткина, МГОБ 62. В анализ включена когорта пациентов мГИСО с 2002 по 2024 г. Поиск пациентов производился в единой медицинской информационной системе г. Москвы (ЕМИАС). Запрос для поиска выполнялся по основному диагнозу, соответствующему рубрикам Международной классификации болезней (МКБ-10) - С15, С16, С17, С18, С19, С20, С48 и по проводимой терапии (иматиниб, сунитиниб или регорафениб). По результатам поиска в исследование включено 250 пациентов мГИСО. Группы подвергнуты сравнительному анализу непосредственных исходов и отдаленных результатов лечения пациентов мГИСО. Пациенты данной группы отобраны с целью проведения сравнительного анализа непосредственных исходов и отдаленных результатов. Для статистической обработки полученных данных использована программа Statistica 25.

Количественные значения анализированы с помощью t-критерия Стьюдента (при условии нормального распределения) или U-критерия Манна-Уитни (при условии ненормального распределения). Для анализа показателей выживаемости использован метод Kaplan-Meier. Различия считались статистически значимыми при уровне p<0,05.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия. Направление исследований: пункт 10. Оценка эффективности противоопухолевого лечения на основе анализа отдаленных результатов.

Степень достоверности и апробации результатов

Научные положения, выносимые на защиту, основаны на изучении репрезентативного объема выборки (250 пациентов). В работе использованы методы исследования в соответствии поставленными задачами. Представленный объем материала и его качество являются достаточными для решения поставленных задач и обеспечивают достоверность результатов исследования. Выводы и практические рекомендации аргументированы и соответствуют поставленным задачам. Для обработки данных использованы современные методы статистической обработки, что говорит о достоверности полученных результатов. Результаты работы внедрены и используются в практической и образовательной деятельности. В клиническую практику онкологических отделений МКНЦ им. А.С. Логинова внедрены показания к выбору стратегии лечения больных с мГИСО, в клинические рекомендации по лечению ГИСО Минздрава 2023 г, клинические рекомендации RUSSCO 2024 г. Апробация диссертационной работы проведена 17 июля 2025 г. на совместной научной

конференции отделений. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях и конгрессах: июнь 2022г - Европейское общество клинической онкологии, ESMO 2022, постерный доклад - Cytoreductive surgery in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors sensitive to imatinib: а retrospective analysis of two Russian cancer centers; сентябрь 2022г - Конференция Инновационная онкология НМИЦ онкологии Н.Н.Блохина «Современные подходы и перспективы лечения больных с метастатическими; ноябрь 2022г - Российский онкологический конгресс

«Системная терапия предлеченных пациентов с ГИСО»; март 2022г - 48-я научная сессии ЦНИИГ «Детские корни взрослых проблем». Особенности клинической картины и лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО, GIST) у детей и молодых взрослых. Собственный опыт; март 2022г - 48-я научная сессии ЦНИИГ «Детские корни взрослых проблем». Лекарственная терапия диссеминированных гастроинтестинальных стромальных опухолей, что нового в лечении за последние несколько лет; январь 2025г - XI конференция RUSSCO «Опухоли желудочно-кишечного тракта» Лечение ГИСО-важность знания генетического портрета заболевания; май 2025г - Американское общество клинической онкологии, ASCO 2025, постерный доклад: Daria Filonenko, Ramiz Valiev, Maksat Nurberdiyev, Peter Arkhiri, Maxim P. Nikulin, Lyudmila Zhukova, Igor Khatkov. The benefit of cytoreductive surgery during imatinib (IM) therapy in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors (mGISTs): Retrospective analysis from several cancer centers.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 19 научных работ, из них 15 в научных журналах, из перечня рецензируемых изданий, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациентам с мГИСО с мутациями в генах KIT, PDGFRA и диким типом опухоли в 1 линии лечения следует рекомендовать применение иматиниба в дозе 400мг в сутки, при локализации мутаций в 9 экзоне KIT - иматиниба до 800 мг в сутки, что позволяет увеличить ВБП. Наибольшая эффективность терапии отмечена у пациентов с локализацией мутаций в 11 экзоне KIT в опухоли по сравнению с диким тиком и мутациями в 9 экзоне KIT.

2. Применение комбинированного лечения на фоне терапии иматинибом 400мг в сутки в 1 линии лечения (циторедуктивные операции+иматиниб) при достижении объективного ответа или стабилизации болезни позволяет существенно увеличить ВБП и ОВ у пациентов с мГИСО.

3. Выполнение циторедуктивных операций у пациентов с мГИСО при локальном и генерализованном прогрессировании заболевания на фоне терапии иматинибом, с целью удаления растущих метастазов, позволяет продолжить терапию иматинибом, отсрочить назначение второй линии лечения (сунитиниб), которая обладает менее благоприятным профилем токсичности по сравнению с иматинибом.

4. При прогрессировании на фоне терапии иматинибом 400 мг в сутки в 1 линии лечения и при необходимости достижения объективного ответа (при массивном распространении опухолевого процесса) рекомендуется применение сунитиниба во второй линии лечения. Возможно увеличение дозы иматиниба до 800 мг, однако данная терапия менее эффективна по показателям объективного ответа и ВБП. При последующем прогрессировании рекомендуется применение сунитиниба или увеличение дозы иматиниба до 800мг в сутки (в зависимости от предшествующей терапии) и регорафениба. Применение сунитиниба и регорафениба позволяет существенно увеличить ОВ.

5. После прогрессирования заболевания на фоне стандартной терапии (иматиниб, сунитиниб и регорафениб), при сохранном соматическом статусе пациента, рекомендуется рассмотреть возможность применения таких препаратов как кабозантиниб, пазопаниб и сорафениб.

6. Применение комбинации иматиниба с эверолимусом не рекомендуется в связи с высокой частотой развития нефротоксичности и гематологической токсичности.

7. У пациентов с мГИСО с дефицитом SDH, как в составе генетических синдромов, так и при спорадических мГИСО, применение иматиниба не рекомендуется. В первой линии лечения предпочтительным является назначение ТКИ с антиангиогенной активностью, сунитиниба, регорафениба или пазопаниба.

8. В связи с индолентным течением заболевания при мГИСО в составе генетических синдромов, таких как триада и диада Карнея рекомендуется рассмотрение возможности выполнения циторедуктивных операций при условии выполнения оптимальной циторедукции.

9. В случае выявления смешанной динамики на фоне терапии ТКИ, появления нетипичных для ГИСО сайтов метастазирования рекомендуется выполнение дополнительных обследований (особенно ЖКТ и мочеполовой системы) с целью исключения второй самостоятельной злокачественной опухоли с учётом более высокой частоты втсречаемости дополнительных злокачественных новообразований при мГИСО.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 239 страницах машинописного текста и включает в себя следующие разделы: введение, 9 глав, из которых 8 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, состоящего из 142 источников, из которых 6 отечественных и 136 зарубежных. Работа иллюстрирована 56 таблицами и 47 рисунками.

ГЛАВА 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1.1. Характеристика пациентов

В исследование было включено 250 пациентов с мГИСО, получавших различную терапию ТКИ в период с 2002 по октябрь 2024 года в онкологических стационарах г. Москвы. Для включения пациентов в исследование была выполнена выгрузка данных из единой медицинской информационной системы г. Москвы (ЕМИАС), критериями поиска была проводимая терапия (иматиниб, сунитиниб или регорафениб). Нами проанализированы истории болезни пациентов, которые получали терапию в МКНЦ имени А.С. Логинова, Онкологическом центре №2 1 ГКБ им. С.С. Юдина, ММКЦ Коммунарка, ММНКЦ им. С.П. Боткина, МГОБ 62. Пациенты, включенные в исследование, соответствовали следующим критериям:

1. гистологически подтвержденный диагноз ГИСО;

2. иммуногистохимически подтвержденный диагноз с обязательным наличием экспрессии CD 117 и/или DOG 1;

3. наличие отдаленных метастазов или местнораспространенной/нерезектабельной первичной опухоли, подтвержденное данными обследований (КТ и или МРТ);

4. наличие медицинской документации о лечении и наблюдении за пациентами.

Распределение пациентов в анализируемые подгруппы выполнялось в зависимости от терапии, которую получали пациенты (различные ТКИ и хирургическое лечение по поводу мГИСО), рисунок 1.

Рисунок 1 - Формирование групп пациентов в исследовании

Из 250 пациентов, включенных в исследование, 234 получали терапию иматинибом в дозе 400 мг в сутки до прогрессирования збаолевания или непереносимой токсичности. Из 234 пациентов, получивших терапию иматинибом, 118 пациентам выполнялись различные циторедуктивные операции, в зависимости от эффекта терапии иматинибом на момент выполнения хирургического лечения все пациенты были подразделены на несколько групп: на фоне эффекта, на фоне локального прогрессирования болезни и на фоне генерализованного прогрессирования. Отдельно мы проанализировали группу пациентов, которым выполнялись различные циторедуктивные операции до начала терапии иматинибом.

После прогрессирования заболевания часть пациентов получали иматиниб в дозе 800 мг в сутки, далее сунитиниб 50 мг в сутки 4 недели, 2 недели перерыв и регорафениб 160 мг в сутки 3 недели, неделя перерыв до прогрессирования или непереносимой токсичности.

После прогрессирования заболевания на фоне стандартной терапии, часть пациентов получали терапию различными исследовательскими препаратами (в том числе разрешенными в РФ для лечения других злокачественных опухолей -сорафениб, пазопаниб, кабозантиниб, иммунотерапию (ниволумаб, ипилимумаб) и эверолимус), или не зарегистрированными в РФ, однако пациенты получали терапию в рамках программ расширенного доступа - рипретиниб, авапритиниб (рисунок 2).

Мутации KIT и PDGFRA тестировали в ДНК, выделенной из фиксированной формалином и залитой в парафин ткани. Мутации в гене KIT определяли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР- РВ), с помощью набора c-Kit Mutation Detection Kit (EntroGen), на приборе Bio- Rad CFX96 Touch™: экзон 9 (p.Y503_F504insAY), экзон 11 (p.V559D, p.V559G, p.V560D, р^557^ p.L576P, p.W557_E561del, p.W557_K558del, p.W557_V559>C, p.W557_V559>F, p.V559A, p.W557G), экзон 13 (p.K642E), экзон 17 (p.D816H, p.D816V, p.N822Y, p.K818R, p.N822H, p.D820G, p.D820Y, p.N822K). В гене

PDGFRA мутации определяли методом ПЦР, секвенированием по Сэнгеру, на приборах Bio-Rad T100, ABI 3500: экзоны 12, 14, 18.

Завершение тКрвлим N=162169%) Профессора зэ сие N=157 Побочные эффе™ N=5

Завершение терапии N=7? (МЭД профессировэние М=71 Побочные эффеюъ N=5

Завершение терапии N=82 (95%) Профеесирование N=73 Побочны в эффекты (4=4

Завершение терапии М=43 (ВВЙ Грогрессированив N=40 Побочны в гифе™ N=3

Иматиниб 400мг

N=254 (94%) 1 линия

Иматиниб ВООМГ

1 ПИНИЯ N=4 (4%)

2 ЛИНИИ N=74(32%) ЭиЗ+яинияМ^АЗЩ

Сунитинис

Н= Ю2 (41%)

1 ЛИНИЯ N=12 (12%)

2 линия N=20 (20%) ЗИ > линия N=50 (49^)

Регорафениб

N =49 (30*}

2 линия N=31Щ,}

3 линия N=13 (27%)

4 линия N=33 <67%)

Продолжают терапию N=72131%)

Продолжают терапию N=14(15%!

Продопвдст терапии

N =20 н2СЗЧ4>

Другие ТКИ N=33(16%) Рипрвтиниз N=6 (15%) Авзпритимио N=4 (10%) Сорафенио N=4(10%) ПаьопанибЦ=&(15%) Кайиантанич N=9 (23%) Иматпнис+эвероламу: N=7(13%) ниАотмайниАолумай-^пилимумаа N=3

Завершили т&рагаю N=37 (95%) ПрофЕсолрование N=35 Побочные эффесГЩ N=2 Продолжают терапию N=2 (5%)

Рисунок 2 - Терапия в исследовании пациентов с мГИСО

1.2. Характеристика пациентов (все анализируемые пациенты)

В исследование всего включено 250 пациентов с мГИСО, характеристики пациентов суммированы в таблице 1.

Таблица 1 - Характеристика пациентов, включенных в исследование n =250

Показатель Количество (%)

Ж 133 (53%)

М 117 (47%)

Медиана возраста на момент установки диагноза мГИСО 58 лет (14-87)

Локализация первичной опухоли

Желудок 118 (47%)

Тонкая кишка 101 (40%)

Толстая и прямая кишка 13 (5%)

Экстрагастроинтестинальные+неизвестно 18 (7%)

Местнораспространенные ГИСО 4 (1%)

De Novo метастатические ГИСО 122 (49%)

мГИСО после первичного лечения 124 (50%)

Медиана безрецидивной выживаемости (от удаления первичной опухоли до появления мтс) 21 месяц (1-278)

Гистологический подтип опухоли (известно у 211 из 250)

веретеноклеточный 149 (71%)

эпителиоидноклеточный 29 (14%)

смешанный 49 (23%)

Показатель Количество (%)

Локализация метастазов

Печень 164 (66%)

Брюшина 157 (63%)

Кости 11 (4%)

Мягкие ткани 8 (3%)

Локализация мутаций (известна у 181 из 250)

KIT 135 (75%)

11 экзон 111 (82%)

9 экзон 19 (14%)

13 экзон 4 (3%)

17 экзон 1 (1%)

PDGFRA 6 (3%)

18 экзон D842V 4 (67%)

14 экзон 2 (33%)

Дикий тип 40 (22%)

ГИСО в составе генетических синдромов 8 (3%)

Триада Карнея 7 (88%)

NF 1 1 (12%)

Стандартная терапия

Иматиниб 400 мг в 1 линии лечения 234 (94%)

Группа только лекарственного лечения (только иматиниб) 116 (49%)

Группа комбинированного лечения (иматиниб+хирургическое лечение) 118 (51%)

Иматиниб 800 мг в сутки 90 (36%)

Показатель Количество (%)

Сунитиниб 102 (41%)

Регорафениб 49 (20%)

Исследуемая терапия 39 (16%)

Рипретиниб 6 (15%)

Авапритиниб 4 (10%)

Сорафениб 4 (10%)

Пазопаниб 6 (15%)

Кабозантиниб 9 (23%)

Иматиниб+эверолимус 7 (18%)

Иммунотерапия 3 (8%)

Наиболее часто отмечены: локализация первичной опухоли в желудке и тонкой кишке, метастазирование в печени и по брюшине, веретеноклеточный подтип гистологического строения опухоли, локализация мутаций в 11 экзоне KIT, что полностью соответствует данным литературы. Так как в наше исследование включались пациенты, начиная с 2002 года, а сунитиниб был разрешен к применению только в 2007 году, регорафениниб в 2013 году, то соответственно доля пациентов, получивших терапию перечисленными ТКИ меньше, чем пациентов, которые получали терапию иматинибом, 41% и 20% для сунитиниба и регорафениба соответственно. Исследуемая терапия применялась у 16% пациентов, наиболее часто проводилась терапия кабозантинибом и комбинацией иматиниба с эверолимусом.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Филоненко Дарья Александровна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors-definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis / M. Miettinen, J. Lasota // Virchows Archiv. - 2001. - Vol. 4381. - № 1. - P. 1-12.

2. Цыганова, И.В. Морфологические особенности и критерии прогноза стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта / И.В. Цыганова, О.А. Анурова, Н.Н. Мазуренко // Архив патологии. - 2011. - Т. 73 - № 6. - С. 37-42.

3. Ma, G.L. Epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in the era of histology codes: results of a population-based study / G.L. Ma, J.D. Murphy, M.E. Martinez, J.K. Sicklick // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. - 2015. - Vol. 24. - P. 298302.

4. Patel, N. Incidence of Gastrointestinal Stromal Tumors in the United States from 2001-2015: A United States Cancer Statistics Analysis of 50 States / N. Patel N.B. Benipal // Cureus. - 2019. - Vol. 11. - e4120.

5. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology / M. Miettinen, M. Sarlomo-Rikala, J. Lasota // Human Pathology. - 1999. - Vol. 30. - № 10. - P. 1213-1220.

6. Beltran, M.A, Primary tumors of jejunum and ileum as a cause of intestinal obstruction: a case control study / M.A. Beltran, Cruces K.S. // Int J Surg. - 2007. - Vol. 5. - № 3. - 183-191.

7. Rubin, B.P. Molecular Insights into the Histogenesis and Pathogenesis of Gastrointestinal Stromal Tumors / B.P. Rubin, J.A. Fletcher, C.D Fletcher // Int J Surg Pathol. - 2000. - Vol. 8. № 1. - P. 5.

8. Frequencies of KIT and PDGFRA mutations in the MolecGIST prospective population-based study differ from those of advanced GISTs / J.F. Emile, S. Brahimi, J.M. Coindre [et al.] // Med Oncol. - 2012. - Vol. 29. - № 3. P. 1765-1772.

9. Молекулярная гетерогенность и анализ отдаленной выживаемости пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями / Н.Н. Мазуренко, В.В.

Югай, И.В. Цыганова [и др.] // Успехи

молекулярной онкологии. - 2022. - Т. 9. - № 2. - С. - 43-57.

10. Клиническое и прогностическое значение мутационного статуса у больных гастроинтестинальными стромальными опухолями / П.П. Архири, Н.Ц. Цымжитова, И.С. Стилиди [и др.] // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2013. - № 1. - С. 42-46.

11. Ten-Year Progression-Free and Overall Survival in Patients With Unresectable or Metastatic GI Stromal Tumors: Long-Term Analysis of the European Organization for Research and Treatment of Cancer, Italian Sarcoma Group, and Australasian Gastrointestinal Trials Group Intergroup Phase III Randomized Trial on Imatinib at Two Dose Levels / G. Paolo, J. Casali, A. Zalcberg, [et al.] // Clin Oncol. - 2017. - Vol.

35. - P.1713-1720.

12. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors / G.D. Demetri, M. von Mehren, C.D. Blanke [et al.] // N Engl J Med. - 2002. -Vol. 347. - № 7. - P. 472.

13. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial / J. Verweij, P.G. Casali, J. Zalcberg [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - № 9440. - P. 1127-1134.

14. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033 / C.D. Blanke, C. Rankin, G.D. Demetri [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26. - № 4. - P. 626-632.

15. Эффективность терапии гливеком метастатических гастроинтестинальных стромальных опухолей в зависимости от локализации мутаций C-KIT и PDGFRA / Д.А. Филоненко, А.А. Мещеряков, И.В. Цыганова [и др.] // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2013. -№ 4. - С. 24-28.

16. Desai, J. Clonal evolution of resistance to imatinib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors / J. Desai [et al.] // Clin Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. -№ 18. - P. 5398-5405.

17. Heinrich, M.C. Molecular correlates of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors / M.C. Heinrich [et al.] // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 4764- 4774.

18. Liegl, B. Heterogeneity of kinase inhibitor resistance mechanism in GIST / B. Liegl [et al.] // J Pathol. - 2008. - Vol. 216. - P. 64-74.

19. Wardelmann, E. et al. Polyclonal evolution of multiple secondary KIT mutations in gastrointestinal stromal tumors under treatment with imatinib mesylate / E. Wardelmann [et al.] // Clin Cancer Res. - 2006. - Vol. 12. - P. 1743-1749.

20. Emily, Z. The Role of Surgery in Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors / Z. Emily, M.D. Keung, M. Fairweather [et al.] // Curr Treat Options in Oncol. - 2016. - Vol. 17. - P. 8.

21. Fairweather, M. Prediction of morbidity following cytoreductive surgery for metastatic gastrointestinal stromal tumour in patients on tyrosine kinase inhibitor therapy / M. Fairweather, M.J. Cavnar, G.Z. Li [et al.] // Br J Surg. - 2018.-Vol. 105. -

№ 6. - P. 743-750.

22. Is there a role of surgery in patients with recurrent or metastatic gastrointestinal stromal tumours responding to imatinib: a prospective randomised trial in China / C. Du, Y. Zhou, C. Song [et al.] // Eur J Cancer. - 2014. - Vol. 50. - № 10. - P. 17721778.

23. Role of Surgery in Patients with Recurrent, Metastatic, or Unresectable Locally Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors Sensitive to Imatinib: A Retrospective Analysis of the Spanish Group for Research on Sarcoma (GEIS), and the Spanish Group for Research on Sarcoma (GEIS) / J. Rubio-Casadevall, J. Martinez-Trufero, X. Garcia-Albeniz [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2015. - Vol. 22. - P. 2948-2957.

24. The Role of Surgical Resection Following Imatinib Treatment in Patients with Recurrent or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors: Results of Propensity Score Analyses / S. Park, M. Ryu, B. Ryo [et.al.] // Ann Surg Oncol. - 2014. - Vol. 21. - P. 4211-4217.

25. Cytoreductive Surgery for Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors Treated with Tyrosine Kinase Inhibitors: A Two Institutional Analysis / M. Fairweather, V. Balachandran, G. Monica [et al.] // Ann Surg. - 2018. - Vol. 268. - № 2. - P. 296-302.

26. Surgery of residual disease following molecular-targeted therapy with imatinib mesylate in advanced/metastatic GIST / A. Gronchi, M. Fiore, F. Miselli [et al.] // Ann Surg. - 2007. - Vol. 245. - P. 341-346.

27. Results of tyrosine kinase inhibitor therapy followed by surgical resection for metastatic gastrointestinal stromal tumor / R. DeMatteo, R. Maki, S. Singer [et al.] // Ann Surg. - 2007. - Vol. 245. - P. 347-352.

28. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors / C. Raut, M. Posner, J. Desai [et al.] // J Clin Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 2325-2331.

29. Post-imatinib surgery in advanced/metastatic GIST: is it worthwhile in all patients? / C. Mussi, U. Ronellenfitsch, J. Jakib [et al.] // Ann Oncol. - 2010. - Vol. 21. - P. 403408.

30. Cytoreductive surgery offers prognostic benefits in metastatic gastrointestinal stromal tumors with generalized progression following imatinib therapy: a single institute retrospective study / D. Liu , W. Jia , H. Wang [et al.] // BMC Surg. - 2023. - Vol. 23. -P. 2-9.

31. Role of surgery in patients with focally progressive gastrointestinal stromal tumors resistant to imatinib / X. Gao, A. Xue, Y. Fang [et al.] // Sci Rep. - 2016. Vol. 6. - P. 22840.

32. Role of metastasectomy for recurrent/metastatic gastrointestinal stromal tumors based on an analysis of the Kinki GIST registry / Sh. Sato, T. Tsujinaka, T. Masuzawa [et al.] // Surg Today. - 2017. - Vol. 47. - № 1. - P. 58-64.

33. Role of surgical resection for patients with recurrent or metastatic gastrointestinal stromal tumors: A systematic review and meta-analysis / Zh. Cai, Y. Yin, Ch. Shen [et al.] // International Journal of Surgery. - 2018. - Vol. 56. - P. 108-114.

34. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) with liver Metastases. An 18-year experience from the GIST cooperation group in North China / Yi-N. Shi, M. Da, Y. Li [et al.] // Medicine. - 2017. - Vol. 96. - P. 46.

35. Filonenko, D. Cytoreductive surgery in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors sensitive to imatinib: A retrospective analysis of 2 Russian cancer centers / D. Filonenko, L. Zhukova, P. Arkhiri, M. Nikulin, I. Sagaidak, V. Yugay, A. Meshcheryakov // Annals of oncology. - 2022. - Vol. 33. - № 318. - P. 195.

36. Filonenko, D. Cytoreductive surgery in patients with recurrent or metastatic gastrointestinal stromal tumors sensitive to imatinib: a retrospective analysis of two Russian cancer centers / D. Filonenko, P. Arkhiri, M. Nikulin, I. Sagaidak, V. Yugai, L. Zhukova, A. Meshcheryakov // Transl Gastroenterol Hepatol. - 2024. - Vol. 9. - P. 2338.

37. Demetri, G.D. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial / G.D. Demetri, A.T. van Oosterom, Ch.R. Garrett // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 13291338.

38. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib: an international, multicentre, prospective, randomised, placebocontrolled phase 3 trial (GRID) / G.D. Demetri, P. Reichardt, Y.K. Kang [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 381. - № 9863. - P. 1-14.

39. Michael, C. Primary and Secondary Kinase Genotypes Correlate With the Biological and Clinical Activity of Sunitinib in Imatinib-Resistant Gastrointestinal

Stromal Tumor / C. Michael, R. Heinrich, G. Maki // JCO. - 2006. - Vol. 23. - P. 53525359,

40. Reichardt, P. Im Correlation of KIT and PDGFRA mutational status with clinical benefit in patients with gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib in a worldwide treatment-use trial BMC / P. Reichardt, G.D. Demetri, H. Gelderblom, P. Rutkowski // Cancer. - 2016. - Vol. 16. - P. 22.

41. Napolitano, A. Secondary KIT mutations: the GIST of drug resistance and sensitivity / A. Napolitano, B. Vincenzi // Journal of Cancer. - 2019. - Vol. - 120. - P. 577-578.

42. Selecting tyrosine kinase inhibitors for gastrointestinal stromal tumor with secondary KIT activation-loop domain mutations / Y.S. Hsueh [et al.] // PLoS One. -2013. - Vol. 8. - P. e65762.

43. Complementary activity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours / C. Serrano, A. Enriquez, D. Tao, J. Ketzer [et al.] // British Journal of Cancer. - 2019. - Vol. 120. - P. 612-620.

44. Yeh, C.N. A phase II trial of regorafenib in patients with metastatic and/or an unresectable gastrointestinal stromal tumor harboring secondary mutations of exon 17 / C.N. Yeh [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - P. 44121-44130.

45. A multicenter phase II study of pazopanib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) following failure of at least imatinib and sunitinib / K.N. Ganjoo, V.M. Villalobos, A. Kamaya, G.A. Fisher [et al.] // Ann Oncol. - 2014. - Vol. 25. - № 1. - P. 236-240.

46. Final results of a University of Chicago phase II consortium trial of sorafenib (SOR) in patients (pts) with imatinib (IM)- and sunitinib (SU)-resistant (RES) gastrointestinal stromal tumors (GIST) / H. Kindler, N.P. Campbell, K. Wroblewski [et al.] // Data presented at the 2011 ASCO GI Cancers Symposium, January 20-22, San Francisco,

CA. Abstract available online at

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2011.29.15_suppl.10009

47. Pazopanib plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced gastrointestinal stromal tumours resistant to imatinib and sunitinib (PAZOGIST): a randomised, multicentre, open-label phase 2 trial / O. Mir, C. Cropet, M. Toulmonde, A.L. Cesne, [et al.] // Lancet Oncol. - 2016. - Vol. 17. - № 5. - P. 632.

48. Nilotinib versus imatinib as first-line therapy for patients with unrespectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (ENESTg1): a randomised phase 3 trial / J.Y. Blay, L. Shen, Y.K. Kang, P. Rutkowski [et al.] // Lancet Oncol. - 2015. - Vol. 16. - № 5. - P. 550-560.

49. Association of Dasatinib With Progression-Free Survival Among Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors Resistant to Imatinib / S.M. Schuetze, V. Bolejack, D.G. Thomas, M. von Mehren [et al.] // JAMA Oncol. -2018. -Vol. 4. - № 6. - P. 814.

50. A phase I-II study of everolimus (RAD001) in combination with imatinib in patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors / P. Schoffski, P. Reichardt, J.-Y. Blay, H. Dumez, J.A. [et al.] // Ann Oncol. - 2010. - Vol. 21. - № 10. - P. 1990-1998.

51. BRAF Mutant Gastrointestinal Stromal Tumor: First report of regression with BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) and whole exomic sequencing for analysis of acquired resistance / G.S. Falchook, J.C. Trent, M.C. Heinrich, C. Beadling [et al.] // Oncotarget. - 2013. - Vol. 4. - P. 310-315.

52. McWhinney, S.R. Familial gastrointestinal stromal tumors and germ-line mutations / S.R. McWhinney, B. Pasini, C.A. Stratakis // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 357. - № 10. P. 1054-1056.

53. Spectrum and Prognostic Impact of Additional Malignancies in Patients With Gastrointestinal Stromal Tumors / K. Kramer, S. Wolf, B. Mayer, S.A. Schmidt [et al.] // Neoplasia. - 2015. - Vol. 17. - P. 134-140.

54. Survival of patients with multiple primary malignancies: a study of 783 patients with gastrointestinal stromal tumor / R.K. Pandurengan, G. Dumont, D.M. Araujo, J. Ludwig [et al.] // Ann Oncol. - 2010. - Vol. 21. - P. 2107-2111.

55. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT / D. Blanke, G. Demetri, M. Mehren [et al.] // J Clin Oncol. -2008. - Vol. 26. - № 4. - P. 620-625.

56. Improved Efficacy of First-Line Imatinib in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST): The Dutch GIST Registry Data / M. Mohammadi, N. Jzerman, D. Hollander, R. Bleckman, A. Oosten [et al.] // Targeted Oncology. - 2023. - Vol. 18. -№ 3. - P. 415-423.

57. Correlation of Long-term Results of Imatinib in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors with Next-Generation Sequencing Results: Analysis of Phase 3 SWOG Intergroup Trial S0033 / M. Heinrich, C. Rankin, D. Blanke, G. Demetri [et al.] // JAMA Oncology. - 2017. - Vol. 3. - № 7. - P. 944-952.

58. Molecular Subtypes of KIT/PDGFRA Wild-Type Gastrointestinal Stromal Tumors: A Report From the National Institutes of Health Gastrointestinal Stromal Tumor Clinic / S.A. Boikos, A.S. Pappo, J.K. Killian [et al.] // JAMA Oncol. - 2016. - Vol. 2. - № 7 -P. 922-928.

59. Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group / J. Blay, A. Le Cesne, I. Ray-Coquard [et al.] // J Clin Oncol. - 2007 - Vol. 25 - P. 1107- 1113.

60. Discontinuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours after 3 years of treatment: an open-label multicentre randomised phase 3 trial / A. Le Cesne, I. Ray-Coquard, B. Bui [et al.] // Lancet Oncol. - 2010 - Vol. 11 - P. 942949.

61. Risk of relapse with imatinib (IM) discontinuation at 5 years in advanced GIST patients: Results of the BFR14 randomized phase III study comparing interruption versus continuation of IM at 5 years of treatment: a French Sarcoma Group Study / I. Ray-Coquard, B. Bui, A. Adenis [et al.] // J. Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28. - №№ 15. - P. 10032.

62. Influence of imatinib Interruption and rechallenge on the residual disease in patients with advanced GIST: results of the BFR14 prospective French Sarcoma Group randomised, phase III trial / A. Patrikidou, S. Chabaud, I. Ray-Coquard [et al.] // Ann Oncol. - 2013. - Vol. 24. - P. 1087-1093.

63. Imatinib rechallenge in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors / J. Blay, D. Pérol, A. Le Cesne [et al.] // Ann Oncol. - 2012 - Vol. 23 - P. 1659- 1665.

64. Is there a role for discontinuing imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour? / J. Blay, A. Adenis, I. Ray-Coquard [et.al.] // Curr Opin Oncol. - 2009. - Vol. 21 - P. 360-366.

65. Long-term outcome of molecular subgroups of GIST patients treated with standarddose imatinib in the BFR14 trial of the French Sarcoma Group / A. Patrikidou, J. Domont, S. Chabaud [et al.] // Eur J Cancer. - 2016 - Vol. 52 - P.173-180.

66. Discontinuation versus continuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (BFR14): exploratory long-term follow-up of an open-label, multicentre, randomised phase 3 trial / J. Blay, Q. Devin, F. Duffaud, [et.al.] // Lancet Oncol. - 2024 - Vol. 25 - P. 1163-1175.

67. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00956072. Available online: https://clinicaltrials.gov/study/NCT00956072

68. Xue, A. Role of Surgery in the Management of Liver Metastases From Gastrointestinal Stromal Tumors / A. Xue, X. Gao, Y. He, P. Shu, X. Huang, J. Sun, J. Lu, Y. Hou, Y. Fang, K. Shen // Front Oncol. - 2022. - Vol. 12. - P. 903487.

69. Xiao, B. Liver surgery prolongs the survival of patients with gastrointestinal stromal tumor liver metastasis: a retrospective study from a single center / Xiao B., J. Peng, J.

Tang, R. Zhang, C. Li, J. Lin, P. Ding, D. Wan, Z. Pan, X. Wu // Cancer Manag Res. -2018. - Vol. 10. - P. 6121-6127.

70. Sato, S. Role of metastasectomy for recurrent/metastatic gastrointestinal stromal tumors based on an analysis of the Kinki GIST registry / S. Sato, T. Tsujinaka, T. Masuzawa, K. Yamamoto, T. Takahashi, Y. Yamashita, J. Fujita, M. Takagi, S. Hirota, T. Nishida // Surg Today. - 2017. - Vol. 47. - № 1. - P. 58-64.

71. Shi, Y.N. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) with liver metastases: An 18-year experience from the GIST cooperation group in North China / Y.N. Shi, Y. Li., L.P. Wang, Z.H. Wang, X.B. Liang, H.L. Liang, L.B. Zhang, L.Q. Fan, Q. Zhao, Z.X. Ma, X.F. Zhao, Z.D. Zhang, Y. Liu, B.B. Tan, D. Wang, L.L. Wang, Y.J. Hao, N. Jia // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96. - № 46. - P. e8240.

72. Xia, L. Resection combined with imatinib therapy for liver metastases of gastrointestinal stromal tumors / L. Xia, M.M. Zhang, L. Ji, X. Li, X.T. Wu // Surg Today. - 2010. - Vol. 40. - № 10. - P. 936-942.

73. Filonenko, D. The benefit of cytoreductive surgery during imatinib (IM) therapy in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors (mGISTs): Retrospective analysis from several cancer centers / D. Filonenko, R. Valiev, M. Nurberdiyev, P. Arkhiri, M.P. Nikulin, L. Zhukova, I. Khatkov // JCO. - 2025. - Vol. 43. - P. 11523.

74. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg / J. Zalcberg, J. Verweij,

P. Casali, A. Cesne [et.al.] // European Journal of Cancer. - 2005. - Vol. 41. - P. 17511757.

75. Imatinib Escalation or Sunitinib Treatment After First-line Imatinib in Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor Patients / C. Hsu, C. Wu, J. Chen, J. Tseng [et al.] // Anticancer research. - 2014. - Vol. 34. - P. 5029-5036.

76. Imatinib dose escalation versus sunitinib as a second line treatment in KIT exon 11 mutated GIST: a retrospective analysis / B. Vincenzi, M. Nannini, E. Fumagalli [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 7. - № 43. - P. 69412-69419.

77. Clinical benefit of sunitinib in gastrointestinal stromal tumors with different exon 11 mutation genotypes / Z. Dong, J. Gao, J. Gong [et al.] // Future Oncol. - 2017. - Vol. 13. - № 23. - P. 2035-2043.

78. Imatinib dose escalation versus sunitinib as a second-line treatment against advanced gastrointestinal stromal tumors: A nationwide population-based cohort study /

J. Hsu, P. Le, C. Kuo [et al.[ // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 41. - P. 71128-71137.

79. Clinical outcomes of imatinib dose escalation versus sunitinib in first-line imatinib-failure Gastrointestinal stromal tumour / W. Yang, K. Li, J. Yu [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2018. - Vol. 53. - № 10-11. - P. 1328-1334.

80. Huang, S. Sunitinib versus imatinib dose escalation after failure of imatinib standard dose in patients with advanced Gastrointestinal stromal tumors - a real-world multicenter study / S. Huang, X. Liu, X. Wu [et al.] // Translational Oncology. - 2023. - Vol. 30. - P. 1-8.

81. Molecular Target Modulation, Imaging, and Clinical Evaluation of Gastrointestinal Stromal Tumor Patients Treated with Sunitinib Malate after Imatinib Failure / G. Demetri, C. Heinrich, J. Fletcher [et al.] // Clin Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - № 18. - P. 59025909.

82. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial / G. Demetri, A. Oosterom, C. Garrett [et al.] // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 1329-1338.

83. Clinical Outcomes of Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: Safety and Efficacy in a Worldwide Treatment use Trial of Sunitinib / P. Reichardt, Y. Kang, P. Rutkowski [et al.] // Cancer. - 2015. - Vol. 121. - № 9. - P. 1405-1413.

84. Ripretinib Versus Sunitinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor After Treatment With Imatinib (INTRIGUE): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial / S. Bauer, R. Jones, J. Blay [et al.] // JCO - 2022. - Vol. 40. - № 34. -

P. 3918-3928.

85. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure / S. George, J. Blay, P. Casali [et al.] // European Journal of Cancer. - 2009. - Vol. 45. - P. 1959-1968.

86. Mutational heterogeneity of imatinib resistance and efficacy of ripretinib vs sunitinib in patients with gastrointestinal stromal tumor: ctDNA analysis from INTRIGUE / S. Bauer, R. Jones, S. George, H. Gelderblom [et al.] // JCO. - 2023. - Vol. 41. - № 36. -P. 397784.

87. Ripretinib versus sunitinib in gastrointestinal stromal tumor: ctDNA biomarker analysis of the phase 3 INTRIGUE trial / S. Bauer, R. Jones, S. George, H. Gelderblom [et al.] // Nature Medicine. - 2024. - Vol. 30. - P. 498-506.

88. The INSIGHT study: a randomized, Phase III study of ripretinib versus sunitinib for advanced gastrointestinal stromal tumor with KIT exon 11 + 17/18 mutations / S.George, J. Blay, P. Chi, R. Jones [et al.] // Future Oncol. - 2024. - Vol. 20. - № 27. -

P. 1973-1982.

89. Long-term follow-up results of the multicenter phase II trial of regorafenib in patients with metastatic and/or unresectable GI stromal tumor after failure of standard tyrosine kinase inhibitor therapy / E. Ben-Ami, C. Barysauskas, M. Mehren [et al.] // Annals of Oncology. - 2016. - Vol. 27. - P. 1794-1799.

90. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib: an international, multicentre, prospective, randomised, placebo controlled phase 3 trial (GRID) / G. Demetri, P. Reichardt, Y. Kang [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 26. - P. 1-17.

91. Avapritinib Versus Regorafenib in Locally Advanced Unresectable or Metastatic GI Stromal Tumor: A Randomized, Open-Label Phase III Study / Y. Kang, S. George, R. Jones [et al.] // JCO - 2021. - Vol. 39. - № 28. - P. 3128-3140.

92. A phase II trial of regorafenib in patients with metastatic and/ or a unresectable gastrointestinal stromal tumor harboring secondary mutations of exon 17 / Y. Chun-

Nan, Ch. Ming-Huang, Ch.Yen-Yang [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 27. -

P. 44121-44130.

93. Switch Control Inhibition of KIT and PDGFRA in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor: A Phase I Study of Ripretinib / F. Janku, A. Raza, P. Chi [et al.] // JCO. - 2020 - Vol. 38. - № 28. - P. 3294-3311.

94. Clinical Activity of Ripretinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor Harboring Heterogeneous KIT/PDGFRA Mutations in the Phase III INVICTUS Study / S. Bauer, M. Heinrich [et al.] // Clin Cancer Res. - 2021 - Vol. 27. - № 23. - P. 6333-6342.

95. Bauer, S. Ripretinib Versus Sunitinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor After Treatment With Imatinib (INTRIGUE): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial / S. Bauer, L. Robin J.-Y. Jones, H. Blay, S. Gelderblom, P. George, M. Schöffski, J. von Mehren, R. Zalcberg, Y.-K. Kang, A. Albiruni Razak, T. Jonathan Steven A. Attia, C. Le, S. Ying, J. Meade, T. Wang, L. Matthew

R. Sherman, M.C. Heinrich

// Journal of Clinical Oncology. - 2022. - Vol. 40. - № 34. - P. 3918-3928.

96. Muhlenberg, T. ATP-Binding Pocket/Activation Loop Mutations in GI Stromal Tumor: Emerging Mechanisms of Kinase Inhibitor Escape / T. Muhlenberg, J. Falkenhorst, D. Krzeciesa [et al.] // J Clin Oncol. - 2024. - Vol. 42. - № 12. - P. 14391449.

97. Avapritinib in unresectable or metastatic PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumours: Long term efficacy and safety data from the NAVIGATOR phase I trial / R. Jones, C. Serrano, M. Mehren [et al.] // European Journal of Cancer. - 2021 - P. 132142.

99. Circulating tumor DNA analysis of the phase III VOYAGER trial: KIT mutational landscape and outcomes in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor treated with avapritinib or regorafenib / C. Serrano, S. Bauer, D. Gómez-Peregrina [et al.] // Annals of Oncology. - 2023. - Vol. 34. - № 7. - P. 615-625.

100. Activity and safety of the multi-target tyrosine kinase inhibitor cabozantinib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumour after treatment with imatinib and sunitinib: European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase II trial 1317 'CaboGIST' / P. Schoffski, O. Mir, B. Kasper [et al.] // European Journal of Cancer.

- 2020 - Vol. 134. - P. 62-74.

101. A multicenter, dose-finding, phase 1b study of imatinib in combination with alpelisib as third-line treatment in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor / M. Pantaleo, M. Heinrich, A. Italiano [et al.] // BMC Cancer. - 2022. - Vol. 22. - № 1.

- P. 511.

102. Preferential MGMT methylation could predispose a subset of KIT/PDGFRA-WT GISTs, including SDH-deficient ones, to respond to alkylating agents / R. Ricci, M. Martini, G. Ravegnini [et al.] // Clinical Epigenetics. - 2019. - Vol. 11. - №№ 2. - P. 1- 11.

103. Preferential MGMT hypermethylation in SDH- deficient wild-type GIST / O. Giger, R. Hoopen, D. Shorthouse [et al.] // J Clin Pathol. - 2024. - Vol. 77. - P. 34 -39.

104. Abnormal MGMT Promoter Methylation in Gastrontestinal Stromal Tumors: Genetic Susceptibility and Association with Clinical Outcome / L. lou, W. Zhang, J. Li [et al.] // Cancer Manag Res. - 2020. - Vol. 12. - № 12. - P. 9941-9952.

105. Establishment of Patient-derived Succinate Dehydrogenase deficient Gastrointestinal Stromal Tumor Models for Predicting Therapeutic Response / M. Yebra, S. Bhargava, A. Kumar [et al.] // Clin Cancer Res. - 2022. - Vol. 28. - № 1. - P. 187200.

106. Park, J. Rare Occurrence of Microsatellite Instability in Gastrointestinal Stromal Tumors / J. Park, H. Sul, J. Kim // Medicina. - 2021. - Vol. 57. - № 174. - P. 1-8.

107. A Randomized Phase II Study of Nivolumab Monotherapy or Nivolumab Combined with Ipilimumab in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors / A. Singh, J. Hecht, L. Rosen [et al.] // Clin Cancer Res. - 2022. - Vol. 28. - P. 84-94.

108. A multicenter, randomized, noncomparative, phase II study of nivolumab ± ipilimumab for patients with metastatic sarcoma (Alliance A091401): expansion cohorts and correlative analyses / N. Seligson, J. Chen, A. Goodrich [et al.] // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2024. -Vol. 12. - P. 1-13.

109. Tumor DNA methylation profiles correlate with response to anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor monotherapy in sarcoma patients / A. Starzer, A. Berghoff, R. Hamacher [et al.] // J Immunother Cancer. - 2021. - Vol. 9. - № 3. - P. e001458.

110. Succinate dehydrogenase mutation underlies global epigenomic divergence in gastrointestinal stromal tumor / J. Killian, S. Kim, M. Miettinen [et al.] // Cancer Discov. - 2013. - Vol. 3. - № 6. - P. 648-657.

111. Durable response to combination immunotherapy using nivolumab and ipilimumab in metastatic succinate dehydrogenase (SDH)-deficient gastrointestinal stromal tumour / O. Klein, J. Palmer, A. Behren [et al.] // Eur J Cancer. - 2023. - Vol. 22. - P. 1-6.

112. Durable tumor regression in highly refractory metastatic KIT/PDGFRA wild-type GIST following treatment with nivolumab / B. Schroeder, K. Kohlia, R. Malleyc [et al.] / Oncoimmunology. - 2020. - Vol. 9. - № 1 - P. 1-6.

113. Claessens, A. Metastatic succinate dehydrogenase deficient gastrointestinal stromal tumor treated with chemotherapy and immune checkpoint inhibitor // A. Claessens, J. Plaza, J. Blay / Fronties in Oncology. - 2025. - Vol. 15. - P. 1-5.

114. Stratakis, C. The triad of paragangliomas, gastric stromal tumours and pulmonary chondromas (Carney triad), and the dyad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas (Carney-Stratakis syndrome): molecular genetics and clinical implications /

C. Stratakis, J. Carney. // J Intern Med. - 2009 - Vol. 266. № 1. - P. 43-52.

115. Aberrant DNA hypermethylation of SDHC: a novel mechanism of tumor development in Carney triad / F. Haller, E. Moskalev, F. Faucz [et al.] // Endocr Relat Cancer. - 2014. - Vol. 21. № 4. - P. 567-577.

116. Thomas C et al. Gastric Stromal Tumors in Carney Triad Are Different Clinically, Pathologically, and Behaviorally From Sporadic Gastric Gastrointestinal Stromal

Tumors: Findings in 104 Cases / L. Zhang, C. Thomas [et al.] // Am J Surg Pathol. -2010. - Vol. 34. - № 1. - P. 53-64.

117. Miettinen, M. Gastrointestinal stromal tumors in patients with neurofibromatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic study of 45 cases / M. Miettinen, J.F. Fetsch, L.H. Sobin, J. Lasota // Am J Surg Pathol. - 2006. -Vol. 30. - № 1. - P. 90.

118. Mussi, C. Therapeutic consequences from molecular biology for gastrointestinal stromal tumor patients affected by neurofibromatosis type 1 / C. Mussi, H.U. Schildhaus, A. Gronchi, E. Wardelmann, P. Hohenberger // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - № 14. - P. 4550.

119. Абухайдар, О.Б. Синдром нейтрофиброматоза 1-ого типа, ассоциированный с гастроинтестинальной стромальной опухолью / О.Б. Абухайдар, Д.А. Филоненко, П.П. Архири, А.А. Мещеряков, С.Н. Неред, И.С. Стилиди // Современная онкология. - 2015. - Т. 17. - № 2. - С. 26-29.

120. Molecular subtypes of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumors: a report from the National Institutes of Health Gastrointestinal Stromal Tumor Clinic / S. Boikos, A. Pappo, J. Killian [et al.] // JAMA Oncol. - 2016. - Vol. 2. - № 7 - P. 922928.

121. Филоненко, Д.А. SDH-DEFICIENT-гастроинтестинальные стромальные опухоли: парадоксальный эффект иматиниба / Д.А. Филоненко, А.А. Мещеряков, П.П. Архири, М.П. Никулин, Е.С. Колобанова // Современная онкология. - 2020. -Т. 22. - № 2. - С. 133-136.

122. Increased Risk of Additional Cancers Among Patients with Gastrointestinal Stromal Tumors: A Population-Based Study / J. Murphy, G. Ma, J. Baumgartner [et al.] / Cancer. - 2015. - Vol. 121. - № 17. - 2960-2967.

123. Occurrence of other malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumors / A. Agaimy, P. Wünsch, L. Sobin, J. Lasota [et al.] // Semin Diagn Pathol. - 2006. -Vol. 23 - P. 120-129.

124. Frequence, Spectrum and Prognostic Impact of Additional Malignancies in Patients With Gastrointestinal Stromal Tumors / K. Kramer, S. Wolf, B. Mayer [et al.] // Neoplasia. - 2015. - Vol. 17. - P. 134-140.

125. Survival of patients with multiple primary malignancies: a study of783 patients with gastrointestinal stromal tumor / R. Pandurengan, G, Dumont, D. Araujo [et al.] // Ann Oncol. - 2010. - Vol. 21. - P. 2107-2111.

126. Other malignant neoplasms in patients with gastrointestinal stromal tumors (GIST) / W. Ruka, P. Rutkowski, Z. Nowecki [et al.] // Med Sci Monit. - 2004. - Vol. 10. - P. 13-14.

127. Coexistence of gastrointestinal stromal tumours (GIST) and malignant neoplasms of different origin: Prognostic implications / N. Vassos, A. Agaimy, W. Hohenberger [et al.] // Int J Surg. - 2014. - Vol. 12. - № 5. - 371-377.

128. Prognostic analysis of gastric gastrointestinal stromal tumor with synchronous gastric cancer // M. Lin, J. Lin, C. Huang [et al.] / World Journal of surgical oncology. -2014. - Vol. 12. - P. 25.

129. Sugimura, T. Tumor production in the glandular stomach and alimentary tract of the rat by N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidine / T. Sugimura, S. Fugimura, T. Baba // Cancer Res. - 1970. - Vol. 30. - P. 455-465.

130. Dual tumours in the GI tract: synchronous and metachronous stromal (GIST) and epithelial/neuroendocrine neoplasms / E. Kover, Z. Faluhelyi, B. Bogner [et al.] // Magy Onkol. - 2004. - Vol. 48. - P. 315-321.

131. Prospective observational study of imatinib therapy in Japanese patients with advanced gastrointestinal stromal tumors: long-term follow-up and second malignancy / T. Kanda, T. Ishikawa, S. Hirota [et al.] // Jpn J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 42. - P. 578585.

132. Giuliani, J. Gastrointestinal stromal tumors and second primary malignancies before and after the introduction of imatinib mesylate / J. Giuliani, A. Bonetti // Chin J Cancer Res. - 2013. - Vol. 25. - № 5. - P. 486-487.

133. Long-term survival among patients with gastrointestinal stromal tumors diagnosed after another malignancy: a SEER population-based study / C. Shen, C. Wang, T. He [et al.] // World Journal of Surgical Oncology. - 2020. - Vol. 18. - № 88. - P. 1-12.

134. Second Primary Tumors in Patients with Gastrointestinal Stromal Tumors: A Single-Center Experience / M. Kocer, S. Muallao, B. Cetin [et al.] // Medicina. - 2021. -Vol. 57. - № 494. - P. 1-13.

135. The incidence of second primary malignancies after gastrointestinal stromal tumor before and after the introduction of imatinib mesylate / K. Phan, K. Martires, D.E. Kurlander [et al.] // Transl Cancer Res. - 2014. - Vol. 3. - № 2. - P. 152.

136. Первично-множественные злокачественные новообразования при стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта / Д. Филоненко, О. Абухайдар, К. Воронцова, [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2015 -С. 22-29.

137. Simultaneous renal clear cell carcinoma and gastrointestinal stromal tumor in one case / Jin Wen, Han-Zhong li, Zhi Gang [et al.] // Urology Annals. - 2013. - Vol. 5. -№ 2. - P. 122-123.

138. Au, W. Papillary renal cell carcinoma and gastrointestinal stromal tumor: a unique association / W. Au, K. Ho, T. Shek // Annals of oncology. - 2004. - Vol. 15. - № 5. -P. 843-844.

139. Novartis Glivec (imatinib mesylate tablets): JPN prescribing information (online). Available online: http://product.novartis.co.jp/gli/pi/pi glitab.pdf.

140. Miettinen, M. Succinate degidrogenase deficient gastrointestinal stromal tumors (GISTs) / M. Miettinen, J. Lasota // Int J Biochem Cell Biol. - 2014. - P. 514-519.

141. Jiang, Q. A novel germline mutation in SDHA identified in a rare case of gastrointestinal stromal tumor complicated with renal cell carcinoma / Q. Jiang, Y. Zhang // Int J Clin Exp Pathol. - 2015. - Vol. 8. - № 10. - P. 12188-12197.

142. Frequency, localization, and types of gastrointestinal stromal tumor associated neoplasia / J. Waidhauser, A. Bornemann, M. Trepel [et.al.] // World J Gastroenterol. -2019. - Vol. 25. - № 30. - P. 4261-4277.