Структурная реорганизация предстательной железы крыс с индуцированной доброкачественной гиперплазией при воздействии соединений фенольного и стероидного типов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Низомов Сирожиддин Ашуралиевич

• Низомов Сирожиддин Ашуралиевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Низомов Сирожиддин Ашуралиевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология доброкачественной гиперплазии предстательной железы и ее связь с коморбидными заболеваниями

1.2. Строение предстательной железы в норме

1.3. Патоморфологические особенности структурных изменений в предстательной железе при доброкачественной гиперплазии

1.4. Внутриклеточные и молекулярные аспекты патогенеза доброкачественной гиперплазии предстательной железы

1.5. Роль оксидативного стресса и воспаления в патогенезе доброкачественной гиперплазии предстательной железы

1.6. Животные модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы

1.7 Методы и средства фармакологической коррекции доброкачественной гиперплазии предстательной железы

1.8 Фенольные и стероидные соединения как источник поиска новых простатопротекторных агентов

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Изучаемые и референсные соединения

2.3. Экспериментальные модели

2.4. Методы исследования

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Патоморфологический анализ дозозависимого гиперпластического эффекта тестостерона в предстательной железе крыс

3.2. Структурная реорганизация предстательной железы крыс

в тестостероновой модели доброкачественной гиперплазии при введении изучаемых соединений

3.3. Морфометрический анализ изменений основных структурных компартментов предстательной железы крыс в тестостероно-

вой модели доброкачественной гиперплазии

3.4. Структурная реорганизация предстательной железы крыс в сульпиридной модели доброкачественной гиперплазии

при введении изучаемых соединений

3.5. Морфометрический анализ изменений основных структурных компартментов предстательной железы крыс в сульпиридной модели доброкачественной гиперплазии

3.6. Влияние соединений на показатели антиоксидантного статуса крыс в тестостероновой и сульпиридной моделях доброкачественной гиперплазии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурная реорганизация предстательной железы крыс с индуцированной доброкачественной гиперплазией при воздействии соединений фенольного и стероидного типов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее распространенных урологических заболеваний у мужчин. Заболеваемость ДГПЖ мужского населения в год составляет 15 человек на 1000, при этом у мужчин в возрасте 45 - 49 лет она определяется на уровне 3 человека на 1000, а к 75-79 годам увеличивается до 38 человек на 1000 (Пушкарь Д.Ю. и др., 2018; Золотухин О.В. и др., 2022). В связи с высокой заболеваемостью и ограниченным выбором конвенциональных препаратов для профилактики и лечения ДГПЖ, поиск эффективных и безопасных агентов с простатопротекторной активностью является социально значимой задачей.

Клинически ДГПЖ определяется как незлокачественный гиперпластический процесс, который развивается в железистом эпителии и строме транзи-торной зоны железы, преимущественно в ее периуретральной области (McNeal, 1990). Особенностью ДГПЖ является ее бессимптомное течение на ранней, патогенетической, стадии. Со временем увеличение объема простаты приводит к обструкции шейки мочевого пузыря и уретры, что вызывает расстройство мочеиспускания, существенно снижающее качество жизни пациентов и требующее симптоматической терапии (La Vignera S. et al., 2016; Kim J. H. et al., 2019; Cannarella R. et al., 2021). Причины и патогенетические механизмы ДГПЖ до сих пор точно не установлены. Считается, что они тесно связаны с общим возрастным изменением эндокринных функций, ослаблением энергетических процессов в тканях, с персистирующим воспалением и окислительным стрессом (Тюзиков И.А. и др., 2016; Братчиков О.И. и др., 2020; La Vignera S. et al., 2016; Madersbacher S. et al., 2019; Hata, J. et al., 2023). Выявлена связь ДГПЖ с метаболическим синдромом, ожирением, сахарным диабетом 2 типа, урогенитальными воспалительными заболеваниями (Тюзиков И.А. и др., 2015; Cannarella R. et al., 2021; Wang Y.B. et al., 2022). Однако определяющую роль в развитии гиперпластических процессов в простате играет возрастное снижение тестикулярного тестостерона, влекущее за собой нарушение гормонального баланса между андрогенами с одной стороны и эстрогенами и про-лактином с другой.

Сложный характер патогенеза ДГПЖ, его зависимость от эндокринных, возрастных и коморбидных факторов, а также ограниченная доступность ауто-псийного материала на ранней стадии болезни, обусловили недостаточную разработанность вопросов, связанных с исследованием начальных патоморфо-логических изменений в периуретральном отделе простаты. Немаловажной причиной в данном случае являлось отсутствие в течение долгого времени адекватных животных моделей, близких к патогенезу ДГПЖ человека. Указанные выше обстоятельства явились основными причинами отставания в разработке эффективных препаратов для патогенетической терапии, несмотря на высокую потребность в таких средствах. В связи с этим актуальной задачей является поиск и изучение структурных особенностей действия новых соединений в ПЖ с использованием экспериментальных моделей с гормональной индукцией ДГПЖ, близких по патогенезу к человеку.

Степень разработанности темы исследования. В последние десятилетия был достигнут существенный прогресс в исследовании молекулярных аспектов патогенеза ДГПЖ непосредственно в ткани простаты. Установлено, что ключевым звеном в инициации гиперпластического процесса является активация внутрипростатической 5а-редуктазы (5a-P), вызванная возрастным дисбалансом гормонов (андрогенов, эстрогенов и пролактина). Основной функцией фермента является превращение поступающего в простату тестостерона в более активный дигидротестостерон (ДГТ), который является основным андрогеном простаты (95%) и контролирует в ней клеточное деление за счет высокого сродства к андрогеновым рецепторам (AR) (La Vignera S. et al., 2016). Данный тип рецепторов относится к семейству гормон-индуцибельных транскрипционных факторов, которые передают сигнал в ядро генам андро-ген-респонсивного элемента (Nicholson T.M., Ricke W.A., 2011). Экспрессия последних оказывает существенное влияние на стромально-эпителиальные взаимоотношения в ПЖ, приводя к изменениям секреции паракринных и ауто-кринных факторов, регулирующих рост, дифференцировку и ремоделирова-ние ткани простаты (Nicholson T.M., Ricke W.A., 2011). Общая направленность структурных изменений в железистом эпителии периуретральной зоны выражается в появлении новых центров пролиферации, а в строме - в формировании фибромышечных узлов. Увеличению клеточной массы простаты в

значительной степени способствует антиапоптотическая активность ростовых факторов (Золотухин О.В. и др., 2022).

В настоящее время ведущее значение в терапии доброкачественных гиперпластических процессов простаты приобрели препараты таргетной терапии - ингибиторы 5а-редуктазы (5а-РИ), действие которых в большей степени отвечает специфическому патогенезу ДГПЖ. К препаратам этой группы относятся два синтетических азастероида - финастерид и дутастерид (Наумов Н.П. и др., 2021). Финастерид, являющийся специфическим ингибитором простато-специфической изоформы фермента - 5а-редуктазы 2 типа (5a-P2), снижает уровень внутрипростатического ДГТ на 60-85% и уменьшает рост простаты человека на 20% (Welén K., Damber, J.E., 2022). Вместе с тем, отмечается, что ингибиторы 5a-P при длительной курсовой терапии вызывают расстройства половой функции в виде снижения либидо, нарушения эякуляции, гинекомастию и др. (Галушкин А.А. и др., 2020; Pérez R.P. et al., 2019; Yu Z.J. et al., 2020). Кроме того, часть пациентов (около 20%) остается нечувствительной к данным препаратам (Haile E.S. et al., 2024). В связи с этим, сохраняется актуальность поиска более эффективных и безопасных агентов для лечения ДГПЖ.

Этот поиск традиционно ведется среди соединений стероидной структуры, которая, очевидно, играет существенную роль в их антиандрогенном действии. Интерес вызывают также фенольные соединения, известные как модуляторы рецепторов стероидных гормонов, прежде всего эстрогенов (Kiyama R., 2017; León-González A.J. et al., 2021; Romanucci V. et al., 2024). Ценным источником потенциально перспективных простатопротекторов остаются растительные соединения, проявляющие в ткани простаты противовоспалительный, противоотечный, спазмолитический и антиоксидантный эффекты. Предполагается, что подобные агенты с полифункциональной активностью будут оказывать положительное модулирующее влияние на процессы ремоделиро-вания стромы и железистого эпителия ПЖ в условиях гиперпластического процесса (Cabeza M. et al., 2016; Kwon Y., 2019; Rossanese M. et al., 2019; Blair H.A., 2022).

В данной работе в качестве целевых агентов взяты соединения феноль-ного и стероидного типов, при выборе которых определяющими являлись: низкая токсичность, антипролиферативная активность и сопутствующие фармакологические эффекты, имеющие существенное значение в комплексной

терапии ДГПЖ (противовоспалительный, антиоксидантный). В качестве изучаемых соединений были взяты пространственно-затрудненные фенолы -бензилтиододекан (Т-ДД) и додецилтиометилгидрохинон (ТФ-15) (Просенко А.Е. и др., 2006), а также стероидные соединения - глицирризиновая кислота (в виде динатриевой соли, ГКс), дезоксихолевая кислота (ДХК) и ее 3-замещенные 1,2,4-оксадиазольные производные с метильным (Р-364) и фенильным (Р-365) заместителями (последние синтезированы в НИОХ СО РАН). Проста-топротекторные свойства соединений изучали на тестостероновой и сульпи-ридной моделях ДГПЖ. Первая модель соответствует наиболее распространенному у мужчин железистому фенотипу ДГПЖ, вторая модель ближе к стромальному или смешанному типу (Золотухин О.В. и др., 2022).

Цель исследования - изучить характер и выраженность структурной реорганизации железистого эпителия и стромы предстательной железы при действии соединений фенольного и стероидного типов у крыс с индуцированной доброкачественной гиперплазией предстательной железы разного генеза.

Задачи исследования:

1. Провести патоморфологический и морфометрический анализ предстательной железы крыс после введения разных доз тестостерона и сульпи-рида.

2. В модели ДГПЖ, индуцированной тестостероном, изучить патомор-фологические изменения предстательной железы крыс после введения Т-ДД, ТФ-15, ГКс, ДХК и ее метильного и фенильного оксадиазольных производных, сравнить с действием финастерида.

3. В модели ДГПЖ, индуцированной сульпиридом, изучить патоморфо-логические изменения предстательной железы крыс при действии Т-ДД и ГКс, сравнить с действием пермиксона.

4. Проанализировать изменения антиоксидантного статуса у животных с ДГПЖ, индуцированные тестостероном и сульпиридом, под воздействием изучаемых соединений.

Научная новизна. Впервые при изучении влияния соединений из класса пространственно затрудненных фенолов на структурную реорганизацию железистого эпителия и стромы периуретрального отдела ПЖ крыс в моделях с гормональной индукцией ДГПЖ показано, что фенол Т-ДД существенно снижает выраженность гиперпластических изменений в железистом эпителии

простаты, не уступая по простатопротекторному действию финастериду и превосходя по эффективности гидрохинон ТФ-15.

Впервые получены данные о ремоделировании ПЖ под действием ДХК, ее метильного и фенильного 1,2,4-оксадиазольных производных в условиях экспериментальной ДГПЖ, свидетельствующие об их простатопротекторном действии. Показано, что данные соединения купируют пролиферативные процессы в железистом эпителии и строме железы аналогично финастериду. Выявленной особенностью стероидных агентов, по сравнению с фенольными, являются более заметные признаки атрофии эпителия, что выражается в увеличении количества слущенных клеток в просвете желез. У фенола Т-ДД обнаружено модулирующее действие на строму - уменьшение в тестостероновой и увеличение в сульпиридной моделях, что указывает на его возможную про -эстрогенную активность.

Впервые в условиях экспериментальных моделей ДГПЖ исследовано влияние изучаемых соединений на показатели окислительного стресса и анти-оксидантного статуса в сыворотке крови животных. Показано, что 60-дневное введение сульпирида приводит к значимому повышению малонового диальде-гида (МДА). В этих условиях Т-ДД и ГКс проявляют антиоксидантный эффект. Введение тестостерона на протяжении 30-ти дней не вызывает значимых изменений в концентрации маркеров окислительных процессов. На этом фоне выявлено усиление активности каталазы под действием ДХК.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания об особенностях структурных изменений в железистом и стромальном ком-партментах ПЖ крыс при моделировании ДГПЖ, возникающих под влиянием изучаемых фенольных и стероидных соединений. Уточнены простатопротек-торные эффекты изученных агентов. В результате патоморфологического исследования на тестостероновой модели ДГПЖ выявлены соединения-лидеры - Т-ДД, ДХК и ее метильное и фенильное оксадиазольные производные - которые могут рассматриваться как перспективные агенты в отношении наиболее распространенной железистой формы ДГПЖ. Результаты патоморфологи-ческого исследования и данные морфометрического анализа показывают, что соединения-лидеры не уступают финастериду и пермиксону по выраженности антигиперпластического эффекта в эпителии, что позволяет с высокой вероятностью предполагать способность изучаемых соединений ингибировать 5а-?,

как один из механизмов действия. В работе показана высокая перспективность ДХК как новой синтетической платформы, которую можно использовать для получения новых производных с простатопротекторной активностью и плей-отропными эффектами. Малотравматичная модификация тестостероновой модели ДГПЖ пригодна для скрининга простатотропных свойств новых соединений.

Методология и методы исследования. Особенности структурной реорганизации ткани предстательной железы под действием изучаемых соединений исследовали на двух моделях с гормональной индукцией пролифера-тивных процессов в ПЖ крыс. В качестве основной для всех соединений использовали модель ДГПЖ, индуцированную 30-дневным введением тестостерона пропионата. Высокая доза андрогена усиливает активность 5а-? и приводит к активации сигнального пути АR. Оптимальная доза и режим введения гормона были выбраны в результате предварительного эксперимента. Дополнительно два соединения (фенол Т-ДД и стероид ГКс) исследовали на сульпи-ридной модели ДГПЖ, в которой передача сигналов на АR опосредуется ги-перпролактинемией, развивающейся в ответ на 60-дневное введение нейролептика сульпирида (Боровская Т.Г. и др., 2013, 2014). В данном случае выбор Т-ДД и ГКс был связан с тем, что эти соединения не изучались ранее в суль-пиридной модели. Основным методом исследования простатопротекторных эффектов была световая микроскопия гистологических препаратов дорсолате-ральной доли ПЖ с морфометрическим анализом ее основных структурных компартментов (объемная плотность железистого эпителия, стромы и просвета канальцев). В рамках обеих моделей ДГПЖ с помощью стандартных биохимических наборов оценивали влияние агентов на показатели окислительного стресса и антиоксидантного статуса животных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В условиях экспериментальной ДГПЖ, индуцированной тестостероном, введение фенольных соединений вызывает аналогичные финастериду структурные изменения в железистой ткани предстательной железы крыс, которые выражаются в уменьшении папиллярной гиперплазии железистого эпителия и нормализации просвета желез в дорсолатеральном отделе простаты крыс. Наиболее выраженный эффект, не уступающий эффектам финастерида и пермиксона, проявляет Т-ДД, тогда как гидрохинон ТФ-15 обладает лишь

умеренной активностью. В сульпиридной модели, в отличие от тестостероно-вой, Т-ДД повышает объемную плотность стромы при сохранении антигипер-пластического эффекта в железистом эпителии.

2. В условиях экспериментальной ДГПЖ, индуцированной тестостероном, введение ДХК и ее оксадиазольных производных Р-364 и Р-365 вызывает однонаправленные с финастеридом изменения в железистом и стромальном компартментах ПЖ, при этом характер ремоделирования простаты зависит от структуры соединения. ДХК существенно снижает объемную плотность не только эпителия, но и стромы и вызывает более выраженные дегенеративные изменения в ацинусах простаты. Действие ее производных на эпителий и строму ПЖ носит более мягкий, нормализующий характер.

3. В тестостероновой и сульпиридной моделях ДГПЖ введение тритер-пеноида ГКс способствует снижению выраженности аденоматозных нарушений в предстательной железе, но существенно в меньшей степени, чем введение финастерида и пермиксона.

4. Изучаемые соединения не стимулируют перекисное окисление в крови крыс с ДГПЖ, а ДХК, Т-ДД и ГКс усиливают активность каталазы.

Степень достоверности результатов диссертации. В работе использованы экспериментальные модели, рекомендованные для проведения доклинических исследований, в том числе модели ДГПЖ на крысах, патогенетически близкие к ДГПЖ человека. Применялись общепринятые методы гистологической обработки аутопсийного материала и современные методы патоморфо-логического исследования с использованием гистохимических и морфометри-ческих методов анализа тканей. При проведении биохимического анализа сыворотки крови использовали стандартные наборы реактивов. Все исследования выполняли с использованием современного сертифицированного оборудования. Статистический анализ результатов проведен с помощью современных компьютерных методов обработки данных.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены в виде устных докладов на всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2017); Восьмой всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2018); на конкурсах научных работ

студентов и аспирантов НИОХ СО РАН (Новосибирск, 2018, 2019); на научно-практической конференции по медицинской химии «МедХимРар-21» (Химки, 2021); на конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (Томск, 2020).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 2 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, получен 1 патент.

1. Низомов С.А., Сорокина И.В., Жукова Н.А., Толстикова Т.Г., Семенов Д.Е., Просенко А.Е. Морфологическая оценка простатотропной активности (3,5-диметил-4-гидрокси) бен-зилтиододекана на модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2019. - Т. 167, № 6. - С. 772776.

2. Низомов С.А., Сорокина И.В., Жукова Н.А., Борисов С.А., Толстикова Т.Г., Семенов Д.Е., Бакарев М.А. Простатотропное действие динатриевой соли глицирризиновой кислоты при моделировании доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2020. - Т. 169, № 1. - С. 124-129.

3. Сорокина И.В., Попадюк И.И., Жукова Н.А., Низомов С.А., Мешкова Ю.В., Баев Д.С., Борисов С.А., Саломатина О.В., Толстикова Т.Г., Салахутдинов Н.Ф. 1,2,4-Оксадиа-зольные производные дезоксихолевой кислоты, обладающие простатопротекторным действием, гипохолестеринемической и противовоспалительной активностями. Патент на изобретение RU 2750488 С1, Опубликован 28.06.2021, Бюл. 19.

4. Popadyuk I.I., Nizomov S.A., SalomatiM O.V., Zhukova N.A., Sorokina I.V., Salakhutdi-nov N.F. Synthesis and biological activity of 1,2,4-oxadiazoles of glycyrrhetinic and deoxycholic acids // 3rd Russian conference on medicinal chemistry «Med. Chem. Russia 2017». - Kazan, 2017. - P. 160.

5. Низомов С.А., Попадюк И.И., Саломатина О.В., Жукова Н. А., Сорокина И. В., Салахутдинов Н.Ф. Синтез и противовоспалительная активность 1,2,4-оксадиазолов глицирре-товой и дезоксихолевой кислот // Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные проблемы органической химии». - Новосибирск, 2017. - С. 239.

6. Низомов С. А. Простатотропная активность соединений растительного и синтетического происхождения на пролактин-зависимой модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы у крыс // Материалы Восьмой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов. - Новосибирск, 2018. - С. 98-99.

7. Низомов С.А., Мешкова Ю. В., Сорокина И.В., Жукова Н.А., Толстикова Т.Г., Просенко О.И., Кандалинцева Н.В. Протективные эффекты (3,5-диметил-4-гидрокси)бензил-тиододекана в предстательной железе крыс в модели доброкачественной гиперплазии простаты, индуцированной тестостероном // Сборник материалов конгресса молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины». - Томск, 2020. - С 502505.

8. Мешкова Ю. В., Низомов С.А., Сорокина И.В., Жукова Н.А., Просенко О.И., Кандалинцева Н.В., Толстикова Т.Г. Влияние (3,5-диметил-4-гидрокси) бензилтиододекана на метаболический профиль сыворотки крови крыс в модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Сборник материалов конгресса молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины». - Томск, 2020. - С 496-498.

9. Мешкова Ю. В., Низомов С. А. Сравнительный простатопротекторный эффект окса-диазольных производных дезоксихолевой кислоты и финастерида у крыс с индуцированной гиперплазией предстательной железы // Материалы 59-ой Международной научной студенческой конференции «Медицина. Психология». - Новосибирск, 2021. - С. 12.

10. Низомов С.А. Новые политаргетные простатопротекторные агенты на основе желчных кислот. Сборник материалов Весенней школы-конференции ХимРар по медицинской химии (МедХимРар-21). - Химки: Группа компаний ХимРар, 2021. - 86 с.

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в

планировании и разработке дизайна исследования, формулировке цели и задач, определении методологического подхода для их решения, интерпретации основных результатов. Автором самостоятельно выполнены поиск и анализ литературы, проведены эксперименты на животных, изготовлены гистологические препараты, проведена статистическая обработка результатов, подготовлена рукопись к защите. Морфологический анализ материала выполнен самостоятельно под руководством в.н.с. лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН, д.м.н. Жуковой Н.А.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология доброкачественной гиперплазии

предстательной железы и ее связь с коморбидными заболеваниями

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) - распространенное урологическое заболевание у мужчин пожилого и старческого возраста. Заболеваемость ДГПЖ среди урологических больных в возрасте старше 50 лет составляет до 50%, а при увеличении возраста до 80 лет и более распространенность ДГПЖ увеличивается до 80% - 90% (Kim J. H. et al., 2019; Lokeshwar S.D. et al., 2019; Madersbacher S. et al., 2019). Популяционное исследование показало, что в США уже в возрасте 40-49 лет 13% мужчин страдают от синдрома нижних мочевых путей (СНМП) средней и тяжелой степени (Madersbacher S. et al., 2019). Российские эпидемиологические исследования указывают на постепенное увеличение заболеваемости ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте до 80 лет (Korneyev I.A. et al., 2016; Калинина С.Н. и др., 2018; Пушкарь Д.Ю. и др., 2018).

В настоящее время по затратам на лечение ДГПЖ входит в первую десятку значимых и дорогостоящих заболеваний у мужчин старше 50 лет (Ulchaker J.C. et al., 2018). Ежегодные прямые и косвенные расходы, связанные с лечением ДГПЖ, оцениваются в США в 4 миллиарда долларов (Ulchaker J.C. et al., 2018), а в Великобритании - более 180 миллионов фунтов стерлингов (Wu D.B. et al., 2018). В России высокие затраты на лечение связывают с недостаточной эффективностью медикаментозной терапии и частой необходимостью оперативного вмешательства (Пушкарь Д.Ю. и др., 2018). Таким образом, ДГПЖ относится к важнейшим социально значимым заболеваниям в мире.

Особенностью ДГПЖ является то, что возрастная динамика заболеваемости коррелирует с динамикой многих процессов, ассоциированных со старением организма. Согласно современным представлениям (Тюзиков И.А. и др., 2016, Золотухин О.В. и др., 2022), возрастное снижение гормональной секреции является основной причиной перестройки метаболических процессов в клетках и тканях, что приводит к снижению их функциональной активности и морфологическим изменениям в ПЖ. В случае ДГПЖ ведущая роль в гормональном дисбалансе отводится половым гормонам, а также пролактину и

кальцитонину (Тюзиков И.А. и соавт., 2016).

Основными мужскими половыми гормонами, участвующими в развитии и функционировании ПЖ, являются андрогены - тестостерон (Т) и ДГТ. Половые стероиды являются регуляторами контроля клеточной пролиферации в тканях-мишенях, в том числе в предстательной железе, что обуславливает их основополагающий вклад в патогенез ДГПЖ. Так показана положительная связь между концентрацией ДГТ и его метаболитов в сыворотке крови и ткани ПЖ и риском развития ДГПЖ (Roehrborn C.G., 2008; Nicholson T.M., Ricke W.A., 2011; Vignozzi L. et al., 2014; Madersbacher S. et al., 2019).

В последнее время активно обсуждается роль гиперинсулинемии и ожирения в патогенезе возрастных гиперпластических патологий (Cannarella R. et al., 2021; Wang Y.B. et al., 2022). В результате многоцентрового исследования Southern Community Cohort Study, проведенного в 2011 г. в США (7318 мужчин в возрасте 40-79 лет), было показано, что симптомы СНМП у мужчин достоверно ассоциируются с увеличением возраста, индекса массы тела, снижением физической активности и клиническим ожирением (Penson D.F. et al., 2011). В отечественной литературе указывается, что ожирение, инсулинорези-стентность и андрогенный дефицит - сопутствующие патологические состояния, существенно отягощающие клиническое течение СНМП/ДГПЖ как отдельно, так и в совокупности (Золотухин О.В. и др., 2022). Для больных сахарным диабетом 2-го типа, который сопровождается гиперинсулинемией, характерны большие размеры простаты и повышение риска развития ДГПЖ по сравнению со средними показателями в популяции (Wang Y.B. et al., 2022).

Одним из клинических проявлений гиперинсулинемии является увеличение объема жировой ткани. В связи с этим избыточная масса тела или ожирение могут быть факторами риска развития ДГПЖ. Показано, что увеличение индекса массы тела Кеттле (ИМТ) на 1 кг/м2 соответствует увеличению объема ПЖ на 0,41 мл, а у мужчин, страдающих ожирением II и III степени (ИМТ >35,0 кг/м2) риск развития ДГПЖ в 3,5 раза выше, чем у мужчин с нормальной массой тела (ИМТ <25,0 кг/м2). Ожирение, которое часто связано с хроническим воспалением и высоким уровнем провоспалительных цитокинов в крови (таких, как лептин, фактор некроза опухоли-альфа, C-реактивный белок, ин-терлейкины 6, 8 и 1ß), влияет на рост простатических клеток (Wang S. et al., 2012; De Nunzio C. et al., 2012; Калинченко С.Ю. и др., 2012; Zhang X. et al.,

2015; Gacci M. et al., 2015; Zhao S. et al., 2016; Wang Y.B. et al., 2022).

Метаболический синдром (МС) также рассматривается как фактор риска развития ДГПЖ. В ряде работ показано негативное влияние МС на клинико-морфометрические параметры и скорость прогрессирования ДГПЖ (Калин-ченко С.Ю. и др., 2012; Cannarella R. et al., 2021; Daher M. et al., 2023). Механизмы, ответственные за эту связь, различны. В частности, влияние МС может быть обусловлено резистентностью к инсулину, гормональными изменениями, атеросклерозом и местным воспалением. Влияние гиперинсулинемии на патогенез ДГПЖ связано с повышенной активностью рецептора IGF-1 (инсу-линоподобный фактор роста 1) в тканях ПЖ (Повелица Э.А., 2008; Cannarella R. et al., 2021). Также прослеживается прямая связь между быстрым прогрес-сированием ДГПЖ и высоким содержанием цитозольного кальция в гладких мышцах сосудов и нервных клетках, а также активацией симпатической нервной системы. Атеросклероз обуславливает ишемию тканей ПЖ и мочевого пузыря, что вызывает локальное увеличение продукции провоспалительных ци-токинов (Калинченко С.Ю. и др., 2012; Corona G. et al., 2014; Vignozzi L. et al., 2014; Hata, J. et al., 2023).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Низомов Сирожиддин Ашуралиевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов // Руководство. - М.: Медицина, 1990. - 384 с.

2. Автандилов, Г.Г. Основы количественной патологической анатомии / Г.Г. Автандилов // Учебное пособие. - М.: Медицина, 2002. - 240 с.

3. Балтина, Л.А. Перспективы создания новых противовирусных препаратов на основе глицирризиновой кислоты и ее производных (обзор) / Л.А. Балтина, Р.М. Кондратенко, Л.А. Балтина (мл.), О.А. Плясунова [и др.] // Хи-мико-фарм. Журнал, 2009. -43. - №10. - С. 3 -12.

4. Боровская, Т.Г. Влияние п-тирозола на морфологию и антиокси-дантно-прооксидантный баланс предстательной железы крыс при индуцированной сульпиридом доброкачественной гиперплазии / Т.Г. Боровская, С.И. Камалова, Н.А. Кривова, [и др.] // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2014. - Т. 99. - №5. - С. 38 - 43.

5. Боровская, Т.Г. Модификация сульпиридной модели ДГПЖ в изучении эффективности ее фармакотерапии / Т.Г. Боровская, С.А. Сергеева, В.В. Удут [и др.] // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2011. - Т. 151. - № 5. - С. 522 -528.

6. Боровская, Т.Г. Сравнительная оценка эффективности простатотроп-ных средств природного происхождения при экспериментальной доброкачественной гиперплазии предстательной железы / Т.Г. Боровская, Т.И. Фомина, Л.А. Ермолаева [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155. - №1. - С. 73-77.

7. Боровская, Т.Г. Экспериментальная оценка влияния изоборнилфено-лов на развитие ДГПЖ и редокс-потенциал клеток предстательной железы / Т.Г. Боровская, С.И. Камалова, А.В. Кучин [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология. 2021, т. 14, №3, стр. 18-26.

8. Виноградов, И.В. Оценка эффективности и переносимости комбинированной терапии симптомов нижних мочевых путей у пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы / И.В. Виноградов // Экспериментальная и клиническая урология. - 2021. -14(1). - С. 37-42.

9. Галушкин, А.А. Постфинастеридный синдром: наши представления

сегодня / А.А. Галушкин, Д.Г. Лихих, М.И. Коган // Вестник урологии. - 2020. - 8(2). - С. 50-54.

10. Дроговоз, С.М. Простатопротекторы: [справочник] / под ред. С.М. Дроговоз, В.В. Россихин, Т.А. Бухтиарова [и др.] // НФаУ. - Харьков: ООО ПП "Плеяда". - 2005. - 184с.: табл. - К 200-летию Национального фармацевтического университета.

11. Дурнова, Н.А. Использование лекарственного сырья солодки fGLYCYRRHIZA L., FABACEAE) в тибетской традиционной медицине (обзор) / Н.А. Дурнова, М.А. Березуцкий, А.А. Оглезнева, Л.Е Сигарева // Бюл. Бот. сада Сарат. гос. ун-та, 2017. - Том 15, вып. 1.

12. Емельянова, И.А. Антиоксидантная и биологическая активность ал-килтиометильных производных гидрохинона / И.А. Емельянова, Т.К. Богави-ева, А.Е. Просенко // Фенольные соединения: свойства, активность, инновации. Москва, 2018. - С. 71-74.

13. Зайцев, А.В., Тазовые расстройства у мужчин / А.В. Зайцев, А.О. Васильев // Методические рекомендации № 14, 2019. - С. 12-14.

14. Зенков, Н.К. Фенольные биоантиоксиданты / Н.К. Зенков, Н.В. Кан-далинцева, В.З. Ланкин [и др.] // Новосибирск: СО РАМН, 2003. - С. 248.

15. Зимичев, А.А. Оценка эффективности применения препарата сило-дозин 8 мг в терапии коморбидных пациентов с СНМП/ДГПЖ / А.А. Зимичев, Д.О. Гусев, Д.Ю. Лукьянова // Урология. - 2022. - 6. - С. 36-40.

16. Золотухин, О.В. Патогенетическое обоснование использования ингибиторов 5-альфа редуктазы в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы / О.В. Золотухин, А.В. Есин, Ю.Ю. Мадыкин // Экспериментальная и клиническая урология. - 2022. - № 3. - С. 94-101.

17. Ильченко, А.А. Желчные кислоты в норме и при патологии / А.А. Ильченко // Ж. гастероэнтерология и экспериментальная и клиническая. 2010. №04.

18. Калинина, С.Н. Диагностика и лечение симптомов нижних мочевых путей и эректильной дисфункции у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы \ С.Н. Калинина, О.О. Бурлака, М.С. Александров, П.С. Выдрин // Урологические ведомости. - 2018. - Т.8. - №1. - С. 26-33.

19. Калинченко, С.Ю. Метаболический синдром и доброкачественная гиперплазия предстательной железы: единство патофизиологических

механизмов и новые перспективы патогенетической терапии / С.Ю. Калин-ченко, И.А. Тюзиков, Е.А. Греков [и др.] // Consilium Medicum. - 2012. - Т. 14.

- № 7. - С. 19-24.

20. Камышников, В.С. Справочник по клинико-химической лабораторной диагностике / В.С. Камышников // Минск: Беларусь, 2000. - Т. 2. - С. 207.

21. Кандалинцева, Н. В. Новые подходы к созданию биологически активных водорастворимых антиоксидантов / Н. В., Кандалинцева, Ю.Н. Трубникова, А. Е. Просенко // Химия в интересах устойчивого развития. - 2011. -№ 19. С. 589-600.

22. Кароматов, И.Д. Солодка, лакричник, лакрица - применение в медицине (обзор литературы) / И.Д. Кароматов // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук, 2013. - №11-2. - С. 230-235.

23. Касян, Г.Р. Практическое применение препарата Аденопросин в комбинированной терапии у мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей / Г.Р. Касян, Л.А. Ходырева, Б.Л. Григорян, В.В. Дьяков // Урология. -2024. - 1. - С. 61-70.

24. Кеберлайнов, О.В. Влияние различных технологий обесклеивания икры на интенсивность зародышего развития зеркального карпа в условиях промышленной технологии разведения / О.В. Кеберлайнов, М.А. Обогрелова, А.В. Сахаров [и др.] // Новосибирск, "Сибирский вестник сельскохозяйственной науки". - 2010. - N3. - С. 63-70.

25. Кемелева, Е.А. Новые перспективные антиоксиданты на основе 2,6-диметилфенола / Е.А. Кемелева, Е.А. Васюнина О.И. Синицина, А.Е. Просенко [и др.] // Биоорганическая химия. - 2008, том 34. - № 4. - С. 558-569.

26. Кондратенко, Р.М. Получение глицирризиновой кислоты и ее практически важных солей из экстракта солодкового корня. / Р.М. Кондратенко, Л.А. Балтина, Л.Р. Михайлова, В.Т. Данилов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2005 Том 39. - №2. - С. 30-33.

27. Корепанов, С.В. Опенко, Т.Г. Применение лекарственных растений с иммуномодулирующими свойствами в онкологии / С.В. Корепанов, Т.Г. Опенко // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - № 4. - том 11. -C. 15-20.

28. Корепанов, С.В. Опенко, Т.Г. Возможности использования растений

- иммуномодуляторов в сопроводительном лечении злокачественных

новообразований / С.В. Корепанов, Т.Г. Опенко // Статья в сборнике: Профилактическая и восстановительная медицина. Профилактика онкозаболеваний и улучшение качества жизни больных / Материалы научного совета ЦЭЭР. -Новосибирск: ООО «Алфит». - 2011. - С. 116-27.

29. Коржевский, Д.Э., Гиляров, А.В. Основы гистологической техники / Д.Э. Коржевский, А.В. Гиляров. - СПб: СпецЛит, 2009. - 95 с.

30. Королюк, M. А. Метод определения активности каталазы / M. А. Ко-ролюк, Л.И. Иванова, И. Г Майорова, В.Е. Токарев // Лаб. дело. 1988. - № 1. -С. 16 -18.

31. Красняк, С.С. Патогенетическая терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы и простатической интраэпителиальной неопла-зии / С.С. Красняк // Экспериментальная и клиническая урология. - 2020. - (4). - С. 66-74.

32. Кривобородов, Г. Г., Тур Е. И. Эффективность и безопасность препарата силодозин в лечении симптомов нижних мочевыводящих путей, обусловленных доброкачественным увеличением предстательной железы / Г. Г. Кривобородов, Е. И. Тур // УРОЛОГИЯ. - 2019. - №2. - С. 67-72.

33. Кудрявцев, Ю.В. Морфологические изменения в ткани предстательной железы при доброкачественной гиперплазии / Ю.В. Кудрявцев, А.В. Сивков // Экспериментальная и клиническая урология. -2010. - № 1. - С. 18-22.

34. Кульченко, Н.Г. Клинико-морфологическая характеристика ПЖ на фоне лечения ингибиторами 5-альфаредуктазы при ДГПЖ / Н.Г. Кульченко, К.И. Бичерова, А.Г. Страчук, И. Е Гудкова // Земский врач. - 2012. - №5. - С. 55-56.

35. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли // Монография: Мир. - 1969. - С. 646.

36. Лопаткин, Н.А. Опухоли простаты. Аденома простаты. Медикаментозная терапия / под ред. Н.А. Лопаткина // Урология: национальное руководство - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - С. 872-878.

37. Машковский, М.Д. Лекарственные средства, в двух томах / М.Д. Машковский // изд. «Торсинг», Харьков. - 1998. - Т.2. - С. 55.

38. Меньшикова, Е.Б. Фенольные антиоксиданты в биологии и медицине. Строение, свойства и механизм действия / Е.Б. Меньшикова, Л.З. Лан-кин, Н.В. Кандалинцева // LAP LAMBERT Academic Publishing. - 2012. - С.

39. Мешкова, Ю.В. Экспериментальная оценка 3-мета-пиридин-1,2,4-оксадиазольного производного дезоксихолевой кислоты как прототипа ингибиторов 5-а-редуктазы в моделях in silico и in vivo / Ю.В. Мешкова, Д.С. Баев,

И.В. Сорокина, И.И. Попадюк, О.В. Саломатина, Н.А. Жукова, Т.Г. Толсти-кова,

Н.Ф. Салахутдинов // Биоорганическая химия. - 2023. - Т. 49 - № 1. - С. 7992.

40. Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А. Н. Миронов - М.: Гриф и К. - 2013. - 944 с.

41. Наумов, Н.П. Консервативное лечение симптомов нижних мочевы-водящих путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы / Н.П. Наумов, Т.В. Шатылко, С.И. Гамидов, Н.Г. Гасанов // Обзор литературы. - 2021. - 6(47). - С. 64-68.

42. Низов, А.Н. Эффективность ингибиторов 5-альфа редуктазы в терапии симптомов нижних мочевыводящих путей пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы / А.Н. Низов // Урология. - 2019. -(5). - С. 156-160.

43. Павлов, В.Н. Пути оптимизации медикаментозного лечения больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы I - II стадии / В.Н. Павлов, А.А. Казихинуров, А.А. Измайлов [и др.] // Бюлл. сиб. медицины. -2012. - № 2. - С. 133-138.

44. Плотников, М.Б. Патент RU2368276. / М.Б. Плотников, В.И. Смоль-якова, И.С. Иванов [и др.] // Бюлл. №27. 2009.

45. Плотников, М.Б. Синтез и антиоксидантная активность 3,5-диметил-4-гидроксибензилтиододекана / М.Б. Плотников, А.Е. Просенко, В.И. Смоль-якова, И.С. Иванов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2010. - №3 (44). - С.65-67.

46. Плотников, М.Б. Средство, обладающее антиагрегантной, уменьшающей повышенную вязкость крови и антитромбогенной активностью / М.Б. Плотников, В.И. Смольякова, И.С. Иванов, Г.А. Чернышева [и др.] // Пат. РФ №2368376. - 2009.

47. Повелица, Э.А. Инсулиноподобный фактор роста (IGFI) и

клиническое течение рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии и простатической интраэпителиальной неоплазии / Э.А. Повелица, Э.А Надыров // Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54. 5. - С. 596-601.

48. Попадюк, И.И. Современные подходы к модификации желчных кислот с целью синтеза соединений, обладающих ценными физико-химическими и биологическими свойствами. / И.И. Попадюк, О.В. Саломатина, Н.Ф. Сала-хутдинов // Успехи химии. - 2017. - Т. 86. № 5. - С. 388-443.

49. Просенко, А. Е. Средство для коррекции цитотоксических эффектов паранеопластических процессов и химиотерапии, обладающее противоопухолевой активностью. / А. Е. Просенко, М. А. Гросс, Н. В. Кандалинцева, Т. Г. Толстикова, И. В. Сорокина // Бюл. № 11. - 2012.

50. Просенко, А.Е. Патент ЯШ447888. / А.Е. Просенко, М.А. Гросс, Н.В. Кандалинцева [и др.] // Бюлл. №11. 2012.

51. Просенко, А.Е. Синтез и исследование антиокислительных свойств алкилзамещенных гидроксибензилдодецилсульфидов / А.Е. Просенко, О.И. Дюбченко, Е.И. Терах [и др.] // Нефтехимия. - 2006. - №4 (46). - С.310-315.

52. Пушкарь, Д.Ю. Дифференциальная диагностика рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер // Рус. Мед. Журн. - 2014. - №17. - С. 1298.

53. Пушкарь, Д.Ю. Особенности симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин Московского региона. Результаты эпидемиологического исследования / Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер, Д.В. Котенко [и др.] // Урология. -2018. - №3. - С. 20-28.

54. Пушкарь, Д.Ю. Урология. Российские Клинические Рекомендации. Глава 1. Симптомы нижних мочевых путей и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. / Российские клинические рекомендации под ред. Ю.Г. Аляева, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря М.: МедФорум. - 2018. - С.13-43.

55. Саркисов, Д. С. Перов Ю.Л. Микроскопическая техника: руководство для врачей и лаборантов / ред. Д. С. Саркисов, Ю. Л. Перов; РАМН. - М.: Медицина, 1996. - 544 с.

56. Толстиков, Г.А. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине / Г.А. Толстиков, Л.А. Балтина, В.П. Гранкина [и др.] // Новосибирск.: «Гео». - 2007. - 311 С.

57. Тюзиков, И.А. Роль окислительного стресса в патогенезе

андрологических заболеваний. Тиоктовая кислота (альфа-липоевая) кислота -новые грани фармакотерапевтических опций в современной андрологической практике / И.А. Тюзиков, С.Ю. Калинченко, Л.О. Ворслов [и др.] // Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. - 2018. Вып. 9. - № 2. - С. 2037.

58. Тюзиков, И.А., Калинченко С.Ю. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы как системное гормонально-метаболическое заболевание: время изменить парадигмы патогенеза и фармакотерапии // И.А. Тюзиков, С.Ю. Калинченко // Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. -2016. Вып.33. - №4. - С. 32-53.

59. Хэм А. Гистология / А. Хэм, Д. Кормак // Москва: «Мир». - 1983. -Т. 5. - С. 212 - 214.

60. Чайка, А.В. Применение комплексного фитопрепарата «тадимакс» в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы [Электронный ресурс] / А.В. Чайка, А.Д. Бородин, В.А. Черноус [и др.] // Медико-социальные проблемы семьи. - 2012. - Т. 17. - № 1. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/35729.

61. Шатохин, М.Н. Коррекция иммунных и метаболических нарушений при хроническом простатите / М.Н. Шатохин, А.И. Конопля, О.В. Теодорович [и др.] // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2011. - № 4. - С. 6 - 12.

62. Школьников, М.Е. Препараты на основе экстрактов Serenoa repens в лечении больных с доброкачественной гиперплазией простаты: обзор литературы / М.Е. Школьников // Урология. - 2012. - № 3. - С. 14 - 18.

63. Abreu-Mendes, P. Pharmacology of the lower urinary tract: update on LUTS treatment / P. Abreu-Mendes, J. Silva, F. Cruz // Ther.ADV.Urol. - 2020. -V.12. - е1756287220922425.

64. Adorini, L. Vitamin D receptor agonists target static, dynamic, and inflammatory components of benign prostatic hyperplasia / L. Adorini, G. Penna, B. Fibbi & M. Maggi // Ann N Y Acad. Sci. - 2010. - №1193. - P. 146-152.

65. Azadeh, F. Effects of Glycyrrhiza Glabra (Licorice) Root Extract on the Hormones, Serum Biochemicals, and Hematological Parameters in Dogs with Benign Prostatic Hyperplasia / F. Azadeh, F.Z. Gharib, S.M. Hosseini // Evid Based Complement Alternat Med. - 2022. - 9. - 2022. - 8962889.

66. Azzouni, F. Role of 5a-reductase inhibitors in benign prostatic diseases / F. Azzouni, J.Mohler // Prostate Cancer Prostatic. Dis. - 2012. Vol. 15. - № 3. - P. 222-230.

67. Bauman, T.M. Finasteride Treatment Alters Tissue Specific Androgen Receptor Expression in Prostate Tissues / T.M. Bauman, P.D. Seghal, K.A. Johnson [et al.] //Prostate. - 2014. - V. 74. - N 9. - P. 923-932.

68. Becher E. The effects of dutasteride, tamsulosin, and the combination on storage and voiding in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-year results from the Combination of Avodart and Tamsulosin study / E. Becher, C.G. Roehrborn, P. Siami, R.P. [et al.] // Gagnier Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2009. - 12. - P.369-74.

69. Berman, D. Development? Molecular biology? And physiology of the prostate / D. Berman, R. Rodriguez and R. Veltri // Campbell-Walsh Urology. - 10th ed. / editor-in-chief, Alan J. Wein; editors, Louis R. K. [et al.]. - 2012. - P. 25382539.

70. Blair, H.A. Hexanic Extract of Serenoa repens (Permixon®): A Review in Symptomatic Benign Prostatic Hyperplasia / H.A. Blair // Drugs Aging. - 2022. -39(3). - P. 235-243.

71. Borovskaya, T.G. Comparative evaluation of the efficiency of prostato-tropic agents of natural origin in experimental benign prostatic hyperplasia / T.G. Borovskaya, T.I. Fomina, L.A. Ermolaeva, A.V. Vychuzhanina [et al.] // Bull Exp Biol Med. - 2013. - 155. - P. 67-70.

72. Bugaev, I.M. A new method for thiomethylation of phenols / I.M. Bugaev, A.E. Prosenko // Russian Chemical Bulletin, International Edition. - 2010. - V.59. - №4. - P. 861-863.

73. Cabeza, M. Recent advances in drug design and drug discovery for andro-gen-dependent diseases / M. Cabeza, A. Sanchez-Marquez, M. Garrido, A. Silva, E. Bratoeff // Current medical chemistry. - 2016. - № 23. - P. 792-815.

74. Cannarella, R. Endocrinology of the Aging Prostate: Current Concepts / R. Cannarella, R. A. Condorelli, F. Barbagallo [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2021. - 22. - 12. - P. 554078.

75. Cantagril, V. SRD5A3 is required for converting polyprenol to dolichol and is mutated in a congenital glycosylation disorder / V. Cantagril, D. Lefeber, B. Ng, Z. Guan, J. [et al.] // Cell. - 2010. - 142. - P. 203-217.

76. Cao, D. Immune cell proinflammatory microenvironment and androgen-related metabolic regulation during benign prostatic hyperplasia in aging / D. Cao, R. Sun, L. Peng [et al.] // Front Immunol. - 2022. - 13. - 842008.

77. Chang, W.H. Sex hormones and oxidative stress mediated phthalate-in-duced effects inprostatic enlargement / W.H. Chang, Y.S. Tsai, J.Y. Wang, H.L. Chen [et al.] // Environment International. - 2019. - №126. - P. 184-192.

78. Checa, J. and Aran, J.M. Reactive oxygen species: drivers of physiological and pathological processes / J.Checa, J.M. Aran // J Inflam Res. - 2020. - 13. - P. 1057-1073.

79. Chen, R. Progesterone receptor in the prostate: a potential suppressor for benign prostatic hyperplasia and prostate cancer / R. Chen, Y. Yu, X. Dong // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2016. [Epub. ahead of print].

80. Choi, Y.H. Apoptosis and modulation of cell cycle control by synthetic derivatives of ursodeoxycholic acid and chenodeoxycholic acid in human prostate cancer cells / Y.H. Choi, E.O. Im, H. Suh, Y. Jin // Cancer Letters. - 2003. - 199. -P. 157-167.

81. Choi, Y.J. Effect of Paecilomyces tenuipes Extract on Testosterone-Induced Benign Prostatic Hyperplasia in Sprague-Dawley Rats / Y.J. Choi, E.K. Kim, M. Fan [et al.] // Int J Environ Res Public Health. - 2019. - 7. - 16(19). - 3764.

82. Chong, H.S. Bile acid-based polyaminocarboxylate conjugates as targeted antitumor agents / H.S. Chong, H.A. Song, X. Ma, S. Lim [et al.] // Chem. Commun. - 2009. - P. 3011-3013.

83. Corona G. Benign prostatic hyperplasia: a new metabolic disease of the aging male and its correlation with sexual dysfunctions / G. Corona, L. Vignozzi, G. Rastrelli, F. Lotti, S. Cipriani & M. Maggi // Int J Endocrinol. - 2014. - 329456.

84. Cristoni, A. Botanical derivatives for the prostate / A. Cristoni, W. Ricke, A. Thomson [et al.] // J. Fitoterapia. - 2000. - 71 S.1. - S 21-8.

85. Csikos, E. Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia by Natural Drugs / E. Csikos, A. Horvath, K. Acs [et al.] // Molecules. - 2021. - 25. - 26(23). - 7141.

86. Daher, M. Benign prostatic hyperplasia and metabolic syndrome; prevalence and association: a cross-sectional study in Syria / M. Daher, T. Saqer, M. Jabr, S. Al-Mousa // BMC Urol. - 2023. - 16. - 23(1). - 187.

87. Dal Bosco, A. The antioxidant effectiveness of liquorice (Glycyrrhiza glabra L.) extract administered as dietary supplementation and/or as a burger additive

in rabbit meat / A. Dal Bosco, S. Mattioli, Z. Matics // Meat Science. - 2019. - 158.

88. Darbandi, M. Reactive oxygen species and male reproductive hormones / M. Darbandi, S. Darbandi, A. Agarwal, P. Sengupta // Reprod. Biol. Endocrinol. -2018. - 16. - 87.

89. Daryanto, B. The Effect Of Continuously Dutasteride Monotherapy on The Expression Of Protein Kinase C-Alpha Enzyme In BPH Model Of Wistar Strain Rattus Novergicus Rat / B. Daryanto, IG.LA. Suharibawa, A.F. Purnomo [et al.] // Med Arch. - 2023. - 77(3). - P. 202-206.

90. Dawson, P.A. Bile acid transporters / P.A. Dawson, T. Lan and A. Rao // J. Lipid Researches. - 2009. - V. 50, - P. 2340-2357.

91. De Nunzio, C. The correlation between metabolic syndrome and prostatic diseases / C. De Nunzio, W. Aronson, S.J. Freedland // Eur. Urol. 2012. Vol. 61. №

3. P. 560-570.

92. Devlin, C.M. Benign prostatic hyperplasia: What do we know? / C.M. Devlin, M.S. Simms, N.J. Maitland // BJUInt. - 2021. - 127. - P. 389-399.

93. Edlin, R.S. Prevalence of histological prostatitis in men with benign prostatic hyperplasia or adenocarcinoma of the prostate presenting without urinary retention / R.S. Edlin, C.F. Heyns, S.P. Van Vuuren & A.D. Zarrabi // S Afr J Surg. -2012. - 50. - P. 127-130.

94. Eiro, N. Gene Expression Profile of Stromal Factors in Cancer-Associated Fibroblasts from Prostate Cancer / N. Eiro, J.M. Fernández-Gómez, de León C. Gonzalez-Ruiz [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2022. - 30. - 12(7). - 1605.

95. El-Ashmawy, N.E. Modulatory Effect of Silymarin on Apoptosis in Testosterone -Induced Benign Prostatic Hyperplasia in Rats / N.E. El-Ashmawy, E.G. Khedr, H.A. El-Bahrawy, N.N. Helmy // Pathol Oncol Res. - 2020. - 26(3). - P. 1947 - 1956.

96. Eleazu, K. Cocoyam (Colocasia esculenta) modulates some parameters of testosterone propionate-induced rat model of benign prostatic hyperplasia / K. Eleazu, Aja P. Maduabuchi, C.O. Eleazu // Drug Chem Toxicol. - 2022. - 45(5). -P. 1923-1933.

97. Espinosa, G. Vitamin D and benign prostatic hyperplasia - a review / G. Espinosa, R. Esposito, A. Kazzazi, B. Djavan // Can. J. Urol. - 2013. - V. 20. - №

4. - P. 6820-6825.

98. Fang, C. Periodontitis Exacerbates Benign Prostatic Hyperplasia through

Regulation of Oxidative Stress and Inflammation / C. Fang, L. Wu, M.J. Zhao [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2021. - 18. - 2094665.

99. Farombi, E.O. Kolaviron modulates angiogenesis, apoptosis and inflammatory signaling in rat model of testosterone propionate-induced benign prostate hyperplasia / E.O. Farombi, B.O. Ajayi, E.K. Opata [et al.] // Inflammopharmacol-ogy. - 2023. - 31(4). - P. 2121-2131.

100. Fei, S. Canine prostate models in preclinical studies of minimally invasive interventions: part II, benign prostatic hyperplasia models / S. Fei, C.B. Diaz, and F.M. Sanches-Margallo // J. Transl Androl Urol. - 2017. - 6(3). - P. 547-555.

101. Ford, N.A. Are lycopene metabolites metabolically active? / N.A. Ford, J.W. Jr. Erdman // Acta Biochim Pol. - 2012. - 59. - 1-4.

102. Gacci, M. Metabolic syndrome and benign prostatic enlargement: a systematic review and meta-analysis / M. Gacci, G. Corona, L. Vignozzi [et al.] // BJU Int. - 2015. - V. 115. - № 1. - P. 24-31.

103. Giuffrida, D. Does prolactin induce apoptosis? Evidences in a prostate cancer in vitro model / D. Giuffrida, A. Perdichizzi, M.C. Giuffrida, S. La Vignera // J Endocrinol Invest. - 2010. - V. 33. - P. 313-317.

104. Goffin, V. Prolactin regulation of the prostate gland: a female player in a male game / V. Goffin, D.T. Hoang, R.L. Bogorad & M.T. Nevalainen // Nat Rev Urol. - 2013. - V. 8. - P. 597-607.

105. Goldberg, A.A. Bile acids induce apoptosis selectively in androgen-de-pendent and -independent prostate cancer cells / A.A. Goldberg, V.I. Titorenko, A. Beach, J.T. Sanderson // PeerJ. - 2013. - P. 1-17.

106. Golubnitschaja, O. Systemic effects reflected in specific biomarker patterns are instrumental for the paradigm change in prostate cancer management: A strategic paper / O. Golubnitschaja, P. Kubatka, A. Mazurakova // Cancers. - 2022. - 14.

107. Gong, G.Y. Bushen Tongluo formula ameliorated testosterone propio-nate-induced benign prostatic hyperplasia in rats / G.Y. Gong, S.Y. Xi, C.C. Li [et al.] // Phytomedicine. - 2023. - 120. - 155048.

108. Guillot, J. Potentially inappropriate medication use by level of polypharmacy among US Veterans 49-64 and 65-70 years old / J. Guillot, C.T. Rentsch, K.S. Gordon [et al.] // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2022. - 31(10). - P. 1056 - 1074.

109. Haghsheno, M.A. Low 25-OH vitamin D is associated with benign

prostatic hyperplasia / M.A. Haghsheno, D. Mellström, C.J. Behre [et al.] // J. Urol. - 2013. - V. 190. - № 2. - P. 608-614.

110. Haile, E.S. Medical management of benign prostatic hyperplasia / E.S. Haile, A.E. Sotimehin, B.C. Gill // Cleve Clin J Med. - 2024. - 1. - 91(3). - P. 163170.

111. Hammarsten, J. Insulin and free oestradiol are independent risk factors for benign prostatic hyperplasia / J. Hammarsten, J.E. Damber, M. Karlsson, T. Knutson // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2009. - V. 12. - P. 160-165.

112. Harman, S.M. Baltimore Longitudinal Study of Aging. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging / S.M. Harman, E.J. Metter, J.D. Tobin, J. Pearson & M.R. Blackman // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - V. 86. - P. 724-731.

113. Hata, J. Mechanism of Androgen-Independent Stromal Proliferation in Benign Prostatic Hyperplasia / J. Hata, Y. Harigane, K. Matsuoka [et al.] // Int J Mol Sci. - 2023. - 19. - 24(14). - 11634.

114. Hernandez, M. E. Prostate response to prolactin in sexually active male rats / M. E. Hernandez, C. A. Soto, F. Rojas, L. I. Pascual [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2006. - V. 4. - P. 28.

115. Herrera-Covarrubias, D. Long-term administration of prolactin or testosterone induced similar precancerous prostate lesions in rats / D. Herrera-Covarru-bias, G.A. Coria-Avila, P. Chavarria-Xicottencat [et al.] // Exp. Oncol. - 2015. - V. 37. - P. 13-18.

116. Hildenbrand, Z. Hsp90 can Accommodate the Simultaneous Binding of the FKBP52 and HOP Proteins / Z. Hildenbrand, S.K. Molugu, N. Herrera [et al.] // Oncotarget. - 2011. - V. 2. - P. 43-58.

117. Huang, G. Metabolomic evaluation of the response to endocrine therapy in patients with prostate cancer / G. Huang, X. Liu, L. Jiao, C. Xu [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2014. - V. 729. - P. 132-137.

118. Hylemon, P.B. Bile acids as regulatory molecules / P.B. Hylemon, H. Zhou, W.M. Pandak, S. Ren // Journal of Lipid Research. - 2009. - 50. - P. 15091520.

119. Im, E. Synthetic bile acid derivatives induce apoptosis through a c-Jun N-terminal kinase and NF-kappaB-dependent process in human cervical carcinoma cells / E. Im, S.H. Choi, H. Suh, Y.H. Choi [et al.] // Cancer Lett. - 2005. - 229. -

P. 49-57.

120. Imperato-McGinley, J. Androgens and male physiology - The syndrome of 5a-reductase-2 deficiency / J. Imperato-McGinley, Y. Zhu // Mol Cell Endocrinol.

- 2002. - V. 198. - P. 51 - 59.

121. Jeon, W.Y. Inhibitory effects of Ponciri Fructus on testosterone-induced benign prostatic hyperplasia in rats / W.Y. Jeon, O.S. Kim, C.S. Seo, S.E. Jin [ et al.] // J. BMC Complement Altern Med. - 2017. - V. 17. - P. 384.

122. Jin, B.R. Targeting benign prostate hyperplasia treatments: AR/TGF-ß/NOX4 inhibition by apocynin suppresses inflammation and proliferation / B.R. Jin, H.J. Kim, J.H. Na [et al.] // J Adv Res. - 2024. - 57. - P. 135-147.

123. Joseph, D. B. 5-Alpha reductase inhibitors induce a prostate luminal to club cell transition in human benign prostatic hyperplasia / D.B. Joseph, G.H. Henry, A. Malewska [et al.] // J Pathol. - 2022. - 256(4). - P. 427 - 441.

124. Jung, Y. Vanillic acid attenuates testosterone-induced benign prostatic hyperplasia in rats and inhibits proliferation of prostatic epithelial cells / Y. Jung, J. Park, H. Kim, D.H. Youn [et al.] // Oncotarget. - 2017. - V. 8. - N. 50. - P. 8719487208

125. Kalinina, E.V. Oxidative stress and redox-dependent signaling in prostate cancer / E.V. Kalinina, L.A. Gavriliuk, V.S. Pokrovsky // Biochemistry (Mosc).

- 2022. - 87. - P. 413-424.

126. Karamalakova, Y. Antioxidant effects and oxidative stress-modulatory activity of Glycyrrhiza glabra L. root extract against acute toxicity / Y. Karamalakova, G.D. Nikolova, P. Agarwal, V.G. Gadjeva // Bulgarian Chemical Communications. - 2020. - 52. - P. 95-99.

127. Kato, T. Basic studies on the prostate of rat under various hormonal environment / T. Kato, T. Ishibe, M. Hirayama, M. Fukushige, I. Takenaka, M. Kazuta // Endocrinol Jpn. - 1965. - V. 12. - P. 1-8.

128. Kim, J.H. Herbal medicine for benign prostatic hyperplasia. A protocol for a systematic review of controlled trials / J.H. Kim, K.M. Park, J.A. Lee // Medicine. - 2019. - V. 98. - P. 1.

129. Kim, N.D. Modulation of the cell cycle and induction of apoptosis in human cancer cells by synthetic bile acids / N.D. Kim, E. Im, Y.H. Yoo, Y.H. Choi // Curr. Cancer Drug Targets. - 2006. - 6. - P. 681-689.

130. Kim, Y.H. Tauroursodeoxycholic acid attenuates colitis-associated

colon cancer by inhibiting nuclear factor kappaB signaling / Y.H. Kim, J.H. Kim, B.G. Kim, K.L. Lee // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - 34. - P. 544-551.

131. Kiyama R. Estrogenic terpenes and terpenoids: pathways, functions and applications / R. Kiyama // European Journal of Pharmacology. - 2017. - V. 815. -P. 405-415.

132. Kohno, H. Ursodeoxycholic Acid versus Sulfasalazine in Colitis-Related Colon Carcinogenesis in Mice / H. Kohno, R. Suzuki, Y. Yasui, S. Miyamoto, K. Wakabayashi, T. Tanaka // Clin. Cancer Res. - 2007. - V. 13. - P. 2519-2525.

133. Koochekpour, S. Androgen receptor signaling and mutations in prostate cancer / S. Koochekpour // Asian J. Androl. - 2010. - V. 12. - N. 5. - P. 639-657.

134. Kopustinskiene, D.M. Flavonoids as anticancer agents / D.M. Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas, J. Bernatoniene [et al.] // Nutrients. - 2020.

- 12(2). - P. 457.

135. Korneyev, I.A. Lower urinary tract symptoms in male population of the Russian Federation North-Western region: analysis of population study results / I.A. Korneyev, T.A. Alexeeva, S.H. Al-Shukri, D.Yu. Pushkar // Urologicheskie ve-domosti. - 2016. - V. 6. - N. 1. - P. 5-9.

136. Kwon, Y. Use of saw palmetto (Serenoa repens) extract for benign prostatic hyperplasia // Food Sci Biotechnol. - 2019. - 17. - 28(6). - 1599 - 1606.

137. La Vignera, S. Endocrine control of benign prostatic hyperplasia / S. La Vignera, R. A. Condorelli, G. I. Russo, G. Morgia and A. E. Calogero // Andrology.

- 2016. - V. 4. - P. 404-411.

138. Lai, K.P. Suppressed prostate epithelial development with impaired branching morphogenesis in mice lacking stromal fibromuscular androgen receptor / K.P. Lai, S. Yamashita, S. Vitkus, C.R. Shyr, S. Yeh & C. Chang // Mol Endocrinol.

- 2012. - V. 26. - P. 52-66.

139. Lai, K.P. Targeting stromal androgen receptor suppresses prolactin-driven benign prostatic hyperplasia (BPH) / K.P. Lai, C.K. Huang, L.Y. Fang, K. Izumi [ et al.] // Mol Endocrinol. - 2013. - V. 27. - P. 1617-1631.

140. Langan, R.C. Benign prostatic hyperplasia / R.C. Langan // Prim. Care.

- 2019. - 46. - P. 223-232.

141. Lee, G.H. The Role of Reactive Oxygen Species, Inflammation, and Endoplasmic Reticulum Stress Response in the Finasteride Protective Effect against Benign Prostate Hyperplasia / G.H. Lee, H.Y. Lee, L. Zhao [et al.] // World J Mens

Health. - 2024. - 42(3). - P. 600-609.

142. Lee, M.Y. Effects of Melandrium firmum methanolic extract on testosterone-induced benign prostatic hyperplasia in Wistar rats / M.Y. Lee, I.S. Shin, C.S. Seo, N.H. Lee [et al.] Asian Journal of Andrology. - 2012. - V. 14. - P. 320-324.

143. Lee, S.H. The antihyperplastic effect of oral Curcuma longa ingestion in a rat model of benign prostatic hyperplasia / S.H. Lee, Y.M. Ahn, S.Y. Ahn, Y.O. Kim, B.C. Lee // J Korean Orient Intern Med. - 2009. - V. 30. - P. 355-364.

144. Lefebvre, P. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation / P. Lefebvre, B. Cariou, F. Lien, F. Kuipers, B. Staels // Physiological Reviews. - 2009. - 89. - P. 147-191.

145. León-González, A.J. Comparative Cytotoxic Activity of Hydroxytyrosol and Its Semisynthetic Lipophilic Derivatives in Prostate Cancer Cells / A.J. León-González, P. Sáez-Martínez, J.M. Jiménez-Vacas [et al.] // Antioxidants (Basel). -2021. - 25. - 10(9). - 1348.

146. Lesovaya, E.A. Rapatar, a nanoformulation of rapamycin, decreases chemically-induced benign prostate hyperplasia in rats / E.A. Lesovaya, K.I. Kirsanov, E.E. Antoshina, L.S. Trukhanova [et al.] // Oncotarget. - 2015. - V. 6. -P. 9718-9727.

147. Leyane, T.S. Oxidative stress in ageing and chronic degenerative pathologies: molecular mechanisms involved in counteracting oxidative stress and chronic inflammation / T.S. Leyane, S.W. Jere, N.N. Houreld // Int J Mol Sci. - 2022. - 23.

148. Li, J. Mechanism of androgen receptor action / J. Li, F. Al-Azzawi // Maturitas. - 2009. - V. 63. - N. 2. - P. 142-148.

149. Li, J. Testosterone-induced benign prostatic hyperplasia rat and dog as facile models to assess drugs targeting lower urinary tract symptoms / J. Li, Y. Tian, S. Guo, H. Gu, Q. Yuan, X. Xie // PLoS ONE. - 2018. - V. 13(1). - e0191469.

150. Lim, S. Botanical preparation HX109 inhibits macrophage-mediated activation of prostate epithelial cells through the CCL4-STAT3 pathway: implication for the mechanism underlying HX109 suppression of prostate hyperplasia / S. Lim, H.K. Kim, W. Lee, S. Kim // Heliyon. - 2020. - 23. - 6(6). - e04267.

151. Loeb S. Prostatr volume changes over time: results from the Baltimore Studyof Aging / S. Loeb, A. Kettermann, L. Ferrucci, Ej. Metter // J. Urol. - 2009. - V. 182. - P. 1458-62.

152. Lokeshwar, S.D. Epidemiology and treatment modalities for the

management of benign prostatic hyperplasia / S.D. Lokeshwar, B.T. Harper, E. Webb [et al.] // Transl Androl Urol. - 2019. - 8 (5). - P. 529 - 539.

153. Madersbacher, S. Pathophysiology of Benign Prostatic Hyperplasia and Benign Prostatic Enlargement: A Mini-Review / S. Madersbacher, N. Sampson, Z. Culig // Gerontology. - 2019. - 65(5). - P. 458 - 464.

154. Madueke, I. The role of WNT10B in normal prostate gland development and prostate cancer / I. Madueke, W.Y. Hu, D. Hu [et al.] // Prostate. - 2019. -79(14). - P. 1692 - 1704.

155. Mahapokai, W. Models for studying benign prostatic hyperplasia / W. Mahapokai, F.J. Sluijs & J.A. Schalken // J. Prostate Cancer and Prostatic Diseases. - 2000. - V. 3. - P. 28±33.

156. Manchanda, P.K. Vitamin D receptor as a therapeutic target for benign prostatic hyperplasia / P.K. Manchanda, A.J. Kibler, M. Zhang [et al.] // Indian J. Urol. - 2012. - V. 28. - № 4. - P. 377-381.

157. Marks, L.S. The effect of dutasteride on the peripheral and transition zones of the prostate and the value of the transition zone index in predicting treatment response / L.S. Marks, C.G. Roehrborn, E. Wolford [et al.] // The Journal of Urology. - 2007. - V. 177. - P. 1408-1413.

158. Martinot, E. Bile acids and their receptors / E. Martinot, L. Sedes, M. Baptissart, J.M. Lobaccaro [et al.] // Mol. Asp. Med. - 2017. - 56. - P. 2-9. doi: 10.1016/j.mam.2017.01.006.

159. Maynard, J.P. IL-8 Expression is associated with prostate cancer aggressiveness and androgen receptor loss in primary and metastatic prostate cancer / J.P. Maynard, O. Ertunc, I. Kulac [et al.] // Mol. Cancer Res. - 2020. - 18. - P. 153-165.

160. McEwan, I.J. Molecular mechanisms of androgen receptor-mediated gene regulation: structure-function analysis of the AF-1 domain / I.J. McEwan // Endocr. Relat. Cancer. - 2004. -V. 11. - N. 2. - P. 281-93.

161. McNeal, J.E. Normal histology of the prostate / J.E. McNeal // Am J Surg Pathol. - 1988. - V 12. - P 619- 33

162. McNeal, J.E. Pathology of benign prostatic hyperplasia. Insight into etiology / J.E. McNeal // Urol Clin North Am. - 1990. - V. 17. - P. 477-486.

163. McPherson, S.J. Estrogen receptor-beta activated apoptosis in benign hyperplasia and cancer of the prostate is androgen independent and TNFalpha mediated / S.J. McPherson, S. Hussain, P. Balanathan, S.L. Hedwards [et al.] // Proc Natl Acad

Sci USA. - 2010. - V.107. - P. 3123-3128.

164. McVary, K.T., Roehrborn, C.G. Three-Year Outcomes of the Prospective, Randomized Controlled Rezüm System Study: Convective Radiofrequency Thermal Therapy for Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia / K.T. McVary, C.G. Roehrborn // Urology. - 2018. - V.111.

- P. 1-9.

165. Mevel, R. RUNX1 marks a luminal castration-resistant lineage established at the onset of prostate development / R. Mevel, I. Steiner, S. Mason [et al.] // Elife. - 2020. - 7. - 9. - e60225.

166. Minciullo, P.L. Oxidative Stress in Benign Prostatic Hyperplasia: A Systematic Review / P.L. Minciullo, A. Inferrera, M. Navarra [et al.] // Urol Int. - 2015.

- V. 94. - P. 249-254.

167. Minutoli, L. Apoptotic pathways linked to endocrine system as potential therapeutic targets for benign prostatic hyperplasia / L. Minutoli, M. Rinaldi, H. Ma-rini [et al.] // Int J Mol Sci. - 2016. - 17(8). - 1311.

168. Mitsunari, K. Pharmacological Effects and Potential Clinical Usefulness of Polyphenols in Benign Prostatic Hyperplasia / K. Mitsunari, Y. Miyata, T. Matsuo [et al.] // Molecules. - 2021. - 26. - 450.

169. Mitteregger, D. High detection rate of Trichomonas vaginalis in benign hyperplastic prostatic tissue / D. Mitteregger, S.W. Aberle, A. Makristathis [et al.] // Med Microbiol Immunol. - 2012. - V. 201. - P. 113-116.

170. Morgia, G. Effects of Serenoa repens, selenium and lycopene (Profluss®) on chronic inflammation associated with benign prostatic hyperplasia: results of "FLOG" (Flogosis and Profluss in Prostatic and Genital Disease), a multicentre Italian study / G. Morgia, S. Cimino, V. Favilla, G. I. Russo [et al.] // Int Braz J Urol. - 2013. - V. 39(2). - P. 214-21.

171. Morgia, G. Serenoa repens, lycopene and selenium versus tamsulosin for the treatment of LUTS/BPH. An Italian multicenter double-blinded randomized study between single or combination therapy (PROCOMB trial) / G. Morgia, G.I. Russo, S. Voce, F. Palmieri [et al.] // Prostate. - 2014. - V. 74(15). - P. 1471-80.

172. Morgia, G. Survivin and NAIP in Human Benign Prostatic Hyperplasia: Protective Role of the Association of Serenoa repens, Lycopene and Selenium from the Randomized Clinical Study / G. Morgia, V. Micali, M. Rinaldi, N. Irrera [et al.] // Int J Mol Sci. - 2017. - V. 22. - №18(3). - P. 680.

173. Morris, G. Redox regulation of the immune response / G. Morris, M. Gevezova, V. Sarafian, M. Maes // Cell Mol Immunol. - 2022. - 19. - P. 10791101.

174. Nicholson, T.M. Sex steroid receptor expression and localization in benign prostatic hyperplasia varies with tissue compartment / T.M. Nicholson, P.D. Sehgal, S.A. Drew, W. Wei Huang, W.A. Ricke // Differentiation. - 2013. - V. 85.

- P. 140-149.

175. Nicholson, T.M., Ricke, W.A. Androgens and estrogens in benign prostatic hyperplasia: Past, present and future / T.M. Nicholson, W.A. Ricke // Differentiation. - 2011. - V. 82. - P. 184-199.

176. Oudot, A. A new experimental rat model of erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: the testosterone-supplemented spontaneously hypertensive rat / A. S. Oudot, S. Oger, D. Behr-Roussel [et al.] // BJU International. - 2012. - 110(9). - P. 1352-1358.

177. Park, S.Y. Licoricidin, an Active Compound in the Hexane/Ethanol Extract of Glycyrrhiza uralensis, Inhibits Lung Metastasis of 4T1 Murine Mammary Carcinoma Cells / S.Y. Park, S.J. Kwon, S.S. Lim, J.K. Kim [et al.] // Int J Mol Sci.

- 2016. - V. 17(6). - P. 934.

178. Park, W.Y. Ellagic acid improves benign prostate hyperplasia by regulating androgen signaling and STAT3 / W.Y. Park, G. Song, J.Y. Park [et al.] // Cell Death Dis. - 2022. - 17. - 13(6). - 554.

179. Pascal, L. E. E-cadherin expression is inversely correlated with aging and inflammation in the prostate // L. E. Pascal, R. Dhir, G. K. Balasubramani [et al.] // Am J Clin Exp Urol. - 2021. - 15. - 9(1). - P. 140 - 149.

180. Penson, D.F. Obesity, physical activity and lower urinary tract symptoms: results from the Southern Community Cohort Study / D.F. Penson, H.M. Munro, L.B. Signorello [et al.] // J. Urol. - 2011. - V. 186. - № 6. - P. 2316-2322.

181. Pérez, R. P. Post-Finasteride Syndrome. Literature Review / R. P Pérez // Arch Esp Urol. - 2022. - 75(5). - P. 382 - 399.

182. Pigat, N. Combined Sabal and Urtica Extracts (WS® 1541) Exert Antiproliferative and Anti-inflammatory Effects in a Mouse Model of Benign Prostate Hyperplasia / N. Pigat, E. Reyes-Gomez, F. Boutillon [et al.] // Front Pharmacol. -2019. - 29. - 10. - 311.

183. Pignon, J.C. Androgen receptor controls EGFR and ERBB2 gene

expression at different levels in prostate cancer cell lines / J.C. Pignon, B. Koopmansch, G. Nolens, L. Delacroix, D. Waltregny, R. Winkler // Cancer Res. -2009. - V. 69. - N. 7. - P. 2941-2949.

184. Pitman, M.S. Vitamin D deficiency in the urological population: a single center analysis / M.S. Pitman, P.J. Cheetham, G.W. Hruby, A.E. Katz // J. Urol. -2011. - V. 186. - № 4. - P. 1395-1399.

185. Porez, G. Bile acid receptors as targets for the treatment of dyslipidemia and cardiovascular disease / G. Porez, J. Prawitt, B. Gross, B. Staels // J Lipid Res. - 2012. - 53(9). - P. 1723-37. doi: 10.1194/jlr. R024794

186. Prosenko, A.E. Synthesis and Investigation of Antioxidant Properties of Alkylated Hydroxybenzyl Dodecyi Sulfides / A.E. Prosenko [et al.,] // Petroleum Chemistry. - 2006. - V.46. - №4. - P. 283-288.

187. Ramalho, R.M. Bile acids and apoptosis modulation: an emerging role in experimental Alzheimer's disease / R.M. Ramalho, R.J. Viana, W.C. Low, C.J. Steer [et al.] // Trends in Molecular Medicine. - 2008. - 14. - P. 54-62.

188. Rastrelli, G. The role of prolactin in andrology: what is new? / G. Rastrelli, G. Corona & M. Maggi // Rev Endocr Metab Disord. - 2015. - V. 16. - P. 233-248.

189. Rittmaster, R.S. Evidence for atrophy and apoptosis in the prostates of men given finasteride / R.S. Rittmaster, R.W. Norman, L.N. Thomas [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1996. - V. 81. - P. 814-819.

190. Rittmaster, R.S. Evidence for atrophy and apoptosis in the ventral prostate of rats given the 5 alpha-reductase inhibitor finasteride / R.S. Rittmaster, A.P. Manning, A.S. Wright [et al.] // Endocrinology. - 1995. - V. 136. - P. 741-748.

191. Roberts, R.O. Serum sex hormones and measures of benign prostatic hyperplasia / R.O. Roberts, D.J. Jacobson, T. Rhodes, G.G. Klee [et al.] // Prostate. -2004. - V. 61. - P. 124-131.

192. Robinette, C. Sex-hormone-induced inflammation and fibromuscular proliferation in the rat lateral prostate / C. Robinette // The Prostate. - 1988. - Vol. 12. - P. 271-286.

193. Roehrborn, C.G. Benign prostatic hyperplasia: etiology, pathophysiology, epidemiology, and natural history / In A.J. Wein, L.R. Kavoussi, A.C. Novick, A.W. Partin, C.A. Peters, editors. Campbell-Walsh Urology 10th ed. Philadelphia, PA: Saunders. - 2012. - P. 2570-2610.

194. Roehrborn, C.G. Pathology of benign prostatic hyperplasia // Int J Impot Res. - 2008. - V. 20(3). - P. 11-18.

195. Romanucci, V. 7-O-tyrosyl Silybin Derivatives as a Novel Set of AntiProstate Cancer Compounds / V. Romanucci, R. Pagano, K. Kandhari [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2024. - 29. - 13(4). - 418.

196. Rossanese, M. Medical treatment for benign prostatic hyperplasia: Where do we stand? / M. Rossanese, A. Crestani, A. Inferrera [et al.] // Urologia. -2019. - 86. - P. 115-121.

197. Rufino-Palomares, E.E. Nutraceutical role of polyphenols and triter-penes present in the extracts of fruits and leaves of olea europaea as antioxidants, anti-infectives and anticancer agents on healthy growth / E.E. Rufino-Palomares, A. Perez-Jimenez, L. Garcia-Salguero [et al.] // Molecules. - 2022. - 27(7). - P. 2341.

198. Sakellakis, M. and Flores, L.J. Androgen receptor signaling-mitochon-drial DNA-oxidative phosphorylation: A critical triangle in early prostate cancer / M. Sakellakis, and L.J. Flores // Curr Urol. - 2022. - 16. - 207-212.

199. Sampson, N. Stromal insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP3) is elevated in the diseased human prostate and promotes ex vivo fibro-blast-to-myofibroblast differentiation / N. Sampson, C. Zenzmaier, M. Heitz, M. Hermann, E. Plas [et al.] // Endocrinology. - 2013. - V. 154. - P. 2586-2599.

200. Sánchez, P. Effects of metoclopramide on mRNA levels of steroid 5a-reductase isozymes in prostate of adult rats / P. Sánchez, J.M, Torres, B. Castro, J.F. Frías, E. Ortega // J. Physiol. Biochem. - 2013. - V. 69(1). - P. 133-140.

201. Santen, R.J. and Simpson, E.R. History of estrogen: Its purification, structure, synthesis, biological actions, and clinical implications / R.J. Santen and E.R. Simpson // Endocrinology. - 2019. - 160. - P. 605-625.

202. Schauer, I.G., Rowley, D.R. The functional role of reactive stroma in benign prostatic hyperplasia // Differentiation. - 2011. - V. 82. - P. 200-210.

203. Sciarra, A. Prostate growth and inflammation / A. Sciarra, G. Mariotti, S. Salciccia, A.A. Gomez, S. Monti, V. Toscano [et al.] // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2008. - V. 108. - P. 254-260.

204. Shao, R. Epithelial-to-mesenchymal transition and estrogen receptor alpha mediated epithelial dedifferentiation mark the development of benign prostatic hyperplasia / R. Shao, J. Shi, H. Liu, X. Shi // Prostate. - 2014. - V. 74. - P. 970982.

205. Shappell, S.B. Prostate pathology of genetically engineered mice: definitions and classification. The consensus report from the Bar Harbor meeting of the Mouse Models of Human Cancer Consortium Prostate Pathology Committee / S.B. Shappell, G.V. Thomas, R.L. Roberts, R. Herbert, M.M. Ittmann [et al.] // Cancer Res. - 2004. - V. 64. - P. 2270-5.

206. Shigehara, K. Androgen replacement therapy contributes to improving lower urinary tract symptoms in patients with hypogonadism and benign prostate hypertrophy: a randomised controlled study / K. Shigehara, K. Sugimoto, H. Ko-naka, M. Iijima [et al.] // Aging Male. - 2011. - V. 14(1). - P. 53-58.

207. Sklinda, K. Normal 3T MR Anatomy of the Prostate Gland and Surrounding Structures / K. Sklinda, M. Fr^czek, B. Mruk, J. Walecki [et al.] // Adv Med. - 2019. - 28; - 3040859.

208. Sluczanowska-Glabowska, S. Morphological and immunohistochemical comparison of three rat prostate lobes (lateral, dorsal and ventral) in experimental hyperprolactinemia / S. Sluczanowska-Glabowska, M. Laszczynska, M. Wylot, W. Glabowski, M. Piasecka, D. Gacarzewicz // Folia Histochem Cytobiol. - 2010. - V. 48. - P. 447-454.

209. Solanki, A. Inhibitory Effect of Artemisinin on Testosterone Propionate Induced Benign Prostatic Hyperplasia / A. Solanki, S. Patel, N. Solanki, U. Shah // Curr Drug Discov Technol. - 2021. - 18(4). - P. 518-524.

210. Song, Y. Association Between Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio and Benign Prostatic Hyperplasia: Results from the TCLSIH Cohort Study / Y. Song, Y. Gu, H. Guo [et al.] // J Inflamm Res. - 2023. - 25. - 16. - P. 4857 - 4866.

211. Stewart, K.L. and Lephart, E.D. Overview of BPH: Symptom Relief with Dietary Polyphenols, Vitamins and Phytochemicals by Nutraceutical Supplements with Implications to the Prostate Microbiome / K.L Stewart, E.D. Lephart // Int J Mol Sci. - 2023. - 13. - 24(6). - 5486.

212. Strand, D.W. Targeting phenotypic heterogeneity in binign prostatic hyperplasia / D.W. Strand, D.N. Costa, F. Francis, W.A. Ricke, C.G. Roehrborn // Differentiation. - 2017. - V.96. - P. 49-61.

213. Thompson, T.C. Regulation of apoptosis in prostatic disease / T.C. Thompson, G. Yang // Prostate Suppl. - 2000. - V. 9. - P. 25-8.

214. Thomson, A.A. Mesenchymal mechanisms in prostate organogenesis / A.A. Thomson // Differentiation. - 2008. - V. 76 (6). - P. 587-598.

215. Tiwari, A. TGR5: an emerging bile acid G-protein-coupled receptor target for the potential treatment of metabolic disorders / A. Tiwari, P. Maiti // Drug Discovery Today. - 2009. - 14. - 523 -530.

216. Tripathi, T. Comparative metabolic profiling, isolation of alkylated phenols and antioxidant activity of roots of Plumbago species using GC-MS and NMR based metabolomics study / T. Tripathi, A. Singh, M. Dhobi, V. Kalaiselvan // Nat Prod Res. - 2022. - 36(23). - P. 6126-6131.

217. Udensi, U.K., Tchounwou, P.B. Oxidative stress in prostate hyperplasia and carcinogenesis / U.K. Udensi, P.B. Tchounwou // J. Exp. Clin. Cancer Res. -2016. - V. 35. - P. 139.

218. Ulchaker J.C. Cost-effectiveness analysis of six therapies for the treatment of lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia / J.C. Ulchaker, M.S. Martinson // ClinicoEconomics and Outcomes Research. - 2018. - V. 10. - P. 29-43.

219. Vafa, A. Protective role of diosmin against testosterone propionate-in-duced prostatic hyperplasia in Wistar rats: Plausible role of oxidative stress and inflammation / A. Vafa, S.M. Afzal, P. Barnwal [et al.] // Hum Exp Toxicol. - 2020.

- 39(9). - P. 1133-1146.

220. Van Coppenolle, F. Effects of hyperprolactinemia on rat prostate growth: evidence of androgeno-dependence / F. Van Coppenolle, C. Slomianny, F. Carpen-tier, X. Le Bourhis, A. Ahidouch [et al.] // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2001.

- V. 280. - P. 120-129.

221. Vickman, R.E. Role the androgen receptor in prostate development of benign prostatic hyperplasia / R.E. Vickman, O.E. Franco, D.C. Moline [et al.] // Asian J. Urol. - 2020. - 7. - P. 191-202.

222. Vignozzi, L. Benign prostatic hyperplasia: a new metabolic disease? / L. Vignozzi, G. Rastrelli, G. Corona, M. Gacci, G. Forti & M. Maggi // J Endocrinol Invest. - 2014. - V. 37. - P. 313-322.

223. Walter, M.L., Auchus, R.J. The Molecular Biology, Biochemistry, and Physiology of Human Steroidogenesis and Its Disorders / M.L. Walter, R.J. Auchus // Endocr. Rev. - 2011. - V. 32. - N. 1. - P. 81-151.

224. Wang, S. Body mass index and risk of BPH: a meta-analysis / S. Wang, Q. Mao, Y. Lin [et al.] // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2012. - V. 15. - № 3. - P. 265-272.

225. Wang, S. Combination of Lycopene and Curcumin Synergistically Alleviates Testosterone-Propionate-Induced Benign Prostatic Hyperplasia in Sprague Dawley Rats via Modulating Inflammation and Proliferation / S. Wang, W. He, W. Li [et al.] // Molecules. - 2023. - 21. - 28(13). - 4900.

226. Wang, Y. B. Causal relationship between obesity, lifestyle factors and risk of benign prostatic hyperplasia: a univariable and multivariable Mendelian randomization study / Y.B. Wang, L. Yang, Y.Q. Deng [et al.] // J Transl Med. - 2022. -29. - 20(1). - 495.

227. Wang, Y.Y. Omentin-1 inhibits the development of benign prostatic hyperplasia by attenuating local inflammation / Y.Y. Wang, G.Q. Zhu, K. Xia [et al.] // Mol Med. - 2024. - 22. - 30(1). - 41.

228. Weingartner, M. The ratio of ursodeoxycholyltaurine to 7-oxo-lithocholyltaurine serves as a biomarker of decreased 11 ß-hydroxysteroid dehydrogenase 1 activity in mouse / M. Weingartner, S Stücheli, D.V. Kratschmar [et al.] // Br J Pharmacol. - 2021. - 178(16). - P. 3309-3326.

229. Welen, K. and Damber, J.E. Androgens, aging, and prostate health / K. Welen, J.E. Damber // Rev Endocr Metab Disord. - 2022. - 23(6). - P. 1221 - 1231.

230. Wennbo, H. Transgenic mice overexpression the prolactin gene develop dramatic enlargement of the prostate gland / H. Wennbo, J. Kindblom, O.G. Isaks-son, J. Tornell // Endocrinology. - 1997. - V. 138. - P. 4410 ± 4415.

231. Werhahn, B.F. An investigation on the relevance of prolactin, insulinlike growth factor-1 and 25-hydroxyvitamin D3 (25-OHD3) in canine benign prostatic hyperplasia in a predisposed breed model / B.F. Werhahn, M. Schmicke, M. Wilkens [et al.] // Vet Med Sci. - 2021. - 7(5). - P. 1493 - 1503.

232. Wilczynski, C. and Agrawal, L. Testosterone Effects on the Prostate Gland: Review of Pathophysiology and considerations in Prostate Cancer / C. Wilczynski, L. Agrawal // Journal of Family Medicine and Disease Prevention. -2015. - V. 1:004. - P. 1-5.

233. Wu, D.B. Economic Evaluation of Combination Therapy Versus Monotherapy for Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia in Hong Kong / D.B. Wu, C.H. Yee, C.F. Ng, S.W.H. Lee, N. Chaiyakunapruk, Y.S. Chang and K.K.C. Lee // Front. Pharmacol. - 2018. - V. 9. - P. 1078.

234. Yang, B. A novel pathway links oxidative stress to loss of insulin growth factor-2 (IGF2) imprinting through NF-kB activation / B. Yang, J. Wagner, N.

Damaschke, T. Yao, S.M. Wuerzberger-Davis, M.H. Lee [et al] // PLoS One. - 2014.

- V. 9. - P. e88052.

235. Yang, Y. Estrogen and G protein-coupled estrogen receptor accelerate the progression of benign prostatic hyperplasia by inducing prostatic fibrosis / Y. Yang, J. Sheng, S. Hu [et al.] // Cell Death Dis. - 2022. - 7. - 13(6). - 533.

236. Yee, S.B. Synthetic chenodeoxycholic acid derivatives inhibit glioblastoma multiform tumor growth in vitro and in vivo / S.B. Yee, W.J. Yeo, B.S. Park, J.Y. Kim [et al.] // Int. J. Oncol. - 2005. - 27. - P. 653-659.

237. Ying, A. Identification of biomarkers related to prostatic hyperplasia based on bioinformatics and machine learning / A. Ying, Y. Zhao, X. Hu // Math Biosci Eng. - 2023. - 12. - 20(7). - P. 12024 - 12038.

238. Yu, S. Altered prostate epithelial development and IGF-1 signal in mice lacking the androgen receptor in stromal smooth muscle cells / S. Yu, C. Zhang, C.C. Lin, Y. Niu [et al.] // Prostate. - 2011. - V. 71. - P. 517-524.

239. Yu, Y. Expression and function of the progesterone receptor in human prostate stroma provide novel insights to cell proliferation control / Y. Yu, L. Liu, N. Xie [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - V. 98. - №№ 7. - P. 2887-2896.

240. Yu, Z.J. Efficacy and Side Effects of Drugs Commonly Used for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Associated With Benign Prostatic Hyperplasia / Z.J. Yu, H.L. Yan, F.H. Xu [et al.] // Front Pharmacol. - 2020. - 8. - 11.

- 658.

241. Yuan, B. Establishment of hormone-induced canine benign prostatic hyperplasia model: A prospective, controlled study / B. Yuan, F. Duan, J.L. Zhang [et al.] // Heliyon. - 2022. - 1. - 8(11). - e11352.

242. Zeng, R. Expressions of the androgen receptor in normal prostate, benign prostatic hyperplasia and prostate cancer / R. Zeng, Z.Y. Liu, Y.H. Sun, C.L. Xu, X. Gao, L. Jiao // Zhonghua Nan Ke Xue. - 2010. - V. 16. - N. 11. - P. 967-972.

243. Zhang, R. Rate of castration-induced prostate stroma regression is reduced in a mouse model of benign prostatic hyperplasia / R. Zhang, S. Singh, C. Pan [et al.] // Am J Clin Exp Urol. - 2023. - 25. - 11(1). - P. 12-26.

244. Zhang, X. Impact of obesity upon prostate cancer-associated mortality: a meta-analysis of 17 cohort studies / X. Zhang, G. Zhou, B. Sun [et al.] // Oncol. Lett. - 2015. - V. 9. - № 3. - P. 1307-1312.

245. Zhang, Z. Molecular mechanisms underlying the anticancer activities of

licorice flavonoids / Z. Zhang, L. Yang, J. Hou [et al.] // Journal of Ethnopharma-cology. - 2021. - 267.

246. Zhao, S. Relationship between metabolic syndrome and predictors for clinical benign prostatic hyperplasia progression and International Prostate Symptom Score in patients with moderate to severe lower urinary tract symptoms / S. Zhao, C. Chen, Z. Chen [et al.] // J. Urol. - 2016. - V. 13. - № 3. - P. 2717-2726.

247. Zhong, M. TGR5 as a therapeutic target for treating obesity / M. Zhong // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2010. - 10. - P. 386-396.

248. Zhou, L. Decoding ceRNA regulatory network and autophagy-related genes in benign prostatic hyperplasia / L. Zhou, Y. Li, J. Li [et al.] // Int J Biol Macromol. - 2023. - 225. - P. 997-1009.