Структурные основы регуляции метаболизма липопротеинов плазмы крови человека при нормо- и гипертриглицеридемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Дергунов, Александр Дмитриевич

• Дергунов, Александр Дмитриевич
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Дергунов, Александр Дмитриевич

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

1.2. ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ

1.2.1. Цель работы

1.2.2. Задачи работы

1.3. НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1.4. ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

1.5. ОСНОВНЫЕ ЗАЩИЩАЕМЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

1.6. ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

1.6.1. Публикации

1.6.2. Апробация работы

1.7. СТРУКТУРА И4ОБЪЕМ РАБОТЫ

1.8. БЛАГОДАРНОСТИ

1.9. СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. СТРУКТУРА И ДИНАМИКА АПОБЕЛКОВ'

2.1.1. Связь структур необменивающегося апоВ и липидной фазы ЛНП

2.1.2. Структура, динамика и стабильность обменивающихся апобелков

2.1.3. АпоЕ: структура гена и белка в растворе

2.1.3.1. Регуляция экспрессии гена АПОЕ

2.1.3.2. Полиморфизм и уровни структурной организации апобелка

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Дергунов, Александр Дмитриевич

5. ВЫВОДЫ- 325

4.5.5. Заключение 324

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Дергунов, Александр Дмитриевич, 2009 год

1. Изучить структуру и стабильность апобелков в растворе и липид-ассоциированном состоянии и роль индивидуальных доменов и частично-свернутых структур в связывании и обмене апобелков между липопротеинами.

2. Изучить особенности организации и динамики липидной фазы и связь с субстратными и лигандными свойствами липопротеинов разных классов.

3. Изучить влияние апобелков через белок-белковые и апобелок-липидные взаимодействия на эффективности гидролиза триглицеридов, генерации эфиров холестерина и связывания с ЛНП-рецептором.

4. Разработать и использовать метаболом-подобный подход для визуализации структурно-детерминированных компартментов системы транспорта липидов.

5. Оценить связи-между липид- и апоЕ-содержащими компартментами и роль апоЕ в сопряжении метаболизма триглицерид-богатых липопротеинов и липопротеинов высокой плотности при нормо- и гипертриглицеридемии.

6. ОСНОВНЫЕ ЗАЩИЩАЕМЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

7. Разработан и использован метабол ом-подобный, подход для анализа системы транспорта липидов с параллельной детекцией распределения апоЕ и аналога церамида между липопротеинами.

8. Меньшая стабильность и специфическое междоменное взаимодействие в молекуле апоЕ4 приводят к накоплению апоЕ4 в ЛОНП.

9. АпоЕ является лигандом при взаимодействии ЛОНП с ЛНП-рецептором и эффективность взаимодействия возрастает при кластеризации нескольких молекул апобелка на поверхности частиц.

10. Белок-белковые взаимодействия в частицах ЛОНП возрастают при гипертриглицеридемии и апоС-Ш модулирует апоЕ-опосредованное взаимодействие частиц с ЛНП-рецептором.

11. С увеличением содержания триглицеридов плазмы конкуренция ЛОНП и ЛНП за ЛНП-рецептор in vivo нарастает.

12. АпоС-II активировал, а апоС-Ш бесконкурентно ингибировал. гидролиз триглицеридов липопротеинлипазой коровьего молока in vitro.

13. Активация печеночной липазы и ингибирование липопротеинлипазы, наиболее выраженные для апоЕ2, приводят к дефициту a-частиц ЛВП при гипертриглицеридемии.

14. Эффективность клиренса триглицеридов плазмы реципрокно контролируется апоЕ и апоС-III. Сниженный клиренс триглицеридов плазмы у пациентов с" апоЕ4 по сравнению с апоЕЗ и апоЕ2 ассоциирован со сниженным клиренсом ЛНП.

15. ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ 1.6.1. Публикации По включенным в диссертацию материалам опубликовано 46 статей:

16. Дергунов А.Д., Шуваев В.В., Сокольников A.A., Метельская В.А., Перова Н.В. Кинетика гидролиза триолеина липопротеидлипазой в присутствии апобелка C-II // Доклады Академии Наук СССР. 1985. Т. 281, № 1. С. 195-200.

17. Шуваев В.В., Дергунов А.Д., Метельская В.А., Перова Н.В. Спектрофотометрическое определение активности липопротеидлипазы. В книге: Новые методы практической биохимии. М.: Наука, 1988. С.170-173.

18. Дергунов А.Д., Шуваев В.В., Перова Н.В. Белок-липидные взаимодействия в липопротеидах очень низкой плотности плазмы крови человека // Доклады АкадемииНаук СССР. 1988. Т. 299, № 6. С. 1498-1502.

19. Dergunov A.D., Shuvaev V.V., Perova N.V. VLDL substrate properties and efficiency of their metabolic transformation by LPL // Experientia. 1989. V. 45. P. 461-463.

20. Dergunov A.D., Shuvaev V.V., Perova N.V. Topo-dynamic characteristics of human plasma VLDL apolipoproteins and efficiency of triacylglycerol hydrolysis by lipoprotein lipase // Biochim. Biophys. Acta. 1989. V. 1005. P. 79-86.

21. Babaev V.R., Dergunov A.D., Chenchik А.А., Tararak E.M., Yanushevskaya E.V., Trakht I.N., Sorg C., Smirnov V.N. Localization of apolipoprotein E in normal and atherosclerotic human aorta // Atherosclerosis. 1990. V. 85. P. 239-247.

22. Дергунов А.Д., Шуваев B.B., Перова H.B. Динамическое поведение апобелков липопротеидов очень низкой плотности плазмы крови человека и регуляция процесса липолиза// Биохимия. 1990. Т. 55, № 1. С. 134-146.

23. Бабаев В Р., Дергунов А.Д., Трахт И.Н., Сироткин В.Н., Тарарак Э.М., Дедюева Е.Ю. Иммуноцитохимический г анализ распределения апопротеина Е в тканях человека // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1990. Т. 98, № 6. С. 71-76.

24. Бабаев В.Р., Дергунов А.Д., Курашвили Л.Р., Сироткин В.Н., Янушевская Е.В., Трахт И.Н., Тарарак Э.М. Локализация апопротеина Е в стенке аорты человека в норме и при атеросклерозе // Архив патологии. 1990. Т. 52, № 7. С. 52-56.

25. Motti С., Funke Н., Rust S., Dergunov A., Assmann G. Using mutagenic polymerase chain reaction primers to detect carriers of familial defective apolipoprotein B-100 // Clinical- Chemistry. 1991. V. 37. P. 1762-1766.i

26. Дергунов А.Д., Шуваев B.B., Янушевская E.B. Надмолекулярная организацияIаполипопротеина Е в растворе // Биохимия. 1991. Т. 56, вып. 7. С. 1312-1321.

27. Шуваев B.B., Дергунов А.Д., Перова H.B. Иммунохимическое обнаружениеотделения апобелков от частиц липопротеинов очень низкой плотности плазмы кровичеловека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992. Т. CXIV, № 11. С. 485-487.

28. Дергунов А.Д. Конкуренция сывороточного амилоидного белка и апобелка Е за связывание с сывороточным альбумином человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992. Т. CXIV, № 12. С. 598-600.

29. Дергунов А.Д., Воротникова Ю.Ю. Взаимодействие сывороточного альбумина с апобелком Е и липопротеидами очень низкой плотности плазмы кровит человека // Биохимия. 1993. Т. 58, вып. 6. С. 944-952.

30. Dergunov A.D., Vorotnikova Y.Y., De Pauw M., Rosseneu M. Apolipoprotein E self-association in solution studied by nonradiative energy transfer // Journal of Biochemical and Biophysical Methods. 1994. V. 29. P. 259-267.

31. Dergunov A.D., Rosseneu M. The significance of apolipoprotein E structure to the metabolism of plasma triglyceride-rich lipoproteins (Review) // Biological Chemistry Hoppe-Seyler. 1994. V. 375. P. 485-495.

32. Dergunov A.D., Taveirne J., Vanloo В., Caster H., Rosseneu M. Structural organization of lipid phase and protein-lipid interface in apolipoprotein-phospholipid recombinants. Influence of cholesterol // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 1346. P. 131-146.

33. Де Пау M., Ванлоо Б., Дергунов А.Д., Девриз А.-М., Баерт И., Брассер Р., Розеню М. Состав и структурно-функциональные свойства комплексов дискоидальной и сферической форм апобелка ЕЗ с фосфолипидом // Биохимия. 1997. Т. 62, № 3. С. 296309.

34. Dobretsov G.E., Dergunov A.D., Taveirne J,, Caster H., Vanloo В., Rosseneu M. Apolipoprotein localization in reconstituted HDL particles: fluorescence energy transfer study // Chemistry and Physics of Lipids. 1998. V. 97. P. 65-77.

35. Dergunov A.D., Dobretsov G.E. Apolipoprotein A-I localization and dipalmitoylphosphatidylcholine dynamics in reconstituted high density lipoproteins // Chemistry and Physics of Lipids. 2000 V. 104. P. 161-173.

36. Dergunov A.D., Dobretsov G.E., Visvikis S., Siest G. Protein-Lipid Interactions in Reconstituted High Density Lipoproteins: Apolipoprotein And Cholesterol Influence // Chemistry and Physics of Lipids. 2001. V. 113. P. 67-82

37. Добрецов Г.Е., Дергунов А.Д. Пространственная структура дискоидальных липопротеинов высокой плотности // Биологические мембраны. 2001. Т. 18. С. 339352.

38. Dergunov A.D., Vorotnikova Y.Y., Visvikis S., Siest G. Homo- and hetero-complexes of exchangeable apolipoproteins in solution and'in lipid-bound form // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. 2003. V. 59. P. 1127-1137.

39. Дергунов А.Д. Связь структуры апобелка Е, субстратных свойств и рецепторной активности триглицерид-богатых липопротеинов плазмы крови при нормо- и гипертриглицеридемии (обзор) // Биохимия. 2004. Т. 69. С. 887-906.

40. Dergunov AD, Perova N.V., Visvikis S., Siest G. Time-dependent lipid response on fluvastatin therapy of patients with hypercholesterolemia sensitive to apoE phenotype // Vascular Pharmacology. 2004. V. 40. P. 237-245.

41. Barbier A., Clement-Collin V., Dergunov A.D., Visvikis A., Siest G., Aggerbeck L.P. The structure of human apolipoprotein E2, E3 and' E4 in solution. 1. Tertiary and quaternary structure//Biophysical Chemistry. 2006. V. 119. P. 158-169.

42. Дергунов А.Д. Роль апоЕ в "конформационных" патологиях и атеросклерозе // Биохимия. 2006. Т. 71. С. 876-881.

43. Dergunov A.D., Visvikis-Siest S., Siest G. Statins as effectors of key activities involved inapoE-dependent VLDL metabolism: review and hypothesis // Vascular Pharmacology. 2008. V. 48. P. 70-75.

44. Озвучивание смеси апобелка, ФЛ и ХС 117; 125. с генерацией в случае апоА-1 бислойных дисков с молярным отношением белок/ФЛ около 1:100 [125; 126];