Связь полиморфизма генов иммунной системы с развитием и течением рассеянного склероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Гридина, Анна Олеговна

• Гридина, Анна Олеговна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Гридина, Анна Олеговна

ВВЕДЕНИЕ............................................................................. 4

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЛИЯНИИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА РАЗВИТИЕ И ТЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (обзор литературы)......................... 10

1.1 Медико-социальная значимость рассеянного склероза................... 10

1.2. Генетические факторы риска развития рассеянного склероза............ 13

1.3. Факторы, влияющие на течение рассеянного склероза.................... 17

1.4. Состояние вопроса об ассоциации генетических особенностей

с течением рассеянного склероза.................................................... 24

1.5. Лечение рассеянного склероза: современные лекарственные препараты, их эффективность и критерии оценки эффективности........... 28

1.6. Состояние вопроса об ассоциации генетических особенностей

с ответом на терапию рассеянного склероза...................................... 32

ГЛАВА 2. МЕТОДОЛОГИЯ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................................................................... 38

2.1. Критерии диагностики рассеянного склероза и оценки неврологического дефицита.......................................................... 38

2.2. Исследование ассоциации полиморфизма генов с риском развития рассеянного склероза: дизайн исследования и характеристика участников............................................................................. 41

2.3. Исследование ассоциации полиморфизма генов с течением рассеянного склероза: дизайн исследования и характеристика участников............................................................................ 43

2.4. Исследование ассоциации полиморфизма генов с особенностями ответа больных рассеянным склерозом на терапию глатирамера

ацетатом: дизайн исследования и характеристика участников..........................45

2.5 Методы геномного анализа............................................................................................................46

2.6 Методы статистического анализа..............................................................................................47

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ..............................48

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ НЬА-ОИВ1, ТТУ/^а (ГБ1800629), TIWFRSF1A (п4149584), С040 (гб6074022, 1086998) С РИСКОМ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА ... 48 ГЛАВА 4. АНАЛИЗ АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ НЬЛ-ИЯВ!, ТШ-а(гъ1800629), TNFRSF1A (к4149584), СВ40 (пбО74022, к11086998) С ОСОБЕННОСТЯМИ ТЕЧЕНИЯ

РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА.................................................... 53

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ОТВЕТА БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ НА ЛЕЧЕНИЕ ГЛАТИРАМЕРА АЦЕТАТОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОЛИМОРФИЗМА НЬА-ОЯВ1, TNF-a 1800629), mFRSFlA (ГБ4149584), СЭ40 (г*6074022,

^11086998)............................................................................................................................................................59

ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................................................................................................................65

ВЫВОДЫ................................................................................................................................................................69

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................................................70

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................................................................71

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................................................72

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Связь полиморфизма генов иммунной системы с развитием и течением рассеянного склероза»

Актуальность проблемы

Рассеянный склероз (PC) - хроническое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), при котором воспалительная аутоиммунная демиелинизация волокон головного и спинного мозга сочетается с процессами нейродегенерации (Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2012; Шмидт Т.Е., Герасимова А.Е., 2011; Lassmann H., 2014).

В последние годы зарегистрированы рост заболеваемости PC, расширение этнического коридора и возраста дебюта этого заболевания от 20-40 лет до 10-59 лет (Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., 2011; Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2012; Comi G., Martino G., 2006; Young C.A., 2011). Нарастание неврологического дефицита, ведущее к инвалидизации больных в трудоспособном возрасте, высокая стоимость лечения препаратами, изменяющими течение PC (ПИТРС), косвенные затраты, включающие уход за пациентами, обусловливают медико-социальную значимость PC (Kobell G., Pugliatti M., 2005; Fridman M.C., 2006; Scalfari A., Neuhaus A., Degenhardt A. et al., 2010).

Общепризнано, что PC - это мультифакторное заболевание, которое возникает при неблагоприятном сочетании комплекса генетических и внешних факторов (Трофимова Т.Н., Тотолян H.A., Пахомов A.B., 2010; Фаворова О.О., Кулакова О.Г., Бойко А.Н., 2010; Racke М.К., 2008; Baranzini S., Oksenberg J., 2009). Наиболее интенсивно в последние годы изучается связь развития PC с генами иммунной системы, белковые продукты которых вовлечены в патогенез этого заболевания, — генами HLA-системы, лигандов и рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) и других цитокинов - регуляторов иммунного ответа. Результаты этих исследований во многом противоречивы (Sawcer S., Hellenthal G., Pirinen M. et al., 2013; Yan J., Liu J., Lin C.Y., 2012; Beecham A.H., Patsopoulos N.A., Xifara D.K. et al., 2013). Это связано с тем, что распространенность

полиморфизма генов-кандидатов, спектр и сила влияния внешних факторов риска PC, а, следовательно, и фенотипические проявления особенностей генома существенно отличаются в различных популяциях (Favorova О.О. et al., 2006; Forte G.I. et al., 2006; Ristic S. et al., 2007).

Результаты ряда исследований позволяют полагать, что генетические факторы влияют не только на риск PC, но и на особенности клинического течения этого заболевания (Burwick R.M., Ramsay P.P., Haines J.L. et al., 2006; Parmenter B.A., Denney D.R. et al., 2007; Cree B.A., Reich D.E. et. al., 2009), а также на эффективность наиболее широко используемых для лечения PC препаратов интер-феронов и глатирамера ацетата (Царева Е.Ю., 2012; Grossman I. et al., 2007; Mahurkar S., Moldovan M. et al., 2013). Эти препараты на начальных этапах заболевания могут замедлить прогрессирование неврологического дефицита, повысить продолжительность и качество жизни больных (Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., 2004; Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2012). В связи с этим исследование генетического полиморфизма актуально не только для диагностики PC и формирования групп риска по этому заболеванию, но и для разработки персонализированных прогностических критериев течения PC и ответа на иммуномоду-лирующую терапию.

Степень разработанности темы исследования

К моменту начала исследования отсутствовали данные об ассоциации риска PC в Алтайском крае, особенностей клинического течения этого заболевания, ответа на ПИТРС с полиморфизмом генов иммунной системы, включая гены HLA-DRB1 (DR бета 1 главного комплекса гистосовместимости), TNF-а (фактора некроза опухоли альфа), TNFRSF1А и CD40 (рецепторов семейства фактора некроза опухоли 1А типа и 5 типа соответственно). Очевидно, что такого рода данные необходимы для разработки новых подходов к диагностике PC и повышению эффективности медицинской помощи больным, страдающим этим заболеванием.

Цель исследования

Оценить полиморфизмы генов иммунной системы как факторы развития, особенностей течения рассеянного склероза и ответа больных рассеянным склерозом на терапию глатирамера ацетатом.

Задачи исследования:

1. Исследовать ассоциацию полиморфизма генов HLA-DRB1, TNF-a (rs1800629), TNFRSF1A (rs4149584), CD40 (rs6074022) и CD40 (rsl 1086998) с риском развития рассеянного склероза в Алтайском крае.

2. Исследовать связь особенностей дебюта, частоты обострений и скорости прогрессировать рассеянного склероза с полиморфизмом генов HLA-DRB1, TNF-a (rs1800629), TNFRSF1A (rs4149584), CD40 (rs6074022) и CD40 (rsl 1086998).

3. Изучить особенности ответа на лечение глатирамера ацетатом больных рассеянным склерозом в зависимости от полиморфизма генов HLA-DRB1, TNF-a (rsl800629), TNFRSF1A (rs4149584, CD40 (rs6074022) и CD40 (rsll086998) по данным трехлетнего наблюдения.

Научная новизна. Установлено, что риск рассеянного склероза у лиц европеоидной расы, родившихся и проживающих в Алтайском крае, повышается при носительстве аллелей 3 и/или 15 гена HLA-DRB1, генотипе С/С CD40 (rs6074022), а также при сочетании женского пола и аллеля А гена TNF-a. (rsl 800629).

Впервые исследована связь особенностей течения ремитирующего рассеянного склероза с отдельными полиморфизмами генов иммунного ответа. Выявлены ассоциации частых обострений PC с HLA-DRB*3, высокой скорости прогрессирования заболевания - с генотипом G/A TNFRSF1A (rs4149584), а также с аллелем A TNFRSF1A (rs4149584) у женщин. Установлено протективное влияние на темпы прогрессирования заболевания генотипа G/G TNFRSF1A (rs4149584).

Впервые показано, что риск быстрого прогрессирования рассеянного склероза ассоциирован с мужским полом, коротким периодом первой ремиссией,

поздним возрастом дебюта, двигательными расстройствами в период дебюта независимо от полиморфизма HLA-DRB1, TNF-a. (rsl800629), TNFRSF1A (гs4149584), CD40 (rs6074022, rsl 1086998).

Впервые установлено, что на фоне лечения глатирамера ацетатом уменьшение частоты обострений рассеянного склероза ассоциировано с DRB1 *4, генотипом Т/С CD40 (rs6074022), снижение темпов инвалидизации - с женским полом и генотипом G/A TNF-a. (rsl800629).

Теоретическая и практическая значимость. Установленные в исследовании генетические маркеры риска способствуют совершенствованию диагностики рассеянного склероза. Выявленные ассоциации полиморфизмов генов иммунной системы с особенностями течения рассеянного склероза, ответа на терапию глатирамера ацетатом создают основу для разработки индивидуализированной терапии этого заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У лиц европеоидной расы, родившихся и проживающих в Алтайском крае, риск развития рассеянного склероза повышен при носительстве аллелей 3 и/или 15 гена HLA-DRB1, генотипе С/С CD40 (rs6074022), а также при сочетании женского пола с аллелем А гена TNF-a. (rsl800629).

2. Особенности течения ремитирующего рассеянного склероза ассоциированы с HLA-DRB*3, генотипами G/G, G/A гена TNFRSF1A (rs4149584), у женщин - с аллелем А гена TNFRSF1A (rs4149584).

3. Риск быстрого прогрессирования рассеянного склероза ассоциирован с мужским полом, коротким периодом первой ремиссией, поздним возрастом дебюта, нарушениями функций пирамидной и мозжечковой систем в период дебюта.

4. Эффективность трехлетнего лечения рассеянного склероза глатирамера ацетатом может модулироваться в зависимости от пола, полиморфизма HLA-DRB1, TNF-a. (rsl800629), CD40 (rs6074022).

Степень достоверности результатов. Исследование выполнено в соответствии с принципами доказательной медицины. Результаты получены на ре-

презентативных выборках с обоснованием критериев включения в исследование, стандартизованных группах больных и контроля с использованием стандартных методов клинического обследования, аналитически достаточно точных методов лабораторных и инструментальных исследований, адекватного задачам, типу переменных и характеру их распределения методов статистического анализа.

Личный вклад автора. Лично автором проведены анализ отечественной и зарубежной литературы по теме исследования, клиническое обследование и наблюдение участников исследования, анализ медицинской документации, статистический анализ, интерпретация результатов исследования, подготовка публикаций по выполненной работе, написание диссертационной работы.

Молекулярно-генетические исследования выполнены совместно с сотрудниками группы фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск) - М.Л. Филиппенко и Е.А. Кудрявцевой (Соколовой). Исследование генетических факторов риска рассеянного склероза и клинических факторов риска быстрой инвалидизации выполнены совместно с преподавателями кафедры неврологии, нейрохирургии с курсом ФГЖ и ППС ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации -Ю.Н. Игнатовой и И.В. Смагиной.

Апробация работы. Результаты работы доложены и апробированы на IV Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: трудности диагностики и курации» (Новосибирск, 2009); XI городской научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2010); 2-ой региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения, реабилитации и профилактики у ветеранов войн», посвященной 65-летию ГУЗ «Краевой госпиталь для ветеранов войн» (Барнаул, 2011); краевой научно-практической конференции (Барнаул, 2012); XIV городской научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2012); VI Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз и другие аутоиммунные заболевания нервной системы» (Новосибирск, 2013); заседании

проблемной комиссии по неврологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ (2015).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 5 статей - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата и доктора медицинских наук.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику оказания помощи больным рассеянным склерозом в Алтайском крае: назначение иммуномодулирующих препаратов больным рассеянным склерозом проводится с учетом клинико-анамнестических и генетических факторов риска заболевания. Основные положения работы используются в образовательном процессе на кафедре нервных болезней ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 101 странице и состоит из введения, обзора литературы, трех глав с результатами исследования и их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 25 таблицами, одним рисунком. Указатель литературы содержит 57 работ отечественных и 186 работ зарубежных авторов.

10

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЛИЯНИИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА РАЗВИТИЕ И ТЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

(обзор литературы)

1.1 Медико-социальная значимость рассеянного склероза

Рассеянный склероз (PC) - хроническое полиэтиологическое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), при котором воспалительная демиелиниза-ция волокон головного и спинного мозга сочетается с процессами нейродегенера-ции, приводящими к повреждению аксонов, а в конечном итоге и тел нейронов (Переседова A.B., Завалишин И.А., 2009; Шмидт Т.Е., Герасимова А.Е., 2011; Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2012; Lassmann Н. 2014).

По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается около 3 млн. больных PC (цит. Flacheneker Р., 2006). По предварительной оценке в Российской Федерации может быть около 200 тыс. больных PC (Завалишин И.А., Спирин H.H., Бойко А.Н., 2011). В последние годы наблюдается рост заболеваемости PC, расширение этнического коридора, возрастных границ дебюта этого заболевания с 20-40 лет до 10-59 лет, а также увеличение заболеваемости среди женщин репродуктивного возраста (Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А., 2011; Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2012; Ascherio А., Munger K.L., 2007; Comi G. et al., 2006; Young C.A., 2011).

В настоящее время выделяют зоны высокого, среднего и низкого риска с распространенностью PC на 100 тыс. населения более 50, от 10 до 50 и менее 10 случаев соответственно (Малкова H.A., Иерусалимский А.П., 2006; Kurtzke J.F., 2000). В большинстве регионов России выявлена распространенность PC - от 10 до 50 случаев на 100 тыс. населения, но в последнее время сообщается о повышении до показателей, соответствующих высокой зоне риска. Отмечаемый существенный рост распространенности PC в России объясняется как улучшени-

ем диагностики, так и, вероятно, истинным увеличением заболеваемости (Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., 2011).

В Алтайском крае на 01.01.2010 года распространенность PC составила 39,9 зарегистрированных случаев заболевания на 100 тыс. населения (стандартизованный на европейское население показатель - 36,9 на 100 тыс.), (Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Алиферова В.М., 2012). Следовательно, как и большинство других регионов России, Алтайский край относится к зоне среднего риска развития PC. В сравнении с эпидемиологическим исследованием, проведенным в этом регионе в 1984 году под руководством профессора А.П. Иерусалимского, отмечается увеличение распространенности этого заболевания в 2,5 раза (Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Алиферова В.М., 2012).

Медико-социальную значимость PC в значительной степени обусловливают ранняя инвалидизация больных и быстрое прогрессирование заболевания. Поэтому одной из важнейших целей лечения PC является замедление или остановка прогрессирования заболевания. С учетом прорыва в патогенетическом лечении PC, связанного с появлением препаратов интерферонов (ИНФ) и глати-рамера ацетата (ГА), несколько сдвигаются сроки наступления временной и постоянной утраты трудоспособности больных (Бойко А.Н., Давыдовская М.Ф., Демина Т.Д. и др., 2012; Noserworthy J.H., Lucchinetti С. et al., 2000). При адекватной терапии больные PC могут длительно сохранять здоровье и трудоспособность, быть активными членами общества (Власов Я.В., Долгих Г.Т. и др., 2013). Однако высокая стоимость этих препаратов ведет к большим затратам здравоохранения и общества (Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2012; Бойко А.Н., Бойко О.В., Гусев Е.И., 2014; Sharac J., McCrone Р., Sabes-Figuera R., 2010).

По данным обзора англоязычной литературы за 2002-2012 гг., среднегодовая стоимость затрат на больного PC составляет 41133 долл. США (Kolasa К., 2013). При этом фармацевтические расходы являются основными затратами прямых расходов, составляющих 70% в структуре всех затрат.

Расходы на лечение больного PC прямо пропорциональны степени инвали-дизации пациента (Adelman G., Rane S.G., Villa K.F. 2013). В европейских странах

годовая стоимость лечения PC при легкой степени инвалидизации составляет от 16000 до 18000 евро, при средней степени - 36500 евро, при тяжелой степени -от 62000 до 116000 евро, так в Норвегии затрачивается среднем 65000 евро на человека в год (Berg, J., Lindgren Р. et al.,2006; Kobelt G., Berg J. et al., 2006; Svendsen, В., Myhr, K.M. et al., 2012).

Чем выше степень инвалидизации, тем больше и косвенные (немедицинские) затраты, включающие привлечение родственников, социальных работников, сиделок для обслуживания пациентов. В связи с тем, что PC развивается у лиц молодого возраста и сопровождается ранней инвалидизацией, государство и общество в целом несут значительные экономические потери из-за выключения больных трудоспособного возраста и помогающих им лиц из процесса материального производства (Шварц Г.Я., 2001, Kobell G., Pugliatti М., 2005).

В России в 2002 году проведен фармакоэкономический анализ стоимости лечения PC (без учета наиболее дорогостоящего компонента - иммуномодулиру-ющей терапии) в зависимости от тяжести заболевания с учетом косвенных затрат. Затраты составляют от 3978 до 4047 долл. США в год на одного больного PC (Татаринова М.Ю., 2003). Стоимость назначаемой практически пожизненно им-муномодулирующей терапии по общепринятым схемам в среднем составляет от 11 до 18 тыс. долл. США в год. Анализ клинико-фармакоэкономических показателей выявил прямую зависимость стоимости лечения PC от частоты обострений и степени инвалидизации больных PC, причем размеры прямых и непрямых расходов прямо пропорциональны степени инвалидизации (Татаринова М.Ю., 2003). Снижение качества жизни, связанное со здоровьем может быть связано с дополнительными расходами, которые часто называют «нематериальные затраты», которые должны быть рассмотрены в рамках экономического бремени, так нематериальные затраты составили 17,5-47,8% от общего объема расходов на PC и в европейских странах составляют около 13000 евро в год на человека (Kobelt G., Berg J. et al., 2006; Wundes, A., Brown T. et al., 2010).

Зависимость роста затрат на оказание медицинской помощи от уровня инвалидизации больных позволяет считать, что замедление или остановка

прогрессирования заболевания на ранних стадиях могут привести к весьма важным не только медицинским, но и экономическим результатам.

В связи с этим, очевидно, что не только снижение заболеваемости и распространенности PC, но и предупреждение обострений, снижение скорости прогрессирования PC являются актуальными и социально значимыми проблемами в медицине.

1.2 Генетические факторы риска развития рассеянного склероза

Участие генетических факторов в формировании предрасположенности к развитию PC не вызывает сомнения. Наиболее вероятным типом наследования предрасположенности к PC является рецессивный тип (Фаворова О.О., Кулакова О.Г., Бойко А.Н., 2010; Baranzini S., Oksenberg J., 2002).

Для поиска генов, вовлеченных в развитие PC, наиболее оправданным оказался подход «ген-кандидат», основанный на предположении об участии продуктов изучаемых генов в этиопатогенезе заболевания (Hafler A. et al., 2009). Используя данный подход, выявляют ассоциации генов не только с развитием, но и с особенностями течения PC (Baranzini S., Wang J. et al., 2009).

Установлено наличие связи развития PC с полиморфизмом генов главного комплекса гистосовместимости (HLA), локализованных на коротком плече хромосомы 6р21(6р21-р23), практически во всех изученных популяциях (Oksenberg J.R, Baranzini S.E., 2010). Разная степень неравновесного сцепления генов HLAI класса и HLAII класса позволила выявить связь PC с аллелям генов HLAII класса, содержащими DRB1 и DQB1 гены (Fogdell-Hahn A., Ligers A. et al., 2000).

В разных популяциях риск развития PC ассоциируется с разными локусами HLAII класса (Douglas S. Goodin, 2014). Так с носительством генов DRB1*1501 и DQB 1*0602 установлена тесная связь PC в популяции европейцев и менее тесная связь в популяции афроамериканцев (Alcina A., Abad-GrauMdel M., Fedetz M. et al., 2012; Oksenberg J.R., Barcellos L.F. et al., 2004; Okuda D.T., R. Srinivasan R. et al

2009). Исследования, проведенные в Азии, выявили связь носительства DRB 1*1502 и DRB1*16 подтипов DR 2 с риском развития PC, в то время как ассоциация заболевания с аллелями генов DRB1*1501 и DQB 1*0602 существенно ниже, чем у европейцев (Sawcer S., 2009). Вклад генов HLA класса II в предрасположенность к PC варьирует в пределах от 17 до 60% (Bennett J.L., Stuve О., 2009).

Показана связь полиморфизма генов провоспалительных цитокинов, участвующих в патогенезе PC, с риском развития этого заболевания. В частности, такая связь установлена для генов альфа-цепей рецепторов интерлейкинов 2 и 7 (Hafler D.A., Compston A. et al., 2007), генов факторов некроза опухолей (TNF)-TNF-б и TNF-в (Baranzini S., Oksenberg J., 2002; Drulovic J., Popadic D., MesarosS. et al., 2003; Comabella M, Caminero A.B. et al., 2013).

Предполагается, что связь TNF-б с патогенезом может быть множественной. Этот цитокин может не только модулировать активность Т1-хелперов, но и индуцировать апоптоз олигодендроцитов (Cudrici С., Niculescu Т., 2006). Гены TNF располагаются на хромосоме 6 между регионами HLA-B класса I и HLA класса III. Пока остается неясным, является ли ассоциация PC с маркерами локуса TNF первичной, вторичной или дополнительной по отношению к ассоциации с аллелями HLA (Baranzini S., Oksenberg J., 2006).

Выявлено, что развитие различных аутоиммунных заболеваний, в том числе и PC, связано с полиморфизмом аллелей гена CD 40 (рецептора к цитокинам подсемейства TNF-б) (Gerritse К., Laman J.D. et al., 1996; Bianco-Kelly F., Matesanz F. et al., 2010). Так в этнической группе русских, проживающих в ЗападноСибирском регионе, найдена ассоциация риска развития PC с полиморфизмом специфичности rs6074022 гена CD 40 (Sokolova Е.А., Malkova N.A., et al. 2013). В популяции больных PC Новосибирской области риск PC связан с локусом rs 1883832 этого гена (Korobko D.S., Malkova N.A., et al. 2013).

Обобщение результатов исследований влияния различных генов на предрасположенность к PC представлено в таблице 1 (Oksenberg J.R, Baranzini S.Е., 2010) и в таблице 2.

Таблица 1 - Влияние различных генов на предрасположенность

к рассеянному склерозу (цит. ОкзепЬе^1.Я, Вагагшш 8.Е., 2010)

Ген Локус Локализация Аллель риска Относительный риск РС Функция белка

СБ58 гв2300747 1р13 А 1,18 Клеточная адгезия, иммунная ко-стимуляция

ЕУ15 ^10735781 1р22.1 в 1,23 Активатор ГТФ-азы, участие в клеточном цикле

1Ю81 «2760524 Ц31 О 1,13 Активатор ГТФ-азы

11711 «6897932 5р13 С 1,04 Цитокиновый рецептор

112ИА «2104286 10р15-р14 т 1,18 Цитокиновый рецептор

СБ6 гб 17824933 1Ц13 й 1,16 Клеточная адгезия

ТОРЯ^А ге 1800693 12р13.2 с 1,23 Цитокиновый рецептор

СЬЕС16а «12708716 16р13.3 А 1,17 Не определена

11^8 ге 17445836 16ц24.1 в 1,33 Транскрипция

СБ226 «763361 18ц22.3 т 1,04 Клеточная адгезия

ТУК2 «34536443 19р13.2 О 1,30 Межклеточная сигнализация

СБ40 «6074022 20ц12 в 1,22 Иммунный ко-стимуляторный рецептор

Таблица 2 - Результаты исследований геномных ассоциаций

с риском развития рассеянного склероза

Авторы Класс исследования Популяция Количество обследован ных Локусы или гены Специфичность Значимость ассоциа-

ции, p

Burton, Случай- Великобри- 1000 случа- IL7R -

P. R. et контроль тания ев и 1500

al., 2007 контролен

Hafler Семьи и США, Ве- 931 семья HLA, IL2RA 2.96x10"8

D.A., Compst on A., случай-контроль ликобритания IL2R, IL7R, CLEC16, IL7RA 2.94x10"7

2007 CD58, EVI5, TYK2 HLA-DRA 8.94x10" 81

Comabe Объеди- Испания 242 случая HLA, 4.2ЧЮ-10

11a et ненный и 242 13q31.3 rs31299 З.ОхЮ"4

al., 2008 случай-контроль контроля 34 rs 13273 28

Bahlo M„ Случай-контроль Австралия, Новая Зе- 1618 случаев и 3413 HLA, METTL1 rs70384 5.4 х lO-

Booth ландия контролей у 2 ii

D.R., CD40, rsl0876 2.7 х 10"

2009 - HLA-R15 994 rs 12368 653 rs60740 22 rsl5697 23 10 1.0 х 10"7 1.3 x 10"7 2.9 x 10"7 7.0 x 10" 184

De Мета- США, Ве- 2 624 слу- TNFRSF rs 18006 1.59 x

Jager et анализ и ликобрита- чаев и 7220 1A, 93 10"п 3.73

al., 2009 случай-контроль ния Нидерланды, Швейцария контролей IRF8, CD6, RGS1 x 10-9 3.79 x io-9

Jakkula Изолирова Финляндия 68 случаев STAT3 rs74416 2.75 4

et al., н-ный слу- и 136 6 10-.o

1 r\ ¿VIV чай- контроль контролей

Sanna et al., Случай-контроль Сардиния 882 случая и 872 HLA, CBLB rs96579 0 1.60 x IO10

2010 контроля

1.3 Факторы, влияющие на течение рассеянного склероза

На современном этапе изучения PC активно анализируются факторы, влияющие на течение PC. Известно, что ремиттирующий PC, является наиболее распространенным типом течения, и в первые годы заболевания характеризуется чередованием периодов ремиссий и обострений. В основе обострения лежит активация процессов аутоиммунного воспаления в ЦНС, следствием которой является очаговая демиелинизация. Последняя обусловливает клиническую манифестацию болезни в виде рассеянной очаговой неврологической симптоматики. С течением времени выраженность аутоиммунного воспаления уменьшается, начинают преобладать процессы нейродегенерации, и при истощении возможности компенсации нейрональной гибели, на смену ремиттирующему типу течения приходит вторично-прогрессирующий тип. Таким образом, в основе необратимого нарастания инвалидизации при PC лежит диффузная нейродегенерация (Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2012).

Установлено, что через 10 лет заболевания, в случае отсутствия патогенетической терапии, 50% больных не могут работать и выполнять домашнюю работу, через 15 лет - не могут передвигаться без посторонней помощи, а через 25 лет - не могут ходить с поддержкой (Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2012). Около 15-20% пациентов имеют прогрессирующее течение PC с самого начала.

Для количественной оценки прогрессирования PC был введен термин скорость прогрессирования (СП), который широко используется в настоящее время для оценки и эффективности терапии (Verians Е. et al., 1983; Goldberg L.D., Edwards N.C. etal. 2009). Расчитывают СП по отношению баллов по шкале инвалидизации EDSS к длительности заболевания в годах. Выделяют 3 степени СП - быструю, умеренную и медленную (>0,75; 0,25-0,75 и <0,25 балла в год соответственно), (Малкова H.A., 1988).

Поиску причин разных темпов нарастания инвалидизации при PC посвящено большое количество отечественных и зарубежных работ (Гусев Е.И., Зава-

лишин И.А., Бойко А.Н., 2011; Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2012; Tsang В.К., Macdonell R., 2011). Во многих регионах России проведены и продолжаются эпидемиологические исследования (Малкова H.A., 1988; 2006; Карнаух В.Н., 2009; Сиверцева С.А., 2009; Гончарова З.А., 2009; Алифирова В.М., Титова М.А., 2012; Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Алифирова В.М. 2012; Бахтиярова К.З., Гончарова 3.А., 2014).

Установлено, что клиническими предикторами более доброкачественного течения PC являются: женский пол, возраст дебюта до 40 лет, первое проявление заболевания в виде оптического неврита, полное клиническое восстановление после первого обострения, меньшее число обострений в впервые пять лет заболевания, более длительная первая ремиссия (Магжанов Р.В., Бахтиярова К.З., 2010; Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2012; Bergamaschi R., Quaglini S. et al. 2007; Costelloe L., Thompson A. et al., 2008; Hutchinson M., 2009; Mostert J.P., Koch M.W. et al., 2010; Swanton J., Fernando K., Miller D., 2014).

К факторами риска, ассоциированным с неблагоприятным прогнозом в отношении быстрого прогрессирования, относят поздний возраст дебюта, мужской пол, полисимптомное начало, при котором чаще встречаются двигательные и стволовые нарушения, нарушение функции тазовых органов, более трех обострений в первый год болезни, неполные первые ремиссии, короткая ремиссия между первым и вторым обострением (Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2012; Langer-Gould A., Popat R.A. et al. 2006; Hutchinson M., 2009).

Результаты исследований связи модифицируемых факторов с темпами прогрессирования PC обобщены в таблице 3 (цит. Смагина И.В., 2013).

Таблица 3 - Модифицируемые факторы, ассоциированные с риском прогрессирования рассеянного склероза,

и уровень их доказательности

Фактор Результаты исследований Класс исследований * и авторы публикации Уровень доказательности **

Долгосрочные последствия родов Отсутствует прогрессирование после родов Два исследования класса I-II инесколько класса III-IV (RoulletE. etal., 1993; RunmarkerB., AndersenO., 1995) Высокий. Отсутствие прогрессированияпосле рождения ребенка

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гридина, Анна Олеговна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакумова, Т.О. Контрастные вещества для магнитно-резонансной томографии при диагностике рассеянного склероза. / Т.О. Абакумова, Н.В. Нуколова, Е.И. Гусев и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - Т. 115, № 1 (1). - С. 58-65.

2. Алифирова, В.М. Анализ факторов риска развития рассеянного склероза вТомской области / В.М. Алифирова, М.А. Титова // Неврологический журн. - 2012. - Т. 17, № 3.- С. 20-22.

3. Алифирова, В.М. Лечение демиелинизирующих заболеваний нервной системы : пособие для врачей / В.М. Алифирова, Ю.Ю. Орлова; Сибирский медицинский университет (Томск). - Томск: СибГМУ, 2006. - 45 с.

4. Алифирова, В.М. Полиморфизм гена VDR у больных рассеянным склерозом / В.М. Алифирова, С.А. Бабенко, Ю.Ю. Орлова, В.П. Пузырев // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2009. - Т. 109, № 7 (2). - С. 23-27.

5. Белова, А.Н. Диагностические критерии рассеянного склероза по данным магнитно-резонансной томографии / А.Н. Белова, Б.Е. Шахов, Е.М. Захарова, И.А. Соколова // Неврологический журн. - 2011. - Т. 16, № 1. - С. 47-54.

6. Белова, А.Н. Рассеянный склероз и беременность / А.Н. Белова, Т.С. Качалина, В.Н. Крупин, И.А. Соколова // Неврологический журн. - 2010. -Т. 15, №6.-С. 4-10.

7. Барбас, И.М. Рассеянный склероз. Опыт лечения и профилактика обострений / И.М. Барбас, A.A. Скоромец. - СПб.: СОТИС, 2003. - 124 с.

8. Бахтиярова, К.З. Рассеянный склероз в Республике Башкорстан и Ростовской области: сравнительная эпидемиологическая характеристика / К.З. Бахтиярова, З.А. Гончарова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 2. - С. 5-9.

9. Бойко, А.Н. Анализ ассоциаций между наследственными факторами риска развития рассеянного склероза и изменениями показателей МРТ головного мозга / А.Н. Бойко, С.А. Сиверцева // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - № 1. - С. 84-88.

10. Бойко, А.Н. Выбор оптимального препарата для патогенетического лечения рассеянного склероза: современное состояние проблемы (обзор литературы) / А.Н. Бойко, О.В. Бойко, Е.И. Гусев // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2014.-Т. 114,№ 10 (2).-С. 77-91.

11. Бойко, А.Н. Лаквинимод - новый таблетированный препарат с нейропротективным эффектом для лечения рассеянного склероза (обзор) / А.Н. Бойко, Е.И. Гусев // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 2 (2). - С. 93-99.

12. Бойко, А.Н. Эффективность и переносимость глатирамера ацетата (копаксона) при длительном использовании: 10-летний опыт Московского городского центра рассеянного склероза / А.Н. Бойко, М.Ф. Давыдовская, Т.Л. Демина и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2012. - Т. 112, № 2 (2). - С. 86-92.

13. Власов, Я.В. Оценка программы дорогостоящего лекарственного обеспечения на примере терапии рассеянного склероза интерфероном / Я.В. Власов, Г.Т. Долгих, Т.А. Долгих и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 2 (2). - С. 66-73.

14. Гончарова, З.А. Особенности течения рассеянного склероза на юге России (на примере Ростовской области) / З.А. Гончарова // Бюл. сибирской медицины. - 2009. - № 3 (2). - С. 19-22.

15. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз. Клиническое руководство / ред. Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко. - М.: Реал Тайм, 2011. - 528 е.: ил.

16. Гусев, Е.И. Некоторые клинические и медико-социальные аспекты новых методов патогенетического лечения рассеянного склероза. / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2001. - Т. 101, № 12.-С. 7-12.

17. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз в эпоху широкого использования препаратов, изменяющих его течение (ПИТРС) / Е.И. Гусев, А.Н. Бойко // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Прил. «Рассеянный склероз» (вып. 2). - С. 4-9.

18. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко. - М.: Миклош, 2004. - 540 с.

19. Давыдовская, М.В. Нейродегенеративный процесс при рассеянном склерозе и возможные его пути коррекции / М.В. Давыдовская, А.Н. Бойко, Е.И. Гусев // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, №7 (2).-С. 44-52.

20. Давыдовская, М.В. План управления рисками при терапии натализумабом / М.В. Давыдовская // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2011.-Т. 111, №2 (2). -С. 105-109.

21. Завалишин, И.А. Современные аспекты терапии рассеянного склероза / И.А. Завалишин, A.B. Переседова // Атмосфера. Нервные болезни. - 2006. - № 4. -С. 2-5.

22. Завалишин, И. А. Сравнительный анализ эффективности иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза ребифом 22 мкг, бетафероном и копаксоном (результаты 3 лет лечения) / И.А. Завалишин,

A.B. Переседова, Н.И. Стойда и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Прил. «Рассеянный склероз» (вып. 4). - С. 99-105.

23. Завалишин, И.А. Хронические нейроинфекции / под ред. И.А. Завалишина, H.H. Спирина, А.Н. Бойко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 560 с.

24. Карнаух, В.Н. Эпидемиология рассеянного склероза в Амурской области /

B.Н. Карнаух // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. -Т. 109, №8.-С. 59-62.

25. Какуля, A.B. Клинические и молекулярно-генетические особенности дебюта рассеянного склероза : автореф. дис. ... канд. мед. наук / A.B. Какуля. - Екатеринбург, 2012. - 18 с.

26. Каппос, А. Применение таблетированных препаратов для лечения рассеянного склероза: современное состояние проблемы / А. Каппос, А.Н. Бойко // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 2. -

C. 63-71.

27. Магжанов, Р.В. Рассеянный склероз у мужчин и женщин в Республике Башкортостан / Р.В. Магжанов, К.З. Бахтиярова // Неврологический вестн. -2010.-Т. XLII, вып. 1.-С. 14-17.

28. Малкова, H.A. Рассеянный склероз / H.A. Малкова, А.П. Иерусалимский. -Новосибирск: НГМУ, 2006. - 198 с.

29. Малкова, H.A. Течение рассеянного склероза в Западной Сибири (на примере г. Новосибирска) : дис. ... канд. мед. наук / H.A. Малкова. -Новосибирск, 1988. - 183 с.

30. Переседова, A.B. Компенсаторные механизмы при рассеянном склерозе / A.B. Переседова, И.А. Завалишин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2013.-Т. 113, №2.-С. 17-22.

31. Переседова, A.B. Современное состояние проблемы рассеянного склероза / A.B. Переседова, И. А.Завалишин // Анналы клинической неврологии. -2009. - Т. 3, № 1.-С. 43-47.

32. Пронин, И.Н. Возможности МРТ при рассеянном склерозе: диагностика и прогноз заболевания / И.Н. Пронин, И.А. Беляева // Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / под ред. Е.И. Гусева и др. - М.: Миклош, 2004. - С. 281-308.

33. Переседова, A.B. Глатирамера ацетат (Копаксон) в лечении рассеянного склероза. Результаты длительного применения: возникающие вопросы и направления дальнейших исследований / A.B. Переседова, И.А. Завалишин, J1.C. Адарчева и др. // Нервные болезни. - 2012. - № 4 - С. 26-30.

34. Попова, Н.Ф. План управлениями рисками при использовании рекомендаций по терапии препаратом гилениа (финголимод) у больных рассеянным склерозом / Н.Ф. Попова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2011.-Т. 111, № 2 (2). - С. 110-113.

35. Сиверцева, С. А. Эпидемические и иммуногенетические особенности рассеянного склероза в Тюменском регионе : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С.А. Сиверцева. - М., 2009. - 43 с.

36. Сидоренко. Т.В. Приверженность к длительному лечению препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС) / Т.В. Сидоренко, А.Н. Бойко, Е.И. Гусев // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, № 7 (вып. 2). - С. 107-113. - Прил. «Рассеянный склероз».

37. Сидоренко, T.B. Натализумаб: новый препарат для лечения рассеянного склероза / Т.В. Сидоренко, Е.В. Кольяк, А.Н. Бойко // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, № 7 (2). - С. 122-128.

38. Смагина, И.В. Влияние черепно-мозговой травмы на риск развития и скорость прогрессирования рассеянного склероза / И.В. Смагина, A.C. Фе-дянин, С.А. Ельчанинова и др. // Неврологич. журн. - 2011. - № 2. - С. 1114.

39. Смагина, И.В. Генетические факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края / И.В. Смагина, С.А. Ельчанинова, А.Г. Золовкина и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2011.-Т. 111, №5.-С. 42-45.

40. Смагина, И.В. Факторы риска развития и быстрого прогрессирования рассеянного склероза : монография / И.В. Смагина, С.А. Ельчанинова, В.М. Алифирова. - Барнаул, 2012. - 118 с.

41. Смагина, И.В. Модифицируемые факторы, влияющие на течение рассеянного склероза / И.В. Смагина, С.А. Ельчанинова, Ю.Н. Игнатова и др. // Неврологический журн. - 2013. - Т. 18, № 4. - С. 35-40.

42. Татаринова, М.Ю. Расчет общей стоимости лечения рассеянногосклероза / М.Ю. Татаринова // Качественная клиническая практика. - 2003. - №2. - С. 44-47.

43. Тотолян, H.A. Возможности методов магнитно-резонансной визуализации в диагностике рассеянного склероза / H.A. Тотолян, Т.Н. Трофимова, A.A. Скоромец и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2002. - Прил. «Рассеянный склероз». - С. 32-42.

44. Тотолян, H.A. Магнитно-резонансная томография: диагностика и дифференциальная диагностика воспалительных демиелинизирующих

заболеваний : учебное пособие / H.A. Тотолян, Т.Н. Трофимова, A.B. Пахомов. - СПб.: НИИЭМ им. Пастера, 2009. - 56 с.

45. Трофимова, Т.Н. Лучевая диагностика рассеянного склероза / Т.Н. Трофимова, H.A. Тотолян, A.B. Пахомов. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2010.-128 с.

46. Татаринова, М.Ю. Исследование показателей качества жизни и фармакоэкономический анализ у больных рассеянным склерозом : автореф. дис.... д-ра мед. наук / М.Ю. Татаринова. - М., 2003. - 50 с.

47. Фаворова, О.О. Рассеянный склероз как полигенное заболевание: современное состояние проблемы / О.О. Фаворова, О.Г. Кулакова, А.Н. Бойко // Генетика. - 2010. - Т. 46, № 3. - С. 302-313.

48. Ходос, Х.Г. Рассеянный склероз / Х.Г. Ходос, И.И. Кожова. - Иркутск, 1980. - 176 с.

49. Царева, Е.Ю. Фармакогеномика рассеянного склероза: ассоциация полиморфизма генов иммунного ответа с эффективностью лечения копаксоном / Е.Ю. Царева, О.Г. Кулакова, О.Ю. Макарычева и др. // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45, № 6. - С. 963-972.

50. Царева, Е.Ю. Фармакогеномные исследования эффективности лечения рассеянного склероза иммуномодулирующими препаратами : автореф. дис. ... канд. биол. наук / Е.Ю. Царева. - М., 2012. - 26 с.

51. Шварц, Г.Я. Сравнительный экономический и фармакоэкономический анализ рассеянного склероза в России / Г.Я. Шварц // Вопр. биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2001. - № 4. - С. 14-19.

52. Шмидт, Т.Е. По материалам 5-го конгресса совместного европейского и американского комитетов по изучению рассеянного склероза / Т.Е. Шмидт // Неврологический журн. - 2012. - № 3. - С. 50-57.

53. Шмидт, Т.Е. Рассеянный склероз : руководство для врачей / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. - 3-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 272 с.

54. Шмидт, Т.Е. Агрессивный рассеянный склероз / Т.Е. Шмидт, А.Е. Герасимова // Неврологический журн. - 2011. - № 5. - С. 4-9.

55. Шмидт, Т.Е. Рассеянный склероз и некоторые другие демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы в материалах конгесса EFNS (Стамбул, 2014) / Т.Е. Шмидт // Неврологический журн. - 2014. - Т. 19, № 5. -С. 52-56.

56. Шмидт, Т.Е. Рассеянный склероз: эпидемиология, факторы риска, патогенез, клиника и прогрессирование (по материалам 29-конгресса ECTRIMS) / Т.Е. Шмидт // Неврологический журн. - 2014. - Т. 19, № 1. - С. 49-54.

57. Якушина, Т.Н. Редкий случай неэффективности терапии натализумабом (тизабри) у пациентки с рассеянным склерозом и нейтрализующими антителами к препарату / Т.И. Якушина, Ю.В. Елисеев, С.В. Котов // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 2 (2). - С. 83-86.

58. Adelman, G. The cost burden of multiple sclerosis in the United States: a systematic review of the literature / G. Adelman, S.G. Rane, K.F. Villa // J Med Econ. - 2013. - Vol. 16, N 5. - P. 639-647.

59. Alcina, A. Multiple sclerosis risk variant HLA-DRB1*1501 associates with high expression of DRB1 gene in different human populations / A. Alcina, M. Abad-Grau Mdel, M. Fedetz et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N 1. - P. e29819.

60. Alwan, S. Multiple sclerosis and pregnancy: maternal considerations / S. Alwan, A.D. Sadovnick // Womens Health (London). - 2012. - Vol. 8, N 4. - P. 399-414.

61. Andersen, O. Natural history of multiple sclerosis / O. Andersen // Multiple sclerosis: a comprehensive text / eds C.S. Raine, H.F. McFarland, R. Hohlfeld. - Edinburgh: Saunders-Elsevier, 2008.

62. Anlar, O. Treatment of multiple sclerosis / O. Anlar // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2009. - Vol. 8, N 3. - P. 167-174.

63. Ascherio, A. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Noninfectious factors / A. Ascherio, K.L. Munger // Ann Neurol. - 2007. - Vol. 61, N 6. -P. 504-513.

64. Ayache, S.S. Relapses in multiple sclerosis: effects of high-dose steroids on cortical excitability / S.S. Ayache, A. Creange, W.H. Farhat et al. // Eur J Neurol. -2014. - Vol. 21, N 4. - P. 630-636.

65. Bacic Baronica, K. Progression of multiple sclerosis is associated with gender differences in glutathione S-transferase PI detoxification pathway / K. Bacic Baronica, K. Mlinac, R. Petlevski et al. // Acta Neurobiol Exp (Wars). - 2014. -Vol. 74, N3.-P. 257-265.

66. Bahlo, M. Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20. Australia and New Zealand Multiple Sclerosis Genetics Consortium (ANZgene) / M. Bahlo, D.R. Booth, S.A. Broad-ley et al. // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41, N 7. - P. 824-828.

67. Balnyte, R. The importance of HLA DRB1 gene allele to clinical features and disability in patients with multiple sclerosis in Lithuania / R. Balnyte, D. Rasteny-te, A. Vaitkus et al. // BMC Neurol. - 2013. - Vol. 13. - P. 77.

68. Banwell, B. Clinical, environmental and genetic determinants of multiple sclerosis in children with acute demyelination: a prospective national cohort study / B. Banwell, A. Bar-Or, D. Arnold et al. // Lancet Neurol. - 2011. - Vol. 10. - P. 436-445.

69. Baranzini, S. Role genomics in studying MS / S. Baranzini, J. Oksenberg // Int. J. Mult Scler. - 2002. - Vol. 9, N 3. - P. 91-99.

70. Baranzini, S.E. Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis / S.E. Baranzini, J. Wang, R.A. Gibson et al. // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18, N 4. - P. 767-778.

71. Beecham, A.H. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis / A.H. Beecham, N.A. Patsopoulos, D.K. Xifara et al. //Nat. Genet. - 2013. - Vol. 45, N 11. -P. 1353-1360. - doi. 10.1038/ng.2770.

72. Bennett, J.L. Update on Inflammation, Neurodegeneration, and Immunoregulation in Multiple Sclerosis: Therapeutic Implications / J.L. Bennett, O. Stuve // Clinical Neuropharmacology. - 2009. - Vol. 32, N 3. - P. 121-132.

73. Berg, J. Costs and quality of life of multiple sclerosis in Sweden / J. Berg, P. Lindgren , S. Fredrikson et al. // Eur. J. Health Econ. - 2006. - Vol. 7, S 2. - P. 75-85.

74. Bergamaschi, R. Early prediction of the long term evolution of multiple sclerosis: the Bayesian risk estimate for multiple sclerosis (BREMS) score / R. Bergamaschi, S. Quaglini, M. Trojano et al. // J Neural Neurosurg Psychiatry. -2007. - Vol. 78, N 7. - P. 757-759.

75. Bhargava, P. The Vitamin D to Ameliorate Multiple Sclerosis (VIDAMS) trial: Study design for a multicenter, randomized, double-blind controlled trial of vitamin D in multiple sclerosis / P. Bhargava, S. Cassard, S.U. Steele et al. // Contemp Clin Trials. - 2014. - Vol. 39, N 2. - P. 288-293.

76. Bianco-Kelly, F. CD40: novel association with Crohn's disease and replication in multiple sclerosis susceptibility / F. Bianco-Kelly, F. Matesanz, A. Alcina et al. // PloS one. - 2010. - Vol. 5, N 7. - P. el 1520.

77. Boggild, M. Immunosuppression followed by immunomodulation / M. Boggild // J Neurol Sei. - 2009. - Vol. 277, Suppl 1. - P. S50-S54.

78. Bosma, L. Walking speed, rather than Expanded Disability Status Scale, relates to long-term patient-reported impact in progressive MS / L. Bosma, J.J. Kragt, C.H. Polman, B.M. Uitdehaag // Mult Scler. - 2013. - Vol. 19, N 3. - P. 326-333.

79. Bosma, L.V. The search for responsive clinical endpoints in primary progressive multiple sclerosis / L.V. Bosma, J.J. Kragt, L. Brieva et al. // Mult Scler. - 2009. -Vol. 15, N6.-P. 715-720.

80. Brinar, V.V. Challenges in multiple sclerosis; how to define occurence of progression / V.V. Brinar, B. Barun // Clin Neurol Neurosurg. - 2013. - Vol. 115, Suppl l.-P. S30-S34.

81. Brown, M.G. How effective are disease-modifying drugs in delaying progression in relapsing-onset MS? / M.G. Brown, S. Kirby, C. Skedgel et al. // Neurology. -2007.-Vol. 69.-P. 1498-1507.

82. Burwick, R.M. APOE epsilon variation in multiple sclerosis susceptibility and disease severity: someanswers / R.M. Burwick, P.P. Ramsay, J.L. Haines et al. // Neurology. - 2006. - Vol. 66. - P. 1373-1383.

83. Byun, E. Genome-wide pharmacogenomic analysis of the response to interferon beta therapy in multiple sclerosis / E. Byun, S.J. Caillier, X. Montalban et al. // Arch. Neurol. - 2008. - Vol. 65, N 3. - P. 337-344.

84. Cadavid, D. New acute and chronic black holes in patients with multiple sclerosis randomised to interferon beta-lb or glatiramer acetate / D. Cadavid et al. Ii J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2009. - Vol. 80. - P. 1337-1343.

85. Cadavid, D. Responsiveness of the Expanded Disability Status Scale (EDSS) to disease progression and therapeutic intervention in progressive forms of multiple

sclerosis / D. Cadavid, Y. Tang, G. O'Neill // Rev Neurol. - 2010. - Vol. 51, N 6. -P. 321-329.

86. Caon, C. Maximising therapeutic outcomes in patients failing on current therapy / C. Caon // J Neurol Sci. - 2009. - Vol. 277, Suppl 1. - P. S33-S36.

87. Chard, D. Grey matter pathology in clinically early multiple sclerosis: evidence from magnetic resonance imaging / D. Chard, D. Miller // J Neurol Sci. - 2009. -Vol. 282, N1-2.-P. 5-11.

88. Charil, A. MRI and the diagnosis of multiple sclerosis: expanding the concept of "no better explanation" / A. Charil, T. Yousry, M. Rovaris et al. // Lancet Neurol. - 2006. - Vol. 5, N 10. - P. 841-852.

89. Coles, A.J. The window of therapeutic opportunity in multiple sclerosis: evidence from monoclonal antibody therapy / A.J. Coles, A. Cox, E. Le Page et al. // J Neurol. - 2006. - Vol. 253. - P. 98-108.

90. Comabella, M. Identification of a Novel Risk Locus for Multiple Sclerosis at 13q31.3 by a Pooled Genome-Wide Scan of 500,000 Single Nucleotide Polymorphisms / M. Comabella, D.W. Craig, M. Camina-Tato et al. // PLoS ONE. -

2008. - Vol. 3, N 10. - P. e3490.

91. Comabella, M. Genome-wide scan of 500,000 single-nucleotide polymorphisms among responders and nonresponders to interferon beta therapy in multiple sclerosis / M. Comabella, D.W. Craig, C. Morcillo-Suarez et. al. // Arch. Neurol. -

2009. - Vol. 66, N 8. - P. 972-978.

92. Comabella, M. TNFRSF1A polymorphisms rs 1800693 and rs4149584 in patients with multiple sclerosis / M. Comabella, A.B. Caminero, S. Malhotra et al. // Neurology. - 2013. - Vol. 80, N 22. - P. 2010-2016.

93. Comi, G. MS treatment: New perspectives / G. Comi, G. Martino // Clin Neurol Neurosurg. - 2006. - Vol. 108, N 3. - P. 339-345.

94. Costelloe, L. Long term clinical relevance of criteria for designating multiple sclerosis as benign after ten years of disease / L. Costelloe, A. Thompson, C. Walsh et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2008. - Vol. 79. - P. 12451248.

95. Coyle, P. Switching algorithms: from one immunomodulatory agent to another / P. Coyle // J. Neurol. - 2008. - Vol. 225, Suppl. 1. - P. 44-50.

96. Cree, B.A. Modification of Multiple Sclerosis Phenotypes by African Ancestry at HLA / B.A. Cree, D.E. Reich, O. Khan et al. // Arch Neurol. - 2009. - Vol. 66, N 2.-P. 226-233.

97. Cross, A.H. Established and novel disease-modifying treatments in multiple sclerosis / A.H. Cross, R.T. Naismith // J Intern Med. - 2014. - Vol. 275, N 4. - P. 350-363.

98. Cudrici, C. Oligodendrocyte cell death in pathogenesis of multiple sclerosis: Protection of oligodendrocytes from apoptosis by complement / C. Cudrici, T. Niculescu, F. Niculescu et al. // J Rehabil Res Dev. - 2006. - Vol. 43, N 1. - P. 123-132.

99. Daumer, M. Prognosis of the individual course of disease: the elements of time, heterogeneity and precision / M. Daumer, A. Neuhaus, J. Herbert, G. Ebers // J Neurol Sci. - 2009. - Vol. 287, Suppl 1. - P. S50-S55.

100. de Abreu, D.A.F. Vitamin D, a neuroimmunomodulator: implications for neurodegenerative and autoimmune diseases / D.A.F. de Abreu, D. Eyles, F. Furon // Psychoneuroendocrinology. - 2009. - Vol. 34, Suppl 1. - P. S265-S277.

101. De Jager, P.L. The role of the CD58 locus in multiple sclerosis / P.L. De Jager, C. Baecher-Allan, L.M. Maier et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2009. - Vol. 106, N 13.-P. 5264-5269.

102. Degenhardt, A. Clinical prognostic factors in multiple sclerosis: a natural history review / A. Degenhardt, S.V. Ramagopalan, A. Scalfari, G.C. Ebers // Nat Rev Neurol. - 2009. - Vol. 5, N 12. - P. 672-682.

103. Dhib-Jalbut, S. Pathogenesis of myelin/oligodendrocyte damage in multiple sclerosis / S. Dhib-Jalbut // Neurology. - 2007. - Vol. 68, N 22, Suppl 3. - P. S13-S21.

104. D'hooghe, M.B. Female gender and reproductive factors affecting risk, relapses and progression in multiple sclerosis / M.B. D'hooghe, T. D'Hooghe, J. De Key-ser // Gynecol Obstet Invest. - 2013. - Vol. 75, N 2. - P. 73-84.

105. Drulovic, J. Decreased frequency of the tumor necrosis factor alpha-308 allele in Serbian patients with multiple sclerosis / J. Drulovic, D. Popadic, S. Mesaros et al. // Eur Neurol. - 2003. - Vol. 50, N 1. - P. 25-29.

106. Elhami, S.R. A 20-year incidence trend (1989-2008) and point prevalence (March 20, 2009) of multiple sclerosis in Tehran, Iran: a population-based study / S.R. Elhami, K. Mohammad, M.A. Sahraian, H. Eftekhar // Neuroepidemiology. -2011.-Vol. 36.-P. 141-147.

107. Etemadifar, M. Multiple sclerosis in Isfahan, Iran: past, present and future / M. Etemadifar, S.H. Abtahi // Int J Prev Med. - 2012. - Vol. 3. - P. 301-302.

108. Favorova, O.O. Three allele combinations associated with multiple sclerosis / O.O. Favorova, A.V. Favorov, A.N. Boiko et al. // BMC Med. Genet. - 2006. -Vol. 7.-P. 63-70.

109. Fazekas, F. Apolipoprotein E epsilon 4 is associated with rapid progression of multiple sclerosis / F. Fazekas, S. Strasser-Fuchs, H. Kollegger et al. // Neurology. - 2001. - Vol. 57, N5.-P. 853-857.

110. Fiotti, N. MMP-9 microsatellite polymorphism and multiple sclerosis / N. Fiotti, R. Zivadinov, N. Altamura et al. // Journal of Neuroimmunology. - 2004. - Vol. 152.-P. 147-153.

111. Fisk, J.D. A comparison of health utility measures for the evaluation of multiple sclerosis treatments / J.D. Fisk, M.G. Brown, I.S. Sketris et al. // J. Neurol. Neu-rosurg Psychiatry. - 2005. - Vol. 76. - P. 58-63.

112. Flachenecker, P. Epidemiology of neuroimmunological diseases / P. Flachenecker // J. Neurol. - 2006. - Vol. 253, Suppl. 5. - P. 2-8.

113. Fogdell-Hahn, A. Multiple sclerosis: a modifying influence of HLA class I genes in an HLA class II associated autoimmune disease / A. Fogdell-Hahn, A. Ligers, M. Gr0nning et al. // Tissue Antigens. - 2000. - Vol. 55, N 2. - P. 140-148.

114. Forte, G.I. Search for Genetic Factors Associated with Susceptibility to Multiple Sclerosis / G.I. Forte, P. Ragonese, G. Salemi et al. // Ann N Y Acad Sci. - 2006. -Vol. 1067.-P. 264-269.

115. Fox, E.J. New treatments and treatment goals for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis / E.J. Fox, R.W. Rhoades // Curr Opin Neurol. -2012.-Vol. 25, Suppl.-P. S11-S19.

116. Freedman, M.S. Induction vs. escalation of therapy for relapsing multiple sclerosis: the evidence / M.S. Freedman // Neurol. Sci. - 2008. - Vol. 29, Suppl. 2. - P. S250-S252.

117. Freedman, M.S. Multiple sclerosis and demyelinating diseases. Advances in neurology / M S. Freedman. - USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - 448 p.

118. Fugger, L. From genes to function: the next challenge to understanding multiple sclerosis / L. Fugger, M.A. Friese, J.I. Bell // Nat Rev Immunol. - 2009. - Vol. 9, N6.-P. 408-417.

119. Fusco, C. HLA-DRB1*1501 and response to Copolymer-1 therapy in Relapsing/Remitting Multiple Sclerosis / C. Fusco, V. Andreone, G. Coppola et al. // Neurology.-2001.-Vol. 57, N 11.-P. 1976-1979.

120. Ge, Y. Multiple sclerosis: the role of MR imaging / Y. Ge // Am. J. Neuroradiol. - 2006. - Vol. 27, N 6. - P. 1165-1176.

121. Gemmati, D. Polymorphisms in the genes coding for iron binding and transporting proteins are associated with disability, severity, and early progression in multiple sclerosis / D. Gemmati, G. Zeri, E. Orioli et al. // BMC Med Genet. - 2012. -Vol. 13.-P. 70.

122. Gerritse, K. CD40-CD40 ligand interactions in experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis / K. Gerritse, J.D. Laman, R.J. Noelle et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1996. - Vol. 93, N 6. - P. 2499-2504.

123. Goertsches, R.H. Sieving treatment biomarkers from blood gene-expression profiles: a pharmacogenomic update on two types of multiple sclerosis therapy / R.H. Goertsches, U.K. Zettl, M. Hecker // Pharmacogenomics. - 2011. - Vol. 12, N3. - P. 423-432.

124. Goldberg, L.D. Comparing the cost-effectiveness of disease-modifying drugs for the first-line treatment of relapsing-remittingmultiple sclerosis / L.D. Goldberg, N.C. Edwards, C. Fincher et al. // J Manag Care Pharm. - 2009. - Vol. 15, N 7. -P. 543-555.

125. Goldman, M.D. Clinically meaningful performance benchmarks in MS: timed 25-foot walk and the real world / M.D. Goldman, R.W. Motl, J. Scagnelli et al. // Neurology.-2013.-Vol. 81, N21.-P. 1856-1863.

126. Gonzalez, S.J. CD24 as a genetic modifier of disease progression in multiple sclerosis in Argentinean patients / S.J. Gonalez, J.I. Rojas, M.A. Redal et al. // J Neurol Sci.-2011.-Vol. 307, N 1-2.-P. 18-21.

127. Goodin, D.S. Multiple Sclerosis and Related Disorders: Handbook of Clinical Neurology / D.S. Goodin; eds. M.J. Aminoff, F. Boller, D.F. Swaab. - 3ed series. -Elsevier, 2014.-736 p.

128. Goris, A. Genetic variants are major determinants of CSF antibody levels in multiple sclerosis / A. Goris, I. Pauwels, M.W. Gustavsen et al. // Brain. - 2015. - pii: awu405.

129. Grossman, I. Pharmacogenetics of glatiramer acetate therapy for multiple sclerosis reveals drug-response markers / I. Grossman, N. Avidan, C. Singer et al. // Pharmacogenet Genomics. - 2007. - Vol. 17, N 8. - P. 657-666.

130. Hafler, D.A. Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study / D.A. Hafler, A. Compston, S. Sawcer et al. // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 357, N9.-P. 851-862.

131. Hafler, J.P. CD226 Gly307Ser association with multiple autoimmune diseases / J.P. Hafler, L.M. Maier, J.D. Cooper et al.; International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) // Genes Immun. - 2009. - Vol. 10, N 1. - P. 5-10.

132. He, D. Teriflunomide for multiple sclerosis / D. He, Z. Xu, S. Dong et al. // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - Vol. 12. - CD009882.

133. Healy, B.C. A method for evaluating treatment switching criteria in multiple sclerosis / B.C. Healy, B.I. Glanz, J. Stankiewicz et al. // Multiple Sclerosis. - 2010. -Vol. 16, N 12.-P. 1483-1489.

134. Healy, B.C. Smoking and Disease Progression in Multiple Sclerosis / B.C. Healy, E.N. Ali, C.R. Guttmann et al. // Arch Neurol. - 2009. - Vol. 66, N 7. - P. 858864.

135. Hedstrem, A.K. Alcohol as a Modifiable Lifestyle Factor Affecting Multiple Sclerosis Risk / A.K. Hedstrem, J. Hillert, T. Olsson, L. Alfredsson // JAMA Neurol.-2014.-Vol. 71, N3.-P. 300-305.

136. Hernan, M.A. Cigarette smoking and the progression of multiple sclerosis / M.A. Hernan, S.S. Jick, G. Logroscino et al // Brain. - 2005. - Vol. 128, Pt 6. - P. 1461-1465.

137. Hohlfeld, R. Surrogate markers of clinical disease in multiple sclerosis / R. Hohlfeld, X. Montblan // MS Forum. - 2002. - P. 6-11.

138. Hutchinson, M. Predicting and preventing the future: actively managing multiple sclerosis / M. Hutchinson // Pract Neural. - 2009. - Vol. 9. - P. 133-143.

139. Ingram, G. Complement regulator factor H as a serum biomarker of multiple sclerosis disease state / G. Ingram, S. Hakobyan, C.L. Hirst et al. // Brain. - 2010. -Vol. 133,Pt6.-P. 1602-1611.

140. Jakkula, E. Genome-wide association study in a high-risk isolate for multiple sclerosis reveals associated variants in STAT3 gene / E. Jakkula, V. Leppa, A.M. Sulonen et al. // Am J Hum Genet. - 2010. - Vol. 86, N 2. - P. 285-291.

141. Jiang, T. Application of next-generation sequencing technologies in Neurology / T. Jiang, M.S. Tan, L. Tan, J.T. Yu // Ann Transl Med. - 2014. - Vol. 2, N 12. -P. 125.

142. Johnson, K.P. Neurologic consequence of delaying glatiramer acetate therapy for multiple sclerosis: 8-year data / K.P. Johnson, C.C. Ford, R.P. Lisak, J.S. Wolin-sky // Acta Neurol. Scand. - 2005. - Vol. 111. - P. 42-47.

143. Kang, J.H. Increased risk of multiple sclerosis after traumatic brain injury: a nationwide population-based study / J.H. Kang, H.C. Lin // J Neurotrauma. - 2012. -Vol. 29, N1.-P. 90-95.

144. Kantor, R. A mutated CCR5 gene may have favorable prognostic implications in MS / R Kantor, M. Bakhanashvili, A. Achiron // Neurology. - 2003. - Vol. 61, N 2.-P. 238-240.

145. Klaver, R. Grey matter damage in multiple sclerosis: a pathology perspective / R. Klaver, H.E. De Vries, G.J. Schenk, J.J. Geurts // Prion. - 2013. - Vol. 7, N 1. -P. 66-75.

146. Kobell, G. Cost of multiple sclerosis in Europe / G. Kobell, M. Pugliatti // Eur. J. Neurol. - 2005. - N 12. - P. 63-67.

147. Kobelt, G. Costs and quality of life of patients with multiple sclerosis in Europe / G. Kobelt, J. Berg, P. Lindgren et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2006. -Vol. 77, N8.-P. 918-926.

148. Kolasa, K. How much is the cost of multiple sclerosis—systematic literature review / K. Kolasa // Przegl Epidemiol. - 2013. - Vol. 67, N 1. - P. 75-79.

149. Kolman, B. Complex approaches to study complex trait genetics in multiple sclerosis / B. Kolman // Ideggyogy Sz. - 2014. - Vol. 67, N 9-10. - P. 309-321.

150. Korobko, D.S. The effect of genetic factors on the phenotypic expression of multiple sclerosis / D.S. Korobko, N.A. Malkova, E.V. Bulatova et al. // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. - 2013. - Vol. 113, N 2, Pt 2. - P. 10-16.

151. Kudryavtseva, E.A. Polymorphic locusrs 10492972 of the KIF1B gene association with multiple sclerosis in Russia: Case control study / E.A. Kudryavtseva, A.S. Rozhdestvenskii, A.V. Kakulya et al. // Mol Genet Metab. - 2011. - Vol. 104, N3.-P. 390-394.

152. Kurtzke, J.F. Multiple sclerosis in time and space •■ geographic clues to cause / J.F. Kurtzke // Journal of Neuro Virology. - 2000. - Vol. 6, Suppl 2. - P. SI34 -SI 40.

153. Kurtzke, J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) / J.F. Kurtzke // Neurol. - 1983. - Vol. 33, N 12. -

P. 1444-1452.

154. Langer-Gould, A. Clinical and demographic predictors of long-term disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a systematic review / A. Langer-Gould, R.A. Popat, S.M. Huang et al. // Arch Neurol. - 2006. - Vol. 63, N 12.-P. 1686-1691.

155. Lassmann, H. Mechanisms of white matter damage in multiple sclerosis / H. Lassmann//Glia. - 2014. -Vol. 62, N 11.-P. 1816-1830.

156. Lucas, R.M. Sun exposure and vitamin D are independent risk factors for CNS demyelination / R.M. Lucas, A.L. Ponsonby, K. Dear et al. // Neurology. - 2011. -Vol. 76, N6.-P. 540-548.

157. Lucotte, G. TNF-a polymorphisms in multiple sderosis: no association with -238 and -308 promoter alleles, but the microsatellite allele a II is associated with the disease in French patients / G. Lucotte, C. Bathelier, G. Mercier // Multple Sclerosis. - 2000. - Vol. 6, N 2. - P. 78-80.

158. Lundstrom, W. No influence on disease progression of non-HLA susceptibility genes in MS / W. Lundstrom, E. Greiner, F. Lundmark et al. // J Neuroimmunol. -2011.-Vol. 237, N 1-2.-P. 98-100.

159. Maghzi, A.H. Cigarette smokin gand the risk of multiple sclerosis: a sibling case-control study in Isfahan, Iran / A.H. Maghzi, M. Etemadifar, K. Heshmat-Ghahdarijani et al. // Neuroepidemiology. - 2011. - Vol. 37, N 3-4. - P. 238-242.

160. Mahurkar, S. Identification of Shared Genes and Pathways: A Comparative Study of Multiple Sclerosis Susceptibility, Severity and Response to Interferon Beta Treatment / S. Mahurkar, M. Moldovan, V. Suppiah, C. O'Doherty // PLOS ONE. - 2013. - Vol. 8, Is. 2. - P. e57655.

161. Manouchehrinia, A. Tobacco smoking and disability progression in multiple sclerosis: United Kingdom cohort study / A. Manouchehrinia, C.R. Tench, J. Maxted et al. // Brain. - 2013. - Vol. 136, Pt 7. - P. 2298-2304.

162. Menge, T. Disease-modifying agents for multiple sclerosis: recent advances and future prospects / T. Menge, M.S. Weber, B. Hemmer et al. // Drugs. - 2008. -Vol. 68, N 17. - P. 2445-2468.

163. Menge, T. The monoclonal antibody as a new therapy option for multiple sclerosis - hopes and risks / T. Menge, B.C Kieseier, C. Warnke et al. - 2012. - Vol. 83.-P. 487-501.

164. Messina, S. Gray Matters in Multiple Sclerosis: Cognitive Impairment and Structural MRI / S. Messina, F. Patti // Mult Scler Int. - 2014. - Vol. 2014. - P. 609694. - doi: 10.1155/2014/609694.

165. Moghtaderi, A. Incidence and prevalence of mul-tiple sclerosis in southeastern Iran / A. Moghtaderi, F. Rakhshanizadeh, S. Shahraki-Ibrahimi // Clin Neurol Neurosurg.- 2013. -Vol. 115.-P. 304-308.

166. Mohme, M. HLA-DR15-derived self-peptides are involved in increased autologous T cell proliferation in multiple sclerosis / M. Mohme, C. Hotz, S. Ste-vanovic etal.// Brain.- 2013. -Vol. 136.-P. 1783-1798.-doi: 10.1093

167. Mostert, J.P. T2 lesions and rate of progression of disability in multiple sclerosis multiple sclerosis / J.P. Mostert, M.W. Koch, C. Steen et al. // Lancet Neurology. - 2010. - Vol. 9, N 6. - P. 599-612.

168. Mucoz-Culla, M. The genetics of multiple sclerosis: review of current and emerging candidates / M. Mucoz-Culla, H. Irizar, D. Otaegui // Appl Clin Genet. -2013.-Vol. 6.-P. 63-73.

169. Nischwitza, S. Risk conferring genes in multiple sclerosis /' S. Nischwitza, B. Miiller-Myhsokb, F. Webera // FEBS Letters. - 2011. - Vol. 585, Is. 23. - P. 3789-3797.

170. Noserworthy, J.H. Multiple Sclerosis / J.H. Noserworthy, C. Lucchinetti, M. Rodriguez, B.G. Weinshenker // Medical progress. - 2000. - Vol. 343, N 13. - P. 938-952.

171. O'Doherty, C. Genetic polymorphisms, their allele combinations and IFN-b treatment response in Irish multiple sclerosis patients / C. O'Doherty, A. Favorov, S. Heggarty et al. // Pharmacogenomics. - 2009. - Vol. 10, N 7. - P. 1177-1186.

172. Oksenberg, J.R. Mapping multiple sclerosis susceptibility to the HLA-DR locus in African Americans / J.R. Oksenberg, L.F. Barcellos, B.A. Cree et al. // Am J Hum Genet. - 2004. - Vol. 74, N l.-P. 160-167.

173. Oksenberg, J.R. Multiple sclerosis genetics full, or half empty? / J.R. Oksenberg, S.E. Baranzini // Nat. Rev. Neurol. - 2010. - Vol. 6, N 8. - P. 429-437.

174. Oksenberg, J.R. The genetics of multiple sclerosis: SNPs to pathways to pathogenesis / J.R. Oksenberg, S.E. Baranzini, S. Sawcer, S.L. Hauser // Nat. Rev. Genet. - 2008. - Vol. 9, N 7. - P. 516-526.

175. Okuda, D.T. Genotype-Phenotype correlations in multiple sclerosis: HLA genes influence disease severity inferred by 1HMR spectroscopy and MRI measures / D.T. Okuda, R. Srinivasan, J.R. Oksenberg et al. // Brain. - 2009. - Vol. 132. - P. 250-259.

176. Oleen-Burkey, M. Treatment patterns in multiple sclerosis: administrative claims analysis over 10 years / M. Oleen-Burkey, A. Cyhaniuk, E. Swallow // J Med Econ. - 2013. - Vol. 16, N 3. - P. 397-406.

177. Pachner, A.R. The multiple sclerosis severity score (MSSS) predicts disease severity over time / A.R. Pachner, I. Steiner // J Neurol Sci. - 2009. - Vol. 278, N 1-2.-P. 66-70.

178. Parmenter, B.A. Information processing deficits in multiple sclerosis: a matter of complexity / B.A. Parmenter, J.L. Shucard, D.W. Shucard // J Int Neuropsychol Soc. - 2007. - Vol. 13, N 3. - P. 417-423.

179. Parmenter, B.A. Cognitive impairment in patients with multiple sclerosis: association with the APOE gene and promoter polymorphisms / B.A. Parmenter, D.R. Denney, S.G. Lynch et al. // Mult Scler. - 2007. - Vol. 13, N 1. - P 25-32.

180. Perini, P. The HLA-DR13 haplotype is associated with "benign" multiple sclerosis in northeast Italy / P. Perini, C. Tagliaferri, M. Belloni et al. // Neurology. -2001.-Vol. 57.-P. 158-159.

181. Peters, A.L. CD40 and autoimmunity: the dark side of a great activator / A.L. Peters, L.L. Stunz, G.A. Bishop // Semin Immunol. - 2009. - Vol. 21, N 5. - P. 293300.

182. Piccolo, L. Multiple sclerosis in Japan appears to be a milder disease compared to the UK / L. Piccolo, G. Kumar, I. Nakashima et al. // J Neurol. - 2015. - Jan 22. -[Epub ahead of print].

183. Polman, C.H. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald criteria" / C.H. Polman, S.C. Reingold, G. Edan et al. // Ann Neurol.

- 2005. - Vol. 58. - P. 840-846.

184. Polman, C.H. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria / C.H. Polman, S.C. Reingold, B. Banwell et al. // Ann Neurol.

- 2011. - Vol. 69, N 2. - P. 292-302.

185. Poloni, G. Recent developments in imaging of multiple sclerosis / G. Poloni, A. Minagar, E.M. Haacke, R. Zivadinov // Neurologist. - 2011. - Vol. 17,N 4. - P. 185-204.

186. Popescu, V. What drives MRI-measured cortical atrophy in multiple sclerosis? / V. Popescu, R. Klaver, P. Voorn et al. // Mult Scler. - 2015. - pii: 1352458514562440.

187. Poser, C.M. Trauma to the Central Nervous System May Result in Formation or Enlargement of Multiple Sclerosis Plaque / C.M. Poser // Arch Neurol. - 2000. -Vol. 57.-P. 1074-1077.

188. Pozzilli, C. Clinical markers of therapeutic response to disease modifying drugs / C. Pozzilli, L. Prosperini // Neurol. Sci. - 2008. - Vol. 29, N 2. - P. 211-213.

189. Racke, M.K. Challenges in developing new multiple sclerosis therapies / M.K. Racke // Ther Adv. Neurol. Disord. - 2008. - Vol. 1, N 2. - P. 1-3.

190. Ramagopalan, S. Analysis of 45 candidate genes for disease modifying activity in multiple sclerosis / S. Ramagopalan, G. DeLuca, K. Morrison et al. // J Neurol. -2008.-Vol. 255.-P. 1215-1219.

191. Ramagopalan, S.V. Rare variants in the CYP27B1 gene are associated with multiple sclerosis / S.V. Ramagopalan, D.A. Dyment, M.Z. Cader et al. // Ann Neurol. - 2011. - Vol. 70, N6.-P. 881-886.

192. Ramagopalan, S.V. The genetics of clinical outcome in multiple sclerosis / S.V. Ramagopalan, G.C. Deluca, A. Degenhardt, G.C. Ebers // J. Neuroimmunol. -2008.-P. 183-199; 201-202.

193. Ramagopalan, S.V. What is Next for the Genetics of Multiple Sclerosis? / S.V. Ramagopalan, D.A. Dyment // Autoimmune Dis. - 2011. - Vol. 2011. - P. 519450. - doi: 10.4061/2011/519450.

194. Renoux, C. Natural history of multiple sclerosis: long-term prognostic factors / C. Renoux // Neurol Clin. - 2011. - Vol. 29, N 2. - P. 293-308.

195. Rieckmann, P. Future MS care: a consensus statement of the MS in the 21st Century Steering Group / P. Rieckmann, A. Boyko, D. Centonze et al. // J Neurol. -2013. - Vol. 260, N 2. - P. 462-469.

196. Rieckmann, P. Concepts of induction and escalation therapy in multiple sclerosis / P. Rieckmann // J Neurol Sci. - 2009. - Vol. 277, Suppl 1. - P. S42-45.

197. Ristis, S. Tumor necrosis factor-alpha-308 genepolymorphism in Croatian and Slovenian multiple sclerosis patients / S. Ristis, L. Lovrecis, N. Starcevis-Cizmarevis et al. // Eur Neurol. - 2007. - Vol. 57, N 4. - P. 203-207.

198. Romero-Pinel, L. HLA-DRB1: genetic susceptibility and disability progression in a Spanish multiple sclerosis population / L. Romero-Pinel, J.M. Pujal, S. MartHnez-Yiilamos et al. // Eur J Neurol. - 2011. - Vol. 18, N 2. - P. 337-342.

199. Rommer, P. Monoclonal antibodies in the therapy of multiple sclerosis / P. Rommer, O. Stuve, R. Goertsches et al. // J Neurol. - 2008. - Vol. 255, Suppl 6. -P. 28-35.

200. Roosendaal, S.D. Imaging phenotypes in multiple sclerosis / S.D. Roosendaal, F. Barkhof//Neuroimaging Clin N Am. - 2015. - Vol. 25, N 1. - P. 83-96.

201. Roudbari, S.A. Smoking as a risk factor for development of Secondary Progressive Multiple Sclerosis: A study in IRAN, Guilan / S.A. Roudbari, M.M. Ansar, A. Yousefzad // J Neurol Sci. - 2013. - Vol. 330, N 1-2. - P. 52-55.

202. Rovira, A. A single, early magnetic resonance imaging study in the diagnosis of multiple sclerosis / A. Rovira, J. Swanton, M. Tintore et al. // Arch Neurol. -2009.-Vol. 5.-P. 287-292.

203. Roxburgh, R.H. Multiple Sclerosis Severity Score: using disability and disease duration to rate disease severity / R.H. Roxburgh, S.R. Seaman, T. Masterman et al.//Neurology.-2005.-Vol. 64, N7.-P. 1144-1151.

204. Rudick, R.A. Assessing disability progression with the Multiple Sclerosis Functional Composite / R.A. Rudick, C.H. Polman, J.A. Cohen et al. // Mult Scler. -

2009. - Vol. 15, N 8. - P. 984-997.

205. Runia, T.F. Lower serum vitamin D levels are associated with a higher relapse risk in multiple sclerosis / T.F. Runia, W.C. Hop, Y.B. de Rijke et al. // Neurology. - 2012. - Vol. 79, N 3. - P. 261-266.

206. Sadeghi, H.M. Polymorphism of Apo lipoprotein E gene and the risk of multiple sclerosis / H.M. Sadeghi, A.M. Sabzghabaee, Z. Mousavian et al. // J Res Med Sci.-2011.-Vol. 16, N 12.-P. 1519-1524.

207. Sanna, S. Variants within the immunoregulatory CBLB gene are associated with multiple sclerosis / S. Sanna, M. Pitzalis, M. Zoledziewska et al. // Nat Genet. -

2010. - Vol. 42, N 6. - P. 495-497.

208. Sato, S. Genetic factors in multiple sclerosis and neuromyelitis optica / S. Sato, J. Kira//NihonRinsho.-2014.-Vol. 72, N 11. - P. 1918-1923.

209. Sawcer, S. The genetic aspects of multiple sclerosis /S. Sawcer // Ann Indian Acad Neurol. - 2009. - Vol. 12, N 4. - P. 206-214.

210. Sawcer, S. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis / S. Sawcer, G. Hellenthal, M. Pirinen et al. // Nature. -

2011. - Vol. 476 (7359).-P. 214-219.

211. Scalfari, A. The natural history of multiple sclerosis, a geographically based study 10: relapses and long-term disability / A. Scalfari, A. Neuhaus, A. Degenhardt et al. // Brain. - 2010. - Vol. 133, N 7. - P. 1914-1929.

212. Selmaj, K. Identification of lymphtoxin and tumor necrosis factor in multiple sclerosis lesions / K. Selmaj, C. Raine, B. Cannella et al. // J Clin Invest. - 1997. -Vol. 37.-P. 949-954.

213. Sharac, J. Pharmacoeconomic considerations in the treatment of multiple sclerosis / J. Sharac, P. McCrone, R. Sabes-Figuera // Drugs. - 2010. - Vol. 70, N 13. -P. 1677-1691.

214. Sharafutdinova, L.R. Smoking as a risk factor of development and progression of multiple sclerosis (a review and experimental data) / L.R. Sharafutdinova, R.V. Magzhanov, A.R. Rakhmatullin, K.Z. Bakhtiiarova // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova.-2013.-Vol. 113,N 10, Pt2.-P. 18-22.

215. Shaygannejad, V. What is the Real Fate of Vitamin D in Multiple Sclerosis? / V. Shaygannejad, Z. Tolou-Ghamari // Int J Prev Med. - 2013. - Vol. 4, Suppl 2. -P. S159-S164.

216. Smolders, J. Expression of vitamin D receptor and metabolizing enzymes in multiple sclerosis-affected brain tissue / J. Smolders, K.G. Schuurman, M.E. van Strien et al. // J Neuropathol Exp Neurol. - 2013. - Vol. 72, N 2. - P. 91-105.

217. Sokolova, E.A. Association of SNPs of CD40 gene with multiple sclerosis in Russians / E.A. Sokolova, N.A. Malkova, D.S. Korobko et al. // PLoS One. -2013. - Vol. 8, N 4. - P. e61032.

218. Sombekke, M.H. Genetic correlations of brain lesion distribution in multiple sclerosis: an exploratory study / M.H. Sombekke, M.M. Vellinga, B.M. Uitdehaag et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2011. - Vol. 32, N 4. - P. 695-703.

219. Stadelmann, Ch. Interplay between mechanisms of damage and repair in multiple sclerosis / Ch. Stadelmann, W. Bruck // J. Neurol. - 2008. - Vol. 255. - P. 12-18.

220. Steenwijk, M.D. Unraveling the relationship between regional gray matter atrophy and pathology in connected white matter tracts in long-standing multiple sclerosis / M.D. Steenwijk, M. Daams, P. Pouwels et al. // Hum Brain Mapp. -2015. - doi: 10.1002/hbm.22738.

221. Svendsen, B. The cost of multiple sclerosis in Norway / B. Svendsen, K.M. Myhr, H. Nyland et al. // Eur J Health Econ. - 2012. - Vol. 13, N 1. - P. 81-91.

222. Swanton, J. Early prognosis of multiple sclerosis / J. Swanton, K. Fernando, D. Miller // Handb Clin Neurol. - 2014. - Vol. 122. - P. 371-391.

223. Taylor, B. Predicting MS progression: patience is a virtue / B. Taylor // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2012. - Vol. 83, N 6. - P. 578.

224. Tewarie, P. Disruption of structural and functional networks in long-standing multiple sclerosis / P. Tewarie, M.D. Steenwijk, B.M. Tijms et al. // Hum Brain Mapp. - 2014. - Vol. 35, N 12. - P. 5946-5961.

225. Thamilarasan, M. Glatiramer acetate treatment effects on gene expression in monocytes of multiple sclerosis patients / M. Thamilarasan, M. Hecker, R.H. Goertsches et al. // J Neuroinflammation. - 2013. - Vol. 10. - P. 126.

226. Traboulsee, A. Conventional MR imaging / A. Traboulsee, D.K. Li // Neu-roimaging Clin N Am. - 2008. - Vol. 18, N4.-P. 651-673.

227. Tremlett, H. Relapses in multiple sclerosis are age and time-dependent / H. Trem-lett, Y. Zhao, J. Joseph, V. Devonshire // Journal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry. - 2008. - Vol. 79. - P. 1368-1374.

228. Tsang, B.K. Multiple sclerosis- diagnosis, management and prognosis / B.K. Tsang, R. Macdonell // Aust Fam Physician. - 2011. - Vol. 40, N 12. - P. 948955.

229. Tsareva, E.Y. Allelic combinations of immune-response genes associated with glatiramer acetate treatment response in Russian multiple sclerosis patients / E.Y. Tsareva, O.G. Kulakova, A.N. Boyko et al. // Pharmacogenomics. - 2012. - Vol. 13, N 1. -P. 43-53.

230. Valenzuela, R.M. Clinical response to glatiramer acetate correlates with modulation of IFN-gamma and IL-4 expression in multiple sclerosis / R.M. Valenzuela, K. Costello, M. Chen et al. // Mult. Scler. - 2007. - Vol. 13. - P. 754-762.

231. Verians, E. Clinical parameters and intrathecal JgG - synthesis as prognostic features in multiple sclerosis. Part I / E. Verians, P. Theys, P. Dellmotte et al. // Neurology. - 1983. - Vol. 229, N 3. - P. 155-165.

232. Vukusis, S. Multiple sclerosis and pregnancy / S. Vukusis, C. Confavreux // Rev Neurol. - 2006. - Vol. 162, N 3. - P. 299-309.

233. Walt Van der, A. Heterogeneity at the HLA-DRB1 allelic variation locus does not influence multiple sclerosis disease severity, brain atrophy or cognition / A. Walt Van der, J. Stankovich, M. Bahlo, B.V. Taylor et al. // Mult Scler. — 2011. — Vol. 17, N3.-P. 344-352.

234. Wang, Y.C. Statistical methods for the analysis of relapse data in MS clinical trials / Y.C. Wang, L. Meyerson, Y.Q. Tang, N. Qian // J Neurol Sci. - 2009. -Vol. 285.-P. 206-211.

235. Warren, S.A. Traumatic injury and multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis / S.A. Warren, S.A. Olivo, J.F. Contreras et al. // Can J Neurol Sci. - 2013. - Vol. 40, N 2. - P. 168-176.

236. Waubant, E. Clinical characteristics of responders to interferon therapy for relapsing MS / E. Waubant, S. Vukusic, L. Gignoux et al. // Neurology. - 2003. -Vol. 61, N2.-P. 184-189.

^ti it rT/^/^n a____: ___ _____ _c 1 a cr\r\ ______________________ p\m. :„ x?_____ j;______

¿J/. wi^v^^. ^ssuciauon scan ui iiuiisyiiuiiymuuij oiNrs in iuui unsettles

identifies autoimmunity variants / WTCCC; TASC; P.R. Burton, D.G. Clayton, L.R. Cardon et al.//Nat Genet. - 2007. - Vol. 39, N ll.-P. 1329-1337.

0 ^

238. Wundes, A. Contribution of intangible costs to the economic burden of multiple sclerosis / A. Wundes, T. Brown, E.J. Bienen et al. // J Med Econ. - 2010. - Vol. 13 N4,-P. 626-632.

239. Yan, J. Interleukin-6 Gene Promoter-572 C Allele May Play a Role in Rate of Disease Progression in Multiple Sclerosis / J. Yan, J. Liu, C.Y. Lin; Austrialia and New Zealand Multiple Sclerosis Genetics Consortium (ANZGene) // Int. J. Mol. Sei. - 2012. - Vol. 13, N 10. - P. 13667-13679.

240. Yang, Z. Testing approaches for overdispersion in poisson regression versus the generalized poisson model / Z. Yang, J.W. Hardin, C.L. Addy, Q.H. Vuong // Biom J. - 2007. - Vol. 49, N 4. - P. 565-584.

241. Young, C.A. Factors predisposing to the development of multiple sclerosis / C.A. Young // QJM: An International Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 104. - P. 383-386.

242. Zhou, Q. CD24 is a genetic modifier for risk and progression of multiple sclerosis / Q. Zhou, K. Rammohan, S. Lin et al. // Proc Natl Acad Sei USA.- 2003. -Vol. 100, N25.-P. 15041-15046.

243. Zivadinov, R. HLA-DRB 1*1501, -DQB1*0301, -DQB1*0302, -DQB1*0602, and -DQB 1*0603 alleles are associated with more severe disease outcome on MRI in patients with multiple sclerosis / R. Zivadinov, L. Uxa, A. Bratina et al. // Int Rev Neurobiol. - 2007. - Vol. 79. - P. 521-535.