Трехкомпонентная конденсация гетероциклических аминов с карбонильными соединениями и кислотой мельдрума тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Комогорцев, Андрей Николаевич

• Комогорцев, Андрей Николаевич
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Комогорцев, Андрей Николаевич

I. Введение.

II. Методы синтеза и реакции гетероциклических аминов, содержащих енаминный фрагмент (Литературный обзор).

11.1. 2-Аминотиофены.

II. 1.1. Методы синтеза 2-аминотиофенов.

II. 1.2. Использование 2-аминотиофенов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

11.2. З-Аминотиофены.

11.2.1. Методы синтеза З-аминотиофепов.

11.2.2. Использование 3-аминотиофенов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

11.3. 2-Аминопирролы.

11.3.1. Методы синтеза 2-аминопирролов.

11.3.2. Использование 2-аминопирролов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

11.4. З-Аминопирролы.

11.4.1. Методы синтеза 3-аминопирролов.

11.4.2. Использование 3-аминопирролов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

11.5. 4-Аминотиазолы.

11.5.1. Методы синтеза 4-аминотиазолов.

11.5.2. Использование 4-аминотиазолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

11.6. 5-Аминотиазолы.

II.6.1. Методы синтеза 5-аминотиазолов.

П.6.2. Использование 5-аминотиазолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

II. 7. 4-Аминоизотиазолы.

II.7.1. Методы синтеза 4-аминоизотиазолов.

II.8. 5-Аминоизотиазолы.

II.8.1. Методы синтеза 5-аминоизотиазолов.

II. 8.2. Использование 5-аминоизотиазолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

П.9. 4(5)-Аминоимидазолы.

П.9.1. Методы синтеза 4(5)-аминоимидазолов.

II.9.2. Использование 4(5)-аминоимидазолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

11.10. 4-Аминопиразолы.

11.10.1. Методы синтеза 4-аминопиразолов.

П.10.2. Использование 4-аминопиразолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

II. 11. 5-Аминопиразолы.

II. 11.1. Методы синтеза 5-аминопиразолов.

II. 11.2. Использование 5-аминопиразолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем.

III. Обсуждение результатов.

III. 1. Синтез тетрагидропиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-онов.

Ш.2. Синтез дигидротиено[2,3-Ь]пиридин-6-онов.

Ш.З. Синтез дигидротиено[3,2-Ь]пиридин-5-онов.

Ш.4. Синтез 5-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-3карбоновых кислот.

Ш.5. Синтез дигидротиазоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов и дигидроселеназоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов.

Ш.6. Синтез дигидроизотиазоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов.

Ш.7. Синтез тетрагидроимидазо[4,5-Ь]пиридин-5-онов.

Ш.8. Синтез тетрагидротриазоло[4,5-Ь]пиридин-5-онов.

Ш.9. Синтез спироконденсированных систем на основе производных 5-аминопиразола и 3-аминотиофена.

IV. Экспериментальная часть.

IV. 1. (Эксперимент к разделу III. 1.).

IV.2. (Эксперимент к разделу Ш.2.).

1У.З. (Эксперимент к разделу Ш.З.).

1У.4. (Эксперимент к разделу III.4.).

Р/.5. (Эксперимент к разделу III.5.).

1У.6. (Эксперимент к разделу Ш.6.).

IVЛ. (Эксперимент к разделу Ш.7.).

1У.8. (Эксперимент к разделу Ш.8.).

1У.9. (Эксперимент к разделу Ш.9.).

IV. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трехкомпонентная конденсация гетероциклических аминов с карбонильными соединениями и кислотой мельдрума»

Актуальность темы.

Дигидропиридины - традиционный объект исследования органиков-синтетиков, поскольку многие представители этого класса соединений обладают биологической активностью. Конденсированные дигидропиридины изучены в меньшей степени. Вместе с тем, прогнозирование с использованием программы PASS для различных классов конденсированных гетероциклов, содержащих, в частности, дигидропиридин-2-оновый фрагмент, показало наличие у этих веществ потенциальной психотропной, антиневротической, ноотропной, антипсихотической и других видов активностей. В этой связи нам представлялось актуальным разработать общие региоселективные методы получения таких соединений.

В качестве исходных веществ мы предложили использовать пятичленные гетероциклические амины, незамещенные по |3-атому углерода енаминного фрагмента. Уникальные химические свойства соединений этого типа в значительной степени связаны с наличием в молекуле енаминной системы. В отличие от более ароматичных анилинов, для подобных структур характерны реакции с участием атома углерода енаминового фрагмента. При этом аминогетероциклы с незамещенным (3-углеродным атомом являются 1,3-N,C-динуютеофилами и могут вступать во взаимодействие не только по атому углерода, но и по атому азота аминогруппы, что обусловливает возможность их эффективного использования в синтезе различных конденсированных гетероциклических систем, в частности, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Однако, из литературы было известно, что большинство производных подобных аминогетероциклов являются нестойкими соединениями, что делало актуальной также проблему генерирования и использования их in situ.

Цель работы.

Задачами диссертационного исследования являлись:

1) Разработка общего метода синтеза конденсированных гетероциклических систем, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент, на основе трехкомпонентной конденсации лабильных гетероциклических аминов с карбонильными соединениями и кислотой Мельдрума.

2) Исследование способов генерации нестабильных гетероциклических аминов в реакционной смеси.

Научная новизна.

Разработан общий метод синтеза неизвестных ранее замещенных конденсированных дигидропиридин-2-оновых систем, основанный на конденсации лабильных гетероциклических аминов, кислоты Мельдрума и карбонильных соединений.

Исследованы способы генерации лабильных аминов и показано, что в качестве источников свободных аминов могут выступать вицинальные аминокарбоновые кислоты или гидрохлориды аминов.

Установлено, что исследуемая конденсация более эффективно протекает в трехкомпонентном варианте, без выделения арилметиленового производного кислоты Мельдрума, генерируемого непосредственно в реакционной смеси из альдегида и кислоты Мельдрума.

Впервые синтезированы конденсированные спиросистемы, содержащие индолоновый фрагмент, на основе трехкомпонентной конденсации производных 5-аминопиразола или 3-аминотиофена с изатинами и кислотой Мельдрума.

Изучены особенности протекания трехкомпонентной конденсации гетероциклических аминов с альдегидами и кислотой Мельдрума и показано, что обратимая реакция образования побочных продуктов не оказывает существенного влияния на выход и чистоту целевых соединений.

Практическая значимость.

Разработаны препаративные методы синтеза конденсированных гетероциклических систем, содержащих дигидропиридин-2-оновый фрагмент. Расчеты по программе PASS показали, что синтезированные соединения могут обладать психотропной, антиневротической, ноотропной, антипсихотической активностями, а также могут быть эффективны для лечения когнитивных расстройств.

Апробация работы.

Результаты работы докладывались на международных конференциях "5th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry" (Кувейт, 2008) и "23nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur" (Москва, 2008), а также на III Молодежной Конференции ИОХ РАН (Москва, 2009).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 статей и 3 тезиса докладов на конференциях.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 267 наименований. Работа изложена на 156 страницах.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Комогорцев, Андрей Николаевич

IV. Выводы

1. Разработан общий метод синтеза неизвестных ранее замещенных конденсированных дигидропиридин-2-оновых систем, основанный на конденсации лабильных гетероциклических аминов, кислоты Мельдрума и карбонильных соединений.

2. Исследованы способы генерации лабильных аминов и показано, что источником их могут выступать вицинальные аминокарбоновые кислоты или гидрохлориды аминов.

3. Установлено, что исследуемая конденсация наиболее эффективно протекает в трехкомпонентном варианте, без выделения арилметиленового производного кислоты Мельдрума, генерация которого происходит непосредственно в реакционной смеси из альдегида и кислоты Мельдрума.

4. Впервые синтезированы конденсированные спиросистемы с индолоновым фрагментом реакцией производных 5-аминопиразола или 3-аминотиофена с изатинами и кислотой Мельдрума.

5. Изучены особенности протекания трехкомпонентной конденсации гетероциклических аминов с альдегидами и кислотой Мельдрума и показано, что обратимое образование побочных продуктов не оказывает существенного влияния на выход и чистоту целевых соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Комогорцев, Андрей Николаевич, 2009 год

1. R. Mayer, К. Gewald, ^gew. Chem., Int. Ed. En., 1967, 6, 294.

2. K. Gewald, Chem. Heterocycl. Сотр., 1976, 10, 1077.

3. R. W. Sabnis, Sulfur Reports, 1994,16, 1.

4. R. W. Sabnis, D. W. Rangnekar, N. D. Sonawane, J. Heterocycl. Chem., 1999, 36, 333.

5. G. D. Madding, M. D. Thompson, J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 581. •

6. D. Hawksley, D. A. Griffin, F. J. Leeper, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2001, 95, 144.

7. H. P. Bushstaller, C. D. Siebert, R. H. Lyssy, I. Frank, A. Duran, R. Gottschlich, С. R. Noe,Monatsh. Chem., 2001,132, 279.

8. D. W. Rangnekar, V. R. Kanetkar, G. S. Shankarling, J. V. Malanker, J. Heterocycl. Сотр., 1999, 36, 15.

9. N. P. Peet, S. Sunder, R. J. Barbuch, A. P. Vino gr ado ff, J. Heterocycl. Сотр., 1986, 23, 129.

10. E. R. Bacon, S. J. Daum, / Heterocycl. Сотр., 1991, 28, 1953.

11. H. Schaefer, K. Gewald, Z Chem., 1983,23, 179.

12. M. Gutschow, U. Neumann, J. Med. Chem., 1998, 41, 1729.

13. M. Gutschow, L. Kuerschner, U. Neumann, M. Pietsch, R. Loser, N. Koglin, К. Eger, J. Med. Chem., 1999, 42, 5437.

14. E. Telbany, A. Farag, Pharmazie, 1980, 35, 326.

15. С. N. Johnson, R. T. Martin, H. K. Morgan, M. Thompson, Synth. Commun., 1997, 27, 473.

16. S. Kanwar, S. D. Sharma, Ind. J. Chem. Sec. В., 2005, 44, 2367.

17. G. Nikolakopoulos, H. Figler, J. Linden, P. J. Scammells, Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 2358.

18. N. T. Pokhodylo, V. S. Matiychuk, M. D. Obushak, Tetrahedron, 2008, 64, 1430.

19. A. B. Pinkerton, T. T. Lee, T. Z. Hoffman, Y. Wang, M. Kahraman, T. G. Cook, D. Severance, T. C. Gahman, S. A. Noble, A. K. Shiau, R. L. Davis, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2007,17, 3562.

20. M. Fujita, T. Seki, N. Ikeda, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1897.

21. JL TIhhkhh, B. T. ßsioöemco, II. H. AßpaMeHKo, H. II. ElnnejieBa, XTC, 1987, 23,410.

22. K. Gewald, U. Hain, M. Gruner, Chem. Ber., 1988,121, 573.

23. H. Luetjens, A. Zickgraf, H. Figler, J. Linden, R. A. Olsson, P. J. Scammells, J. Med. Chem., 2003,10, 1870.

24. F. F. Ebetino, J. J, Carroll, G. Gever, J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, 513.

25. C. Soucy-Breau, A. MacEachern, L. C. Leitch, T. Arnason, P. Morand, J. Heterocycl. Chem., 1991, 28, 411.

26. G. Sauter, E. Stulz, C. Leumann, Helv. Chim. Acta, 1998, 81, 14.

27. K. Yoshiizumi, S. Ikeda, N. Nishimura, K. Yoshino, Chem. Pharm. Bull, 1997, 45, 2005.

28. P. R. Marsham, L. R. Hughes, A. L. Jackman, A. J. Hayter, J. Oldfield, J. M. Wardleworth, J. A. Bishop, B. M. O'Connor, A. H. Calvert, J. Med. Chem., 1991, 34, 1594.

29. R. A. Forsch, J. E. Wright, A. Rosowsky, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 2067.

30. C. S. Schneider, K. H. Weber, H. Daniel, W. D. Bechtel, K. Boeke-Kuhn, J. Med. Chem., 1984, 27,1150.

31. A. E. Shinkwin, W. J. Whish, M. D. Threadgill, Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 297.

32. Sy, Malleray, Bull. Soc. Chim. Fr., 1963,1276.

33. M. A. Marques, R. M. Doss, A. R. Urbach, P. B. Dervan, Helv. Chim. Acta, 2002, 85, 4485.

34. M. E. Schnute, M. M. Cudahy, R. J. Brideau, F. L. Fred, T. A. Hopkins, M. L. Knechtel, N. L. Oien, T. W. Pitts, R. A. Poorman, M. W. Wathen, J. L. Wieber, J. Med. Chem., 2005, 48, 5794.

35. R. L. Jarvest, S. C. Connor, J. G. Gorniak, L. J. Jennings, H. T. Serafmowska, A. West, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1733.37. DE Pat. 1908947.

36. U. E. Lange, G. Backfisch, J. Delzer, H. Geneste, C. Graef, W. Hornberger, A. Kling, A. Lauterbach, T. Subkowski, C. Zechel, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1379.

37. M. L. Price, W. C. Guida, T. E. Jackson, J. A. Nydick, P. L. Gladstone, J. C. Juarez, F. Donate, R. J. Ternansky, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 107.

38. A. Capperucci, A. Degl'Innocenti, M. Funicello, G. Mauriello, P. Scafato, P. Spagnolo, J. Org. Chem., 1995, 60, 2254.

39. L. Benati, P. C. Montevecchi, D. Nanni, P. Spagnolo, M. Volta, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 7313.

40. P. Spagnolo, P. Zanitaro, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1996, 10, 963.

41. X. Lin, J. M. Murray, A. C. Rico, M. X. Wang, D. T. Chu, Y. Zhou, M. D. Rosario, S. Kaufman, S. Ma, E. Fang, K. Crawford, A. B. Jefferson, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4163.

42. W. S. Emerson, F. W. Holly, L. H. Klemm, J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 2569.

43. V.G. Zhiryakov, P.I Abramenko, Chem. Heterocycl. Comp., 1965, 1, 219.

44. R. Benoit, G. Dupas, J. Bourguignon, G. Queguiner, Synthesis, 1987, 1124.

45. I. Adachi, T. Yamamori, Y. Hiramatsu, K. Sakai, S. Mihara, M. Masui, O. Uno, M. Ueda, Chem. Pharm. Bull, 1988, 36,4389.

46. H. Burton, W.A. Davy, J. Chem. Soc., 1948, 525.

47. G. Malicorne, J. Bompart, L. Giral, E. Despaux, Eur. J. Med. Chem., 1991,26, 3.

48. F.M. Arcamone, F. Animati, В. Barbieri, E. Configliacchi, R. D'Alessio, J. Med. Chem., 1989, 32,774.

49. D.L. Boger, B.E. Fink, M.P. Hedrick, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 6382.

50. R. Mozingo, S.A. Harris, D.E. Wolf, C.E. Hoffhine Jr., N.R. Easton, K. Folkers, J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 2092.

51. P. Spagnolo, P. Zanirato, S. Gronowitz, J. Org. Chem., 1982, 47, 3177.

52. В. H. Яровенко, H. Г. Смирнова, В. H. Булгакова, И. В. Заварзин, М. М. Краюшкин, УКОрХ, 2003, 39, 1232.

53. М. Bjoerk, S. Grivas, Heterocycles, 2005, 65, 2369.

54. G. Kirsch, D. Cagniat, P. Cagniat,./. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 443.

55. J.M. Barker, P.R. Huddieston, M.L. Wood, Synth. Commun., 1995, 25, 3729.

56. C.E. Stephens, M.B. Price, J.W. Sowell, J. Heterocycl. Chem., 1999, 36, 659.

57. J. Dumas, R. Sibley, В. Riedl, M.K. Monahan, W. Lee, T.B. Lowinger, A.M. Redman, J.S. Johnson, J. Kingery-Wood, W.J. Scott, R.A. Smith, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000,10, 2047.

58. Y. Ishida, H. Ito, D. Mori, К. Saigo, Tetrahedron Lett., 2005, 61, 109.

59. P.I. Abramenko, Chem. Heterocycl. Сотр., 1971, 7, 436.

60. F. Outurquin, C. Paulmier, Bull. Soc. Chim. Fr., 1983, 159.

61. V.l. Shvedov, A.N. Grinev, V.K. VasiFeva, Chem. Heterocycl. Сотр., 1970, 6, 257.

62. F. Outurquin, C. Paulmier, Tetrahedron Lett., 1993, 34, 5719.

63. M. Berkaoui, F. Outurquin, C. Paulmier, J. Heterocycl. Chem., 1996, 33, 9.

64. D. Brugier, F. Outurquin, C. Paulmier, Tetrahedron, 1997, 53, 10331.

65. P. Sonar, J. Zhang, A. Grimsdale, К. Muellen, M. Surin, R. Lazzaroni, P. Leclere, S. Tierney, M. Heeney, I. McCulloch, Macromolecules, 2004, 37, 709.

66. J.M. Barker, D.J. Heath, P.R. Huddieston, E. Jackson, D. Holmes, J. Chem. Research, 1989,12, 1501.

67. T. Kobayashi, T. Moriwaki, M. Tsubakiyama, S. Yoshida, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2002, 1963.

68. D. Brugier, F. Outurquin, C. Paulmier, Tetrahedron, 2000, 56, 2985.

69. M. Berkaoui, F. Outurquin, C. Paulmier, Tetrahedron, 1998, 54, 9055.

70. M.J. Münchhof, J.S. Beebe, J.M. Casavant, B.A. Cooper, J.L. Doty, R.C. Higdon, S.M. Hillerman, C.I. Soderstrom, E.A. Knauth, M.A. Marx, A.K. Rossi, S.B. Sobolov, J. Sun, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004,14, 21.

71. M. Bialer, B. Yagen, R. Mechoulam, Y. Becker, J. Pharm. Seien., 1980, 69, 1334.

72. V. C. Rucker, S. Foister, C. Melander, P. B. Peter, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6008.

73. C. Schmuck, J. Dudaczek, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 7101.

74. G. Danswan, P. D. Kennewell, W. R. Tully, J. Heterocycl. Chem., 1989, 26,293.

75. Grob, Ankli, Helv. Chim. Acta, 1950, 33,273.

76. A. Brodrick, D. G. Wibberly, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1975, 1910.

77. V. Levacher, C. Leroy, G. Dupas, J. Bourguignon, G. Queguiner, Synth. Commun., 1994, 24, 2697.

78. C. N. Hodge, P. E. Aldrich, Z. R. Wasserman, C. H. Fernandez, G. A. Nemeth, A. Arvanitis, R. S. Cheeseman, R. J. Chorvat, E. Ciganek, T. E. Christos, P. J. Gilligan, P. Krenitsky, E. Scholfield, P. Strucely, J. Med. Chem., 1999, 42, 819.

79. M. H. Elnagdi, M. E. Khalifa, M. A. Ibraheim, M. H. Elmoghayar, J. Heterocycl. Chem., 1981,18, 877.

80. S. Apparao, H. lia, H. Junjappa, Synthesis, 1981, 1, 65.

81. A. S. Demir, M. Emrullahoglu, Tetrahedron, 2005, 61, 10482.

82. G. Ciamician, P. Sliber, Chem. Ber., 1885, 18, 1457.

83. J. Dhont, J. Wibaut, Ree. Trav. Chim. Pays-Bas, 1943, 62, 177.86. US Pat. 2785181.

84. L. Grelin, U. Ragnarsson, J. Org. Chem., 1981, 46, 3492.

85. M. Lee, D. M. Coulter, J. W. Lown, J. Org. Chem., 1988, 53, 1855.

86. R. Zhao, W. J. Lown, Heterocycles, 1995, 41, 337.

87. C. Bailly, N. Pommery, R. Houssin, J. P. Henichart, J. Pharm. Scien., 1989, 78, 910.

88. Y. Kanaoka, Y. Ikeuchi, T. Kawamoto, K. Bessho, N. Akimoto, Y. Mikata, M. Nishida, S. Yano, T. Sasaki, F. Yoneda, Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 301.

89. S. K. Mamidyala, S. M. Firestine, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7413.

90. G. Tarzia, G. Panzone, M. Leali, M. Burdisso, P. Schiatti, D. Selva, Farmaco, 1984, 39, 538.

91. E. Toja, J. Kettenring, B. Goldstein, G. Tarzia, J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 1561.

92. G. M. Abdalla, J. W. Sowell, J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 1201.

93. K. Gewald, H. Schaefer, P. Bellmann, U. Hain, J. Prakt. Chem., 1992, 334, 491.

94. H. Schaefer, K. Gewald, M. Schmidt, Chem. Heterocycl. Comp., 1983,19, 1163.

95. S. M. Al-Mousawi, K. Kaul, M. A. Mohammad, M. H. Elnagdi, J. Chem. Res., 1997, 9, 2026.

96. M. Valik, B. Dolensky, H. Petrickova, P. Vasek, V. Krai, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2083.100. DEPat. 729853.

97. S. Abdelaal, L. Bauer,/. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1849

98. R. Flaig, H. Hartmann, Heterocycles, 1997, 45, 875.

99. M. Ohta, K. Yoshida, S.Sato, Bull Chem. Soc. Japan, 1966, 39, 1269.

100. H. Schaefer, K. Gewald, J. Prakt. Chem., 1975, 317, 771.

101. M. Yokoyama, M. Kurauchi, T. Imamoto, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 2285.

102. R. Flaig, H. Hartmann, Monatsh. Chem., 1997, 128, 1051.

103. V.O. Iaroshenko, D.M. Volochnyuk, W. Yan, M.V. Vovk, V.J. Boiko, E.B. Rusanov, U.M. Groth, A.A. Tolmachev, Synthesis, 2007, 3309.

104. Q. Dang, B.S. Brown, M.D. Erion,/. Org. Chem., 1996, 61, 5204.

105. Q. Dang, J. E. Gomez-Galeno, J. Org.Chem., 2002, 67, 8703.

106. Q. Dang, Y. Liu, M.D. Erion, J. Am. Chem. Soc., 1999,121, 5833.

107. M. Aeberli, H. Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 1948, 31; 470.

108. H. Diener, H. Zollinger, Can. J. Chern., 1986, 64, 1102.

109. J.M. Balquist, F.J. Goetz,/. Heterocycl. Chem., 9, 1972; 937-938

110. A.H. Cook, J.D. Downer, and I. Heilbron, J. Chem. Soc., 1948, 1262.

111. A. H. Cook, I. Heilbron, A.L. Levy, J. Chem. Soc., 1947, 1594.

112. D.C. Leysen, A. Haemers, W. Bollaert,J. Heterocycl. Chem., 1984, 21,401.

113. A. H. Cook, I. Heilbron, A.L. Levy, J. Chem. Soc., 1948, 201.

114. M.H. Arnold, C.W. Scaife, J. Chem. Soc., 1944, 103.

115. A. Adams, R. Slack, J. Chem. Soc., 1956; 1870

116. A. A. Makhlouf, M. M. Kamel, Egypt. J. Chem., 2002, 45, 225.

117. A. Adams, R. Slack, J. Chem. Soc., 1959, 3061.122. Pat. GB 835753.

118. M.P.L. Caton, D.H. Jones, R. Slack, K.R.H. Wooldridge, J. Chem. Soc., 1964, 446.

119. A. Holland, R. Slack, T.F. Warren, D. Buttimore, J. Chem. Soc., 1965, 7277.

120. S. Mataka, K. Takahashi, M. Tashiro, J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 1496.

121. K. GewaldJP. Bellmann, Liebigs Ann. Chem., 1979, 1534.

122. X. Lin, J.M. Murray, A.C. Rico, M.X. Wang, D.T. Chu, Y. Zhou, M.D. Rosario, S. Kaufman, S. Ma, E. Fang, K. Crawford, A. B. Jefferson, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006,16,1191.

123. D.C. Leysen, A. Haemers, W. Bollaert,/. Heterocycl. Chem., 1984, 21,1361.

124. E.D. Weiler, M. Hausman, G.A. Mille, J. Heterocycl. Chem., 1977, 14, 725.

125. E.C. Taylor, E. Wachsen, J. Org. Chem., 1978, 43, 4154.

126. C. Skoetsch, E. Breitmaier, Synthesis, 1979, 370.

127. M. Theoclitou, L. Robinson, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3907.

128. P.M. Gilis, A. Haemers, W. Bollaert, J. Heterocycl. Chem., 1980,17, 717.

129. R. G. Fargher, J. Chem. Soc., 1920,117, 674.

130. B. Han, B. Jaun, R. Krishnamurthy, A. Eschenmoser, Org. Lett., 2004, 6, 3691.

131. A. H. Al-Shaar, D. W. Gilmour, D. J. Lythgoe, I. McClenaghan, C. A. Ramsden, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 21, 2779.

132. L. Grehen, L. Ding, U. Ragnarsson, Acta Chem. Scan., 1990, 44, 67.

133. K. Harada, T. Choshi, E. Sugino, K. Sato, S. Hibino, Heterocycles, 1996, 42, 213.

134. J. Parrick, M. Porssa, Tetrahedron Lett., 1993, 34, 5011.

135. J. Suwinski, K. Walczak, Polish J. Chem., 1994, 68, 675.

136. N. H. Al-Said, J. W. Lown, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7577.

137. N. H. Al-Said, J. W. Lown, Synth. Commun., 1995, 25, 1059.

138. H. Barder, J. D. Downer, P. Driver,J. Chem. Soc., 1950, 2775.

139. H. Barder, J. D. Downer,/. Chem. Soc., 1953, 1636.

140. A. McKillop, A. Henderson, P. S. Ray, C. Avenando, E. G. Molinero, Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3357.

141. Y. M. Elkholy, A. W. Erian, Heteroatom Chem., 2003,14, 503.

142. В. В. Аленин, В. Д. Домкин,ЖОХ, 1980, 50, 2126.

143. В. В. Аленин, В. Д. Домкин,ЖО¥; 1984, 54, 2114.

144. X. Lin, М. J. Robins, Coll. Czech. Chem. Commun., 2006, 71, 1029.

145. В. Bhat, M. P. Groziak, N. J. Leonard, J. Am. Chem. Soc., 1990,112, 4891.

146. В. В. Аленин, Т. P. Костикова, В. Д. Домкин,ЖШГ, 1987, 57, 692.

147. N. J. Cusack, G. Shaw, F. I. Logemann, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1980, 2316.

148. F. Corelli, V. Summa, A. Brogi, E. Monteagudo, M. Botta, J. Org. Chem., 1995, 60, 2008.

149. G. Shaw, R. N. Warrener, D. N. Butler, R. K. Ralph, J. Chem. Soc., 1959, 1648.

150. R. N. Naylor, G. Shaw, D. V. Wilson, D. N. Butler, J. Chem. Soc., 1961, 4845.

151. V. Sudarsanam, K. Nagarajan, N. G. Gokhale, Ind. J. Chem., 1982, 21, 1087.

152. E. M. Essasi, R. Zniber, A. Bernardini, P. Viallefont, J. Heterocycl. Chem., 1983,20, 1015.

153. R. Clayton, C. A. Ramsden, J. Heterocycl. Chem., 2004, 41, 701.

154. M. J. Humphries, C. A. Ramsden, Synthesis, 1999, 6, 985.

155. А. Н. Al-Shaar, D. W. Gilmour, I. McClenaghan, C. A. Ramsden, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1989, 9, 551.

156. A. H. Al-Shaar, R. K. Chambers, D. W. Gilmour, D. J. Lythgoe, I. McClenaghan, C. A. Ramsden, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 21, 2789.

157. S. Kishimoto, S. Noguchi, K. Masuda, Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, 3001.

158. J. G. Buchanan, A. R. Edgar, R. J. Hutchison, A. Stobie, R. H. Wightman, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1980, 2567.

159. M. J. Dewar, F. E. King, J. Chem. Soc., 1945, 114.

160. M. А. Андреева, Ю. А. Манаев, P. Я. Муший, В. П. Перепелов, В. И. Серая, Б. И. Степанов,ЖОХ, 1980, 50, 1705.

161. L. Knorr, Chem. Ber., 1904,37, 3501.

162. М. A. Khan, A. A. Pinto, J. Heterocycl. Chem., 1981,18, 9.

163. E. В. Третьяков, С. Ф. Василевский, Изв. АН, Сер. хим., 1996,11, 2726.

164. И. Л. Кнуняц, Баграмова, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1977, 26, 1912.

165. R. К. Robins, F. W. Furcht, A. D. Grauer, J. W. Jones, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2418.

166. K. Gewald, 0. Calderon,Monatsh. Chem., 1977, 108, 611.

167. C. Chen, К. Wilcoxen, R. J. McCarthy, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 8229.

168. С. Q. Huang, К. Wilcoxen, R. J. McCarthy, M. Haddach, D. Grigoriadis, C. Chen, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003,13,3371.

169. T. Paulis, К. Hemstapat, Y. Chen, Y. Zhang, S. Saleh, D. Alagille, R. M. Baldwin, G. D. Tamagnan, P. J. Conn, J. Med. Chem., 2006, 49, 3332.1751. L. Finar, R. J. Hurlock, J. Chem. Soc., 1958, 3259.

170. K. Wilcoxen, C. Q. Huang, R. J. McCarthy, D. Grigoriadis, C. Chen, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 3367.

171. G. Gough, H. King, J. Chem. Soc., 1931, 2968.

172. K. A. Lamb, S. P. Denyer, F. D. Sanderson, P. N. Shaw, J. Pharm. Pharmacol., 1994, 46, 965.

173. G. Ege, H. Franz, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1267.

174. Y. S. Sanghvi, S. B. Larson, R. K. Robins, G. R. Revankar, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 11, 2943.

175. J. Frigola, A. Colombo, J. Pares L. Martinez, R. Sagarra, R. Roser, Eur. J. Med. Chem., 1989, 24,435.

176. H. Oliki, K. Kawabata, Y. Inamoto, S. Okuda, T. Kamimura, K. Sakane, Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 1685.184. Pat. US 2858309.

177. H. Schaefer, K. Gewald, J. Prakt. Chem., 1983, 325, 41.

178. P. Schmidt, J. Druey, Helv. Chim. Ada, 1956, 39, 986.

179. M. K Spassova, A. Holy, M. Masojidkova, Coll. Czech. Chem. Commun., 1986, 51, 1512.

180. M. K. Spassova, R. D. Zakharieva, E. V. Golovinsky, Z. Chem., 1980, 20, 95.

181. C. Musante, S. Fatutta, Gazz. Chim. Ital., 1958, 88, 879.

182. S. Cusmano, V. Sprio, Gazz. Chim. Ital., 1952, 82, 191.

183. H. Ochiai, A. Ishida, T. Ohtani, K. Kusumi, K. Kishikawa, S. Yamamoto, H. Takeda, T. Obata, H. Nakai, M. Toda, Chem. Pharm. Bull., 2004, 52,1098.

184. P. Seneci, M. Nicola, M. Inglesi, E. Vanotti, G. Resnati, Synth. Commun., 1999, 29,311.

185. E. C. Taylor, K. S. Hartke, J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2452.

186. P. Cabildo, R. M. Claramunt, J. Elguero, J. Heterocycl. Chem., 1984, 21, 249.

187. A. Ganesan, C. H. Heathcock, J. Org. Chem., 1993, 58, 6155.

188. G. Guerrini, A. Costanzo, F. Bruni, G. Ciciani, S. Selleri, P. Gratteri, B. Costa, C. Martini, A. Lucacchini, Farmaco, 1999, 54, 375.

189. P. Kurtz, H. Gold, H. Disselnkotter, Liebigs Ann. Chem., 1959, 624, 1.

190. Z. Т. Fomum, S. R. Landor, P. D. Landor, G. W. Mpango, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981,2997.

191. Z. T. Fonium, N. P. Ifeadike, J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 1611.

192. L. Claisen, Chem. Ber., 1909, 42, 59.

193. S. Cusmano, Gazz. Chim. Ital., 1940, 70, 86.

194. J. Quiroga, A. Hormaza, В. Insuasty, M. Márquez, J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 409.

195. В. В. Липсон, С. M. Деценко, М. Г. Широбокова, О. В. Шишкин, С. В. Шишкина, ЖОрХ, 2006, 42, 1040.

196. В. В. Липсон, В. В. Бородина, М. Г. Широбокова, С. М. Деценко, О. В. Шишкин, Р. И. Зубатюк, ХГС, 2007, 43, 595.

197. J. Quiroga, В. Insuasty, A. Hormaza, С. Saitz, С. Julian, J. Heterocycl. Chem., 1998, 35, 575.

198. L. R. Swett, J. D. Ratajczyk, C. W. Nordeen, G. H. Aynilian, J. Heterocycl. Chem., 1975, 12, 1137.

199. К. C. Joshi, K. Dubey, Pharmazie, 1979, 34, 716.208. Pat. FR 2262991.

200. В. Л. Русинов, А. Ю. Петров, О. H. Чупахин, ХГС, 1992, 11, 1560.

201. В. М. Lynch, М. A. Khan, Н. С. Тео, F. Pedrotti, Cañad. J. Chem., 1988, 66, 420.

202. L. Hennig, J. Hofmann, M. Alva-Astudillo, G. Mann, J. Prakt. Chem., 1990, 332, 351.

203. J. Quiroga, J. Portilla, В. Insuasty, R. Abonia, M. Nogueras, M. Sortino, S. Zacchino, J. Heterocycl. Chem., 2005, 42, 61.

204. A. Esteves-Souza, A. Echevarría, I. Vencato, M. Jimeno, J. Elguero, Tetrahedron, 2001, 57, 6147.

205. J. Cudero, C. Pardo, M. Ramos, E. Gutierrez-Puebla, A. Monge, J. Elguero, Tetrahedron, 1997, 53, 2233.

206. В. Pita, Е. Sotelo, М. Suarez, Е. Ravina, Е. Ochoa, Y. Verdecia, H. Novoa, N. Blaton, C. Ranter, O. Peeters, Tetrahedron, 2000, 56, 2473.

207. R. Rodriguez, M. Suarez, E. Ochoa, A. Morales, L. Gonzales, N. Martin, M. Quinteiro, C. Seoane, J. Soto, J. Heterocycl. Chem., 1996, 33, 45.

208. V. V. Lipson, N. V. Svetlichnaya, S. V. Shishkina, О. V. Shishkin, Mendeleev Commun., 2008,18, 141.

209. J. P. Maffrand, R. Biogegrain, J. Courregelongue, G. Ferrand, D. Frehel, J. Heterocycl. Chem., 1981,18, 727.

210. K. Gewald, H. Jablokoff, M. Hentschel, J. Prakt. Chem., 1975, 317, 861.

211. K. Gewald, M. Gruner, U. Hain, G. Suptitz, Monatsh. Chem., 1988,119, 985.

212. F. Outurquin, P. Lerouge, C. Paulmier, Bull. Soc. Chim. Fr., 1986, 2, 267.

213. L. Selic, B. Stanovnik, Heterocycles, 1999, 51, 1087.

214. L. Selic, B. Stanovnik, Helv. Chim. Acta, 1998, 81, 1634.

215. O. Ceder, B. Beijer, Tetrahedron, 1975, 31, 963.

216. S. Angelova, V. Enchev, N. Markova, P. Denkova, K. Kostova, J. Mol. Struct., 2004, 711, 201.

217. K. J. Moriarty, H. Koblish, D. L. Johnson, R. A. Galemmo Jr, Top. Med. Chem., 2007, 1, 207.

218. R. K. Vats, V. Kumar, A. Kothari, A. Mital, U. Ramachandran, Cur. ScL, 2005, 88, 441.228. CAPat. 2455753.229. US Pat. 7211576.

219. K. Hofmann, Imidazole and its Derivatives, part 1, Interscience Publishers, New York, 1953.

220. M. S. Costa, N. Boechat, M. S. Wardell, V. F. Ferreira, J. N. Low, C. Glidewell, Acta Crystallog. Sect. C, 2007, 63, 33.

221. D. H. Robinson, G. Shaw, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1972, 1715.

222. В. Г. Граник, P. Г. Глушков, Хгш. Фарм. Жури., 1967, 4, 16.

223. J. Hoover, A. Day, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5832.

224. A. Albert, J. Chem. Soc. C, 1970, 230.

225. S. Ahadi, H. R. Khavasi, A. Bazgir, Chem. Pharm. Bull, 2008, 56, 1328.

226. R. Ghahremanzadeh, S. A. Azimi, N. Gholami, A. Bazgir, Chem. Pharm. Bull,. 2008, 56, 1617.

227. A. Dandia , R. Sing, S. Khaturia, C. Merienne, G. Morgant, A. Loupy. Bioorg. Med. Chem., 2006,14, 2409.

228. M. M. Khafagy, A. H. F. A. El-Wahas, F. A. Eid, A. M. El-Agrody, Farmaco, 2002, 57, 715.

229. J. Ma, S. M. Hecht, Chem. Commun., 2004,10, 1190.

230. T. H. Kang, K. Matsumoto, Y. Murakami, H. Takayama, M. Kitajima, N. Aimi, H. Watanabe, Eur. J. Pharmacol, 2002, 444, 39.

231. B. Qin, X. Liu, J. Shi, K. Zheng, H. Zhao, X. Feng, J. Org. Chem., 2007, 72, 2374.

232. R. B. Moffett, B. D. Tiffany, B. D. Aspergren, R. V. Heinzelman, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 1687.

233. F. Kipnis, H. Soloway, J. Ornfelt, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1231.

234. V. J. Ram, H. Pandey, Arch. Pharm., 1979, 312, 703.

235. J. R. Beck, M. P. Lynch, J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 693.

236. F. Gatta, M. Pomponi, M. Marta, J. Heterocycl Chem., 1991, 28, 1301.

237. K. Gewald, Chem. Ber., 1965, 98, 3571.

238. K. Gewald, E. Schinke, H. Boettcher, Chem. Ber., 1966, 99, 94.2511. A. Osman, F. El-Taweel, S. El-Awaad, A. Elagamey, Indian J. Chem. Sect. B, 1998, 37, 399.

239. F. Jourdan, D. Laduree; M. Robba, J. Heterocycl. Chem., 1994, 2, 305.

240. Org. Syn. Coll. Vol. 11, 1931, p. 40.

241. K. Gewald, P. Blauschmidt, R. Mayer, J. Prakt. Chem., 1967, 35, 97.

242. W. Davies, J. A. Maclaren, L. R. Wilkinson, J. Chem. Soc., 1950, 3491.

243. K.Geisler, W. Pfeiffer, A. Kuenzler, H. Below, E. Bulka, P. Langer, Synthesis, 2004, 6, 875.

244. J. C. Caille, S. Didierlaurent, D. Lefrancois, H. M. Lelievre, C. Sury, J. Aszodi, Synthesis, 1995, 6, 635.

245. R. M. Roberts, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 3848.

246. T. Okuyama, T. C. Pletcher, D. J. Sahn, G. L. Schmir, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 1253.260. US Pat. 2684976.

247. J. Hoover, A. Day, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 5832.

248. T. Luebbers, P. Angehrn, H. Gmuender, S. Herzig, J. Kulhanek, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000,10, 821.

249. J. Tatsugi, K. Ikuma, Y. Izawa, Heterocycles, 1996, 43, 7.

250. O. M. Radul, G. I. Zhungietu, M. A. Rekhter, S. M. Bukhanyuk, Chem. Heterocycl. Comp., 1983, 19, 286.

251. S. J. Garden, J. C. Torres, L. E. Silva, A. C. Pinto, Synth. Commun., 1998, 28, 1679.

252. J. Azizian, H. Shaidaei, H. Kefayati, Synth. Commun., 2003, 33, 789.

253. M. G. Bursavich, A. M. Gilbert, S. Lombardi, K. E. Georgiadis, E. Reifenberg, C. R. Flannery, E. A. Morris, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5630.