Тревожно-депрессивные расстройства и инсулинорезистентность: клинико-патогенетические параллели тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Яузина, Нина Анатольевна

• Яузина, Нина Анатольевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Яузина, Нина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................5

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОСВЯЗИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)........................................................13

1.1. Инсулин и его биологические эффекты............................................13

1.2. Инсулин и инсулинрецепторная сигнальная система клеток головного мозга.......................................................................................................................14

1.3. Регуляция метаболизма глюкозы в ЦНС...........................................15

1.4. Влияние инсулина на процессы нейрогенеза...................................15

1.5. Нейропротективное действие инсулина............................................17

1.6. Инсулинорезистентность....................................................................18

1.7. Маркеры инсулинорезистентности в современной практике.........19

1.8. Инсулинорезистентность и патология головного мозга..................20

1.9. Роль рецепторов врожденного иммунитета в формировании инсулинорезистентности......................................................................................21

1.10. Тревожно-депрессивные расстройства............................................24

1.11. Тревожно-депрессивные расстройства: модели и их анализ........27

1.12. Фенотипирование экспериментальных животных с моделью депрессии (стресса раннего периода жизни).....................................................34

1.13. Нейрогенез в головном мозге...........................................................36

1.14. Нейрогенез и тревожно-депрессивные расстройства....................38

1.15. Взаимосвязь инсулинорезистентности и тревожно-депрессивных расстройств..................................................................................40

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................42

2.1. Объект и методы клинической части исследования........................42

2.1.1. Общая характеристика обследованных пациентов.......................42

2.1.2. Определение инсулина в сыворотке крови....................................48

2.2. Объект и методы экспериментальной части исследования..........48

2.2.1. Скрещивание крыс............................................................................50

2.2.2. Моделирование стресса раннего периода жизни (депрессии).....50

2.2.3. Оценка веса крысят...........................................................................50

2.2.4. Оценка открытия глаз......................................................51

2.2.5. Фенотипирование экспериментальных животных с моделью депрессии...............................................................................................................51

2.2.6. Выделение материала для исследования...................................54

2.2.7. Оценка апоптоза клеток головного мозга методом TUNEL........54

2.2.8. Оценка экспрессии маркеров нейрогенеза (NeuN, NeuroD 1, Neurogenin 2 , Pax 6) и синаптогенеза (PSD 95).................................................55

2.2.9. Оценка экспрессии NLRP3 инфламмасом как маркера локальной инсулинорезистентности и нейровоспаления головного мозга....................... 5^

2.3. Статистическая обработка результатов исследования....................57

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ............57

3.1. Формирование тревожно-депрессивных расстроств у лиц с метаболическим синдромом...............................................................................57

3.1.1 Встречаемость тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с инсулинорезистентностыо...................................................................................59

3.1.2 Сравнительная характеристика обследованных групп..................60

3.1.3 Факторы, ассоциированные с формирование тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с метаболическим синдромом..................................61

3.1.4 Анализ признаков, составляющих метаболический синдром в обследуемых группах...........................................................................................62

3.1.5 Оценка инсулинорезистентности по индексу Homa-IR.................63

3.1.6. Взаимосвязь развития абдоминального ожирения,

инсулинорезистентности и тревожно-депрессивных расстройств................64

3.2. Нарушения развития мозга, метаболизма, поведения, процессов нейрогенеза, апоптоза и экспрессии NLRP3 в головном мозге крыс с экспериментальной моделью депрессии............................................................65

3.2.1. Динамика прибавки массы тела.........................................66

3.2.2. Открытие глаз....................................................................................67

3.2.3. Анализ поведения у крыс на 30, 60 и 90 сутки..............................68

3.2.4. Метаболические изменения в экспериментальной модели депрессии у крыс........................................................................................................................74

3.2.5. Апоптоз клеток нейрональной и глиальной природы у экспериментальных животных............................................................................76

3.2.6. Нейрогенез у экспериментальных животных...............................77

3.2.7. Экспрессия №Л1РЗ инфламмасом в головном мозге у крыс на 90 сутки..................................................................................................................79

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.................83

ВЫВОДЫ.....................................................................................................9\

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ................................................... 92

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................... 94

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тревожно-депрессивные расстройства и инсулинорезистентность: клинико-патогенетические параллели»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Тревожно-депрессивные расстройства (ТДР) являются наиболее распространенным психическим заболеванием среди всех заболеваний общей врачебной практики (ОВП). По прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) ТДР выйдут на первое место в мире к 2020 году.

По данным российской эпидемиологической программы КОМПАС (Клинико-эпидемиологическая программа изучения депрессии в практике врачей общесоматического профиля) (2004 г.), распространенность ТДР в ОВП составляет от 24 до 64% [Оганов Р.Г. и др., 2005]. Наблюдаются и тендерные различия: в 2 раза чаще ТДР встречаются среди женщин. Отмечается ежегодное увеличение на 3-5% количества больных, страдающих ТДР в России. Около 10% в возрасте старше 40 лет страдают ТДР по данным Минздрава Российской Федерации (МЗ РФ). Распространенность ТДР увеличивается с возрастом и тесно связано с семейным положением и социально-экономическими условиями.

Эпидемиологические данные, а также исследования, проведенные отечественными и зарубежными учеными, свидетельствуют о том, что в структуре заболеваемости ТДР зачастую преобладают атипичные и стертые формы [Parashar S. et al., 2006; Thombs B.D. et al., 2006]. ТДР, как правило, поражают лиц трудоспособного возраста и, зачастую, оказываются причинами значительного снижения качества жизни больных, а также длительной и рецидивирующей нетрудоспособности [Rondon M.U.B, et al., 2002].

Около 50-80% больных ТДР являются пациентами врачей ОВП, обращающихся за медицинской помощью по поводу соматических симптомов [Ушкалова A.B., 2006]. Выявление врачами ОВП случаев ТДР затруднено, в связи с тем, что половина пациентов стараются умолчать об имеющихся симптомах ТДР [Bell R.A. et al., 2011]. Это скорее всего связано с тем, что большинство пациентов не желают лечиться антидепрессантами из-за их побочных эффектов, а также боятся, что будут поставлены на учет у психиатра и никогда не смогут устроиться на работу.

ТДР приносят значительный социальный и экономический ущерб, это связано с высокой заболеваемостью и частотой рецидивов, устойчивостью к терапии и смертностью.

ТДР в России не диагностируются и не лечатся, несмотря на высокую распространенность, социальную и экономическую значимость. Это связано с недостаточной информированностью врачей ОВП о распространенности, современных возможностях диагностики и терапии ТДР, а также недостаточно изученными механизмами развития ТДР и потому отсутствием высокоэффективных терапевтических стратегий.

Проблема существования различных данных среди клинических исследований по распространенности и частоте встречаемости ТДР в ОВП связана с применением различных диагностических шкал, опросников и это затрудняет адекватную оценку в необходимой медицинской помощи пациентам при существующей патологии, а также сопоставление клинических данных.

Клеточно-молекулярные механизмы развития ТДР активно изучаются, но по-прежнему отсутствует стройная теория патогенеза этих расстройств. В последние годы внимание исследователей привлекает роль метаболических нарушений в развитии нейропсихической патологии. Активно обсуждается вопрос взаимосвязи ТДР и инсулинорезистентности (ИР), однако данные экспериментальных и клинических исследований противоречивы. Некоторые исследования, основанные главным образом на клинических данных, указывают на положительную связь ИР и ТДР. Взаимосвязь между развитием РТР и депрессии была продемонстрирована в молодой популяции, и предполагается, что ИР может быть ключевым фактор формирования ТДР [Golomb В.А et al.., 2002; Frayn К., Kingman S., 1995]. Распространенность ТДР уменьшается линейно с ростом ИР у женщин без сахарного диабета 2 типа (СД), а затем увеличивается среди женщин с СД 2 типа в возрасте 60-79 лет [Lawlor D.A., Smith G.D., Ebrahim S. 2003]. ТДР взаимосвязаны с СД и не связаны с ИР [Timonen М. et al., 2007].

Инсулин-регулируемый метаболизм глюкозы в мозге - ключевое событие в реализации нейрон-глиальных взаимоотношений, функционировании

гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), регуляции электровозбудимости, нейрогенеза и синаптогенеза в (пато)физиологических условиях.

Еще одним актуальным направлением в исследованиях механизмов развития ТДР является изучение особенностей нейрогенеза в головном мозге. Так, убедительно показано, что препараты с антидепрессивной активностью, стимулируют нейрогенез в некоторых регионах мозга [Drew M.R., Hen R., 2007; Jacobs B.L, 2002], однако особенности нарушения нейрогенеза при развитии ТДР практически не изучены.

Метаболические нарушения и повреждения механизмов пролиферации, дифференцировки клеток головного мозга могут быть спровоцированы действием стресса, одного из лидирующих этиологических факторов ТДР [Duman С.Н., 2010]. Таким образом, представляется актуальным изучение взаимосвязи развития ТДР, ИР и нарушений нейрогенеза в комплексном клинико-экспериментальном исследовании.

В последние годы РТР рассматривается как один из ключевых механизмов развития ряда заболеваний головного мозга, в частности, болезни Альцгеймера, ряда нейропсихических расстройств (аутизм, шизофрения), тревожно-депрессивных расстройств [Duarte A.I., Moreira P.I., Oliveira C.R., 2012; Frayn К., Kingman S., 1997; Golomb B.A. et al., 2002], однако данные о роли локальной ИР в ткани головного мозга в формировании характерного для конкретной патологии типа нарушения структурной и функциональной пластичности мозга малочисленны и зачастую противоречивы. Изучение клеточно-молекулярных механизмов развития ИР позволит выявить новые молекулы-маркеры и молекулы-мишени для диагностики и терапии широкого круга заболеваний центральной нервной системы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить взаимосвязь инсулинорезистентности и тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с метаболическим синдромом, оценить вклад дизрегуляции нейрогенеза, апоптоза в лимбической системе мозга в развитие тревожно-депрессивных расстройств в эксперименте.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить факторы, ассоциированные с развитием тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с метаболическим синдромом и изучить особенности метаболических нарушений у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами.

2. Изучить выраженность инсулинорезистентности при метаболическом синдроме у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами.

3. Изучить особенности метаболических нарушений и поведенческих расстройств в экспериментальной модели депрессии у крыс.

4. Оценить особенности экспрессии маркеров нейрогенеза, апоптоза и инсулинорезистентности в ткани головного мозга в экспериментальной модели депрессии у крыс.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые установлены факторы риска (стресс, одиночество и отягощенная наследственность по АГ и СД 2 типа), ассоциированные с формированием тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с метаболическим синдромом.

Впервые показано, что у пациентов с метаболическим синдромом и тревожно-депрессивными расстройствами развитие абдоминального типа ожирения имеет более выраженный характер по сравнению с лицами, имеющими только метаболический синдром.

Впервые показано, что у пациентов с метаболическим синдромом и тревожно-депрессивными расстройствами инсулинорезистентность носит более

выраженный характер по сравнению с лицами, имеющими только метаболический синдром.

Впервые изучена экспрессия маркеров нейрогенеза, апоптоза во взаимосвязи с маркером инсулинорезистентности в лимбической системе мозга животных с экспериментальной депрессией и идентифицированы наиболее информативные изменения (экспрессия МЛРЗ, Ыеиго01), соответствующие выраженности метаболических и поведенческих нарушений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты работы демонстрируют, что пациенты с метаболическим синдромом являются группой риска по развитию тревбжно-депрессивных расстройств (преимущественно женщины).

Применение госпитальной шкалы тревоги и депрессии ЫАТ)8 рекомендуется для идентификации пациентов с формирующимися признаками тревожно-депрессивных расстройств из числа лиц, страдающих метаболическим синдромом.

Разработка новых подходов к фармакологической коррекции тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с метаболическим синдромом должна учитывать модуляцию экспрессии ТЯЬЯРЗ и №иго01 и иметь своим результатом нормализацию процессов нейрогенеза и апоптоза в клетках лимбической системы мозга.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, внедрены в рабочий процесс отделения ОВП Университетской клиники семейной медицины, в научный и учебный процесс НОЦ «Трансляционная медицина», кафедры поликлинической терапии, семейной медицины и ЗОЖ с курсом ПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Предрасполагающими факторами развития ТДР у пациентов с метаболическим синдромом являются стресс, отягощенная наследственность по артериальной гипертонии и сахарному диабету, одиночество.

2. У пациентов-женщин с метаболическим синдромом и тревожно-депрессивными расстройствами абдоминальный тип ожирения и инсулинорезистентность носят более выраженный характер по сравнению с лицами, имеющими только метаболический синдром.

3. Выраженность тревожно-депрессивных расстройств и признаки инсулинорезистентности коррелируют друг с другом у пациентов с метаболическим синдромом.

4. Развитие экспериментальной депрессии у крыс сопровождается изменением экспрессии маркеров локальной инсулинорезистентности в клетках лимбической системы головного мозга.

5. Поведенческие расстройства и метаболические нарушения, формирующиеся у животных с экспериментальной депрессией, сопровождаются подавлением нейрогенеза, интенсификацией апоптоза в коре и лимбической системе головного мозга.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Автором сформулирована рабочая гипотеза исследования, разработан дизайн эксперимента, проведены экспериментальные и клинические исследования, выполнена статистическая обработка результатов, их интерпретация, подготовка публикаций, диссертации и автореферата.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационного исследования доложены на семинарах НИИ молекулярной медицины и патобиохимии, кафедры

поликлинической терапии, семейной медицины, ЗОЖ, НОЦ «Трансляционная медицина» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (2012-2013 г.), на 7 Сибирском съезде физиологов с международным участием (г. Красноярск, 2012 г.), на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры психиатрии и наркологии КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск, 2012 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания» (г. Томск, 2012), 22-м Всероссийском съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (г. Волгоград, 2013).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Работа выполнена при поддержке гранта в рамках ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" (Соглашение № 8061, 2012-2013 гг.).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Материал диссертации изложен на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирован 24 рисунками, 14 таблицами. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы. Список литературы состоит из 235 источников, в том числе 23 отечественных и 212 зарубежных.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает благодарность проф., д.м.н., зав. кафедрой патологической анатомии имени проф. П.Г. Подзолкова Л.А. Шестаковой, зав. кафедрой анатомии и гистологии ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава

России профессору H.H. Медведевой, лаборанту Т.М. Кузьмичевой и к.м.н. E.JL Жукову за помощь в приготовлении гистологических препаратов головного мозга. Автор благодарит сотрудников НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России к.м.н. H.A. Малиновскую, к.м.н. A.B. Моргуна, к.фарм.н. Н.В. Кувачеву за помощь в проведении иммуногистохимических исследований.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОСВЯЗИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Инсулин н его биологические эффекты

Инсулин (от лат. insula - островок) - гормон пептидной природы, образуется в р-клегках островков Лангерганса поджелудочной железы (ПЖ).

Инсулин— единственный гормон, снижающий содержание глюкозы в крови. Около 50% глюкозы используется в процессе гликолиза в мышцах и печени, 30-40% превращается в жиры в печени и триглицериды (ТГ) в жировой ткани, 10 % накапливается в виде гликогена [47].

Инсулин — основной анаболический гормон, усиливающий поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина); транспорт в клетку ионов калия, а также магния и фосфата; репликацию ДНК и биосинтез белка; синтез жирных кислот и последующую их этерификацию. Антикатаболические эффекты инсулина заключаются в подавлении гидролиза белков — уменьшает деградацию белков и уменьшении липолиза— снижает поступление жирных кислот в кровь. Было высказано предположение, что инсулин имеет принципиально центральное катаболическое действие (т.е. снижение потребления пищи и массы тела) и периферическое анаболическое действие (т.е. увеличение накопления энергии и, возможно, увеличение массы тела, если человек имеет повышенный уровень инсулина в крови). Как и большинство физиологических систем, периферическое и центральное действие инсулина являются сбалансированными [168].

Инсулин поддерживает важные функции мозга [54]. В гиппокампе повышает толерантность зрелых нейронов к воздействию вредных веществ [156, 185]. В гипоталамусе участвует в регуляции энергетического гомеостаза [68]. В определенных областях мозга повышает усвоение глюкозы, уровень нейромедиаторов (допамин, ацетилхолин и норадреналин). А также, при определенных экспериментальных условиях, инсулин предотвращает в нейронах

и глиальных клетках возникновение окислительного стресса, митохондриальной дисфункции и улучшает память [39].

Инсулин стимулирует дифференцировку и пролиферацию большого количества клеток в культуре тканей, а также может участвовать в регуляции роста in vivo [75, 156, 185].

1.2. Инсулин и ннсулинрецспторная сигнальная система

клеток головного мозга

Содержание инсулина в разных отделах мозга превышает его концентрацию в плазме от 10 до 100 раз [111]. Источниками инсулина в мозге являются транспорт гормона из кровотока и локальный синтез в нервной ткани [33]. Синтез инсулина нейронами de novo показан в процессе их роста в развивающемся мозге и в клеточной культуре [127]. По некоторым данным, в гиппокампе взрослых крыс экспрессируется мРНК препроинсулина [41].

Перенос инсулина в центральной нервной системе (ЦНС) осуществляется с помощью инсулиновых рецепторов, расположенных на эндотелии мозговых капилляров [115, 174]. Эффективность преодоления ГЭБ зависит от ряда физиологических состояний организма. Так, голодание, ожирение, болезнь Альцгеймера, старение снижают транспорт инсулина, тогда как при некоторых формах диабета и в период неонатального развития скорость его транспорта увеличивается [33, 148]. Наиболее высокий транспорт инсулина отмечается в обонятельных луковицах [34], гипоталамусе [32], коре головного мозга. Высокая концентрация инсулиновых рецепторов отмечается в обонятельных луковицах, гипоталамусе, мозжечке и коре [153, 222]. По мере развития мозга экспрессия рецепторов инсулина уменьшается (в противоположность экспрессии глюкозных транспортеров, в частности, GLUTI), при этом экспрессия рецепторов инсулина выше в нейронах по сравнению с клетками глии. Рецепторы инсулина преимущественно концентрируются в синапсах и колокализуются с PSD [53]. Число рецепторов инсулина для некоторых отделов ЦНС зависит от стадии развития мозга. В период нейрогенеза у крыс отмечается высокая плотность

рецепторов инсулина в таламусе, некоторых ядрах промежуточного мозга, однако у взрослых животных число рецепторов в этих отделах снижается [126].

Существуют различия в свойствах и структуре рецепторов инсулина в нервной и других тканях по молекулярному весу: а-субъединица нейронального инсулинового рецептора меньше, чем а-субъединица рецептора глии и периферических тканей [209]; по электрофоретической подвижности: гликозилирование нейронального рецептора регулируется нейраминидазой; число нейрональных рецепторов на поверхности клеточной мембраны не уменьшается в ответ на воздействие больших концентраций инсулина [3].

1.3. Регуляция метаболизма глюкозы в ЦНС

Глюкоза является основным источником питания для головного мозга. Глюкоза доставляется в мозг с помощью GLUTI, GLUT3 и GLUT4. Инсулиннечувствительный GLUTI обнаруживается во всех отделах взрослого и развивающегося мозга [86, 121]. Инсулиннечувствительный GLUT3 обладает более высоким сродством к глюкозе и является основным глюкозным транспортером во взрослом мозге [37]. Высокий уровень инсулиннечувствительного GLUT4 отмечается в мозжечке, обонятельных луковицах, гиппокампе, наименьший - в латеральном гипоталамусе, аркуатных ядрах и больших полушариях [78, 120, 121]. Инсулин-стимулированный транспорт глюкозы посредством GLUT4 нарушается в клетках гиппокампа в экспериментальной модели ИР, что находит свое отражение в изменении энергетического метаболизма гиппокампальных нейронов, особенно при дополнительной когнитивной нагрузке [117]. Транспорт глюкозы в ЦНС является как инсулинчувствительным, так и инсулиннезависимым процессом [222]. При физиологическом голодании у здоровых людей отмечается снижение уровня инсулина и метаболизма глюкозы в головном мозге [31]. У пациентов с ИР при высоком уровне инсулина в плазме крови отмечается увеличение метаболизма глюкозы в головном мозге, в то время как снижение уровня инсулина в плазме крови не уменьшает метаболизм глюкозы в головном мозге. У здоровых людей не

наблюдается увеличения метаболизма глюкозы в головном мозге при увеличении уровня инсулина [93].

Регуляция метаболизма периферической глюкозы. Инсулин, циркулирующий в периферической крови, снижает уровень глюкозы в крови прямо подавляя синтез глюкозы печенью, ингибируя глюконеогенез и стимулируя потребление глюкозы тканями-мишенями. Норма натощак глюкозы плазмы крови человека составляет — 3,3 - 5,5 ммоль/л [7], крысы - 5,05 - 6,88 ммоль/л [14]. Инсулин в ЦНС снижает уровень глюкозы в крови опосредованно через активацию ядер блуждающего нерва и инсулиновые рецепторы, локализованные в гипоталамических аркуатных ядрах за счет снижения продукции печеночной глюкозы, но не за счет увеличения поглощения глюкозы мышечной и жировой тканями [45].

1.4. Влияние инсулина на процессы нейрогенеза

Нейрогенез в развивающемся и зрелом мозге - один из ключевых механизмов нейропластичности, являющийся объектом регуляторного влияния большого числа гормонов, цитокинов, факторов роста. Нарушения эмбрионального нейрогенеза и нейрогенеза после рождения характерны для нарушений развития головного мозга, которые играют важную роль в инициации и прогрессировании нейродегенерации.

Особого внимания заслуживают эффекты инсулина в отношении прогениторных клеток головного мозга. Показано, что реактивация нейробластов сопровождается активным сигналингом через рецепторы инсулина, что необходимо и достаточно для перехода прогениторных клеток из покоящейся фазы в фазу активной пролиферации, эти эффекты опосредуются белковым продуктом гена РМЮ (РМЯР) [103]. Некоторые авторы считают, что эти события сопряжены с шТОЯ-опосредованной сигнальной транедукцией, что обеспечивает секрецию инсулина и, вероятно, иных инсулин-подобных пептидов клетками глии и прогениторными клетками головного мозга для создания лркэд^р^р микроокружения, способствующего пролиферации клеток [24]. С учетом

особенностей энергетического метаболизма прогениторных клеток головного мозга (увеличенная экспрессия цитохром с-оксидазы, ацетил-КоА-синтетазы, енолазы, пируватдегидрогеназы, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, HIF-1), такие особенности локальной инсулин-опосредованной сигнальной трансдукции в нейрональных стволовых клетках (NSC) представляются оправданными с точки зрения обеспечения процессов пролиферации и дифференцировки NSC.

Возможным кандидатом на роль регулятора локальной экспрессии инсулина в головном мозге может быть NeuroDl - транскрипционный фактор, экспрессирующийся в клетках мозга и (3-клетках поджелудочной железы. Экспрессия NeuroDl в клетках головного мозга ассоциирована с дифференцированными зрелыми нейронами (индуцирует терминальную дифференцировку нейронов), важна для эмбрионального и постнатального нейрогенеза, тогда как снижение экспрессии NeuroDl в ПЖ связано с развитием недостаточной продукции инсулина и СД у экспериментальных животных [158, 217].

1.5. Нейропротектнвное действие инсулина

Нейропротективные свойства инсулина были неоднократно продемонстрированы у экспериментальных животных с моделью ишемического повреждения головного мозга [125], на культивируемых кортикальных нейронах, находящихся в состоянии окислительного стресса [128]. Инсулин-опосредованная нейропротекция определяется активностью PI-3K, митоген-индуцированной экстрацеллюлярной киназы (МЕК), реакций метаболизма глутатиона, GSK-3P, реакций гликолиза, Nrf-2-сопряженных антиоксидантных механизмов [129]. Интересно, что глюкагон, несмотря на противоположный по отношению к инсулину эффект на уровень глюкозы крови, также обладает нейропротективным действием. Некоторые авторы допускают [38], что такой однонаправленный нейропротективный эффект инсулина и глюкагона может быть обусловлен их одинаковым стимулирующим влиянием на захват глутамата клетками головного

мозга, что предотвращает глутамат-опосредованное повреждение нейронов (феномен эксайтотоксичности), развитие апоптоза и некроза.

1.6. Инсулннорезистентность

Под термином ИР понимают снижение чувствительности или ухудшение действия инсулина на клетки инсулинчувствительных тканей -скелетных мышц, печени и жировой ткани [65]. Полностью механизм ИР еще не известен. Нарушения, приводящие к формированию ИР, могут происходить на следующих уровнях: пререцепторном (аномальная молекула инсулина), рецепторном (снижение количества или аффинности рецепторов), на уровне транспорта глюкозы (снижение количество молекул ОЬиТ4) и пострецепторном (нарушения передачи сигнала и фосфорилирования). Чаще у пациентов с ИР наблюдается умеренное снижение количества инсулиновых рецепторов, и степень отрицательной обратной связи не является критерием степени ИР [109].

Считается, что важнейшим фактором, приводящим к ИР, является абдоминальный тип ожирения. Установлена тесная корреляционная взаимосвязь между увеличением окружности талии (ОТ) и ИР [39]. ИР выявляется у большинства лиц с абдоминальным типом ожирения.

В числе ведущих системных механизмов развития ИР следует выделить следующие: хроническое увеличение инсулина в крови, увеличение концентрации циркулирующих в крови жирных кислот (ЖК), накопление ЖК в клетках, снижение активности окисления ЖК, дисбаланс в продукции адипокинов, субклиническое хроническое воспаление, локальное воспаление в жировой ткани, развитие феномена липотоксичности. Считается, что важнейшим системным фактором, приводящим к ИР, является формирование абдоминального ожирения. Установлена корреляционная зависимость между увеличением ОТ и выраженностью ИР [50, 51]. Установлено, что у людей с ожирением отмечается брлее низкий уровень инсулина в спинномозговой жидкости [53], а при интраназальном введении инсулина у людей с ожирением отмечается сниж^^р катаболического, но не когнитивного эффекта инсулина [54]. ,

Стандартной методикой определения ИР является метод эугликемического гиперинсулинемического клампирования [69], основанный на внутривенном введении контрастных доз инсулина. Данный метод проводится только в стационаре. Уровень гликемии регулируется при помощи экзогенного введения 20% глюкозы с контролем сахара в крови через каждые 5-7 минут. В течение 1-2 часов достигается равновесие поступления и потребления экзогенной глюкозы. При этом считается, что собственная печеночная продукция глюкозы полностью подавляется. Данный метод позволяет оценить величину и скорость утилизации глюкозы мышцами по формуле: M=Ginf.+HGO-Ugl, где Ginf- количество вводимой глюкозы, HGO- печеночный выход глюкозы, Ugl- потеря глюкозы с мочой. Уровень инсулина в плазме натощак коррелирует с этим методом и тоже позволяет диагностировать PIP - при значениях инсулина в плазме натощак более 15 мкМЕ/мл [65].

Индекс HOMA-IR= I*G/22,5 (норма<2,68) [173], I-базальный уровень инсулина, мкМЕ/мл; G-базальный уровень глюкозы плазмы крови, ммоль/л, имеющий линейную корреляцию с эугликемическим гиперинсулинемическим клампированием. Индекс HOMA-IR является рекомендуется использовать для оценки ИР у лиц, у которых отмечается нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Тем не менее, у пациентов с тяжелыми нарушениями или отсутствуем (3-клеток индекс HOMA-IR может не дать соответствующих результатов. Индекс НОМА широко используется в больших эпидемиологических, перспективных клинических и клинико-научных исследованиях [65].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яузина, Нина Анатольевна, 2013 год

Список литературы

1. Аидрюшенко, А. В. Сравнительная оценка шкал CES-D, BDI, HADS(d) в диагностике депрессий в общемедицинской практике / А. В. Андрюшенко, М. Ю. Дробижев, А. В. Добровольский // Журн. неврол. и психиатрии. - 2003. - № 5. -С. 11-17.

2. Балукова, Е. В. Депрессия как фактор риска соматической патологии / Е. В. Балукова // Психиатрия. - 2008. - №3. - С. 36-43.

3. Бондарева, В. М. Инсулин и инсулинорецепторная сигнальная система мозга / В. М. Бондарева, О. В. Чистякова // Нейрохимия. - 2007. — Т. 24, №1. - С. 8-20.

4. Бондарь, Н. П. Влияние экспериментального контекста на развитие ангедонии у самцов мышей в условиях хронического социального стресса / Н. П. Бондарь, И. JI. Коваленко, Д. Ф. Августинович [и др.] // Журн. высш. нерв, деятельности. - 2008. - Т. 58, №2. - 238-246.

5. Депрессивная симптоматика ухудшает прогноз сердечно-сосудистых заболеваний и снижает продолжительность жизни больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Р. Г. Оганов, И. Е. Погосова, JI. В. Колтунов [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 51, №2. - С. 59-66.

6. Депрессивные расстройства в общемедицинской практике по данным исследования КОМПАС: взгляд кардиолога / Р. Г. Оганов, Г. В. Погосова, С. А. Шальнова [и др.] // Кардиология. - 2005. - №8. - С. 38-44.

7. Ефимов, А. С. Клиническая диабетология / А. С. Ефимов, Н. А. Скробонская - К.: Здоровья, 1998. - 320 с.

8. Иванов, С. В. Психосоматические расстройства в кардиологии / С. В. Иванов//Сердце.-2002.-Т. 1,№4.-С. 169-172.

9. Изменение приспособительного поведения активных и пассивных крыс Виста в водно-иммерсионной модели депрессии / В. Г. Шаляпина, Е. А. Вершинина, В. В. Ракицкая [и др.] // Журн. высш. нерв, деятельности. - 2006. - Т. 56, №4. - С. 543-547.

10. Изнак, А. Ф. Нейрональная пластичность как один из аспектов патогенеза и терапии аффективных расстройств / А. Ф. Изнак // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2005. - Т. 7, №1. - С. 24-27.

11. Карпов, Ю. А. Новые рекомендации по артериальной гипертензии РМОАГ/ВНОК 2010 г.: вопросы комбинированной терапии / Ю. А. Карпов // Рус. мед. журн. Кардиология. - 2010. - Т. 18, №22. - С. 1290-1297.

12. Каскаева, Д. С. Психологический профиль больных артериальной гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском на фоне антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ / Д. С. Каскаева, Н. П. Гарганеева // Сибирский мед. журн. - 2009. - Т. 24, №4. - С. 21-25.

13. Коморбидность артериальной гипертензии, метаболического синдрома и депрессивных расстройств среди пациентов общемедицинской сети г. Красноярска / Г. А. Киричкова, С. Ю. Штарик, С. А. Фандюхин [и др.] // Сибирский мед. журн. - 2005. - Т. 20, №2. - С. 100-101.

14. Лабораторные животные. Разведение, сожержание, использование в эксперименте / И. П. Западнюк, В. И. Западнюк, Е. А. Захария [и др.]. — Киев: Вища школа, 1983. - 383 с.

15. Нейрогенез и нейроапоптоз в различных отделах зрелого мозга крыс Д^^аг / В. В. Шерстнев, О. Н. Голубева, М. А. Грудень [и др.] // Нейрохимия. -2012. - Т. 29, №3. - С. 206-212.

16. Петрова, М. М. Отношение к болезни пациентов с сахарным диабетом / М. М. Петрова, Т. А. Рачко // Бюл. Сибирской медицины . - 2006. - Т. 5, №4 . - С. 144-146.

17. Рачко, Т. А. Динамика психологического состояния больных сахарным диабетом / Т. А. Рачко, Г. П. Лака // Актуальные вопросы клинической медицины: сб. - Красноярск, 2005. - С. 84.

18. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ БТАТГЗТЮА / О. Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2006. - 312 с.

19. Самотруева, М. А. Экспериментальные модели поведения / М. А. Самотруева, Д. JI. Теплый, И. Н. Тюренков // Естествен, науки. - 2009. - Т. 27, №2.-С. 140-152.

20. Современные экспериментальные модели депрессии / Н. А. Лузина, Ю. К. Комлева, А. Б. Салмина [и др.] //Биомедицина. -2013. -№1. - С. 61-71.

21. Сравнение «старых» (2005 год) и «новых» (2009) критериев оценки метаболического синдрома в семьях лиц с преждевременной коронарной болезнью сердца / М. В. Конов, Л. М. Доборджгинидзе, А. В. Деев [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 51, №5. - С. 4-8.

22. Ушкалова, А. В. Депрессии в общесоматической практике: эпидемиология, скрининг, диагностика и фармакотерапия / А. В. Ушкалова // Фарматека. - 2006. - №7. - С. 28-36.

23. Штарик, С. Ю. Некоторые аспекты коморбидности тревожно-депрессивных расстройств и артериальной гипертензии / С. Ю. Штарик, М. М. Петрова, Н. П. Гарганеева Н.П. // Сибирский мед. журн. - 2009. - Т. 24, №4. - С. 46-48.

24. Abies, Е. Т. Food for thought: neural stem cells on a diet / E. T. Abies, D. Drummond-Barbosa // Cell Stem Cell. - 2011. - V. 8. - P. 352-354.

25. Activation of the NLRP3 inflammasome by islet amyloid polypeptide provides a mechanism for enhanced IL-1 in type 2 diabetes / S. L. Masters, A. Dunne, S. L. Subramanian [et al.] // Nat. Immunol. - 2010. - V. 11. - P. 897-904.

26. Adult hippocampal neurogenesis inversely correlates with microglia in conditions of voluntary running and aging / E. Gebara, S. Sultan, J. Kocher-Braissant [et al.] // Front. Neurosci. - 2013. - V. 7. - P. 1-9.

27. a-Hydroxybutyrate Is an Early Biomarker of Insulin Resistance and Glucose intolerance in a Nondiabetic Population / W. E. Gall, K. Beebe, K. A. Lawton [et al.] // PLoS ONE. - 2010. - V. 5. - P. - 1-11.

28. A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation / R. Zhou, A. S. Yazdi, P. Menu [et al.] // Nature. - 2011. - V. 469. - P. 221-225.

29. Association of Adult Body Mass Index and Height with Anxiety, Depression, and Suicide in the General Population. The HUNT Study / O. Bjerkeset, P. Romundstad, J. Evans [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2008. - V. 167. - P. 193-202.

30. Association of body mass index with suicide mortality: a prospective cohort study of more than one million men / P. K. Magnusson, F. Rasmussen, D. A. Lawlor [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2006. - V. 163. - P. 1 -8.

31. Attenuation of insulin-evoked responses in brain networks controlling appetite and reward in insulin resistance: the cerebral basis for impaired control of food intake in metabolic syndrome? / K. Anthony, L. J. Reed, J. T. Dunn [et al.] // Diabetes.

- 2006. - V. 55. - P. 2986-2992.

32. Banks, W. A. Differential permeability of the blood-brain barrier to two pancreatic peptides: insulin and amylin / W. A. Banks, A. J. Kastin // Peptides. - 1998. -V. 19,№5.-P. 883-889.

33. Banks, W. A. The source of cerebral insulin / W. A. Banks // Eur. J. Pharmacol. - 2004. - V. 490, №1-3. - P. 5-12.

34. Banks, W. A. Uptake and degradation of blood-borne insulin by the olfactory bulb / W. A. Banks, A. J. Kastin, W. Pan // Peptides. - 1999. - V. 20, №3. - P. 373-378.

35. Bayer, S. A. Neurons in the rat dentate gyrus granular layer substantially increase during juvenile and adult life / S. A. Bayer, J. W. Yackel, P. S. Puri // Science.

- 1982. - V. 216. - P. 890-892.

36. Bidirectional association between depression and metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of epidemiological studies / A. Pan, N. Keum, O. I. Okereke [et al.] // Diabetes Care. - 2012. -V. 35, №5. - P. 1171-1180.

37. Blood-brain barrier glucose transporter: effects of hypo- and hyperglycemia revisited /1. Simpson, N. Appel, M. Hokari [et al.] // Neurochem. - 1999. - V. 72. - P. 238-247.

38. Blood glutamate scavenging: insight into neuroprotection / A. Leibowitz, M. Boyko, Y. Shapira [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - V. 13. - P. 10041 -10066.

39. Bloomgarden, Z. T. Insulin Resistance Concepts / Z. T. Bloomgarden // Diabetes Care. -2007. - V. 30, №5.-P. 1320-1326.

40. Body mass index and risk of suicide among men / K. J. Mukamal, I. Kawachi, M. Miller [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2007. - V. 167. - P. 468-475.

41. Brain insulin receptors and spatial memory. Correlated changes in gene expression, tyrosine phosphorylation, and signaling molecules in the hippocampus of water maze trained rats / W. Zhao, H. Chen, H. Xu [et al.] // J. Biol. Chem. - 1999. - V. 274, №49. - P. 34893-34902.

42. Cameron, H. A. Adult neurogenesis produces a large pool of new granule cells in the dentate gyrus / H. A. Cameron, R. D. McKay // J. Comp. Neurol. - 2001. -V. 435.-P. 406-417.

43. Cameron, II. A. New interneurons in the adult neocortex: small, sparse, but significant? / H. A. Cameron, A. G. Dayer // Biol. Psychiatry. - 2008. - V. 63. - P. 650655.

44. Cellular changes in the postmortem hippocampus in major depression / C. A. Stockmeier, G. J. Mahajan, L. C. Konick [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2004. - V. 56. -P. 640-650.

45. Central administration of oleic acid inhibits glucose production and food intake / S. Obici, Z. Feng, K. Morgan K [et al.] // Diabetes. - 2002. - V. 51, №2. - P. 271-275.

46. Cerqueira, J. J. The stressed prefrontal cortex. Left? Right! / J. J. Cerqueira, O. F. Almeida, N. Sousa // Brain Behav. Immun. - 2008. - V. 22, №5. - P. 630-638.

47. Chakraborty, C. Biochemical and molecular basis of insulin resistance / C. Chakraborty // Curr. Protein Pept. Sci. - 2006. - V. 7. - P. 113-121.

48. Chalkiadaki, A. High-fat diet triggers inflammation-induced cleavage of SIRT1 in adipose tissue to promote metabolic dysfunction / A. Chalkiadaki, L. Guarente //Cell. Metab. -2012. - V. 16.-P. 180-188.

49. Changes in the expression of Hes5 and Mashl mRNA in the adult rat dentate gyrus after transient forebrain ischemia / T. Kawai, N. Takagi, M. Nakahara [et al.] // Neurosci. Lett. - 2008. - V. 380. - P. 17-20.

50. Characterization of the microglial phenotype under specific pro-inflammatory and anti-inflammatory conditions: effects of oligomeric and fibrilar amyloid-beta / A.

Michelucci, T. Heurtaux, L. Grandbarbe [et al.] // J. Neuroimmunol. - 2009. - V. 210. -P. 3-12.

51. Chawla, A. Macrophage-mediated inflammation in metabolic disease / A. Chawla, K. D. Nguyen, Y. P. Goh // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - V. 11. - P. 738-749.

52. Chemical genetic screen for AMPKa2 substrates uncovers a network of proteins involved in mitosis / M. R. Banko, J. J. Allen, B. E. Schaffer [et al.] // Mol. Cell. - 2011. - V. 44, № 6. - P. 878-892.

53. Chiu, S. L. Insulin receptor signaling in the development of neuronal structure and function / S. L. Chiu, II. T. Cline // Neural. Dev. - 2010. - V. 15. - P. 5-7.

54. Chronic intracerebroventricular infusion of insulin reduces food intake and body weight of baboons / S. Woods, E. Lotter, L. McKay [et al.] // Nature. - 1979. - V. 282.-P. 503-505.

55. Chronic mild stress decreases survival, but not proliferation, of new-born cells in adult rat hippocampus / K. J. Lee, S. J. Kim, S. W. Kim [et al.] // Exp. Mol. Med. -

2006.-V. 38.-P. 44-54.

56. Chronic social stress inhibits cell proliferation in the adult medial prefrontal cortex: hemispheric asymmetry and reversal by fluoxetine treatment / B. Czeh, J. I. Muller-Keuker, R. Rygula [et al.] // Neuropsycho-pharmacology. - 2007. - V. 32. - P. 1490-1503.

57. Chronic stress: implications for neuron morphology, function and neurogenesis / M. Joels, H. Karst, H. J. Krugers [et al.] // Front. Neuro-endocrinol. —

2007. - V. 28, №2-3. - P. 72-96.

58. Chronic stress induced cellular changes in the medial prefrontal cortex and their potential clinical implications: does hemisphere location matter? / B. Czeh, C. Perez-Cruz, E. Fuchs [et al.] // Behav. Brain Res. - 2008. - V. 190. - P. 1-13.

59. Chronic unpredictable stress decreases cell proliferation in the cerebral cortex of the adult rat / M. Banasr, G. W. Valentine, X. Y. Li [et al.] // Biol. Psychiatry. -2007. - V. 62. - P. 496-504.

60. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death / G. Kroemer, L. Galluzzi, P. Vandenabeele [et al.] // Cell Death Differ. - 2009. - V. 16. - P. 3-11.

61. Cnop, M. Endoplasmic reticulum stress, obesity and diabetes / M. Cnop, F. Foufelle, L. A. Velloso // Trends Mol. Med. - 2012. - V. 18, №1. - P. 59-68.

62. Colton, C. A. Heterogeneity of microglial activation in the innate immune response in the brain / C. A. Colton // J. Neuroimmune Pharmacol. - 2009. - V. 4. - P. 399-418.

63. Copeptin: clinical use of a new biomarker / N. G. Morgenthaler, J. Struck, S. Jochberger [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. - 2008. - V. 19, №2. - P. 43-49.

64. Cross-national epidemiology of DSM-1V major depressive episode / E. Bromet, L. H. Andrade, I. Hwang [et al.] // BMC Med. - 2011. - V. 9. - P. 1-16.

65. Current approaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage / R. Muniyappa, S. Lee, H. Chen [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2008. - V. 294. - P. 15-26.

66. Czeh, B. What causes the hippocampal volume decrease in depression? Are neurogenesis, glial changes and apoptosis implicated? / B. Czeh, P. J. Lucassen // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. - 2007. - V. 257. - P. 250-260.

67. Deacon, R. M. Hyponeophagia: A Measure of Anxiety in the Mouse / R. M. Deacon // J. Vis. Exp. - 2011. - V. 51. - P. 1 -4.

68. Decreasing hypothalamic insulin receptors causes hyperphagia and insulin resistance in rats / S. Obici, Z. Feng, G. Karkanias [et al.] // Nat. Neurosci. - 2002. - V. 5.-P. 566-572.

69. DeFronzo, R. A. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance / R. A. DeFronzo, J. D. Tobin, R. Andres // Am. J. Physiol. -1979. - V. 237, №3. - P. 214-223.

70. Depression and Insulin Resistance: Cross-sectional associations in young adults / S. Pearson, M. Schmidt, G. Patton [et al.] // Diabetes Care. - 2010. - V. 33, №5. -P. 1128-1133.

71. Depression: An Important Comorbidity With Metabolic Syndrome in a General Population / J. A. Dunbar, P. Reddy, N. Davis-Lameloise [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - V. 31, № 12. - P. 2368-2373.

72. Depression and type 2 diabetes over the lifespan: a meta-analysis / B. Mezuk, W. W. Eaton, S. Albrecht [et al.] // Diabetes Care. - 2008. - V. 31, №12. - P. 23832390.

73. Depressive symptoms, insulin resistance, and risk of diabetes in women at midlife / S. A. Everson-Rose, P. M. Meyer, L. H. Powell [et al.] // Diabetes Care. -2004. - V. 27. - P. 2856-2862.

74. Depressive symptoms predispose females to metabolic syndrome: a 7-year follow-up study / M. Vanhala, J. Jokelainen, S. Keinanen-Kiukaanniemi [et al.] // Acta Psychiatr. Scand. -2009. - V. 119, №2.-P. 137-142.

75. Diabetes impairs hippocampal function through glucocorticoid-mediated effects on new and mature neurons / A. M. Stranahan, T. V. Arumugam, R. G. Cutler [et al.] // Nat. Rev. Neurosci. - 2008. - V. 11, №3. - P. 309-317.

76. Dietary saturated fatty acids prime the NLRP3 inflammasome via TLR4 in dendritic cells-implications for diet-induced insulin resistance / C. M. Reynolds, F. C. McGillicuddy, K. A. Harford [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. - 2012. - V. 56. - P. 12121222.

77. Discovery of blood transcriptomic markers for depression in animal models and pilot validation in subjects with early-onset major depression / K. Pajer, B. M. Andrus, W. Gardner [et al.] // Transl. Psychiatry. - 2012. - V. 2. - P. 2-10.

78. Discrete brain areas express the insulin-responsive glucose transporter GLUT4 / C. LeLoup, M. Arluison, N. Kassis [et al.] // Mol. Brain Res. - 1996. - V. 38. -P. 45-53.

79. Dixit, V. D. Nlrp3 Inflammasome Activation in Type 2 Diabetes: Is It Clinically Relevant? / V. D. Dixit // Diabetes. - 2013. - V. 62. - P. 22-24.

80. Doetsch, F. The glial identity of neural stem cells / F. Doetsch //Nat. Neurosci. - 2003. - V. 6. - P. 1127-1134.

81. Doetsch, F. Young and excitable: the function of new neurons in the adult mammalian brain / F. Doetsch, R. Hen // Curr. Opin. Neurobiol. - 2005. - V. 15. - P. 121-128.

82. Donath, M. Y. Inflammation as a Sensor of Metabolic Stress in Obesity and Type 2 Diabetes / M. Y. Donath // Endocrinology. - 2011. - V. 152, №11. - P. 40054006.

83. Downregulation of hypothalamic insulin receptor expression elicits depressive-like behaviors in rats / C. A. Grillo, G. G. Piroli, K. F. Kaigler [et al.] // Behav. Brain Res. - 2011. - V. 222, №1. - P. 230-235.

84. Drew, M. R. Adult Hippocampal Neurogenesis as Target for the Treatment of Depression / M. R. Drew, R. Hen // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2007. - V. 6. -P. 205-218.

85. Duarte, A. I. Insulin in central nervous system: more than just a peripheral hormone / A. I. Duarte, P. I. Moreira, C. R. Oliveira // J. Aging. Res. - 2012. - V. 2012. -384017.

86. Duelli, R. Brain glucose transporters; relationship to local energy demand / R. Duelli, W. Kuschinsky // News Physiol. Sci. - 2001. - V. 16. - P. 71 -76.

87. Duman, C. II. Models of depression / C. I I. Duman // Vitam. Horm. - 2010. -V. 82, №10.-P. 1-21.

88. Duman, R. S. Structural alterations in depression: cellular mechanisms underlying pathology and treatment of mood disorders / R. S. Duman // CNS Spectrosc. -2002. - V. 7.-P. 140-142.

89. Dunne, A. Inflammasome activation: from inflammatory disease to infection / A. Dunne // Biochem. Soc. Trans. - 2011. - V. 39, №2. - P. 669-673.

90. Early life stress alters behavior, immunity, and microbiota in rats: implications for irritable bowel syndrome and psychiatric illnesses / S. M. O'Mahony, J. R. Marchesi, P. Scully [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2009. - V. 65, №3. - P. 263-267.

91. Effect of Aging and Obesity on Insulin Responsiveness and Glut-4 Glucose Transporter Content in Skeletal Muscle of Fischer 344 x Brown Norway Rats / L. M.

Larkin, T. H. Reynolds, M. A. Supiano [et al.] // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. -2001. - V. 56, № 11. - P. 486-492.

92. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu [et al.] // Lancet. - 2004. - V. 364. - P. 937-952.

93. Effects of Insulin on Brain Glucose Metabolism in Impaired Glucose Tolerance / J. Hirvonen, K. A. Virtanen, L. Nummenmaa [et al.] // Diabetes. — 2011.— V. 60. - P. 443-447.

94. Eisch, A. J. Depression and Hippocampal Neurogenesis: A Road to Remission? / A. J. Eisch, D. Petrik // Science. - 2012. - V. 338. - P. 72-75.

95. Ekdahl, C. T. Microglial activation-tuning and pruning adult neurogenesis / C. T. Ekdahl // Front. Pharmacol. - 2012. - V. 3. - P. 1-9.

96. ER stress activates the NLRP3 inflammasome via an UPR-independent pathway / P. Menu, A. Mayor, R. Zhouet [et al.] // Cell Death Dis. - 2012. - V. 3, №1. -P. 261.

97. Evidence for neurogenesis in the adult mammalian substantia nigra / M. Zhao, S. Momma, K. Delfani [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - V. 100. - P. 7925-7930.

98. Expression of NLRP3 inflammasome and T cell population markers in adipose tissue are associated with insulin resistance and impaired glucose metabolism in humans / G. Goossens, E. E. Blaak, R. Theunissen [et al.] // Mol. Immunol. — 2012. -V. 50.-P. 142-149.

99. Extracellular fatty acid synthase: a possible surrogate biomarker of insulin resistance / J. M. Fernandez-Real, J. A. Menendez, J. M. Moreno-Navarrete [et al.] // Diabetes.-2010.-V. 59.-P. 1506-1511.

100. Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling/H. Wen, D. Gris, Y. Lei [et al.] //Nat. Immunol. -2011. -V. 12. -P. 408-415.

101. Fibroblast growth factor-2 activates a latent neurogenic program in neural stem cells from diverse regions of the adult CNS / T. D. Palmer, E. A. Markakis, A. R. Willhoite [et al.] // J. Neurosci. - 1999. - V. 19. - P. 8487-8497.

102. Fluoxetine enhances cell proliferation and prevents apoptosis in dentate gyrus of maternally separated rats / H. J. Lee, J. W. Kim, S. V. Yim [et al.] // Mol. Psychiatry. - 2001. - V. 6, №6. - P. 725-728.

103. Fragile X Protein is required for inhibition of insulin signaling and regulates glial-dependent neuroblast reactivation in the developing brain / M. A. Callana, N. Clementsa, N. AhrendtN. [et al.]//Brain Res. -2012.-V. 1462.-P. 151-161.

104. Frayn, K. Dietary sugars and lipid metabolism in humans / K. Frayn, S. Kingman // Am. J. Clin. Nutr. - 1995. - V. 62. - P. 250-263.

105. Fuchs, E. Experimental animal models for the simulation of depression and anxiety / E. Fuchs, G. Flugge // Dialogues Clin. Neurosci. - 2006. — V. 8, №3. — P. 323-333.

106. Fujioka, H. Lipopolysaccharide acutely inhibits proliferation of neural precursor cells in the dentate gyrus in adult rats / H. Fujioka, T. Akema // Brain Res. -2010.-V. 1352.-P. 35-42.

107. Gould, E. How widespread is adult neurogenesis in mammals? / E. Gould // Nat. Rev. Neurosci. - 2007. - V. 8. - P. 481 -488.

108. Graeber, M. B. Changing face of microglia / M. B. Graeber // Science. -2009.-V. 330.-P. 783-788.

109. Granberry, M. C. The insulin resistance syndrome: options for treatment. / M. C. Granberry, V.A. Fonseca// South. Med. J. - 1999. - V. 92, №1. - P. 2-15.

110. Harmonizing the Metabolic Syndrome: A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity / K. G. Alberti, R. H. Eckel, S. M. Grundy [et al.] // Circulation. -2009.-V. 120, №16.-P. 1640-1645.

111. Havrankova, J. Insulin receptors are widely distributed in the central nervous system of the rat / J. Havrankova, J. Roth, M. Brownstein // Nature. - 1978. - V. 272. -P. 827-829.

112. Hippocampal apoptosis in major depression is a minor event and absent from subareas at risk for glucocorticoid overexposure / P. J. Lucassen, M. B. Miiller, F. Holsboer [et al.] // Am. J. Pathol. - 2001. - V. 158, №2. - P. 453-468.

113. Hitzemann, R. Animal models of psychiatric disorders and their relevance to alcoholism / R. Hitzemann // Alcohol. Res. Health. - 2000. - V. 24, №3. - P. 149-158.

114. Holmes, A. Stress-induced prefrontal reorganization and executive dysfunction in rodents / A. Holmes, C. L. Wellman // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2009. -V. 33.-P. 773-783.

115. Florsch, D. Region-specific mRNA expression ofphosphatidylinositol 3-kinase regulatory isoforms in the central nervous system of C57BL/6J mice / D. Horsch, C. R. Kahn // J. Comp. Neurol. - 1999. - V. 415. - P. 105-120.

116. Hotamisligil, G. S. Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis of metabolic disease / G. S. Hotamisligil // Cell. - 2010. - V. 140, №6. - P. 900-917.

117. Human hippocampal energy metabolism is impaired during cognitive activity in a lipid infusion model of insulin resistance / Y. Emmanuel, L. E. Cochlin, D. J. Tyler [et al.] // Brain Behav. - 2013. - V. 3, № 2. - P. 134-144.

118. Hyperglycemia activates caspase-1 and TXNIP-mediated IL-lbeta transcription in human adipose tissue / T. B. Koenen, R. Stienstra, L. J. van Tits [et al.] // Diabetes. - 2011. - V. 60, №2. - P. 517-524.

119. Identification and development of specific inhibitors for insulin-regulated aminopeptidase as a new class of cognitive enhancers / A. L. Albiston, S. Diwakarla, R. N. Fernando [et al.] //Br. J. Pharmacol. -2011. -V. 164, №1.-P. 37-47.

120. Immunocytochemical localization of the insulin-responsive glucose transporter 4 (Glut4) in the rat central nervous system / S. E. Messari, C. LeLoup, M. Quignon [et al.] // J. Comp. Neurol. - 1998. - V. 399. - P. 492-512.

121. Immunological analysis of glucose transporters expressed in different regions of the rat brain and central nervous system / A. Brant, T. Jess, G. Milligan [et al.] //Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1993.-V. 192.-P. 1297-1302.

122. In animal models, psychosocial stress-induced (neuro)inflammation, apoptosis and reduced neurogenesis are associated to the onset of depression / M. Kubera, E. Obuchowicz, L. Goehler [et al.] // Prog. Neuropsycho-pharmacol. Biol. Psychiatry. - 2011. - V. 35, № 3. - P. 744-759.

123. Inflammasome is a central player in the induction of obesity and insulin resistance / R. Stienstra, J. A. van Diepen, C. J. Tack [et al.] // PNAS. - 2011. - V. 108. -P. 15324-15329.

124. Inflammation links excess fat to insulin resistance: the role of the interleukin-1 family / C. J. Tack, R. Stienstra, L. A. Joosten [et al.] // Immunol. Rev. -2012.-V. 249, № l.-P. 239-252.

125. Insulin and glucagon share the same mechanism of neuroprotection in diabetic rats: role of glutamate / R. A. Fanne, T. Nassa, S. N. Heyman [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -2011. - V. 301, №3. - P. 668-673.

126. Insulin binding to brain capillaries is reduced in genetically obese, hyperinsulinemic Zucker rats / M. W. Schwartz, D. F. Figlewicz, S. E. Kahn [et al.] // Peptides. - 1990. - V. 11, №3. - P. 467-472.

127. Insulin is released from rat brain neuronal cells in culture / D. Clarke, L. Mudd, F. Boyd [et al.] // J. Neuorochem. - 1986. - V. 47. - P. 831-836.

128. Insulin neuroprotection against oxidative stress in cortical neurons-involvement of uric acid and glutathione antioxidant defenses / A. 1. Duarte, M. S. Santos, C. R. Oliveira [et al.] // Free Radie. Biol. Med. - 2005. - V. 39, № 7. - P. 876889.

129. Insulin neuroprotection against oxidative stress is mediated by Akt and GSK-3beta signaling pathways and changes in protein expression / A. I. Duarte, M. S. Santos, C. R. Oliveira [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - V. 1783, № 6. - P. 994-1002.

130. Insulin resistance and depression: cross sectional study / M. Timonen, M. Laakso, J. Jokelainen [et al.] // BMJ. - 2004. - V. 330. - P. 17-18.

131. Insulin resistance and depressive symptoms in middle-aged and elderly Chinese: findings from the Nutrition and Health of Aging Population in China Study / A. Pan, X. Ye, O. I I. Franco [et al.] // J. Affect. Disord. - 2008. - V. 109. - P. 75-82.

132. Insulin resistance and depressive symptoms in middle aged men: findings from the Caerphilly prospective cohort study / D. A. Lawlor, Y. Ben-Shlomo, S. Ebrahim [et al.] // BMJ. - 2005. - Vol. 330. - P. 705-706.

133. Insulin resistance and depressive symptoms in young adult males: findings from Finnish military conscripts / M. Timonen, I. Salmenkaita, J. Jokelainen [et al.] // Psychosom. Med. - 2007. - V. 69, №8. - P. 723-728.

134. Insulin resistance in patients with depression and its changes during the clinical course of depression: minimal model analysis / F. Okamura, F. Tashiro, A. Utumi [et al.] // Metabolism. - 2000. - V. 49, №10. - P. 1255-1260.

135. Insulin sensitivity markers: predictors of accidents and suicides in Helsinki Heart Study screenees / B. A. Golomb, L. Tenkanen, T. Alikoski [et al.] // J. Clin. Epidemiol. -2002. -V. 55. - P. 767-773.

136. Intranasal insulin as a therapeutic option in the treatment of cognitive impairments / C. Benedict, W. H. Frey 2nd, FI. B. Schiöth [et al.] // Exp. Gerontol. -2011. -V. 46, №2-3. - P. 112-115.

137. Jacobs, B. L. Adult brain neurogenesis and depression / B. L. Jacobs // Brain Behav. Immun. - 2002. - V. 16. - P. 602-609.

138. Jesberger, J. A. Animal models of depression: parallels and correlates to severe depression in humans / J. A. Jesberger, J. S. Richardson // Biol. Psychiatry. — 1985. - V. 20, №7. - P. 764-784.

139. Kempermann, G. Experience-induced neurogenesis in the senescent dentate gyrus / G. Kempermann, FI. G. Kuhn, F. H. Gage // J. Neurosci. - 1998. - V. 18. - P. 3206-3212.

140. Kempermann, G. Genetic influence in the dentate gyrus of adult mice / G. Kempermann, H. G. Kuhn, F. H. Gage // PNAS. - 1997. - V. 94. - P. 10409-10414.

141. Kohman, R. A. Neurogenesis, inflammation and behavior / R. A. Kohman, J. S. Rhodes // Brain Behav. Immun. - 2013. - V. 27. - P. 22-32.

142. Kokoeva, M. V. Neurogenesis in the hypothalamus of adult mice: potential role in energy balance / M. V. Kokoeva, N. Yin, J. S. Flier // Science. - 2005. - V. 310. -P. 679-683.

143. Kornack, D. R. Continuation of neurogenesis in the hippocampus of the adult macaque monkey / D. R. Kornack, P. Rakic // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1999. - V. 96. - P. 5768-5773.

144. Lawlor, D. A. Association of insulin resistance with depression: cross sectional findings from the British women's heart and health study / D. A Lawlor, G. D. Smith, S. Ebrahim // BMJ. - 2003. - V. 327. - P. 1383-1384.

145. Leemans, J. C. Sensing damage by the NLRP3 inflammasome / J. C. Leemans, S. L. Cassel, F. S. Sutterwala// Immunol. Rev. - 2011. - V. 243, №1. - P. 152-162.

146. Lee, M. S. Role of innate immunity in diabetes and metabolism: recent progress in the study of inflammasomes / M. S. Lee // Immune Netw. — 2011. — V. 11, № 2. - P. 95-99.

147. Levels of serum interleukin (IL)-6, IL-lbeta, tumour necrosis factor-alpha and leptin and their correlation in depression / K. Yang, G. Xie , Z. Zhang [et al.] // Aust. N. Z. J. Psychiatry. -2007. -V. 41, №3. - P. 266-273.

148. Lithium: potential therapeutics against acute brain injuries and chronic neurodegenerative diseases / A. Wada, H. Yokoo, T. Yanagita [et al.] // J. Parmacol. Sci. - 2005. - V. 99, №4. - P. 307-321.

149. Liu, Y. SCLM, total saponins extracted from Chaihu-jia-longgu-muli-tang, reduces chronic mild stress-induced apoptosis in the hippocampus in mice / Y. Liu, S. Ma, R. Qu // Pharm. Biol. - 2010. - V. 48, № 8. - P. 840-848.

150. Low cerebrospinal fluid insulin levels in obese humans / W. Kern, C. Benedict, B. Schultes [et al.] // Diabetologia. - 2006. - V. 49, № 11. - P. 2790-2792.

151. Low glial numbers in the amygdala in major depressive disorder / M. P. Bowley, W. C. Drevets, D. Ongur [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2002. - V. 52. - P. 404412.

152. Madden, S. D. Cell death in brain development and degeneration: control of caspase expression may be key! / S. D. Madden, T. G. Cotter // Mol. Neurobiol. - 2008. -V. 37, № l.-P. 1-6.

153. Marks, J. L. Localization of insulin and type 1 IGF receptors in rat brain by in vitro autoradiography and in situ hybridization / J. L. Marks, M. G. King, D. G. Baskin//Adv. Exp. Med. Biol. - 1991. -V. 293.-P. 459-470.

154. McEwen, B. S. Glucocorticoids, depression, and mood disorders: structural remodeling in the brain / B. S. McEwen // Metabolism. - 2005. - V. 54, №5, Suppl. 1. -P. 20-23.

155. McKernan, D. P. "Killing the Blues": a role for cellular suicide (apoptosis) in depression and the antidepressant response? / D. P. McKernan, T. G. Dinan, J. F. Cryan // Prog. Neurobiol. - 2009. - V. 88, № 4. - P. 246-263.

156. McNay, C. Insulin and ghrelin: peripheral hormones modulating memory and hippocampal function / C. McNay // Curr. Opin. Pharmacol. - 2007. - V. 7, № 6. -P. 628-632.

157. Microglia shape adult hippocampal neurogenesis through apoptosis- coupled ^ phagocytosis / A. Sierra, J. M. Encinas, J. J. Deudero [et al.] // Cell Stem Cell. - 2010. -

V. 7, №4.-P. 483-495.

158. Miyata, T. NeuroD is required for differentiation of the granule cells in the cerebellum and hippocampus / T. Miyata, T. Maeda, J. E. Lee // Genes Dev. - 1999. -V. 13,№ 13.-P. 1647-1652.

159. Molina-Holgado, E. Mending the broken brain: neuroimmune interactions in neurogenesis / E. Molina-Holgado, F. Molina- Holgado // J. Neurochem. - 2010. - V. 114.-P. 1277-1290.

160. Mori, M. A. Metabolic Syndrome: Is Nlrp3 Inflammasome a Trigger or a Target of Insulin Resistance? / M. A. Mori, O. Bezy, C. R. Kahn // Circ. Res. — 2011. -V. 108, №10.-P. 1160-1162.

161. Nestler, E. J. Animal models of neuropsychiatrie disorders / E. J. Nestler, S. E Hyman // Nat. Rev, Neurosci.-2010.-V. 13, №10. - P. 1161-1169.

162. NeuroDl A45T and PAX4 R121W polymorphisms are associated with plasma glucose level of repaglinide monotherapy in Chinese patients with type 2 diabetes / Z. C. Gong, Q. Huang, X. P. Dai [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2012. -V. 74, №3.-P. 501-519.

163. Neurodevelopment milestone abnormalities in rats exposed to stress in early life / A. R. Mesquita, J. M. Pego, T. Summavielle [et al.] //Neuroscience. - 2007. - V. 147, №4.-P. 1022-1033.

164. Neurogenesis in the neocortex of adult primates / E. Gould, A. J. Reeves, M. S. Graziano [et al.] // Science. - 1999. - V. 286. - P. 548-552.

165. Neutrophils mediate insulin resistance in mice fed a high-fat diet through secreted elastase / S. Talukdar, D. Y. Oh, G. Bandyopadhyay [et al.] // Nat. Med. -2012.-V. 18.-P. 1407-1412.

166. New GABAergic interneurons in the adult neocortex and striatum are generated from different precursors / A. G. Dayer, K. M. Cleaver, T. Abouantoun [et al.] // J. Cell Biol. - 2005. - V. 168. - P. 415-427.

167. New insights into ER stress-induced insulin resistance / M. Flamment, E. I-Iajduch, P. Ferre [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. - 2012. - V. 23, №8. - P. 381390.

168. Niswender, K. D. Insulin and its evolving partnership with leptin in the hypothalamic control of energy homeostasis / K. D. Niswender, D. G. Baskin, M. W. Schwartz // Trends. Endocrinol. Metab. - 2004. - V. 15. - P. 362-369.

169. NOD2 Activation Induces Muscle Cell-Autonomous Innate Immune Responses and Insulin Resistance / A. K. Tamrakar, J. D. Schertzer, T. T. Chiu [et al.] // Endocrinology.-2010.-V. 151.-P. 5624-5637.

170. No effect of insulin on glucose blood-brain barrier transport and cerebral metabolism in humans / S. G. Hasselbalch, G. M. Knudsen, C. Videbaek [et al.] // Diabetes. - 1999. - V. 48. - P. 1915-1921.

171. No evidence for new dopaminergic neurons in the adult mammalian substantia nigra / H. Frielingsdorf, K. Schwarz, P. Brundin [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2004.-V. 101.-P. 10177-10182.

172. Obese men respond to cognitive but not to catabolic brain insulin signaling / M. Ilallschmid, C. Benedict, B. Schultes [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). - 2008. - V. 32. -P. 275-282.

173. Obesity, hypertension and insulin resistance in childhood—a pilot study / D. Pastucha, V. Talafa, J. Malincikova [et al.] // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olomouc. Czech. Repub. - 2010. - V. 154, № 1. - P. 77-81.

174. Pagotto, U. Where Does Insulin Resistance Start? The brain / U. Pagotto // Diabetes Care. - 2009. - V. 32, Suppl. 2. - S. 174-177.

175. Palmer, T. D. FGF-2 responsive neuronal progenitors reside in proliferative and quiescent regions of the adult rodent brain / T. D. Palmer, J. Ray, F. II. Gage // Mol. Cell. Neurosci. - 1995. -V. 6. - P. 474-486.

176. Paxinos, G. The rat brain in stereotaxic coordinates / G. Paxinos, C. Watson // N. Y.: Acad. Press, 1998. - 474 p.

177. Perera, T. D. Cognitive role of neurogenesis in depression and antidepressant treatment / T. D. Perera, S. Parks, Y. Nemirovskaya // Neuroscientist. -2008. - V. 14, №4. - P. 326-338.

178. Plasma carboxy-terminal provasopressin (copeptin): a novel marker of insulin resistance and metabolic syndrome / U. Saleem, M. Khaleghi, N. G. Morgenthaler [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - V. 94, №7. - P. 25582564.

179. Plasma copeptin, a unifying factor behind the metabolic syndrome / S. Enhorning, J. Struck, E. Wirfalt [et al.] / J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - V. 96, № 7.-P. 1065-1072.

180. Predictive accuracy of the Framingham coronary risk / M. U. B. Rondon, M. J. N. Alves, A. M. W. Braga [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - V. 39, №4. - P. 676-682.

181. Prevalence of depression in survivors of acute myocardial infarction: review of the evidence / B. D. Thombs, E. B. Bass, D. E. Ford [et al.] // J. Gen. Intern. Med. -2006.-V. 21.-P. 30-38.

182. Promoting adult hippocampal neurogenesis: a novel strategy for antidepressant drug screening / H. C. Yan, X. Cao, Т. M. Gao [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2011. - V. 18, №28. - P. 4359-4367.

183. PSD-95 is post-transcriptionally repressed during early neural development by PTBP1 and PTBP2 / S. Zheng, E. E. Gray, G. Chawla [et al.] // Nat. Neurosci. -2012.-V. 15,№3.-P. 381-388.

184. Qui non proficit, deficit: experimental models for 'integrative' research of affective disorders / J. L. LaPorte, R. J. Egan, P. C. Ilart [et al.] // J. Affect Disord. -2010.-V. 121,№ 1-2.-P. 1-9.

185. Rafalski, V. A. Energy metabolism in adult neural stem cell fate /V. A. Rafalski, A. Brunei//Prog. Neurobiol. -2010. - V. 93, №2. - P. 182-203.

186. Raison, C. L. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression // C.L. Raison , L. Capuron, A. H. Miller / Trends Immunol. — 2006. - V. 27, №1.-P. 24-31..

187. Rajkowska, G. Gliogenesis and glial pathology in depression / G. Rajkowska, J. J. Miguel-Hidalgo // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. - 2007. - V. 6. -P. 219-233.

188. Rao, M. S. Efficacy of doublecortin as a marker to analyse the absolute number and dendritic growth of newly generated neurons in the adult dentate gyrus / M. S. Rao, A. K. Shetty // Eur. J. Neurosci. - 2004. - V. 19. - P. 234-246.

189. Rasgon, N. L. Insulin resistance in depressive disorders and Alzheimer's disease: revisiting the missing link hypothesis / N. L. Rasgon, H. A. Kenna // Neurobiol. Aging. -2005. - V. 26.-P. 103-107.

190. Regulation of adult neurogenesis by stress, sleep disruption, exercise and inflammation: Implications for depression and antidepressant action / P. J. Lucassen, P. Meerlo, A. S. Naylor [et al.] // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2010. - V. 20, №1. - P. 1-17

191. Remick, R. A. Diagnosis and management of depression in primary care: a clinical update and review / R. A. Remick // CMAJ. - 2002. - V. 167, №11. - P. 12531260.

192. Repeated unpredictable stress and antidepressants differentially regulate expression of the bcl-2 family of apoptotic genes in rat cortical, hippocampal, and limbic brain structures / T. A. Kosten, M. P. Galloway, R. S. Duman [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2008. - V. 33, №7. - P. 1545-1558.

193. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants / L. Santarelli, M. Saxe, C. Gross [et al.] // Science. — 2003. - V. 301. -P. 805-809.

194. Ressler, K. J. Targeting abnormal neural circuits in mood and anxiety disorders: from the laboratory to the clinic / K. J. Ressler, H. S. Mayberg // Nat. Neurosci. - 2007. - V. 10. - P. 1116-1124.

195. Retinal stem cells in the adult mammalian eye / V. Tropepe, B. L. Coles, B. J. Chiasson [et al.] // Science. - 2000. - V. 287. - P. 2032-2036.

196. Rivest, S. The promise of anti-inflammatory therapies for CNS injuries and diseases / S. Rivest//Expert. Rev. Neurother. -2011. - V. 11. - P. 783-786.

197. Roles of continuous neurogenesis in the structural and functional integrity of the adult forebrain /1. Imayoshi, M. Sakamoto, T. Ohtsuka [et al.] //Nat. Neurosci. -2008. - V.l 1, №10. - P. 1153-1161.

198. Russo, I. Effects of neuroinflammation on the regenerative capacity of brain stem cells /1. Russo, S. Barlati, F. Bosetti // J. Neurochem - 2011. - V. 116. - P. 947956.

199. Sahay, A. Dentate gyrus neurogenesis and depression / A. Sahay, M. R. Drew, R. Hen // Prog. Brain Res. - 2007. - V. 163. - P. 697-722.

200. Schenk, S. Insulin sensitivity: modulation by nutrients and inflammation / S. Schenk, M. Saberi, J. M. Olefsky // J. Clin. Invest. - 2008. - V. 118, №9. - P. 29923002.

201. Schmidt, H. D. The role of neurotrophic factors in adult hippocampal neurogenesis, antidepressant treatments and animal models of depressive-like behavior / I I. D. Schmidt, R. S. Duman // Behav. Pharmacol. - 2007. - V. 18. - P. 391-418.

202. Schroder, K. The NLRP3 inflammasome: a sensor for metabolic danger? / K. Schroder, R. Zhou, J. Tschopp // Science. - 2010. - V. 327. - P. 296-300.

203. Severe open bite due to traumatic condylar fractures treated nonsurgically with implanted miniscrew anchorage / T. Yanagita, R. Adachi, H. Kamioka [et al.] // Am. J. Orthod. Dentofacial. Orthop. -2013. - V. 143, № 4. - P. 137-147.

204. Shapiro, E. T. Change in hexose distribution volume and fractional utilization of [18F]-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose in brain during acute hypoglycemia in humans / E. T. Shapiro, M. Cooper, C. T. Chen // Diabetes. - 1990. - V. 39. - P. 175180.

205. Sheline, Y. I. Hippocampal atrophy in major depression: a result of depression-induced neurotoxicity? / Y. I. Sheline // Mol. Psychiatry. - 1996. - V. 1, № 4. - P. 298-299.

206. Shihabuddin, L. S. FGF-2 is sufficient to isolate progenitors found in the adult mammalian spinal cord / L. S. Shihabuddin, J. Ray, F. H. Gage // Exp. Neurol. -1997. - V. 148.-P. 577-586.

207. Shoelson, S. E. Inflammation and insulin resistance / S. E. Shoelson, J. Lee, A. B. Goldfine// J. Clin. Invest. -2006. - V. 116, №7.-P. 1793-1801.

208. Silva, N. A review of the association between depression and insulin resistance: pitfalls of secondary analyses or a promising new approach to prevention of type 2 diabetes? /N. Silva, E. Atlantis, K. Ismail // Curr. Psychiatry Rep. - 2012. - V. 14.-P. 8-14.

209. Structural differences between insulin receptors in the brain and peripheral target tissues / K. A. Heindreich, N. R. Zahniser, P. Berhanu [et al.] // J. Biol. Chem. -1983. - V. 258. - P. 8527-8530.

210. Suffering in Silence: Reasons for Not Disclosing Depression in Primary Care / R. A. Bell, P. Franks, P. R. Duberstein [et al.] // Ann. Fam. Med. - 2011. - V. 9, №5. - P. 439-446.

211. Tannahill, G. M. The emerging role of metabolic regulation in the functioning of Toll-like receptors and the NOD-like receptor Nlrp3 / G. M. Tannahil // FEBS Lett.-201 l.-V. 585, № 11.-P. 1568-1572.

212. Taupin, P. Adult neurogenesis and neural stem cells of the central nervous system in mammals / P. Taupin, F. H. Gage // J. Neurosci. Res. - 2002. - V. 69, № 6. -P. 745-749.

213. The adult substantia nigra contains progenitor cells with neurogenic potential / D. C. Lie, G. Dziewczapolski, A. R. Willhoite [et al.] // J. Neurosci. - 2002. - V. 22. - P. 6639-6649.

214. The cerebrocortical response to hyperinsulinemia is reduced in overweight humans: a magnetoencephalographic study / O. Tschritter, H. Preissl, A. M. Hennige [et al.] //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2006.-V. 103.-P. 12103-12108.

215. The Human Serum Metabolome / N. Psychogios, D. D. Hau, J. Peng [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - V. 6. - P. 1-23.

216. The inflammasome-mediated caspase-1 activation controls adipocyte differentiation and insulin sensitivity / R. Stienstra, L. A. Joosten, T. Koenen [et al.] // Cell Metab. - 2010. - V. 12, №6. - P. 593-605.

217. The insulin regulatory network in adult hippocampus and pancreatic endocrine system / M. Machida, S. Fujimaki, R. Hidaka [et al.] // Stem. Cells Int. -

2012.-V. 2012. -P. 1-8.

218. The NLRP3 Inflammasome as a novel player of the intercellular crosstalk in metabolic disorders / E. Benetti, F. Chiazza, N. S. Patel [et al.] // Mediators Inflamm. -

2013.-V. 2013.-P. 1-9.

219. TheNLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance / B. Vandanmagsar, Y. H. Youm, A. Ravussin [et al.] //Nat. Med. -201 l.-V. 17.-P. 179-188.

220. The pathogenesis of clinical depression: stressor- and cytokine-induced alterations of neuroplasticity / S. Hayley, M. O. Poulter, Z. Merali [et al.] // Neuroscience. - 2005. - V. 135, №3. - P. 659-678.

221. The relationship between depression and diabetes mellitus: findings from the Hertfordshire Cohort Study / R. I. Holt, D. I. Phillips, K. A. Jameson [et al.] // Diabet. Med. - 2009. - V. 26, №6. - P. 641 -648.

222. The role of insulin in human brain glucose metabolism: an 18fluoro-deoxyglucose positron emission tomography study / E. M. Bingham, D. Hopkins, D. Smith [et al.] // Diabetes. - 2002. - V. 51. - P. 3384-3390.

223. Thioredoxin-interacting protein links oxidative stress to inflammasome activation / R. Zhou, A. Tardivel, B. Thorens [et al.] // Nat. Immunol. - 2010. - V. 11, №2.-P. 136-140.

224. Time course of depression and outcome of myocardial infarction / S. Parashar, J. S. Rumsfeld, J. A. Spertus [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2006. - V. 166, №18.-P. 2035-2043.

225. Transient expression of doublecortin during adult neurogenesis / J. P. Brown, S. Couillard-Despres, C. M. Cooper-Kuhn [et al.] // J. Comp. Neurol. - 2003. -V. 467.-P. 1-10.

226. Treatment with Anakinra improves disposition index but not insulin sensitivity in nondiabetic subjects with the metabolic syndrome: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study / E. J. P. van Asseldonk, R. Stienstra, T. B. Koenen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - V. 96. - P. 2119-2126.

227. Tumour necrosis factor-alpha impairs neuronal differentiation but not proliferation of hippocampal neural precursor cells: Role of Hesl / A. Keohane, S. Ryan, E. Maloney [et al.] // Mol. Cell. Neurosci. - 2010. - V. 43. - P. 127-135.

228. Uhelski, M. L. Maternal separation stress leads to enhanced emotional responses to noxious stimuli in adult rats / M. L. Uhelski, P. N. Fuchs // Behav. Brain Res. -2010. -V. 212, №2. - P. 208-212.

229. Upregulated NLRP3 inflammasome activation in patients with type 2 diabetes / H. M. Lee, J. J. Kim, H. J. Kim [et al.] // Diabetes. - 2013. - V. 62. - P. 194204.

230. van der Heide, L. P. Insulin signaling in the central nervous system: learning to survive / L. P. van der Heide, G. M. Ramakers, M. P. Smidt // Prog. Neurobiol. -

2006. - V. 79, № 4. - P. 205-221.

231. von Bohlen Und Halbach, O. Immunohistological markers for staging neurogenesis in adult hippocampus / O. von Bohlen Und Halbach // Cell Tissue Res. -

2007. - V. 329, №3. - P. 409-420.

232. Wiskott, L. A functional hypothesis for adult hippocampal neurogenesis: avoidance of catastrophic interference in the dentate gyrus / L. Wiskott, M. J. Rasch, G. Kempermann // Hippocampus. - 2011. - V. 16, №3. - P. 329-343.

233. Yirmiya, R. Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis / R. Yirmiya, I. Goshen // Brain Behav. Immun. - 2011. - V. 25. - P. 181-213.

234. Zhao, C. Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis / C. Zhao, W. Deng, F. H. Gage // Cell. - 2008. - V. 132. - P. 645-660.

235. Zigmond, A. S. The hospital anxiety and depression scale / A. S. Zigmond, R. P. Snaith // Acta Psychiatr. Scand. - 1983. - V. 67. - P. 361-370.