Циклин-зависимые киназы CDK8/19 как ключевые регуляторы стероидогенеза и фертильности у самцов мышей линии C57Bl/6 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Варламова Екатерина Антоновна

• Варламова Екатерина Антоновна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Варламова Екатерина Антоновна

Введение

Структура работы

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Цели и задачи исследования

Научная новизна

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Вклад автора

Степень достоверности и апробация результатов

Перечень условных обозначений

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Протеинкиназы

1.1.1. Циклин-зависимые киназы

1.1.1.1. Циклин-зависимые киназы клеточного цикла

1.1.1.2. Транскрипционные циклин-зависимые киназы

1.2. Комплекс Медиатор

1.2.1. "Голова" комплекса Медиатор

1.2.2. "Тело" комплекса Медиатор

1.2.3. "Хвост" комплекса Медиатор

1.2.4. Киназный модуль (CKM)

1.3. Циклин-зависимые киназы CDK8/19

1.3.1. CDK8/19 не необходимы в постнатальный период

1.3.2. Роль CKM в разных системах организма

1.3.2.1 Иммунитет

1.3.2.2 Стволовые клетки

1.3.2.3 ДНК-повреждения

1.3.2.4 Клеточный метаболизм

1.3.3. Механизмы регуляции транскрипции киназным модулем Медиатора

1.3.3.1. Положительная регуляция транскрипции

1.3.3.2. Транскрипция генов de novo

1.3.3.3. Негативная регуляция транскрипции

1.3.4. Отдельно от медиатора: фосфорилирование ТФ

1.3.4.1 NOTCH

1.3.4.2 TGF-p/BMP

1.3.4.3 STAT

1.3.5. Некиназные функции CKM

1.3.6. CDK19 отдельно от CDK8

1.3.7. Нетранскрипционные функции циклина С и CDK8

1.3.8. MED12 и MED13

1.3.9. Регуляция активности CDK8/19

1.4. Сперматогенез. Введение

1.5. Развитие мужской половой системы в процессе эмбриогенеза

1.6. Молекулярные основы сперматогенеза

1.6.1. Клетки Лейдига

1.6.2. Клетки Сертоли

1.6.2.1. Регуляция функционирования клеток Сертоли

1.6.2.2. Пути активации андрогенного рецептора в клетках Сертоли

1.6.2.3. Регуляция сперматогенеза ретиноевой кислотой

1.6.3. Клетки зародышевой линии. Цикл сперматогенного эпителия

1.6.3.1. Стадии цикла сперматогенного эпителия

1.6.3.2. Сперматогонии

1.6.3.3. Сперматоциты

1.6.3.4. Сперматиды

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Модельные животные

2.2. Оценка полового поведения

2.3. Оценка состояния мочеполовой системы мышей

2.3.1. Гистология

2.3.2. Проточная цитофлуориметрия

2.4. Секвенирование РНК единичных клеток

2.4.1. Приготовление библиотек

2.4.2. Обработка данных одноклеточного РНК секвенирования

2.4.3. Анализ полученных данных

2.5. Измерение уровня гормонов в сыворотке крови

2.6. Электрофоретическое разделение белков в полиакриламидном геле и иммуноблотинг

2.7. Изучение изменения экспрессии генов

2.7.1. Выделение РНК

2.7.2. Обратная транскрипция

2.7.3. ПЦР в реальном времени

2.8. Использованные соединения

2.9. Получение первичной культуры клеток Лейдига

2.10. Статистический анализ

Глава 3. Результаты

3.1. Интраперитонеальные инъекции тамоксифена в течении 5 дней достаточны для элиминирования CDK8 из всех органов, кроме мозга и матки

3.2. Мыши в отсутствие CDK8/19 жизнеспособны, но имеют редуцированную половую систему

3.3. CDK8, но не CDK19 необходима самцам мышей для нормального полового поведения и фертильности

3.4. Бесплодие у мышей с двойным нокаутом сопровождается отсутствием сперматогенеза

3.5. Отсутствие CDK8/19 вызывает остановку сперматогенеза на стадии пахитены мейоза I

3.6. Одновременный нокаут Cdk8/19 приводит к апоптотической гибели первичных сперматоцитов

3.7. CDK8/19 необходимы для биосинтеза стероидов в клетках Лейдига

3.8. У мышей с нокаутом по Cdk8/19 нарушается целостность гемато-тестикулярного барьера, поддерживаемого клетками Сертоли

3.9. Сперматогенез у мышей с двойным нокаутом частично восстанавливается через 5 месяцев

Глава 4. Обсуждение результатов

Заключение

Выводы

Благодарности

Список использованной литературы

Введение

Циклин-зависимые киназы (cyclin dependent kinases, CDK) - важная группа серин/треониновых протеинкиназ, участвующих в регуляции клеточного цикла и транскрипции генов, необходимые для поддержания всех процессов организма [1, 2]. Нарушения деления или процессов транскрипции клеток могут приводить к злокачественным новообразованиям или дисфункциям целых органов, что делает CDK важными участниками регуляции многочисленных клеточных процессов. Основной особенностью функционирования CDK, благодаря которой они получили свое название и выделяются в отдельную группу, является необходимость образования гетеродимерного комплекса с соответствующими циклинами, которые сами по себе не имеют ферментативной активности и имеют малое время полужизни [3].

CDK8 и ее паралог CDK19 образуют комплекс с циклином С (Cyclin C, CCNC) и представляют собой компоненты киназного модуля (Cyclin-dependent Kinase Module, CKM) мультибелкового комплекса Медиатор, необходимого для контроля транскрипции. Медиаторный комплекс выполняет функцию платформы, соединяя находящиеся на большом расстоянии друг от друга энхансеры с промоторами и/или принимая участие в рекрутировании РНК-полимеразы II (Pol II) и преинициаторного комплекса [4, 5].

Несмотря на важные функции CDK8/19, эти киназы мало изучены: основные исследования проводились на злокачественных клеточных линиях, а знания, полученные с помощью моделей in vivo, ограничены. Известно, что мыши с конститутивным нокаутом по гену Cdk19 не демонстрировали выраженного фенотипа, размножались и имели нормальную продолжительность жизни [6]. Гомозиготы по Cdk8

не рождались несмотря на то, что у гетерозигот с конститутивным нокаутом по Cdk8 также не было явных отклонений [7, 8]. При этом условный нокаут Cdk8 у взрослых мышей протекает практически бессимптомно. Тканеспецифичный нокаут по Cdk8 у взрослых мышей приводил к незначительным изменениям, в основном в активно дифференцирующихся клетках, в процессах остеокластогенеза или при дифференцировке эпителия толстой кишки, что согласуется с данными полученными in vitro [7-10]. Про паралог CDK19 данных значительно меньше: известно, что он принимает участие в пролиферации гемопоэтических клеток [10].

В настоящей работе мы отвечали на несколько важных вопросов, сопровождающих все исследования, связанные с CDK8/19: имеют ли эти киназы уникальные функции или только перекрывающиеся и насколько тяжелыми будут последствия одновременного нокаута и Cdk8, и Cdk19?

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Исследование функций CDK8/19 представляет собой важную и актуальную задачу как с фундаментальной точки зрения, поскольку ведет к более точному пониманию механизмов регуляции ключевых этапов онтогенеза млекопитающих, так и с прикладной - для создания новых лекарственных препаратов и предсказания их побочных эффектов. Получение модельных животных с нокаутом Cdk8 и/или Cdk19 необходимо для выявления патологических биологических процессов, которые могут быть скорректированы такими лекарствами.

CDK8 и CDK19 имеют 77% гомологии нуклеотидной последовательности с почти идентичные циклин связывающие и киназные домены [11], при этом они

образуют отдельные киназные модули взаимоисключающим образом с субъединицами комплекса Медиатор MED12/MED12L и MED13/MED13L [12]. Ведутся споры, могут ли CDK8 и CDK19 иметь четко различающиеся функции и участвовать в регулировании транскрипции в ответ на разные стимулы путем прямого взаимодействия с транскрипционными факторами различных сигнальных путей. Нокаут отдельно Cdk8 или Cdk19, а также ингибирование их киназной активности не приводят к гибели большинства клеток in vitro [13] и не оказывают влияния на жизнеспособность in vivo [7-10], за исключением того, что гомозиготные нокауты по Cdk8 не выживают в эмбриональном периоде [8]. Показано, что CDK8 принимает участие в таких процессах, как остеокластогенез [14], дифференцировка и деление эпителиальных клеток толстой кишки [6, 9, 15], а отсутствие CDK19 влияет на скорость пролиферации гемопоэтических стволовых клеток [10]. Нокаут Cdk8 не влияет на нормальный гомеостаз клеток во взрослом организме [7], что делает ее чрезвычайно привлекательной мишенью для лекарств. Показано, что селективные ингибиторы CDK8/19 способны предотвращать становление лекарственной устойчивости некоторых опухолевых клеток к, например, ингибиторам EGFR [16], HER2 [17] и MEK [18]. Несколько ингибиторов CDK8/19 в данный момент проходят клинические испытания либо как самодостаточные противоопухолевые препараты для лечения таких орфанных заболеваний, как острый миелоидный лейкоз (clinicaltrials.gov NCT04021368), либо как препараты для комбинированного лечения, снижающие становление химиорезистентности клеток рака молочной железы (clinicaltrials.gov NCT03065010).

CKM, модуль комплекса Медиатор, имеет ядерную локализацию, однако было показано, что как циклин С [19, 20] и CDK8 [21], так и MED12 [10] обладают цитоплазматической активностью, что указывает на независимые от медиаторного комплекса функции CDK8/19. Наиболее изученными мишенями CDK8/19 являются транскрипционные факторы SMAD [22] и STAT1 [23, 24], а также существуют данные, указывающие на взаимодействие с белками таких внутриклеточных сигнальных каскадов, как Wnt [25] и NOTCH [26]. Вероятно, CDK8 принимает участие в энергетическом метаболизме клеток, фосфорилируя некоторые митохондриальные белки [21, 27]. Таким образом, киназы CDK8/19 участвуют во множестве процессов, необходимых для эффективного функционирования клеток, однако детали механизмов этой регуляции неизвестны.

Таким образом, на данный момент доподлинно неизвестно, в какие именно внутриклеточные и физиологические процессы вовлечены протеинкиназы CDK8/19, имеют ли они тканеспецифичные функции и будут ли мыши с делецией обеих киназ иметь патологический фенотип в постнатальном периоде.

Цели и задачи исследования

Основной целью настоящей работы была оценка жизнеспособности и изучение молекулярных механизмов нарушения фертильности самцов с убиквитивным индуцируемым в постнатальном периоде нокаутом Cdk8 на бэкграунде тотального нокаута Cdk19. В связи с этим в ходе исследовательской работы были поставлены следующие задачи:

1. Получить мышей с убиквитивным индуцируемым в постнатальном периоде нокаутом Cdk8 и оценить эффективность системы R26/Cre/ERT2 для индукции нокаута.

2. Исследовать влияние двойного нокаута Cdk8/19 на жизнеспособность мышей.

3. Провести патоморфологическое исследование фенотипа самцов с нокаутом CDK8/19.

4. Исследовать влияния CDK8/19 на фертильность самцов.

5. Изучить цитологические причины отсутствия сперматогенеза у мышей при одновременном отсутствии CDK8/1.

6. Изучить молекулярные механизмы нарушения сперматогенеза у мышей с двойным нокаутом CDK8/19.

7. Изучить долгосрочное влияние нокаута CDK8/19 на фертильность мышей.

Научная новизна

В настоящей работе нами впервые получены мыши с индуцируемым с помощью системы Cre/ERT2 нокаутом гена Cdk8 (8КО) на фоне конститутивного нокаута Cdk19 (19КО) (двойной нокаут CDK8/19, DKO). Мы впервые показали, что самцы DKO жизнеспособны, однако у них наблюдается патологический фенотип: мыши оказались полностью стерильны и имели дедифференцированную репродуктивную систему. При этом таких патологий мы не наблюдали ни у мышей 8КО, ни у 19КО. У мышей DKO были заметно уменьшены размеры семенных канальцев, внутри которых полностью отсутствовали как круглые, так и зрелые сперматиды. Таким образом, в данной работе впервые показана роль CDK8/19 в сперматогенезе. Кроме того, мы показали, что

CDK8/19 необходимы для продукции ключевых ферментов биосинтеза стероидов: в клетках Лейдига мышей DKO мы обнаружили снижение экспрессии ключевых генов стероидогенеза, таких как Cyp17a1 и Star и, как следствие, уменьшение концентрации тестостерона в крови.

Таким образом, нами впервые были получены мыши с тотальным двойным нокаутом CDK8/19 в постнатальном периоде и впервые показана ключевая роль комплекса CDK8/19-CCNC в регуляции экспрессии генов, кодирующих белки стероидогенеза и в поддержании мужской репродуктивной системы.

Методология и методы исследования

В работе были использованы современные методы молекулярной (секвенирование РНК единичных клеток, иммуноблотинг, ПЦР в реальном времени) и клеточной биологии (проточная цитометрия, получение первичной культуры клеток Лейдига, иммуногистохимическое и иммунофлуоресцентное окрашивания), а также такие аналитические методы, как ИФА и жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией. Построение графиков зависимостей и статистическая обработка производились с использованием программного обеспечения GraphPad Prism и языка R.

Положения, выносимые на защиту

1. Система R26/Cre/ERT2 хорошо переносится и эффективна для индукции нокаута Cdk8 у самцов почти во всех органах, кроме мозга, при этом неприменима для самок, так как неэффективна в органах женской половой системы, а введение тамоксифена оказывает негативное влияние на состояние их здоровья.

2. Мыши с двойным нокаутом Cdk8/19 жизнеспособны, но имеют патологический фенотип.

3. CDK8/19 необходимы для фертильности самцов: мыши с одиночным нокаутом Cdk8 и с двойным нокаутом Cdk8/19 нефертильны, а фертильность мышей с нокаутом Cdk19 снижена вдвое.

4. CDK8/19 необходимы для поддержания сперматогенеза: делеция обеих киназ одновременно приводит к прекращению созревания сперматогенного эпителия у мышей.

5. В отсутствие CDK8/19 происходит прекращение дифференцировки и деления сперматоцитов на стадии пахитены мейоза I, при этом двойной нокаут не оказывал влияния на пул сперматогониальных клеток.

6. Нарушение сперматогенеза вызвано снижением при одновременном нокауте Cdk8/19 экспрессии в клетках Лейдига генов, кодирующих основные белки стероидогенного пути.

7. Сперматогенез в отсутствие CDK8/19 может частично восстанавливаться через 5 месяцев после активации, однако это не приводит к восстановлению фертильности у самцов.

Вклад автора

Основные результаты работы (получение и культивация первичных культур клеток, эксперименты in vitro, патоморфологический анализ с последующими иммунофлуоресцентным и гистохимическим окрашиваниями, флуоресцентная микроскопия и цитометрия, биоинформатический анализ ДЭГ,

иммунофлуоресцентный анализ и обработка результатов) получены автором самостоятельно. Первичный патоморфологический анализ мышей был выполнен Манских В.Н. (МГУ). Манипуляции с животными проводились при участии Ильчук Л.А. Ставской Н.И., Коршунова Е.Н., и Сафоновой П.Д. (ИБГ РАН). Получение библиотек для секвенирования РНК единичных клеток и предобработка данных проводились Антышевой З.Г. (ФГБУ "НМИЦ Эндокринологии"). Тандемная масс-спектрометрия была выполнена Усольцевой Л.О. (ФГБУ "НМИЦ Эндокринологии"). Конфокальная микроскопия осуществлялась при содействии и под руководством Твороговой А.В. (ИБГ РАН). Цели и задачи исследования были сформулированы под руководством Брутер А.В. (ИБГ РАН).

Степень достоверности и апробация результатов

По теме научного исследования было опубликовано 3 научные работы в журналах Q1 ("International Journal of Molecular Sciences" и "eLife") и Q2 ("Molecular Biology Reports"), индексируемыми базами данных Web of Science и Scopus и рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования РФ:

1. Ilchuk L.A., Stavskaya N.I., Varlamova E.A., Khamidullina A.I., Tatarskiy V.V., Mogila V.A., Kolbutova K.B., Bogdan S.A., Sheremetov A.M., Baulin A.N., Filatova I.A., Silaeva Y.Yu., Filatov M.A., Bruter A.V. Limitations of Tamoxifen Application for In Vivo Genome Editing Using Cre/ERT2 System // Intl J Mol Sci. 2022 Nov 15;23(22):

2. Bruter A.V., Varlamova E.A., Okulova Y.D., Tatarskiy V.V., Silaeva Y.Yu., Filatov M.A. Genetically modified mice as a tool for the study of human diseases // Mol Biol Rep. 2024 Jan 18;51(1):135.

3. Bruter A.V.*, Varlamova E.A.*, Stavskaya N.I., Antysheva Z.G., Manskikh V.N., Tvorogova A.V., Korshunova D. S., Khamidullina A.I., Utkina M.V., Bogdanov V.P., Nikiforova A.I., Albert E.A., Maksimov D.O., Chen J.L.M., Shtil A.A., Roninson I.B., Mogila V.A., Silaeva Y.Yu., Tatarskiy V.V. Knockout of cyclin dependent kinases 8 and 19 leads to depletion of cyclin C and suppresses spermatogenesis and male fertility in mice // ELife. 2025 Apr 2:13:RP96465.

Данные настоящей работы были представлены на всероссийских конференциях: 1. Варламова Е.А., Брутер А.В., Татарский В.В., Манских В.Н. Циклинзависимые протеинкиназы CDK8/19 необходимы для сперматогенеза у мышей в постнатальном периоде. Юбилейная конференция «Николай Константинович Кольцов и биология XXI века»,

2. Варламова Е.А., Антышева З.Г., Уткина М.В., Татарский В.В., Брутер А.В. Использование технологии 10X Genomics одноклеточного РНК-секвенирования для выяснения механизмов азооспермии у мышей с нокаутом циклин-зависимых киназ 8 и 19. 11-я Всероссийская научно-практическая конференция "Геномное секвенирование и редактирование" (NGS-2023).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Циклин-зависимые киназы CDK8/19 как ключевые регуляторы стероидогенеза и фертильности у самцов мышей линии C57Bl/6»

Структура работы

Диссертационная работа изложена на 288 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, собственные исследования, заключение, выводы и список используемой литературы (478 источников). Работа содержит 38 рисунков и 12 таблиц.

Перечень условных обозначений

APC/C - комплекс, стимулирующий анафазу

BMP - костные морфогенетические белки

CAK - CDK-активирующие киназы

CCNA, B, С, D, H - циклин A, B, С, D, H

CDK - циклин-зависимые киназы

CKI - ингибиторы CDK

CKM - CDK8/19 киназный модуль

CRE - элементы ответа на цАМФ

DKO - нокаут Cdk8/19

GTF, TFII - общие факторы транскрипции

MED - субъединицы комплекса Медиатор

PIC - преинициаторный комплекс

PKA - протеинкиназа А

Pol II - РНК-полимераза II

p-TEFb - положительный фактор элонгации транскрипции b

RA - ретиноевая кислота

RAR - рецептор ретиноевой кислоты

RARE - элементы ответа на ретиноевую кислоту

RXR - рецептор ретиноида X

SEC - комплекс элонгации

АМФ, АТФ - аденозинмонофосфат, аденозинтрифосфат

АР - андрогенный рецептор

АФК - активные формы кислорода

ВММ - внешняя митохондриальная мембрана

ВнММ - внутренняя митохондриальная мембрана

ГСК - гематопоэтичекие стволовые клетки

ГТБ - гемато-тестикулярный барьер

ГТФаза, Gs - гуанадинтрифосфатаза

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛГР - рецептор лютеинизирующего гормона

микроРНК (мнРНК) - малые некодирующие РНК

МСК - мезенхимальные стволовые клетки костного мозга

ПЗК - примодальные зародышевые клетки или гонациты

ССК - сперматогониальные стволовые клетки

ФСГ - фоликулостимуллирующий гормон

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

цАМФ - циклический АМФ

ЦОГ - циклооксигеназа

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

19KO - нокаут Сак19

8^ - нокаут Сйк8

Глава 1. Обзор литературы

В виду того, что в настоящей работе была впервые показана функция CDK8/19 как регуляторов сперматогенеза, литературный обзор содержит две относительно независимые части: описание механизмов действия протеинкиназ с акцентом на медиаторные киназы и общее рассмотрение процесса сперматогенеза с цитологической и молекулярной точек зрения.

1.1. Протеинкиназы

Протеинкиназы — это семейство ферментов, катализирующих перенос у-фосфатной группы аденозинмонофосфата (АТФ) на белковый или пептидный субстрат в процессе фосфорилирования. Фосфорилирование обычно приводит к функциональным изменениям субстрата и является одним из наиболее распространенных механизмов передачи клеточных сигналов как у эукариот, так и у прокариот. Протеинкиназы играют роль главных регуляторных переключателей, контролирующими такие процессы жизнедеятельности клеток, как пролиферация, апоптоз, метаболизм, транскрипция, дифференцировка и широкий спектр других клеточных процессов [28-30]. В то время как киназы фосфорилируют свои субстраты, другой класс ферментов - фосфатазы - катализируют удаление фосфатной группы. Активность киназ и фосфатаз строго регулируется для переключения активирующего и/или репрессирующего действия молекулярных ответов [31]. Геном человека кодирует более 500 киназ и фосфатаз, ответственных за удаление ковалентносвязанных фосфатных групп [32, 33].

Фосфорилирование представляет собой обратимую модификацию белка и возникает в результате добавления фосфатной группы к полярному радикалу аминокислот серина (Ser или S), треонина (Thr или T) или тирозина (Tyr или Y). Хотя фосфорилирование остатков гистидина и аспартата также может происходить, они менее стабильны. Как правило, фосфорилирование серина и треонина резко изменяет активность белков и/или их субклеточную локализацию. Напротив, фосфорилирование тирозина может регулировать активность ферментов путем предоставления другим ко-регуляторным белкам доступа к местам связывания [34, 35]. Основные функции фосфорилирования можно разделить на 4 группы:

1. поскольку каждая фосфатная группа имеет два отрицательных заряда, фосфорилирование может вызывать конформационные изменения субстрата за счет притяжения положительно заряженных аминокислот [36];

2. фосфорилированные белки, из-за изменения конформации, могут, наоборот, образовывать гомо- и/или гетеродимеры, необходимые для их транслокации в другую органеллу клетки, например, митохондрии или ядро [37];

3. фосфатная группа может распознаваться белками, имеющими, например, домен распознавания фосфотирозина (PTB или SH2), которые затем могут присоединяться к фосфорилированным белкам [38, 39];

4. фосфорилирование может маскировать сайт связывания, который изначально необходим для удержания вместе двух белков, что может нарушить это взаимодействие [40].

Некоторые сайты фосфорилирования одного и того же фермента являются активирующими, а другие — ингибирующими. Например, инициация митоген-

активируемой киназы ERK1/2 происходит после фосфорилирования и тирозильного, и треонильного сайтов активации, катализируемого MEK1/2 [36, 41]. Активация киназы семейства Src инициируется, наоборот, дефосфорилированием ингибирующего фосфотирозина по 527 положению (Y527) с последующим фосфорилированием Y416 [42]. При этом активность самих киназ может регулироваться и образованием комплексов, меняющих их конформацию. Так, например, циклин-зависимые киназы (CDK) активируются родственными им циклинами [43]. Таким образом, механизмы, лежащие в основе активации/деактивации, специфичны для каждой конкретной протеинкиназы.

Эукариотические протеинкиназы подразделяются на серин/треониновые протеинкиназы (Serine/threonine-specific protein kinase, STK) и тирозиновые протеинкиназы (Tyrosine kinase, TK) в зависимости от аминокислотного остатка, который они фосфорилируют [43]. В 2002 году Manning и др. поделили известные протеинкиназы на 9 групп, представленные в таблице 1 [44]. Аберрантная активация протеинкиназ может привести к неконтролируемому росту клеток и, как следствие, канцерогенезу [28]. В данной работе подробно будут разобраны только циклин-зависимые протеинкиназы.

Таблица 1. Основные группы протеинкиназ и их функции по Manning [44].

Группа Число Класс Основные функции Основные представители

киназ

Протеинкиназы, 63 STK Пролиферация, PKA/B/C/G (протеинкиназы

регулируемые индукция и передача А, B (она же Akt), C и D

циклонуклеотидами гормональных соответственно), Aur1-3 (киназы

(AGC) сигналов, биосинтез Авроры), PDK1 (фосфоинозитид-

белков зависимая киназа 1), RSK1-4

(рибосомальные протеинкиназы S6)

Кальций/кальмодулин 74 Регуляция апоптоза и CaMK1/2/4, PhK1/2 (киназа

регулируемые киназы перестройка фосфорилазы), MAPKAPK2/3/5

(CaMK) цитоскелета, (протеинкиназы, активирующие

пролиферация митоген-активируемые

протеинкиназы (MAPK)), Nek1-11

(киназы семейства NIMA (never-in-

mitosis)) и MLCK (киназы легкой

цепи миозина)

Группа казеинкиназы 1 12 Регуляция апоптоза CK1, TTBK1/2 (таутубулин

(CK1) перестройка киназа) и VRK1/2/3 (киназа,

цитоскелета, связанная с вакциной)

пролиферация клеток и

репарация ДНК

CMGC: CDK, MAPK, GSK3, CLK 61 Регуляция клеточного цикла, пролиферация клеток, принимает участие в передачу сигналов МАРК и эмбриональном развитии. CDK1-11 (циклин-зависимые протеинкиназы), MAPK (например, ERK1-5, JNK), GSK3 (киназа гликогенсинтазы) и CDKL1-5 (CDK-подобные)

Тирозин киназы (TK) 90 TK Внутриклеточные сигнальные медиаторы, ответственные за миграцию и пролиферацию клеток Группа включает 58 рецепторов (например, EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), FGFR (рецептор фактора роста фибробластов), VEGF (рецептор фактора роста эндотелия сосудов (он же Flt)), рецептор инсулина) и 32 нерецепторных тирозинкиназ (например, Abl, Eph, JAK и Src).

Тирозинкиназоподобны е киназы (TKL) 43 STK и TK Участвуют в сигнальном каскаде МАРК, участвуют в регуляции перестройки цитоскелета MLK1-4 (MAPK киназы смешанного происхождения), LIM (Lin-11, Isl-1, Mec-3), IRAK (рецептор интерлейкина-1), Raf, RIPK (протеинкиназа, взаимодействующая с рецепторами) и STRK (рецепторы активина и

трансформирующего фактора роста).

Рецептор гуанилатциклазы (RGC) 5 TK Передача внеклеточных сигналов в клетку, с последующей генерацией циклического ГМФ в качестве вторичного мессенджера GCA (Гранкальцин)

Семейство митоген-активируемых киназ MAPK 47 STK Участвуют в сигнальном каскаде МАРК в ответ на клеточный стресс (цитокины, радиация, тепловой шок) MAPK (MAP2K, MAP3K и MAP4K), MEK1/2/5/7, p38 (CSBP, Cytokinin Specific Binding Protein)

OTHER 83 Киназы, которые авторы не смогли отнести к каким-либо группам

1.1.1. Циклин-зависимые киназы

Циклин-зависимые киназы (CDK, cyclin-dependent kinase) - группа протеинкиназ, регулируемых их партнерами по взаимодействию - циклинами. Комплексы CDK-циклин играют важную роль в регуляции клеточного цикла и транскрипции (рисунок

1), зависимой от РНК-полимеразы II (Pol II) [1, 2]. Помимо связывания с циклинами, CDK строго регулируются, как отрицательно, белками, ингибирующими CDK (CKI, cyclin-dependent kinase inhibitors), так и положительно, с помощью CDK-активирующих киназ (CAK, CDK-activating kinase) [2]. Поскольку без соответствующего циклина CDK неактивны, основным способом регуляции активности CDK является биосинтез и деградация циклинов [3, 45, 46]. Циклины, которые не смогли связаться с CDK, подвержены деградации, так как их гидрофобные остатки на поверхности способствуют неправильному сворачиванию белка. Протеасомная система клетки узнает эти гидрофобные остатки, что приводит к последующему разрушению циклинов посредством убиквитин-зависимого протеолиза [3]. Связывание CDK и циклина вызывает конформационные изменения в киназном домене CDK (T-петля), что обеспечивает его доступность для молекул АТФ и субстрата [46].

Рисунок 1. Схематичное изображение регулирования смены фаз клеточного цикла (А) и транскрипции (Б) циклин-зависимыми киназами млекопитающих.

1.1.1.1. Циклин-зависимые киназы клеточного цикла

Наиболее изученными являются циклин-зависимые киназы, регулирующие клеточное деление (CDK1/2/4/6). Как показано на рисунке 1, цикл деления клеток состоит из G0 (покоящиеся клетки, прошедшие митотическое деление), G1 (фаза роста и подготовки к синтетической фазе), S (синтетическая фаза, во время которой проиcходит репликация ДНК), G2 (фаза роста, при которой происходит подготовка клеток к митотическому делению) и M (митоз) фаз. Большинство клеток взрослого организма находится в состоянии покоя ^0), которое может быть постоянным

(терминально-дифференцированное состояние). При стимуляции митогенными факторами (гормонами или факторами роста), происходит активация внутриклеточных сигнальных путей, которые воздействуют на CDK4/6, чтобы инициировать переход клетки из фазы G0/G1 в S. Активность CDK4/6 положительно контролируется ассоциацией с циклинами D-типа (CCND1-3) и отрицательно - связыванием с CKI семейства INK4 (p16INK4A, p15INK4B, p18INK4C и p19INK4D) [47]. Активные комплексы CDK4/6-CCND инициируют фосфорилирование белка RB (pRb), контролирующего вход в S-фазу. pRb первоначально рекрутирует ко-репрессоры и подавляет транскрипцию генов-мишеней, регулируемую транскрипционными факторами семейства E2F, необходимых для G1-S перехода. Высвобожденный из комплекса с pRb, E2F индуцирует транскрипцию генов-мишеней G1/S, таких как циклины А, В и E (CCNA, B и E) [48], тем самым связывая и активируя CDK2, который до этого ингибировался двумя CKI - p21CIP1 и p27KIP1. Кроме того, фосфатазы двойной специфичности CDC25A активируют CDK2, дефосфорилируя его по Y15 [49]. Активный комплекс CDK2-CCNE дополнительно фосфорилирует pRb, чтобы преодолеть контрольную точку G1/S перехода, что приводит к вступлению клетки в S-фазу [50]. Ближе к концу S-фазы новосинтезированный в достаточном количестве CCNА вытесняет CCNE из комплекса с CDK2 и образует новый комплекс CDK2-CCNA, после чего CCNE быстро деградирует в результате убиквитинирования [51]. Комплекс CDK2-CCNA способствует завершению S-фазы посредством фосфорилирования E2F1, обеспечивая переход в G2-фазу. Циклин А диссоциирует в начале G2 фазы и образует комплекс с CDK1. Переход в М-фазу уже связан с формированием комплекса CDK1-CCNB. В конце фазы G2 запас неактивных

комплексов CDK1-CCNB индуцируется с помощью CDC25, формируя обратную положительную связь, в результате чего CDK1-CCNB активирует больше CDC25. WEE1, протеинкиназа, которая ингибирует CDK1 до наступления G2-фазы клеточного цикла, инактивируется также комплексом CDK1-CCNB. Такая автокаталитическая петля обеспечивает быструю и полную активацию всех комплексов CDK1-CCNB изначально небольшим количеством активного белка CDK1 [52]. Фосфорилирования активированной киназой CDK1 приводят к разрушению ядерной оболочки, конденсации хромосом и сборке митотического веретена [53]. Белок CDC20 (cell division cycle protein 20) активирует комплекс APC/C (Anaphase-promoting complex) при переходе делящейся клетки из метафазы в анафазу. Активированный комплекс APC/CCdc20 приобретает убиквитинлигазную активность и способсвует деградации CCNB. В результате сестринские хроматиды расходятся к противоположным полюсам клетки [54]. Митоз завершается кариокинезом и цитокинезом. Активность APC/CCdc20 поддерживается во время фазы G1, ингибируя активность циклинов S-фазы до тех пор, пока цикл не запустится снова [54].

Одним из регуляторов выхода из GO-фазы в G1 может быть циклин C, поскольку его самые высокие уровни мРНК наблюдаются во время выхода из G0 [55]. На клетках остеосаркомы человека SAOS-2 было показано, что циклин C может формировать стабильный комплекс с CDK3, для фосфорилирования pRb по S807/811 во время перехода G0/G1 [55].

Такое разнообразие киназ характерно только для позвоночных [45, 55, 56]. В сравнительной таблице 2 представлены известные CDK и циклины в соответствие с фазой цикла. У почкующихся дрожжей S.cerevisiae и у D.melanogaster в течение всего

цикла меняются сами циклины, а CDK представлены только Cdc28 [45, 57] и Cdk1 [57] соответственно.

Таблица 2. Известные CDK, регулирующие cмену фаз клеточного цикла, и

соответствующие им циклины у разных организмов.

Организм Белок G1 G1-S S G2 M G0

Saccharomyces cerevisiae [42] CDK Cdc28

CKI Sic1

Циклин Cln3 Cln1,2 Clb5, Clb6 Clb1, Clb2, Clb3, Clb4 Clb1, Clb2, Clb3, Clb4

Drosophila melanogaster [55] CDK Cdk1

CKI Dacapo (Dap) Dacapo (Dap)

Циклин CycB CycA CycE СycE? CycA, CycB

Mus musculus [53, 54] CDK Cdk4, Cdk6 Cdk2 Cdk2 Cdk1 Cdk1

CKI p16INK4A, p15INK4B, p18INK4C, p19INK4D p21CIP1 p27KIP1 p21CIP1 p27KIP1

Циклин CycD CycE CycA CycA, CycB CycB CycC

Homo sapiens [42, 53] CDK CDK4, CDK6 CDK2 CDK1, CDK2 CDK1 CDK1 CDK3

CKI p16INK4A, p15INK4B, p18INK4C, p19INK4D p21CIP1 p27KIP1 p21CIP1 p27KIP1

Циклин Cyclin D Cyclin E Cyclin A Cyclin A, Cyclin B Cyclin B Cyclin C

1.1.1.2. Транскрипционные циклин-зависимые киназы

Менее изученным, но не менее важным, является класс транскрипционных циклин-зависимых киназ. К нему относятся CDK7, CDK9, CDK12/13 (рисунок 1), CDK8/19 (рисунок 2). Один из элементов регуляции транскрипции с помощью Pol II является карбокси-концевой домен (CTD) полимеразы, который включает 52 повтора с

консенсусной последовательностью (Y1-S2-P3-T4-S5-P6-S7) [58]. Множественные позиции внутри повторов фосфорилируются с помощью CDK и других киназ, регулируя связывание факторов, необходимых для модификации хроматина и элонгации [59, 60]. Однако фосфорилирование CTD циклин-зависимыми киназами не может до конца объяснить ни функции, ни специфичность CDK для различных этапов транскрипции.

Транскрипцию можно разделить на фазы инициации, элонгации и терминации. Во время транскрипции разные субстраты CDK фосфорилируются в разное время, чтобы управлять событиями в правильной последовательности. В контексте клеточного цикла такое упорядочение достигается за счет разнообразных комплексов CDK-циклин с различной субстратной специфичностью, активируемых в разное время. Недавние исследования показывают, что вариации этих механизмов также действуют во время транскрипции. В отличие от клеточного цикла, транскрипция является более консервативным процессов, поэтому не сильно отличается у отдельных организмов [61].

Инициация транскрипции всех генов, кодирующих белки осуществляется Pol II и начинается с формирования преинициаторного комплекса (preinitiation complex, PIC), размер которого у человека составляет около 4 МДа [62]. PIC содержит различные комплексы общих факторов транскрипции (GTF, TFII) и комплекс Медиатор [63]. TFIID, состоящий из TBP (TATA-binding protein) и TAF (TATA-associated factors), связывается с TATA-боксом в промоторе гена, инициируя сборку комплекса. TFIIA стабилизирует взаимодействие TFIID с ДНК, а TFIIB связывается с TBP и ДНК, помогая ориентировать Pol II. TFIIF присоединяется к Pol II, облегчая её

взаимодействие с комплексом. TFIIE ректрутирует TFIIH, обладающей геликазной и киназной активностями. Геликаза TFIIH гидролизует водородные связи между нитями ДНК, а киназа - фосфорилирует сериновые остатки 5 и 7 (S5, S7) в CTD Pol II, что позволяет полимеразе покинуть промотор и начать синтез РНК (элонгация транскрипции) [45].

Факторы элонгации, такие как AFF4, ELL, p-TEFb (содержащий киназу CDK9), SPT5 и TFIIS, образуя комплекс элонгации (SEC, super elongation complex) [64], присоединяются к комплексу Pol II, увеличивая его процессивность за счет фосфорилирования CTD по S2 и T4 [45, 65, 66]. Дополнительно по S2 и S5 CTD фосфорилируют киназы CDK12/13, также поддерживая стабильноть элонгации [67].

Промотор-проксимальная пауза - феномен, важный для быстрого ответа клетки (в течение минут) на различные внеклеточные стимулы. Гены, регулируемые таким механизмом, называются генами немедленного (или раннего) ответа (immediate-early genes (IEGs)) [68]. Среди таких генов наиболее описанными являются гены теплового шока (hsp). В нормальных условиях Pol II рекрутируется на промоторы hsp генов и начинает синтез РНК, но останавливается в начале транскрибируемой области (20-100 п.н.), оставаясь тесно связанной с короткой, только что транскрибированной, РНК. Во время теплового стресса, приостановленная Pol II может быстро высвобождаться в продуктивную элонгацию за счет рекрутирования таких факторов элонгации, как p-TEFb [69]. Предпосылкой для паузы является замена фактора инициации транскрипции TFIID на фактор, индуцирующий чувствительность белка, связывающего двухцепоченую РНК (DSIF) [70]. DSIF, в свою очередь, рекрутирует NELF, который встречается только у многоклеточных животных. CDK7 способствует рекрутированию

DSIF и, как следствие, NELF [69, 71]. Дополнительно такая пауза стабилизируется за счет образования РНК:ДНК гибридов [69].

Когда Pol II достигает сигналов терминации, факторы терминации, такие как CPSF (cleavage and polyadenylation specificity factor) и CstF (cleavage stimulation factor), способствуют диссоциации новосинтезированной РНК, завершая процесс транскрипции [45, 72].

Таким образом, процесс транскрипции эукариот включает координированное действие множества белков, обеспечивая точное и эффективное считывание генетической информации.

1.1.1.2.1. CDK7-CCNH

Общий фактор транскрипции IIH (Transcription factor II H, TFIIH) представляет собой белковый комплекс, необходимый для транскрипции генов с помощью Pol II. TFIIH состоит из ядра и киназного субмодуля (CAK, CDK-activating kinase), который содержит комплекс CDK7-CCNH и регуляторную субъединицу MAT1, необходимую для стабильности TFIIH [73-76]. Медиатор правильно ориентирует модуль CAK-TFIIH внутри PIC через субъединицу MED6 [77, 78], которая выполняет хеликазную, АТФазную и протеинкиназную функции, необходимые для инициации транскрипции [79, 80]. CDK7 фосфорилирует CTD Pol II по Ser5 и Ser7 [62, 81-83], запуская высвобождение Pol II с промотора. После этого Pol II транскрибирует 20-100 оснований в процессе, известном как промотор-проксимальная пауза [84]. Предпосылкой для паузы является замена фактора инициации транскрипции TFIID на фактор, индуцирующий чувствительность белка, связывающего двухцепоченую РНК (DSIF)

[70]. DSIF, в свою очередь, рекрутирует фактор отрицательной элонгации NELF, который встречается только у многоклеточных животных. CDK7 способствует рекрутированию DSIF и, как следствие, NELF [69, 71].

Киназная активность CDK7, а также ее способность связываться с циклином H, регулируется фосфорилированиями, усиливающим активность CDK7. Например, протеинкиназа С фосфорилирует CDK7 по T170, а белок нейтрофилов Олфактомедин 4 (OLFM4) - как по T170, так и по S164 [85, 86]. Активная CDK7 способна затем активировать и другие циклин-зависимые киназы внутри их сегмента активации (T-петля). Так CAK активирует CDK1/2/4/6, косвенно влияя на все фазы клеточного цикла (подробно рассмотрено в [73]), и CDK9/12/13, регулируя инициацию и элонгацию транскрипции [87-90].

1.1.1.2.2. CDK9-CCNT

Комплекс CDO-циклин T1/T2 образует так называемый положительный фактор элонгации транскрипции b (P-TEFb), основная функция которого, вероятно, заключается сначала в высвобождении Pol II из проксимальной паузы, а ближе к концу, наоборот, терминации транскрипции [75, 87, 91, 92]. CDK7 фосфорилирует CDK9 по S175, которая, в комплексе с циклином T1, фосфорилирует CTD Pol II по S2 и T4, а также DSIF и NELF, чтобы облегчить выход из паузинга и элонгацию транскрипции [87, 88]. Показано, что CDK9 способствует достижению нормальной скорости элонгации Pol II за счет фосфорилирования фактора элонгации транскрипции Spt5 дрожжей (SUPT5H у человека) [92]. Когда транскрипционные комплексы получают сигнал о завершении транскрипции, p-TEFb фосфорилирует протеинфосфатазу 1,

которая дефосфорилирует Stp5, что приводит к снижению скорости элонгации [93]. Комплексы CAK-TFIIH и p-TEFb необходимы для инициации и элонгации транскрипции всех генов, а также для поддержания промотор-проксимальной паузы генов раннего ответа.

1.1.1.2.3. CDK12/13-CCNK

CDK12 и его паралог CDK13 образуют комплексы с циклином K и участвуют в регуляции транскрипции путем фосфорилирования CTD Pol II по S2 и S5 во время элонгации [94, 95]. Таким образом CDK12/13 поддерживают высокую скорость Pol II на всем процессе элонгации [67]. CDK7 опосредует активацию CDK12/13 посредством фосфорилирования Т-петли обеих киназ, хотя и не является необходимым для функционирования этих киназ [89, 90]. CDK12/13 активно экспрессируются в эмбриональных стволовых клетках, и их экспрессия снижается во время дифференцировки [96, 97].

Посттранскрипционная регуляция служит дополнительным уровнем контроля экспрессии генов на уровне РНК после того, как Pol II синтезирует РНК. Показано, что CDK12/13 могут рекрутировать факторы расщепления и полиаденилирования РНК для процессинга некоторых генов [98] и облегчать сплайсинг генов, содержащих последовательности интронного полиаденилирования (IPA), за счет чего происходит подавление транскрипции усеченных изоформ мРНК [99].

1.1.1.2.4. CDK8/19-CCNC

CDK8 и CDK19 совпадают более, чем на 70% как по нуклеотидной, так и по аминокислотной последосвательностям с высоким уровнем гомологии в киназном

домене и более низким в C-концевом. В комплексе с циклином С (CCNC), CDK8/19 регулируют посредством фосфорилирования различные транскрипционные факторы, такие как SMAD [22] и STAT1 [23, 24] напрямую, а также прямо или косвенно - белки, участвующие в ремоделировании хроматина, репликации и репарации ДНК [100, 101]. Показано, что CDK8 принимает участие в энергетическом метаболизме клеток [21] и способствует гликолизу [102]. Однако для понимания молекулярных механизмов функционирования этих киназ необходимо разобраться, что такое комплекс Медиатора. Более подробно CDK8/19 будут рассмотрены в разделе 1.1.1 "Циклин-зависимые киназы CDK8/19" главы 1.

1.2. Комплекс Медиатор

Медиатор — это комплекс из более чем 20 субъединиц, который регулирует многие функции Pol II у эукариот, выступая в качестве "моста" для Pol II, регуляторных элементов ДНК и факторов транскрипции (рис.2). Все субъединицы Медиатора организованны в структурно различные ядро и киназный (CKM) модули [11]. Ядро Медиатора содержит 26 субъединиц (MED) и состоит из трех субмодулей, называемых хвост (обеспечивает взаимодействие с транскрипционными факторами и энхансерными областями), голова и тело (необходимы для взаимодейтвия с Pol II) [4, 5]. Несмотря на общую роль Медиаторного комплекса в регуляции транскрипции, некоторые субъединицы демонстрируют поразительные тканеспецифичные функции, которые могут быть обусловлены их способностью связываться со специфическими факторами транскрипции и опосредовать их регуляторную активность (таблица 2).

Медиатор служит центральным каркасом внутри преинициаторного комплекса для передачи регуляторных сигналов от транскрипционных факторов непосредственно к РНК Pol II [103]. Определяющей особенностью Медиатора является его конформационная гибкость, благодаря чему он может существовать в виде функционально различных комплексов: в зависимости от того, связан ли он с CKM, функции Медиатора переключаются между активацией/репрессией инициации транскрипции, а также поддержанием элонгации Pol II [6, 7, 26, 101, 104-111].

Комплекс Медиатор регулирует транскрипцию большинства генов клеток эукариот, являясь достаточно консервативным [112-115]. Нарушения функционирования любого из модулей этого комплекса часто эмбрионально летальны [7, 8, 103, 116-120] или приводят к нейродегенеративным заболеваниям [121, 122], задержке развития [122, 123] или онкологии [123-125]. Таким образом, Медиатор является важным белковым комплексом, необходимым для регуляции большинства функций организма.

ШУ

Рисунок 2. Схематичное изображение комплекса Медиатор, его модулей и некоторых субъединиц (верхний рисунок). CKM - киназный модуль; PIC -

преинициаторный комплекс.

Таблица 3. Сводная таблица известных функций субъединиц Медиатора в физиологических и клеточных процессах

Модуль Субъединица Изученные функции Ссылка

«Хвост» МББ30 Целостность митохондрий и окислительное фосфорилирование [103, 117]

МББ23 Гемопоэз [116]

Нейрогенез [126]

Адипогенез [127]

Остеобласты [128]

МББ15 Дифференцировка мезенхимальных клеток [129]

«Тело» МББ1 Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток [130, 131]

Т-клеточный иммунный ответ [132]

Дифференцировка эпителиальных клеток различного происхождения [133, 134]

Эритропоэз [118]

Адипогенез [135]

Сперматогенез [136]

МББ25 Ответ на стресс ЭПР [137]

«Голова» МББ19 НОХ-зависимая транскрипция генов [119]

Андрогеновый сигналинг [138]

МББ19/26 Нейрогенез [139]

Гемопоэз [140]

Киназный модуль СБК8 Энергетический метаболизм [21, 102, 141]

Эмбриогенез [7, 8, 120, 142]

Нормальная работа кишечника [15, 111]

Остеокластогенез [14]

Репликативный стресс [143]

СБК19 Гемопоэз [10]

СБК8/19 Иммунитет [23, 144, 145]

Остеокластогенез [146]

МББ12 Нейрогенез [147]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Варламова Екатерина Антоновна, 2025 год

Список использованной литературы

1. Malumbres M. Cyclin-dependent kinases // Genome biology. 2014. № 6 (15). C. 122.

2. Parua P. K., Fisher R. P. Dissecting the Pol II transcription cycle and derailing cancer with CDK inhibitors // Nature chemical biology. 2020. № 7 (16). C. 716-724.

3. Peters J.-M. The anaphase promoting complex/cyclosome: a machine designed to destroy // Nature reviews. Molecular cell biology. 2006. № 9 (7). C. 644-656.

4. Wang X., Sun Q., Ding Z. и др. Redefining the modular organization of the core Mediator complex // Cell research. 2014. № 7 (24). C. 796-808.

5. Tsai K.-L., Tomomori-Sato C., Sato S. и др. Subunit architecture and functional modular rearrangements of the transcriptional mediator complex // Cell. 2014. № 6 (157). C. 1430-1444.

6. Dannappel M. V., Zhu D., Sun X. и др. CDK8 and CDK19 regulate intestinal differentiation and homeostasis via the chromatin remodeling complex SWI/SNF // The Journal of clinical investigation. 2022. № 20 (132).

7. Postlmayr A., Dumeau C. E., Wutz A. Cdk8 is required for establishment of H3K27me3 and gene repression by Xist and mouse development // Development . 2020. № 11 (147).

8. Westerling T., Kuuluvainen E., Makela T. P. Cdk8 is essential for preimplantation mouse development // Molecular and cellular biology. 2007. № 17 (27). C. 6177-6182.

9. Dannappel M. V., Sooraj D., Loh J. J. h gp. Molecular and in vivo Functions of the CDK8 and CDK19 Kinase Modules // Frontiers in cell and developmental biology. 2018. (6). C. 171.

10. Zhang Z., Lu Y., Qi Y. h gp. CDK19 regulates the proliferation of hematopoietic stem cells and acute myeloid leukemia cells by suppressing p53-mediated transcription of p21 // Leukemia. 2022. № 4 (36). C. 956-969.

11. Bourbon H.-M. Comparative genomics supports a deep evolutionary origin for the large, four-module transcriptional mediator complex // Nucleic acids research. 2008. № 12 (36). C. 3993-4008.

12. Daniels D., Ford M. J., Schwinn M. K. h gp. Mutual Exclusivity of MED12/MED12L, MED13/13L, and CDK8/19Paralogs Revealed within the CDK-Mediator Kinase Module // Journal of proteomics & bioinformatics. 2013. (2013). C. 1-7.

13. Pelish H. E., Liau B. B., Nitulescu I. I. h gp. Mediator kinase inhibition further activates super-enhancer-associated genes in AML // Nature. 2015. № 7572 (526). C. 273276.

14. Yamada T., Fukasawa K., Horie T. h gp. The role of CDK8 in mesenchymal stem cells in controlling osteoclastogenesis and bone homeostasis // Stem cell reports. 2022. № 7 (17). C. 1576-1588.

15. Prieto S., Dubra G., Camasses A. h gp. CDK8 and CDK19 act redundantly to control the CFTR pathway in the intestinal epithelium // EMBO reports. 2023. № 2 (24). C.

e54261.

16. Sharko A. C., Lim C.-U., McDermott M. S. J. h gp. The Inhibition of CDK8/19 Mediator Kinases Prevents the Development of Resistance to EGFR-Targeting Drugs // Cells . 2021. № 1 (10).

17. Ding X., Sharko A. C., McDermott M. S. J. h gp. Inhibition of CDK8/19 Mediator kinase potentiates HER2-targeting drugs and bypasses resistance to these agents in vitro and in vivo // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2022. № 32 (119). C. e2201073119.

18. Malone C. F., Kim M., Alexe G. h gp. Transcriptional Antagonism by CDK8 Inhibition Improves Therapeutic Efficacy of MEK Inhibitors // Cancer research. 2023. № 2 (83). C. 285-300.

19. Jezek J., Wang K., Yan R. h gp. Synergistic repression of thyroid hyperplasia by cyclin C and Pten // Journal of cell science. 2019. № 16 (132).

20. Jezek J., Smethurst D. G. J., Stieg D. C. h gp. Cyclin C: The Story of a Non-Cycling Cyclin // Biology. 2019. № 1 (8).

21. Liao J. Z., Chung H.-L., Shih C. h gp. Cdk8/CDK19 promotes mitochondrial fission through Drp1 phosphorylation and can phenotypically suppress pink1 deficiency in Drosophila // Nature communications. 2024. № 1 (15). C. 3326.

22. Alarcon C., Zaromytidou A.-I., Xi Q. h gp. Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways // Cell. 2009. № 4

(139). C. 757-769.

23. Bancerek J., Poss Z. C., Steinparzer I. h gp. CDK8 kinase phosphorylates transcription factor STAT1 to selectively regulate the interferon response // Immunity. 2013. № 2 (38). C. 250-262.

24. Nitulescu I. I., Meyer S. C., Wen Q. J. h gp. Mediator Kinase Phosphorylation of STAT1 S727 Promotes Growth of Neoplasms With JAK-STAT Activation // EBioMedicine. 2017. (26). C. 112-125.

25. Xi M., Chen T., Wu C. h gp. CDK8 as a therapeutic target for cancers and recent developments in discovery of CDK8 inhibitors // European journal of medicinal chemistry. 2019. (164). C. 77-91.

26. Fryer C. J., White J. B., Jones K. A. Mastermind recruits CycC:CDK8 to phosphorylate the Notch ICD and coordinate activation with turnover // Molecular cell. 2004. № 4 (16). C. 509-520.

27. Chen M., Li J., Zhang L. h gp. CDK8 and CDK19: positive regulators of signal-induced transcription and negative regulators of Mediator complex proteins // Nucleic acids research. 2023. № 14 (51). C. 7288-7313.

28. Hosfield D. J., Mol C. D. CHAPTER 10 - Targeting inactive kinases: structure as a foundation for cancer drug discovery nog peg. S. Neidle, New York: Academic Press, 2008.C. 229-252.

29. Jiao W., Parker E. J. Using a Combination of Computational and Experimental

Techniques to Understand the Molecular Basis for Protein Allostery nog peg. C. Christov, T. Karabencheva-Christova, Academic Press, 2012.C. 391-413.

30. Wu P., Nielsen T. E., Clausen M. H. FDA-approved small-molecule kinase inhibitors // Trends in pharmacological sciences. 2015. № 7 (36). C. 422-439.

31. Smoly I., Shemesh N., Ziv-Ukelson M. h gp. An Asymmetrically Balanced Organization of Kinases versus Phosphatases across Eukaryotes Determines Their Distinct Impacts // PLoS computational biology. 2017. № 1 (13). C. e1005221.

32. Needham E. J., Parker B. L., Burykin T. h gp. Illuminating the dark phosphoproteome // Science signaling. 2019. № 565 (12).

33. Bhullar K. S., Lagaron N. O., McGowan E. M. h gp. Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions // Molecular cancer. 2018. № 1 (17). C. 48.

34. Dietzen D. J. 13 - Amino Acids, Peptides, and Proteins nog peg. N. Rifai, A. R. Horvath, C. T. Wittwer, Elsevier, 2018.C. 345-380.

35. Wu X., Iliuk A. B., Tao W. A. Translational proteomics and phosphoproteomics: Tissue to extracellular vesicles // Advances in clinical chemistry. 2023. (112). C. 119-153.

36. Lopez E. D., Burastero O., Arcon J. P. h gp. Kinase Activation by Small Conformational Changes // Journal of chemical information and modeling. 2020. № 2 (60). C. 821-832.

37. Balta E.-A., Wittmann M.-T., Jung M. h gp. Phosphorylation Modulates the

Subcellular Localization of SOX11 // Frontiers in molecular neuroscience. 2018. (11). C. 211.

38. Wagner M. J., Stacey M. M., Liu B. A. h gp. Molecular mechanisms of SH2- and PTB-domain-containing proteins in receptor tyrosine kinase signaling // Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2013. № 12 (5). C. a008987.

39. Diop A., Santorelli D., Malagrino F. h gp. SH2 Domains: Folding, Binding and Therapeutical Approaches // International journal of molecular sciences. 2022. № 24 (23).

40. Rizzolio F., Lucchetti C., Caligiuri I. h gp. Retinoblastoma tumor-suppressor protein phosphorylation and inactivation depend on direct interaction with Pin1 // Cell death and differentiation. 2012. № 7 (19). C. 1152-1161.

41. Roskoski R. Jr MEK1/2 dual-specificity protein kinases: structure and regulation // Biochemical and biophysical research communications. 2012. № 1 (417). C. 5-10.

42. Roskoski R. Jr Src protein-tyrosine kinase structure, mechanism, and small molecule inhibitors // Pharmacological research: the official journal of the Italian Pharmacological Society. 2015. (94). C. 9-25.

43. Roskoski R. Jr A historical overview of protein kinases and their targeted small molecule inhibitors // Pharmacological research: the official journal of the Italian Pharmacological Society. 2015. (100). C. 1-23.

44. Manning G., Whyte D. B., Martinez R. h gp. The protein kinase complement of the human genome // Science. 2002. № 5600 (298). C. 1912-1934.

45. Molecular biology of the cell American Society for Cell Biology, 2003. 660 c.

46. Jeffrey P. D., Russo A. A., Polyak K. h gp. Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclinA-CDK2 complex // Nature. 1995. № 6538 (376). C. 313-320.

47. Gao X., Leone G. W., Wang H. Cyclin D-CDK4/6 functions in cancer // Advances in cancer research. 2020. (148). C. 147-169.

48. Bracken A. P., Ciro M., Cocito A. h gp. E2F target genes: unraveling the biology // Trends in biochemical sciences. 2004. № 8 (29). C. 409-417.

49. Hughes B. T., Sidorova J., Swanger J. h gp. Essential role for Cdk2 inhibitory phosphorylation during replication stress revealed by a human Cdk2 knockin mutation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013. № 22 (110). C. 8954-8959.

50. Uchida C. The retinoblastoma protein: functions beyond the G1-S regulator // Current drug targets. 2012. № 13 (13). C. 1622-1632.

51. Siu K. T., Rosner M. R., Minella A. C. An integrated view of cyclin E function and regulation // Cell cycle . 2012. № 1 (11). C. 57-64.

52. Ng L. Y., Ma H. T., Poon R. Y. C. Cyclin A-CDK1 suppresses the expression of the CDK1 activator CDC25A to safeguard timely mitotic entry // The Journal of biological chemistry. 2023. № 3 (299). C. 102957.

53. Abe S., Nagasaka K., Hirayama Y. h gp. The initial phase of chromosome condensation requires Cdk1-mediated phosphorylation of the CAP-D3 subunit of condensin II // Genes & development. 2011. № 8 (25). C. 863-874.

54. Yamamoto T. M., Iwabuchi M., Ohsumi K. h gp. APC/C-Cdc20-mediated degradation of cyclin B participates in CSF arrest in unfertilized Xenopus eggs // Developmental biology. 2005. № 2 (279). C. 345-355.

55. Ren S., Rollins B. J. Cyclin C/cdk3 promotes Rb-dependent G0 exit // Cell. 2004. № 2 (117). C. 239-251.

56. Martínez-Alonso D., Malumbres M. Mammalian cell cycle cyclins // Seminars in cell & developmental biology. 2020. (107). C. 28-35.

57. Shcherbata H. R., Althauser C., Findley S. D. h gp. The mitotic-to-endocycle switch in Drosophila follicle cells is executed by Notch-dependent regulation of G1/S, G2/M and M/G1 cell-cycle transitions // Development . 2004. № 13 (131). C. 3169-3181.

58. Corden J. L., Cadena D. L., Ahearn J. M. Jr h gp. A unique structure at the carboxyl terminus of the largest subunit of eukaryotic RNA polymerase II // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1985. № 23 (82). C. 7934-7938.

59. Hsin J.-P., Manley J. L. The RNA polymerase II CTD coordinates transcription and RNA processing // Genes & development. 2012. № 19 (26). C. 2119-2137.

60. Sansó M., Fisher R. P. Pause, play, repeat: CDKs push RNAP II's buttons // Transcription. 2013. № 4 (4). C. 146-152.

61. Soutourina J. Transcription regulation by the Mediator complex // Nature reviews. Molecular cell biology. 2018. № 4 (19). C. 262-274.

62. Schier A. C., Taatjes D. J. Structure and mechanism of the RNA polymerase II

transcription machinery // Genes & development. 2020. № 7-8 (34). C. 465-488.

63. Richter W. F., Nayak S., Iwasa J. h gp. The Mediator complex as a master regulator of transcription by RNA polymerase II // Nature reviews. Molecular cell biology. 2022. № 11 (23). C. 732-749.

64. Luo Z., Lin C., Shilatifard A. The super elongation complex (SEC) family in transcriptional control // Nature reviews. Molecular cell biology. 2012. № 9 (13). C. 543-547.

65. Zhou Q., Li T., Price D. H. RNA polymerase II elongation control // Annual review of biochemistry. 2012. (81). C. 119-143.

66. Fujinaga K., Huang F., Peterlin B. M. P-TEFb: The master regulator of transcription elongation // Molecular cell. 2023. № 3 (83). C. 393-403.

67. Panzeri V., Pieraccioli M., Cesari E. h gp. CDK12/13 promote splicing of proximal introns by enhancing the interaction between RNA polymerase II and the splicing factor SF3B1 // Nucleic acids research. 2023. № 11 (51). C. 5512-5526.

68. Bahrami S., Drabl0s F. Gene regulation in the immediate-early response process // Advances in biological regulation. 2016. (62). C. 37-49.

69. Core L., Adelman K. Promoter-proximal pausing of RNA polymerase II: a nexus of gene regulation // Genes & development. 2019. № 15-16 (33). C. 960-982.

70. Grohmann D., Nagy J., Chakraborty A. h gp. The initiation factor TFE and the elongation factor Spt4/5 compete for the RNAP clamp during transcription initiation and elongation // Molecular cell. 2011. № 2 (43). C. 263-274.

71. Aoi Y., Smith E. R., Shah A. P. h gp. NELF Regulates a Promoter-Proximal Step Distinct from RNA Pol II Pause-Release // Molecular cell. 2020. № 2 (78). C. 261-274.e5.

72. Proudfoot N. J. Transcriptional termination in mammals: Stopping the RNA polymerase II juggernaut // Science. 2016. № 6291 (352). C. aad9926.

73. Song X., Fang C., Dai Y. h gp. Cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) inhibitors as a novel therapeutic strategy for different molecular types of breast cancer // British journal of cancer. 2024. № 8 (130). C. 1239-1248.

74. Paulsen F.-O., Kang D., Becker F. h gp. Targeting cyclin-dependent kinase 7-association between CDK7 and pMED1 expression in prostate cancer tissue // Carcinogenesis. 2022. № 8 (43). C. 779-786.

75. Rice A. P. Roles of CDKs in RNA polymerase II transcription of the HIV-1 genome // Transcription. 2019. № 2 (10). C. 111-117.

76. Helenius K., Yang Y., Tselykh T. V. h gp. Requirement of TFIIH kinase subunit Mat1 for RNA Pol II C-terminal domain Ser5 phosphorylation, transcription and mRNA turnover // Nucleic acids research. 2011. № 12 (39). C. 5025-5035.

77. Abdella R., Talyzina A., Chen S. h gp. Structure of the human Mediator-bound transcription preinitiation complex // Science. 2021. № 6537 (372). C. 52-56.

78. Chen X., Yin X., Li J. h gp. Structures of the human Mediator and Mediator-bound preinitiation complex // Science. 2021. № 6546 (372).

79. Lim S., Kaldis P. Cdks, cyclins and CKIs: roles beyond cell cycle regulation //

Development . 2013. № 15 (140). C. 3079-3093.

80. Kolesnikova O., Radu L., Poterszman A. Chapter Two - TFIIH: A multi-subunit complex at the cross-roads of transcription and DNA repair nog peg. R. Donev, Academic Press, 2019.C. 21-67.

81. Meinhart A., Cramer P. Recognition of RNA polymerase II carboxy-terminal domain by 3'-RNA-processing factors // Nature. 2004. № 6996 (430). C. 223-226.

82. Jeronimo C., Collin P., Robert F. The RNA Polymerase II CTD: The Increasing Complexity of a Low-Complexity Protein Domain // Journal of molecular biology. 2016. № 12 (428). C. 2607-2622.

83. Velychko T., Mohammad E., Ferrer-Vicens I. h gp. CDK7 kinase activity promotes RNA polymerase II promoter escape by facilitating initiation factor release // Molecular cell. 2024. № 12 (84). C. 2287-2303.e10.

84. Glover-Cutter K., Larochelle S., Erickson B. h gp. TFIIH-associated Cdk7 kinase functions in phosphorylation of C-terminal domain Ser7 residues, promoter-proximal pausing, and termination by RNA polymerase II // Molecular and cellular biology. 2009. № 20 (29). C. 5455-5464.

85. Desai S. R., Pillai P. P., Patel R. S. h gp. Regulation of Cdk7 activity through a phosphatidylinositol (3)-kinase/PKC-i-mediated signaling cascade in glioblastoma // Carcinogenesis. 2012. № 1 (33). C. 10-19.

86. Cardenas-Leon C. G., Klaas M., Mäemets-Allas K. h gp. Olfactomedin 4 regulates

migration and proliferation of immortalized non-transformed keratinocytes through modulation of the cell cycle machinery and actin cytoskeleton remodelling // Experimental cell research. 2022. № 1 (415). C. 113111.

87. Larochelle S., Amat R., Glover-Cutter K. h gp. Cyclin-dependent kinase control of the initiation-to-elongation switch of RNA polymerase II // Nature structural & molecular biology. 2012. № 11 (19). C. 1108-1115.

88. Akhtar M. S., Heidemann M., Tietjen J. R. h gp. TFIIH kinase places bivalent marks on the carboxy-terminal domain of RNA polymerase II // Molecular cell. 2009. № 3 (34). C. 387-393.

89. Bosken C. A., Farnung L., Hintermair C. h gp. The structure and substrate specificity of human Cdk12/Cyclin K // Nature communications. 2014. (5). C. 3505.

90. Greifenberg A. K., Honig D., Pilarova K. h gp. Structural and Functional Analysis of the Cdk13/Cyclin K Complex // Cell reports. 2016. № 2 (14). C. 320-331.

91. Sanso M., Levin R. S., Lipp J. J. h gp. P-TEFb regulation of transcription termination factor Xrn2 revealed by a chemical genetic screen for Cdk9 substrates // Genes & development. 2016. № 1 (30). C. 117-131.

92. Booth G. T., Parua P. K., Sanso M. h gp. Cdk9 regulates a promoter-proximal checkpoint to modulate RNA polymerase II elongation rate in fission yeast // Nature communications. 2018. № 1 (9). C. 543.

93. Parua P. K., Booth G. T., Sanso M. h gp. A Cdk9-PP1 switch regulates the

elongation-termination transition of RNA polymerase II // Nature. 2018. № 7710 (558). C. 460-464.

94. Tellier M., Zaborowska J., Caizzi L. h gp. CDK12 globally stimulates RNA polymerase II transcription elongation and carboxyl-terminal domain phosphorylation // Nucleic acids research. 2020. № 14 (48). C. 7712-7727.

95. Liang K., Gao X., Gilmore J. M. h gp. Characterization of human cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) and CDK13 complexes in C-terminal domain phosphorylation, gene transcription, and RNA processing // Molecular and cellular biology. 2015. № 6 (35). C. 928938.

96. Dai Q., Lei T., Zhao C. h gp. Cyclin K-containing kinase complexes maintain self-renewal in murine embryonic stem cells // The Journal of biological chemistry. 2012. № 30 (287). C. 25344-25352.

97. Fan Z., Devlin J. R., Hogg S. J. h gp. CDK13 cooperates with CDK12 to control global RNA polymerase II processivity // Science advances. 2020. № 18 (6).

98. Eifler T. T., Shao W., Bartholomeeusen K. h gp. Cyclin-dependent kinase 12 increases 3' end processing of growth factor-induced c-FOS transcripts // Molecular and cellular biology. 2015. № 2 (35). C. 468-478.

99. Dubbury S. J., Boutz P. L., Sharp P. A. CDK12 regulates DNA repair genes by suppressing intronic polyadenylation // Nature. 2018. № 7734 (564). C. 141-145.

100. Poss Z. C., Ebmeier C. C., Odell A. T. h gp. Identification of Mediator Kinase

Substrates in Human Cells using Cortistatin A and Quantitative Phosphoproteomics // Cell reports. 2016. № 2 (15). C. 436-450.

101. Donner A. J., Ebmeier C. C., Taatjes D. J. h gp. CDK8 is a positive regulator of transcriptional elongation within the serum response network // Nature structural & molecular biology. 2010. № 2 (17). C. 194-201.

102. Galbraith M. D., Andrysik Z., Pandey A. h gp. CDK8 Kinase Activity Promotes Glycolysis // Cell reports. 2017. № 6 (21). C. 1495-1506.

103. Tan C., Zhu S., Chen Z. h gp. Mediator complex proximal Tail subunit MED30 is critical for Mediator core stability and cardiomyocyte transcriptional network // PLoS genetics. 2021. № 9 (17). C. e1009785.

104. Ebmeier C. C., Taatjes D. J. Activator-Mediator binding regulates Mediator-cofactor interactions // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010. № 25 (107). C. 11283-11288.

105. Galbraith M. D., Allen M. A., Bensard C. L. h gp. HIF1A employs CDK8-mediator to stimulate RNAPII elongation in response to hypoxia // Cell. 2013. № 6 (153). C. 1327-1339.

106. Akoulitchev S., Chuikov S., Reinberg D. TFIIH is negatively regulated by cdk8-containing mediator complexes // Nature. 2000. № 6800 (407). C. 102-106.

107. Hengartner C. J., Myer V. E., Liao S. M. h gp. Temporal regulation of RNA polymerase II by Srb10 and Kin28 cyclin-dependent kinases // Molecular cell. 1998. № 1 (2).

C. 43-53.

108. Rickert P., Corden J. L., Lees E. Cyclin C/CDK8 and cyclin H/CDK7/p36 are biochemically distinct CTD kinases // Oncogene. 1999. № 4 (18). C. 1093-1102.

109. Pavri R., Lewis B., Kim T.-K. h gp. PARP-1 determines specificity in a retinoid signaling pathway via direct modulation of mediator // Molecular cell. 2005. № 1 (18). C. 8396.

110. Mo X., Kowenz-Leutz E., Xu H. h gp. Ras induces mediator complex exchange on C/EBP beta // Molecular cell. 2004. № 2 (13). C. 241-250.

111. McCleland M. L., Soukup T. M., Liu S. D. h gp. Cdk8 deletion in the Apc(Min) murine tumour model represses EZH2 activity and accelerates tumourigenesis // The Journal of pathology. 2015. № 4 (237). C. 508-519.

112. Dotson M. R., Yuan C. X., Roeder R. G. h gp. Structural organization of yeast and mammalian mediator complexes // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000. № 26 (97). C. 14307-14310.

113. Verger A., Monté D., Villeret V. Twenty years of Mediator complex structural studies // Biochemical Society transactions. 2019. № 1 (47). C. 399-410.

114. Zhao H., Young N., Kalchschmidt J. h gp. Structure of mammalian Mediator complex reveals Tail module architecture and interaction with a conserved core // Nature communications. 2021. № 1 (12). C. 1355.

115. Robinson P. J., Trnka M. J., Pellarin R. h gp. Molecular architecture of the yeast

Mediator complex // eLife. 2015. (4).

116. Balamotis M. A., Pennella M. A., Stevens J. L. h gp. Complexity in transcription control at the activation domain-mediator interface // Science signaling. 2009. № 69 (2). C. ra20.

117. Krebs P., Fan W., Chen Y.-H. h gp. Lethal mitochondrial cardiomyopathy in a hypomorphic Med30 mouse mutant is ameliorated by ketogenic diet // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011. № 49 (108). C. 1967819682.

118. Stumpf M., Waskow C., Krotschel M. h gp. The mediator complex functions as a coactivator for GATA-1 in erythropoiesis via subunit Med1/TRAP220 // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006. № 49 (103). C. 1850418509.

119. Boube M., Hudry B., Immarigeon C. h gp. Drosophila melanogaster Hox transcription factors access the RNA polymerase II machinery through direct homeodomain binding to a conserved motif of mediator subunit Med19 // PLoS genetics. 2014. № 5 (10). C. e1004303.

120. Lynch C. J., Bernad R., Calvo I. h gp. Manipulating the Mediator complex to induce naive pluripotency // Experimental cell research. 2020. № 2 (395). C. 112215.

121. Schiano C., Luongo L., Maione S. h gp. Mediator complex in neurological disease // Life sciences. 2023. (329). C. 121986.

122. Uehara T., Abe K., Oginuma M. h gp. Pathogenesis of CDK8-associated disorder: two patients with novel CDK8 variants and in vitro and in vivo functional analyses of the variants // Scientific reports. 2020. № 1 (10). C. 17575.

123. Maia N., Ibarluzea N., Misra-Isrie M. h gp. Missense MED12 variants in 22 males with intellectual disability: From nonspecific symptoms to complete syndromes // American journal of medical genetics. Part A. 2023. № 1 (191). C. 135-143.

124. Zhang Y., Qin P., Tian L. h gp. The role of mediator complex subunit 19 in human diseases // Experimental biology and medicine . 2021. № 15 (246). C. 1681-1687.

125. Zhang S., O'Regan R., Xu W. The emerging role of mediator complex subunit 12 in tumorigenesis and response to chemotherapeutics // Cancer. 2020. № 5 (126). C. 939-948.

126. Dash S., Bhatt S., Sandell L. L. h gp. The Mediator Subunit, Med23 Is Required for Embryonic Survival and Regulation of Canonical WNT Signaling During Cranial Ganglia Development // Frontiers in physiology. 2020. (11). C. 531933.

127. Yin J.-W., Liang Y., Park J. Y. h gp. Mediator MED23 plays opposing roles in directing smooth muscle cell and adipocyte differentiation // Genes & development. 2012. № 19 (26). C. 2192-2205.

128. Liu Z., Yao X., Yan G. h gp. Mediator MED23 cooperates with RUNX2 to drive osteoblast differentiation and bone development // Nature communications. 2016. (7). C. 11149.

129. Kato Y., Habas R., Katsuyama Y. h gp. A component of the ARC/Mediator

complex required for TGF beta/Nodal signalling // Nature. 2002. № 6898 (418). C. 641-646.

130. Adam R. C., Yang H., Rockowitz S. h gp. Pioneer factors govern super-enhancer dynamics in stem cell plasticity and lineage choice // Nature. 2015. № 7552 (521). C. 366370.

131. Whyte W. A., Orlando D. A., Hnisz D. h gp. Master transcription factors and mediator establish super-enhancers at key cell identity genes // Cell. 2013. № 2 (153). C. 307319.

132. Yue X., Izcue A., Borggrefe T. Essential role of Mediator subunit Med1 in invariant natural killer T-cell development // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011. № 41 (108). C. 17105-17110.

133. Thaler R., Yoshizaki K., Nguyen T. h gp. Mediator 1 ablation induces enamel-to-hair lineage conversion in mice through enhancer dynamics // Communications biology. 2023. № 1 (6). C. 766.

134. Jiang P., Hu Q., Ito M. h gp. Key roles for MED1 LxxLL motifs in pubertal mammary gland development and luminal-cell differentiation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010. № 15 (107). C. 6765-6770.

135. Ge K., Guermah M., Yuan C.-X. h gp. Transcription coactivator TRAP220 is required for PPAR gamma 2-stimulated adipogenesis // Nature. 2002. № 6888 (417). C. 563567.

136. Huszar J. M., Jia Y., Reddy J. K. h gp. Med1 regulates meiotic progression during

spermatogenesis in mice // Reproduction . 2015. № 6 (149). C. 597-604.

137. Sela D., Conkright J. J., Chen L. h gp. Role for human mediator subunit MED25 in recruitment of mediator to promoters by endoplasmic reticulum stress-responsive transcription factor ATF6a // The Journal of biological chemistry. 2013. № 36 (288). C. 26179-26187.

138. Weber H., Ruoff R., Garabedian M. J. MED19 alters AR occupancy and gene expression in prostate cancer cells, driving MAOA expression and growth under low androgen // PLoS genetics. 2021. № 1 (17). C. e1008540.

139. Ding N., Tomomori-Sato C., Sato S. h gp. MED19 and MED26 Are Synergistic Functional Targets of the RE1 Silencing Transcription Factor in Epigenetic Silencing of Neuronal Gene Expression* // The Journal of biological chemistry. 2009. № 5 (284). C. 26482656.

140. Immarigeon C., Bernat-Fabre S., Guillou E. h gp. Mediator complex subunit Med19 binds directly GATA transcription factors and is required with Med1 for GATA-driven gene regulation in vivo // The Journal of biological chemistry. 2020. № 39 (295). C. 1361713629.

141. Xue J., Scotti E., Stoffel M. CDK8 Regulates Insulin Secretion and Mediates Postnatal and Stress-Induced Expression of Neuropeptides in Pancreatic P Cells // Cell reports. 2019. № 11 (28). C. 2892-2904.e7.

142. Xu D., Li C.-F., Zhang X. h gp. Skp2-macroH2A1-CDK8 axis orchestrates G2/M

transition and tumorigenesis // Nature communications. 2015. (6). C. 6641.

143. Lloyd R. L., Urban V., Muñoz-Martínez F. h gp. Loss of Cyclin C or CDK8 provides ATR inhibitor resistance by suppressing transcription-associated replication stress // Nucleic acids research. 2021. № 15 (49). C. 8665-8683.

144. Calpena E., Hervieu A., Kaserer T. h gp. De Novo Missense Substitutions in the Gene Encoding CDK8, a Regulator of the Mediator Complex, Cause a Syndromic Developmental Disorder // American journal of human genetics. 2019. № 4 (104). C. 709720.

145. Steinparzer I., Sedlyarov V., Rubin J. D. h gp. Transcriptional Responses to IFN-Y Require Mediator Kinase-Dependent Pause Release and Mechanistically Distinct CDK8 and CDK19 Functions // Molecular cell. 2019. № 3 (76). C. 485-499.e8.

146. Audetat K. A., Galbraith M. D., Odell A. T. h gp. A Kinase-Independent Role for Cyclin-Dependent Kinase 19 in p53 Response // Molecular and cellular biology. 2017. № 13 (37).

147. Plassche S. van de, Brouwer A. P. de MED12-Related (Neuro)Developmental Disorders: A Question of Causality // Genes. 2021. № 5 (12).

148. Zhou H., Kim S., Ishii S. h gp. Mediator modulates Gli3-dependent Sonic hedgehog signaling // Molecular and cellular biology. 2006. № 23 (26). C. 8667-8682.

149. Chang K.-T., Jezek J., Campbell A. N. h gp. Aberrant cyclin C nuclear release induces mitochondrial fragmentation and dysfunction in MED13L syndrome fibroblasts //

iScience. 2022. № 2 (25). C. 103823.

150. Willis S. D., Hanley S. E., Beishke T. h gp. Ubiquitin-proteasome-mediated cyclin C degradation promotes cell survival following nitrogen starvation // Molecular biology of the cell. 2020. № 10 (31). C. 1015-1031.

151. Jin F., Claessens F., Fondell J. D. Regulation of androgen receptor-dependent transcription by coactivator MED1 is mediated through a newly discovered noncanonical binding motif // The Journal of biological chemistry. 2012. № 2 (287). C. 858-870.

152. Sabari B. R., Dall'Agnese A., Boija A. h gp. Coactivator condensation at super-enhancers links phase separation and gene control // Science. 2018. № 6400 (361).

153. Quevedo M., Meert L., Dekker M. R. h gp. Mediator complex interaction partners organize the transcriptional network that defines neural stem cells // Nature communications. 2019. № 1 (10). C. 2669.

154. Bourguet P., Bossoreille S. de, Lopez-Gonzalez L. h gp. A role for MED14 and UVH6 in heterochromatin transcription upon destabilization of silencing // Life science alliance. 2018. № 6 (1). C. e201800197.

155. Rengachari S., Schilbach S., Aibara S. h gp. Structure of the human Mediator-RNA polymerase II pre-initiation complex // Nature. 2021. № 7861 (594). C. 129-133.

156. Chung H.-L., Mao X., Wang H. h gp. De Novo Variants in CDK19 Are Associated with a Syndrome Involving Intellectual Disability and Epileptic Encephalopathy // American journal of human genetics. 2020. № 5 (106). C. 717-725.

157. Xu W., Amire-Brahimi B., Xie X.-J. h gp. All-atomic molecular dynamic studies of human CDK8: insight into the A-loop, point mutations and binding with its partner CycC // Computational biology and chemistry. 2014. (51). C. 1-11.

158. Ziada S., Diharce J., Serillon D. h gp. Highlighting the Major Role of Cyclin C in Cyclin-Dependent Kinase 8 Activity through Molecular Dynamics Simulations // International journal of molecular sciences. 2024. № 10 (25).

159. Li Y.-C., Chao T.-C., Kim H. J. h gp. Structure and noncanonical Cdk8 activation mechanism within an Argonaute-containing Mediator kinase module // Science advances. 2021. № 3 (7).

160. Yang S., Yu W., Chen Q. h gp. A novel variant of CDK19 causes a severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms // Cold Spring Harbor molecular case studies. 2021. № 2 (7).

161. Martinez-Fabregas J., Wang L., Pohler E. h gp. CDK8 Fine-Tunes IL-6 Transcriptional Activities by Limiting STAT3 Resident Time at the Gene Loci // Cell reports. 2020. № 12 (33). C. 108545.

162. Chen M., Liang J., Ji H. h gp. CDK8/19 Mediator kinases potentiate induction of transcription by NFkB // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017. № 38 (114). C. 10208-10213.

163. Li J., Ji H., Porter D. C. h gp. Characterizing CDK8/19 Inhibitors through a NFkB-Dependent Cell-Based Assay // Cells . 2019. № 10 (8).

164. Yan Y., Xing C., Xiao Y. h gp. Discovery and Anti-Inflammatory Activity Evaluation of a Novel CDK8 Inhibitor through Upregulation of IL-10 for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease In Vivo // Journal of medicinal chemistry. 2022. № 10 (65). C. 7334-7362.

165. Guo Z., Wang G., Lv Y. h gp. Inhibition of Cdk8/Cdk19 Activity Promotes Treg Cell Differentiation and Suppresses Autoimmune Diseases // Frontiers in immunology. 2019. (10). C. 1988.

166. Akamatsu M., Mikami N., Ohkura N. h gp. Conversion of antigen-specific effector/memory T cells into Foxp3-expressing Treg cells by inhibition of CDK8/19 // Science immunology. 2019. № 40 (4).

167. Fukasawa K., Kadota T., Horie T. h gp. CDK8 maintains sternness and tumorigenicity of glioma stem cells by regulating the c-MYC pathway // Oncogene. 2021. № 15 (40). C. 2803-2815.

168. Lynch C. J., Bernad R., Martínez-Val A. h gp. Global hyperactivation of enhancers stabilizes human and mouse naive pluripotency through inhibition of CDK8/19 Mediator kinases // Nature cell biology. 2020. № 10 (22). C. 1223-1238.

169. Bernad R., Lynch C. J., Urdinguio R. G. h gp. Stability of Imprinting and Differentiation Capacity in Naive Human Cells Induced by Chemical Inhibition of CDK8 and CDK19 // Cells . 2021. № 4 (10).

170. Jang Y., Kang S., Han H. H. h gp. CD24 induced cellular quiescence-like state and

chemoresistance in ovarian cancer cells via miR-130a/301a-dependent CDK19 downregulation // Cell death discovery. 2024. № 1 (10). C. 81.

171. Bader A. S., Bushell M. DNA:RNA hybrids form at DNA double-strand breaks in transcriptionally active loci // Cell death & disease. 2020. № 4 (11). C. 280.

172. Simoneau A., Zou L. An extending ATR-CHK1 circuitry: the replication stress response and beyond // Current opinion in genetics & development. 2021. (71). C. 92-98.

173. Szwed A., Kim E., Jacinto E. Regulation and metabolic functions of mTORC1 and mTORC2 // Physiological reviews. 2021. № 3 (101). C. 1371-1426.

174. Stieg D. C., Cooper K. F., Strich R. The extent of cyclin C promoter occupancy directs changes in stress-dependent transcription // The Journal of biological chemistry. 2020. № 48 (295). C. 16280-16291.

175. Hall D. D., Ponce J. M., Chen B. h gp. Ectopic expression of Cdk8 induces eccentric hypertrophy and heart failure // JCI insight. 2017. № 15 (2).

176. Aristizabal M. J., Dever K., Negri G. L. h gp. Regulation of Skn7-dependent, oxidative stress-induced genes by the RNA polymerase II-CTD phosphatase, Fcp1, and Mediator kinase subunit, Cdk8, in yeast // The Journal of biological chemistry. 2019. № 44 (294). C. 16080-16094.

177. Osman S., Mohammad E., Lidschreiber M. h gp. The Cdk8 kinase module regulates interaction of the mediator complex with RNA polymerase II // The Journal of biological chemistry. 2021. (296). C. 100734.

178. Li X., Liu M., Ren X. h gp. The Mediator CDK8-Cyclin C complex modulates Dpp signaling in Drosophila by stimulating Mad-dependent transcription // PLoS genetics. 2020. № 5 (16). C. e1008832.

179. Komiya Y., Habas R. Wnt signal transduction pathways // Organogenesis. 2008. № 2 (4). C. 68-75.

180. Firestein R., Bass A. J., Kim S. Y. h gp. CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity // Nature. 2008. № 7212 (455). C. 547-551.

181. Szabo Q., Bantignies F., Cavalli G. Principles of genome folding into topologically associating domains // Science advances. 2019. № 4 (5). C. eaaw1668.

182. Hua P., Badat M., Hanssen L. L. P. h gp. Defining genome architecture at base-pair resolution // Nature. 2021. № 7865 (595). C. 125-129.

183. Fullwood M. J., Liu M. H., Pan Y. F. h gp. An oestrogen-receptor-alpha-bound human chromatin interactome // Nature. 2009. № 7269 (462). C. 58-64.

184. Sanyal A., Lajoie B. R., Jain G. h gp. The long-range interaction landscape of gene promoters // Nature. 2012. № 7414 (489). C. 109-113.

185. Friedman M. J., Wagner T., Lee H. h gp. Enhancer-promoter specificity in gene transcription: molecular mechanisms and disease associations // Experimental & molecular medicine. 2024. № 4 (56). C. 772-787.

186. Dowen J. M., Fan Z. P., Hnisz D. h gp. Control of cell identity genes occurs in insulated neighborhoods in mammalian chromosomes // Cell. 2014. № 2 (159). C. 374-387.

187. Kagey M. H., Newman J. J., Bilodeau S. h gp. Mediator and cohesin connect gene expression and chromatin architecture // Nature. 2010. № 7314 (467). C. 430-435.

188. Phillips-Cremins J. E., Sauria M. E. G., Sanyal A. h gp. Architectural protein subclasses shape 3D organization of genomes during lineage commitment // Cell. 2013. № 6 (153). C. 1281-1295.

189. Siersbœk R., Madsen J. G. S., Javierre B. M. h gp. Dynamic Rewiring of Promoter-Anchored Chromatin Loops during Adipocyte Differentiation // Molecular cell. 2017. № 3 (66). C. 420-435.e5.

190. Haarhuis J. H. I., Weide R. H. van der, Blomen V. A. h gp. A Mediator-cohesin axis controls heterochromatin domain formation // Nature communications. 2022. № 1 (13). C. 754.

191. Ramasamy S., Aljahani A., Karpinska M. A. h gp. The Mediator complex regulates enhancer-promoter interactions // Nature structural & molecular biology. 2023. № 7 (30). C. 991-1000.

192. Gao S., Alarcon C., Sapkota G. h gp. Ubiquitin ligase Nedd4L targets activated Smad2/3 to limit TGF-beta signaling // Molecular cell. 2009. № 3 (36). C. 457-468.

193. Chen M., Li J., Liang J. h gp. Systemic Toxicity Reported for CDK8/19 Inhibitors CCT251921 and MSC2530818 Is Not Due to Target Inhibition // Cells . 2019. № 11 (8).

194. Katolikova N. V., Khudiakov A. A., Shafranskaya D. D. h gp. Modulation of Notch Signaling at Early Stages of Differentiation of Human Induced Pluripotent Stem Cells

to Dopaminergic Neurons // International journal of molecular sciences. 2023. № 2 (24).

195. Brandstadter J. D., Maillard I. Notch signalling in T cell homeostasis and differentiation // Open biology. 2019. № 11 (9). C. 190187.

196. Bigas A., Espinosa L. Notch Signaling in Cell-Cell Communication Pathways // Current Stem Cell Reports. 2016. № 4 (2). C. 349-355.

197. Zhang L., Sha J., Yang G. h gp. Activation of Notch pathway is linked with epithelial-mesenchymal transition in prostate cancer cells // Cell cycle . 2017. № 10 (16). C. 999-1007.

198. Awasthi N., Liongue C., Ward A. C. STAT proteins: a kaleidoscope of canonical and non-canonical functions in immunity and cancer // Journal of hematology & oncology. 2021. № 1 (14). C. 198.

199. Bonam S. R., Bayry J. For antigen-specific effector or Foxp3+ regulatory T cell fate, cyclin-dependent kinases hold the trump card // Cellular & molecular immunology. 2020. № 4 (17). C. 310-312.

200. Horvath R. M., Brumme Z. L., Sadowski I. CDK8 inhibitors antagonize HIV-1 reactivation and promote provirus latency in T cells // Journal of virology. 2023. № 9 (97). C. e0092323.

201. Barette C., Jariel-Encontre I., Piechaczyk M. h gp. Human cyclin C protein is stabilized by its associated kinase cdk8, independently of its catalytic activity // Oncogene. 2001. № 5 (20). C. 551-562.

202. Wong H.-S., Benoit B., Brand M. D. Mitochondrial and cytosolic sources of hydrogen peroxide in resting C2C12 myoblasts // Free radical biology & medicine. 2019. (130). C. 140-150.

203. Lv Y., Yao X., Li X. h gp. Cell metabolism pathways involved in the pathophysiological changes of diabetic peripheral neuropathy // Neural Regeneration Research. 2024. № 3 (19). C. 598-605.

204. Jezek J., Cooper K. F., Strich R. The Impact of Mitochondrial Fission-Stimulated ROS Production on Pro-Apoptotic Chemotherapy // Biology. 2021. № 1 (10).

205. Ponce J. M., Coen G., Spitler K. M. h gp. Stress-Induced Cyclin C Translocation Regulates Cardiac Mitochondrial Dynamics // Journal of the American Heart Association. 2020. № 7 (9). C. e014366.

206. Jezek J., Chang K.-T., Joshi A. M. h gp. Mitochondrial translocation of cyclin C stimulates intrinsic apoptosis through Bax recruitment // EMBO reports. 2019. № 9 (20). C. e47425.

207. Song Z., Xiaoli A. M., Li Y. h gp. The conserved Mediator subunit cyclin C (CCNC) is required for brown adipocyte development and lipid accumulation // Molecular metabolism. 2022. (64). C. 101548.

208. Song Z., Xiaoli A. M., Zhang Q. h gp. Cyclin C regulates adipogenesis by stimulating transcriptional activity of CCAAT/enhancer-binding protein a // The Journal of biological chemistry. 2017. № 21 (292). C. 8918-8932.

209. Venigalla S., Straub J., Idigo O. h gp. MED12 Regulates Human Adipose-Derived Stem Cell Adipogenesis and Mediator Kinase Subunit Expression in Murine Adipose Depots // Stem cells and development. 2022. № 5-6 (31). C. 119-131.

210. Köhler K., Sanchez-Pulido L., Höfer V. h gp. The Cdk8/19-cyclin C transcription regulator functions in genome replication through metazoan Sld7 // PLoS biology. 2019. № 1 (17). C. e2006767.

211. Ding N., Zhou H., Esteve P.-O. h gp. Mediator links epigenetic silencing of neuronal gene expression with x-linked mental retardation // Molecular cell. 2008. № 3 (31). C. 347-359.

212. Tang H.-W., Hu Y., Chen C.-L. h gp. The TORC1-Regulated CPA Complex Rewires an RNA Processing Network to Drive Autophagy and Metabolic Reprogramming // Cell metabolism. 2018. № 5 (27). C. 1040-1054.e8.

213. Feng D., Youn D. Y., Zhao X. h gp. mTORC1 Down-Regulates Cyclin-Dependent Kinase 8 (CDK8) and Cyclin C (CycC) // PloS one. 2015. № 6 (10). C. e0126240.

214. Zhang R., Poustovoitov M. V., Ye X. h gp. Formation of MacroH2A-containing senescence-associated heterochromatin foci and senescence driven by ASF1a and HIRA // Developmental cell. 2005. № 1 (8). C. 19-30.

215. Fan L., Lei H., Lin Y. h gp. Hotair promotes the migration and proliferation in ovarian cancer by miR-222-3p/CDK19 axis // Cellular and molecular life sciences: CMLS. 2022. № 5 (79). C. 254.

216. Mao M., Zheng X., Sheng Y. h gp. Evodiamine inhibits malignant progression of ovarian cancer cells by regulating lncRNA-NEAT1/miR-152-3p/CDK19 axis // Chemical biology & drug design. 2023. № 1 (102). C. 101-114.

217. Zheng P., Dong L., Zhang B. h gp. Long noncoding RNA CASC2 promotes paclitaxel resistance in breast cancer through regulation of miR-18a-5p/CDK19 // Histochemistry and cell biology. 2019. № 4 (152). C. 281-291.

218. Xu T., Xie M., Jing X. h gp. Loss of miR-26b-5p promotes gastric cancer progression via miR-26b-5p-PDE4B/CDK8-STAT3 feedback loop // Journal of translational medicine. 2023. № 1 (21). C. 77.

219. Suede S. H., Malik A., Sapra A. Histology, Spermatogenesis / S. H. Suede, A. Malik, A. Sapra, StatPearls Publishing, 2023.

220. Sofikitis N., Giotitsas N., Tsounapi P. h gp. Hormonal regulation of spermatogenesis and spermiogenesis // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2008. № 3-5 (109). C. 323-330.

221. Wong W. J., Khan Y. S. Histology, Sertoli Cell / W. J. Wong, Y. S. Khan, StatPearls Publishing, 2022.

222. Chakraborty P., William Buaas F., Sharma M. h gp. Androgen-dependent sertoli cell tight junction remodeling is mediated by multiple tight junction components // Molecular endocrinology . 2014. № 7 (28). C. 1055-1072.

223. Hai Y., Hou J., Liu Y. h gp. The roles and regulation of Sertoli cells in fate

determinations of spermatogonial stem cells and spermatogenesis // Seminars in cell & developmental biology. 2014. (29). C. 66-75.

224. Guerra-Carvalho B., Carrageta D. F., Crisostomo L. h gp. Molecular mechanisms regulating spermatogenesis in vertebrates: Environmental, metabolic, and epigenetic factor effects // Animal reproduction science. 2022. (246). C. 106896.

225. Yan R.-G., Yang Q.-L., Yang Q.-E. E4 Transcription Factor 1 (E4F1) Regulates Sertoli Cell Proliferation and Fertility in Mice // Animals : an open access journal from MDPI. 2020. № 9 (10).

226. Tan K., Wilkinson M. F. A single-cell view of spermatogonial stem cells // Current opinion in cell biology. 2020. (67). C. 71-78.

227. Ernst C., Eling N., Martinez-Jimenez C. P. h gp. Staged developmental mapping and X chromosome transcriptional dynamics during mouse spermatogenesis // Nature communications. 2019. № 1 (10). C. 1251.

228. Nishimura H., L'Hernault S. W. Spermatogenesis // Current biology: CB. 2017. № 18 (27). C. R988-R994.

229. Jan S. Z., Hamer G., Repping S. h gp. Molecular control of rodent spermatogenesis // Biochimica et biophysica acta. 2012. № 12 (1822). C. 1838-1850.

230. Wang T., Gao H., Li W. h gp. Essential Role of Histone Replacement and Modifications in Male Fertility // Frontiers in genetics. 2019. (10). C. 962.

231. Smith L. B., Walker W. H. The regulation of spermatogenesis by androgens //

Seminars in cell & developmental biology. 2014. (30). C. 2-13.

232. Naughton C. K., Jain S., Strickland A. M. h gp. Glial cell-line derived neurotrophic factor-mediated RET signaling regulates spermatogonial stem cell fate // Biology of reproduction. 2006. № 2 (74). C. 314-321.

233. Ma H.-T., Niu C.-M., Xia J. h gp. Stimulated by retinoic acid gene 8 (Stra8) plays important roles in many stages of spermatogenesis // Asian journal of andrology. 2018. № 5 (20). C. 479-487.

234. Koli S., Mukherjee A., Reddy K. V. R. Retinoic acid triggers c-kit gene expression in spermatogonial stem cells through an enhanceosome constituted between transcription factor binding sites for retinoic acid response element (RARE), spleen focus forming virus proviral integration oncogene (SPFI1) (PU.1) and E26 transformation-specific (ETS) // Reproduction, fertility, and development. 2017. № 3 (29). C. 521-543.

235. Shah W., Khan R., Shah B. h gp. The Molecular Mechanism of Sex Hormones on Sertoli Cell Development and Proliferation // Frontiers in endocrinology. 2021. (12). C. 648141.

236. Linn E., Ghanem L., Bhakta H. h gp. Genes Regulating Spermatogenesis and Sperm Function Associated With Rare Disorders // Frontiers in cell and developmental biology. 2021. (9). C. 634536.

237. Ohinata Y., Payer B., O'Carroll D. h gp. Blimp1 is a critical determinant of the germ cell lineage in mice // Nature. 2005. № 7048 (436). C. 207-213.

238. Lawson K. A., Dunn N. R., Roelen B. A. h gp. Bmp4 is required for the generation of primordial germ cells in the mouse embryo // Genes & development. 1999. № 4 (13). C. 424-436.

239. Harikae K., Miura K., Kanai Y. Early gonadogenesis in mammals: significance of long and narrow gonadal structure // Developmental dynamics: an official publication of the American Association of Anatomists. 2013. № 4 (242). C. 330-338.

240. Li Y., Zheng M., Lau Y.-F. C. The sex-determining factors SRY and SOX9 regulate similar target genes and promote testis cord formation during testicular differentiation // Cell reports. 2014. № 3 (8). C. 723-733.

241. Albrecht K. H., Eicher E. M. Evidence that Sry is expressed in pre-Sertoli cells and Sertoli and granulosa cells have a common precursor // Developmental biology. 2001. № 1 (240). C. 92-107.

242. Kim Y., Kobayashi A., Sekido R. h gp. Fgf9 and Wnt4 act as antagonistic signals to regulate mammalian sex determination // PLoS biology. 2006. № 6 (4). C. e187.

243. Hacker A., Capel B., Goodfellow P. h gp. Expression of Sry, the mouse sex determining gene // Development . 1995. № 6 (121). C. 1603-1614.

244. Kobayashi A., Chang H., Chaboissier M.-C. h gp. Sox9 in testis determination // Annals of the New York Academy of Sciences. 2005. (1061). C. 9-17.

245. Liu C., Rodriguez K., Yao H. H.-C. Mapping lineage progression of somatic progenitor cells in the mouse fetal testis // Development . 2016. № 20 (143). C. 3700-3710.

246. Inoue M., Baba T., Takahashi F. h gp. Tmsb10 triggers fetal Leydig differentiation by suppressing the RAS/ERK pathway // Communications biology. 2022. № 1 (5). C. 974.

247. Brennan J., Tilmann C., Capel B. Pdgfr-alpha mediates testis cord organization and fetal Leydig cell development in the XY gonad // Genes & development. 2003. № 6 (17). C. 800-810.

248. Tadi P. Histology, Leydig Cells / P. Tadi, StatPearls Publishing, 2022.

249. Wen Q., Cheng C. Y., Liu Y.-X. Development, function and fate of fetal Leydig cells // Seminars in cell & developmental biology. 2016. (59). C. 89-98.

250. Zirkin B. R., Papadopoulos V. Leydig cells: formation, function, and regulation // Biology of reproduction. 2018. № 1 (99). C. 101-111.

251. Bhattacharya I., Dey S. Emerging concepts on Leydig cell development in fetal and adult testis // Frontiers in endocrinology. 2022. (13). C. 1086276.

252. O'Shaughnessy P. J., Baker P., Sohnius U. h gp. Fetal development of Leydig cell activity in the mouse is independent of pituitary gonadotroph function // Endocrinology. 1998. № 3 (139). C. 1141-1146.

253. Defalco T., Saraswathula A., Briot A. h gp. Testosterone levels influence mouse fetal Leydig cell progenitors through notch signaling // Biology of reproduction. 2013. № 4 (88). C. 91.

254. Wang Y., Chen F., Ye L. h gp. Steroidogenesis in Leydig cells: effects of aging and environmental factors // Reproduction . 2017. № 4 (154). C. R111-R122.

255. Wang J.-Q., Cao W.-G. Morphological characterization of adult mouse Leydig cells in culture // Biochemical and biophysical research communications. 2016. № 4 (469). C. 836-841.

256. Li Y., Zhang H., Wang Y. h gp. Advances in circadian clock regulation of reproduction // Advances in protein chemistry and structural biology. 2023. (137). C. 83-133.

257. Dufau M. L. The luteinizing hormone receptor // Annual review of physiology. 1998. (60). C. 461-496.

258. Narayan P. Luteinizing Hormone Receptor Signaling^ Elsevier, 2017.

259. Golkowski M., Shimizu-Albergine M., Suh H. W. h gp. Studying mechanisms of cAMP and cyclic nucleotide phosphodiesterase signaling in Leydig cell function with phosphoproteomics // Cellular signalling. 2016. № 7 (28). C. 764-778.

260. Tai P., Ascoli M. Reactive oxygen species (ROS) play a critical role in the cAMP-induced activation of Ras and the phosphorylation of ERK1/2 in Leydig cells // Molecular endocrinology . 2011. № 5 (25). C. 885-893.

261. Torres-Quesada O., Mayrhofer J. E., Stefan E. The many faces of compartmentalized PKA signalosomes // Cellular signalling. 2017. (37). C. 1-11.

262. Taylor S. S., Zhang P., Steichen J. M. h gp. PKA: lessons learned after twenty years // Biochimica et biophysica acta. 2013. № 7 (1834). C. 1271-1278.

263. Kim C., Cheng C. Y., Saldanha S. A. h gp. PKA-I holoenzyme structure reveals a mechanism for cAMP-dependent activation // Cell. 2007. № 6 (130). C. 1032-1043.

264. Bossis I., Stratakis C. A. Minireview: PRKAR1A: normal and abnormal functions // Endocrinology. 2004. № 12 (145). C. 5452-5458.

265. Dyson M. T., Kowalewski M. P., Manna P. R. h gp. The differential regulation of steroidogenic acute regulatory protein-mediated steroidogenesis by type I and type II PKA in MA-10 cells // Molecular and cellular endocrinology. 2009. № 1-2 (300). C. 94-103.

266. Arakane F., King S. R., Du Y. h gp. Phosphorylation of Steroidogenic Acute Regulatory Protein (StAR) Modulates Its Steroidogenic Activity* // The Journal of biological chemistry. 1997. № 51 (272). C. 32656-32662.

267. Lee S.-Y., Gong E.-Y., Hong C. Y. h gp. ROS inhibit the expression of testicular steroidogenic enzyme genes via the suppression of Nur77 transactivation // Free radical biology & medicine. 2009. № 11 (47). C. 1591-1600.

268. Martin L. J., Tremblay J. J. The nuclear receptors NUR77 and SF1 play additive roles with c-JUN through distinct elements on the mouse Star promoter // Journal of molecular endocrinology. 2009. № 2 (42). C. 119-129.

269. Luciano F., Krajewska M., Ortiz-Rubio P. h gp. Nur77 converts phenotype of Bcl-

B, an antiapoptotic protein expressed in plasma cells and myeloma // Blood. 2007. № 9 (109).

C. 3849-3855.

270. Hasegawa T., Zhao L., Caron K. M. h gp. Developmental roles of the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) as revealed by StAR knockout mice // Molecular endocrinology . 2000. № 9 (14). C. 1462-1471.

271. Martinat N., Crepieux P., Reiter E. h gp. Extracellular signal-regulated kinases (ERK) 1, 2 are required for luteinizing hormone (LH)-induced steroidogenesis in primary Leydig cells and control steroidogenic acute regulatory (StAR) expression // Reproduction, nutrition, development. 2005. № 1 (45). C. 101-108.

272. Manna P. R., Jo Y., Stocco D. M. Regulation of Leydig cell steroidogenesis by extracellular signal-regulated kinase 1/2: role of protein kinase A and protein kinase C signaling // The Journal of endocrinology. 2007. № 1 (193). C. 53-63.

273. Aghazadeh Y., Rone M. B., Blonder J. h gp. Hormone-induced 14-3-3y adaptor protein regulates steroidogenic acute regulatory protein activity and steroid biosynthesis in MA-10 Leydig cells // The Journal of biological chemistry. 2012. № 19 (287). C. 1538015394.

274. Aghazadeh Y., Martinez-Arguelles D. B., Fan J. h gp. Induction of androgen formation in the male by a TAT-VDAC1 fusion peptide blocking 14-3-3e protein adaptor and mitochondrial VDAC1 interactions // Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy. 2014. № 10 (22). C. 1779-1791.

275. Gatliff J., East D. A., Singh A. h gp. A role for TSPO in mitochondrial Ca2+ homeostasis and redox stress signaling // Cell death & disease. 2017. № 6 (8). C. e2896.

276. Danhelovska T., Zdrazilova L., Stufkova H. h gp. Knock-Out of ACBD3 Leads to Dispersed Golgi Structure, but Unaffected Mitochondrial Functions in HEK293 and HeLa Cells // International journal of molecular sciences. 2021. № 14 (22).

277. Wal M. A. E. van de, Adjobo-Hermans M. J. W., Keijer J. h gp. Ndufs4 knockout mouse models of Leigh syndrome: pathophysiology and intervention // Brain: a journal of neurology. 2022. № 1 (145). C. 45-63.

278. Nishimoto K., Ogishima T., Sugiura Y. h gp. Pathology and gene mutations of aldosterone-producing lesions // Endocrine journal. 2023. № 12 (70). C. 1113-1122.

279. Jarow J. P., Zirkin B. R. The androgen microenvironment of the human testis and hormonal control of spermatogenesis // Annals of the New York Academy of Sciences. 2005. (1061). C. 208-220.

280. Naamneh Elzenaty R., Toit T. du, Flück C. E. Basics of androgen synthesis and action // Best practice & research. Clinical endocrinology & metabolism. 2022. № 4 (36). C. 101665.

281. Wang R.-S., Yeh S., Tzeng C.-R. h gp. Androgen receptor roles in spermatogenesis and fertility: lessons from testicular cell-specific androgen receptor knockout mice // Endocrine reviews. 2009. № 2 (30). C. 119-132.

282. Kaye P. V., Merwe P. A. van der, Millar R. P. h gp. Arachidonic acid-induced LH release is ATP-independent and insensitive to N-ethyl maleimide // The Journal of endocrinology. 1992. № 1 (132). C. 77-82.

283. Wang X., Walsh L. P., Reinhart A. J. h gp. The role of arachidonic acid in steroidogenesis and steroidogenic acute regulatory (StAR) gene and protein expression // The Journal of biological chemistry. 2000. № 26 (275). C. 20204-20209.

284. Wang X. J., Dyson M. T., Jo Y. h gp. Involvement of 5-lipoxygenase metabolites of arachidonic acid in cyclic AMP-stimulated steroidogenesis and steroidogenic acute regulatory protein gene expression // The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2003. № 2-5 (85). C. 159-166.

285. Wang X., Shen C.-L., Dyson M. T. h gp. Cyclooxygenase-2 regulation of the age-related decline in testosterone biosynthesis // Endocrinology. 2005. № 10 (146). C. 42024208.

286. Yeh S., Tsai M.-Y., Xu Q. h gp. Generation and characterization of androgen receptor knockout (ARKO) mice: an in vivo model for the study of androgen functions in selective tissues // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2002. № 21 (99). C. 13498-13503.

287. Larose H., Kent T., Ma Q. h gp. Regulation of meiotic progression by Sertoli-cell androgen signaling // Molecular biology of the cell. 2020. № 25 (31). C. 2841-2862.

288. De Gendt K., Verhoeven G., Amieux P. S. h gp. Genome-wide identification of AR-regulated genes translated in Sertoli cells in vivo using the RiboTag approach // Molecular endocrinology . 2014. № 4 (28). C. 575-591.

289. Traish A. M., Miner M. M., Morgentaler A. h gp. Testosterone deficiency // The American journal of medicine. 2011. № 7 (124). C. 578-587.

290. Li M. W. M., Xia W., Mruk D. D. h gp. Tumor necrosis factor {alpha} reversibly disrupts the blood-testis barrier and impairs Sertoli-germ cell adhesion in the seminiferous

epithelium of adult rat testes // The Journal of endocrinology. 2006. № 2 (190). C. 313-329.

291. Show M. D., Anway M. D., Folmer J. S. h gp. Reduced intratesticular testosterone concentration alters the polymerization state of the Sertoli cell intermediate filament cytoskeleton by degradation of vimentin // Endocrinology. 2003. № 12 (144). C. 5530-5536.

292. Sridharan S., Simon L., Meling D. D. h gp. Proliferation of adult sertoli cells following conditional knockout of the Gap junctional protein GJA1 (connexin 43) in mice // Biology of reproduction. 2007. № 5 (76). C. 804-812.

293. Itman C., Small C., Griswold M. h gp. Developmentally regulated SMAD2 and SMAD3 utilization directs activin signaling outcomes // Developmental dynamics: an official publication of the American Association of Anatomists. 2009. № 7 (238). C. 1688-1700.

294. Wang Y., Lui W.-Y. Opposite effects of interleukin-1alpha and transforming growth factor-beta2 induce stage-specific regulation of junctional adhesion molecule-B gene in Sertoli cells // Endocrinology. 2009. № 5 (150). C. 2404-2412.

295. Kabbesh H., Riaz M. A., Jensen A. D. h gp. Long-Term Maintenance of Viable Adult Rat Sertoli Cells Able to Establish Testis Barrier Components and Function in Response to Androgens // Cells . 2021. № 9 (10).

296. Ke R., Xu Q., Li C. h gp. Mechanisms of AMPK in the maintenance of ATP balance during energy metabolism // Cell biology international. 2018. № 4 (42). C. 384-392.

297. Riera M. F., Galardo M. N., Pellizzari E. H. h gp. Molecular mechanisms involved in Sertoli cell adaptation to glucose deprivation // American journal of physiology.

Endocrinology and metabolism. 2009. № 4 (297). C. E907-14.

298. Rowart P., Wu J., Caplan M. J. h gp. Implications of AMPK in the Formation of Epithelial Tight Junctions // International journal of molecular sciences. 2018. № 7 (19).

299. Bertoldo M. J., Guibert E., Faure M. h gp. Specific deletion of AMP-activated protein kinase (alAMPK) in mouse Sertoli cells modifies germ cell quality // Molecular and cellular endocrinology. 2016. (423). C. 96-112.

300. Zhu Z., Yue Q., Xie J. h gp. Rapamycin-mediated mTOR inhibition impairs silencing of sex chromosomes and the pachytene piRNA pathway in the mouse testis // Aging. 2019. № 1 (11). C. 185-208.

301. Moreira B. P., Oliveira P. F., Alves M. G. Molecular Mechanisms Controlled by mTOR in Male Reproductive System // International journal of molecular sciences. 2019. № 7 (20).

302. Ni F.-D., Hao S.-L., Yang W.-X. Multiple signaling pathways in Sertoli cells: recent findings in spermatogenesis // Cell death & disease. 2019. № 8 (10). C. 541.

303. DeFalco T., Potter S. J., Williams A. V. h gp. Macrophages Contribute to the Spermatogonial Niche in the Adult Testis // Cell reports. 2015. № 7 (12). C. 1107-1119.

304. Oliveira S. A. de, Cerri P. S., Sasso-Cerri E. Impaired macrophages and failure of steroidogenesis and spermatogenesis in rat testes with cytokines deficiency induced by diacerein // Histochemistry and cell biology. 2021. № 6 (156). C. 561-581.

305. Hasan H., Bhushan S., Fijak M. h gp. Mechanism of Inflammatory Associated

Impairment of Sperm Function, Spermatogenesis and Steroidogenesis // Frontiers in endocrinology. 2022. (13). C. 897029.

306. Pérez C. V., Sobarzo C. M., Jacobo P. V. h gp. Loss of occludin expression and impairment of blood-testis barrier permeability in rats with autoimmune orchitis: effect of interleukin 6 on Sertoli cell tight junctions // Biology of reproduction. 2012. № 5 (87). C. 122.

307. Pérez C. V., Pellizzari E. H., Cigorraga S. B. h gp. IL17A impairs blood-testis barrier integrity and induces testicular inflammation // Cell and tissue research. 2014. № 3 (358). C. 885-898.

308. Pavelka K., Bruyère O., Cooper C. h gp. Diacerein: Benefits, Risks and Place in the Management of Osteoarthritis. An Opinion-Based Report from the ESCEO // Drugs & aging. 2016. № 2 (33). C. 75-85.

309. Jiang Q., Wang F., Shi L. h gp. C-X-C motif chemokine ligand 10 produced by mouse Sertoli cells in response to mumps virus infection induces male germ cell apoptosis // Cell death & disease. 2017. № 10 (8). C. e3146.

310. Cooke P. S., Walker W. H. Male fertility in mice requires classical and nonclassical androgen signaling // Cell reports. 2021. № 7 (36). C. 109557.

311. Wang G., Weng C. C. Y., Shao S. H. h gp. Androgen receptor in Sertoli cells is not required for testosterone-induced suppression of spermatogenesis, but contributes to Sertoli cell organization in Utp14b jsd mice // Journal of andrology. 2009. № 3 (30). C. 338348.

312. Abel M. H., Wootton A. N., Wilkins V. h gp. The effect of a null mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene on mouse reproduction // Endocrinology. 2000. № 5 (141). C. 1795-1803.

313. Ebling F. J. P., Nwagwu M. O., Baines H. h gp. The hypogonadal (hpg) mouse as a model to investigate the estrogenic regulation of spermatogenesis // Human fertility . 2006. № 3 (9). C. 127-135.

314. Mason A. J., Pitts S. L., Nikolics K. h gp. The hypogonadal mouse: reproductive functions restored by gene therapy // Science. 1986. № 4782 (234). C. 1372-1378.

315. O'Shaughnessy P. J., Monteiro A., Verhoeven G. h gp. Effect of FSH on testicular morphology and spermatogenesis in gonadotrophin-deficient hypogonadal mice lacking androgen receptors // Reproduction . 2010. № 1 (139). C. 177-184.

316. O'Shaughnessy P. J., Monteiro A., Abel M. Testicular development in mice lacking receptors for follicle stimulating hormone and androgen // PloS one. 2012. № 4 (7). C. e35136.

317. Soffientini U., Rebourcet D., Abel M. H. h gp. Identification of Sertoli cell-specific transcripts in the mouse testis and the role of FSH and androgen in the control of Sertoli cell activity // BMC genomics. 2017. № 1 (18). C. 972.

318. Hillebrand A. C., Pizzolato L. S., Neto B. S. h gp. Androgen receptor isoforms expression in benign prostatic hyperplasia and primary prostate cancer // PloS one. 2018. № 7 (13). C. e0200613.

319. Walker W. H. Testosterone signaling and the regulation of spermatogenesis // Spermatogenesis. 2011. № 2 (1). C. 116-120.

320. Leung J. K., Sadar M. D. Non-Genomic Actions of the Androgen Receptor in Prostate Cancer // Frontiers in endocrinology. 2017. (8). C. 2.

321. Bishop P. D., Griswold M. D. Uptake and metabolism of retinol in cultured Sertoli cells: evidence for a kinetic model // Biochemistry. 1987. № 23 (26). C. 7511-7518.

322. Bellutti L., Abby E., Tourpin S. h gp. Divergent Roles of CYP26B1 and Endogenous Retinoic Acid in Mouse Fetal Gonads // Biomolecules. 2019. № 10 (9).

323. Chung S. S. W., Sung W., Wang X. h gp. Retinoic acid receptor alpha is required for synchronization of spermatogenic cycles and its absence results in progressive breakdown of the spermatogenic process // Developmental dynamics: an official publication of the American Association of Anatomists. 2004. № 4 (230). C. 754-766.

324. Chung S. S. W., Wang X., Wolgemuth D. J. Male sterility in mice lacking retinoic acid receptor alpha involves specific abnormalities in spermiogenesis // Differentiation; research in biological diversity. 2005. № 4 (73). C. 188-198.

325. Kirsanov O., Johnson T. A., Niedenberger B. A. h gp. Retinoic acid is dispensable for meiotic initiation but required for spermiogenesis in the mammalian testis // Development . 2023. № 14 (150).

326. Santos N. C., Kim K. H. Activity of retinoic acid receptor-alpha is directly regulated at its protein kinase A sites in response to follicle-stimulating hormone signaling //

Endocrinology. 2010. № 5 (151). C. 2361-2372.

327. Jauregui E. J., Mitchell D., Topping T. h gp. Retinoic acid receptor signaling is necessary in steroidogenic cells for normal spermatogenesis and epididymal function // Development . 2018. № 13 (145).

328. Ray D., Pitts P. B., Hogarth C. A. h gp. Computer simulations of the mouse spermatogenic cycle // Biology open. 2014. № 1 (4). C. 1-12.

329. Helsel A. R., Yang Q.-E., Oatley M. J. h gp. ID4 levels dictate the stem cell state in mouse spermatogonia // Development . 2017. № 4 (144). C. 624-634.

330. Sada A., Hasegawa K., Pin P. H. h gp. NANOS2 acts downstream of glial cell line-derived neurotrophic factor signaling to suppress differentiation of spermatogonial stem cells // Stem cells. 2012. № 2 (30). C. 280-291.

331. Gely-Pernot A., Raverdeau M., Teletin M. h gp. Retinoic Acid Receptors Control Spermatogonia Cell-Fate and Induce Expression of the SALL4A Transcription Factor // PLoS genetics. 2015. № 10 (11). C. e1005501.

332. Tong M.-H., Yang Q.-E., Davis J. C. h gp. Retinol dehydrogenase 10 is indispensible for spermatogenesis in juvenile males // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013. № 2 (110). C. 543-548.

333. Sharma M., Braun R. E. Cyclical expression of GDNF is required for spermatogonial stem cell homeostasis // Development . 2018. № 5 (145).

334. Masaki K., Sakai M., Kuroki S. h gp. FGF2 Has Distinct Molecular Functions

from GDNF in the Mouse Germline Niche // Stem cell reports. 2018. № 6 (10). C. 1782-1792.

335. Takashima S., Kanatsu-Shinohara M., Tanaka T. h gp. Functional differences between GDNF-dependent and FGF2-dependent mouse spermatogonial stem cell self-renewal // Stem cell reports. 2015. № 3 (4). C. 489-502.

336. Zhang L., Tang J., Haines C. J. h gp. c-kit and its related genes in spermatogonial differentiation // Spermatogenesis. 2011. № 3 (1). C. 186-194.

337. Grasso M., Fuso A., Dovere L. h gp. Distribution of GFRA1-expressing spermatogonia in adult mouse testis // Reproduction . 2012. № 3 (143). C. 325-332.

338. Tadokoro Y., Yomogida K., Ohta H. h gp. Homeostatic regulation of germinal stem cell proliferation by the GDNF/FSH pathway // Mechanisms of development. 2002. № 1 (113). C. 29-39.

339. Spinnler K., Köhn F. M., Schwarzer U. h gp. Glial cell line-derived neurotrophic factor is constitutively produced by human testicular peritubular cells and may contribute to the spermatogonial stem cell niche in man // Human reproduction . 2010. № 9 (25). C. 21812187.

340. Oatley J. M., Brinster R. L. Regulation of spermatogonial stem cell self-renewal in mammals // Annual review of cell and developmental biology. 2008. (24). C. 263-286.

341. Lee J., Kanatsu-Shinohara M., Inoue K. h gp. Akt mediates self-renewal division of mouse spermatogonial stem cells // Development . 2007. № 10 (134). C. 1853-1859.

342. Oatley J. M., Avarbock M. R., Telaranta A. I. h gp. Identifying genes important

for spermatogonial stem cell self-renewal and survival // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006. № 25 (103). C. 9524-9529.

343. Yomogida K., Yagura Y., Tadokoro Y. h gp. Dramatic expansion of germinal stem cells by ectopically expressed human glial cell line-derived neurotrophic factor in mouse Sertoli cells // Biology of reproduction. 2003. № 4 (69). C. 1303-1307.

344. Jijiwa M., Kawai K., Fukihara J. h gp. GDNF-mediated signaling via RET tyrosine 1062 is essential for maintenance of spermatogonial stem cells // Genes to cells: devoted to molecular & cellular mechanisms. 2008. № 4 (13). C. 365-374.

345. Sun F., Xu Q., Zhao D. h gp. Id4 Marks Spermatogonial Stem Cells in the Mouse Testis // Scientific reports. 2015. (5). C. 17594.

346. Ma K., Chen N., Wang H. h gp. The regulatory role of BMP4 in testicular Sertoli cells of Tibetan sheep // Journal of animal science. 2023. (101).

347. Yang Y., Feng Y., Feng X. h gp. BMP4 Cooperates with Retinoic Acid to Induce the Expression of Differentiation Markers in Cultured Mouse Spermatogonia // Stem cells international. 2016. (2016). C. 9536192.

348. Sada A., Suzuki A., Suzuki H. h gp. The RNA-binding protein NANOS2 is required to maintain murine spermatogonial stem cells // Science. 2009. № 5946 (325). C. 1394-1398.

349. Hobbs R. M., Seandel M., Falciatori I. h gp. Plzf regulates germline progenitor self-renewal by opposing mTORCl // Cell. 2010. № 3 (142). C. 468-479.

350. Filipponi D., Hobbs R. M., Ottolenghi S. h gp. Repression of kit expression by Plzf in germ cells // Molecular and cellular biology. 2007. № 19 (27). C. 6770-6781.

351. Suzuki H., Ahn H. W., Chu T. h gp. SOHLH1 and SOHLH2 coordinate spermatogonial differentiation // Developmental biology. 2012. № 2 (361). C. 301-312.

352. Ballow D., Meistrich M. L., Matzuk M. h gp. Sohlh1 is essential for spermatogonial differentiation // Developmental biology. 2006. № 1 (294). C. 161-167.

353. Toyoda S., Miyazaki T., Miyazaki S. h gp. Sohlh2 affects differentiation of KIT positive oocytes and spermatogonia // Developmental biology. 2009. № 1 (325). C. 238-248.

354. Hao J., Yamamoto M., Richardson T. E. h gp. Sohlh2 knockout mice are malesterile because of degeneration of differentiating type A spermatogonia // Stem cells. 2008. № 6 (26). C. 1587-1597.

355. Beumer T. L., Roepers-Gajadien H. L., Gademan I. S. h gp. Involvement of the D-type cyclins in germ cell proliferation and differentiation in the mouse // Biology of reproduction. 2000. № 6 (63). C. 1893-1898.

356. Burgoyne P. S., Mahadevaiah S. K., Turner J. M. A. The consequences of asynapsis for mammalian meiosis // Nature reviews. Genetics. 2009. № 3 (10). C. 207-216.

357. Handel M. A., Schimenti J. C. Genetics of mammalian meiosis: regulation, dynamics and impact on fertility // Nature reviews. Genetics. 2010. № 2 (11). C. 124-136.

358. Moens P. B., Kolas N. K., Tarsounas M. h gp. The time course and chromosomal localization of recombination-related proteins at meiosis in the mouse are compatible with

models that can resolve the early DNA-DNA interactions without reciprocal recombination // Journal of cell science. 2002. № Pt 8 (115). C. 1611-1622.

359. Miller D. E. Synaptonemal Complex-Deficient Drosophila melanogaster Females Exhibit Rare DSB Repair Events, Recurrent Copy-Number Variation, and an Increased Rate of de Novo Transposable Element Movement // G3 . 2020. № 2 (10). C. 525-537.

360. Schramm S., Fraune J., Naumann R. h gp. A novel mouse synaptonemal complex protein is essential for loading of central element proteins, recombination, and fertility // PLoS genetics. 2011. № 5 (7). C. e1002088.

361. Bohr T., Ashley G., Eggleston E. h gp. Synaptonemal Complex Components Are Required for Meiotic Checkpoint Function in Caenorhabditis elegans // Genetics. 2016. № 3 (204). C. 987-997.

362. Gordon S. G., Kursel L. E., Xu K. h gp. Synaptonemal Complex dimerization regulates chromosome alignment and crossover patterning in meiosis // PLoS genetics. 2021. № 3 (17). C. e1009205.

363. Grishaeva T. M., Bogdanov Y. F. Conservation and variability of synaptonemal complex proteins in phylogenesis of eukaryotes // International journal of evolutionary biology. 2014. (2014). C. 856230.

364. Vries F. A. T. de, Boer E. de, Bosch M. van den h gp. Mouse Sycp1 functions in synaptonemal complex assembly, meiotic recombination, and XY body formation // Genes & development. 2005. № 11 (19). C. 1376-1389.

365. Keeney S., Neale M. J. Initiation of meiotic recombination by formation of DNA double-strand breaks: mechanism and regulation // Biochemical Society transactions. 2006. № Pt 4 (34). C. 523-525.

366. Scherthan H. A bouquet makes ends meet // Nature reviews. Molecular cell biology. 2001. № 8 (2). C. 621-627.

367. Eijpe M., Offenberg H., Jessberger R. h gp. Meiotic cohesin REC8 marks the axial elements of rat synaptonemal complexes before cohesins SMC1beta and SMC3 // The Journal of cell biology. 2003. № 5 (160). C. 657-670.

368. Bollschweiler D., Radu L., Joudeh L. h gp. Molecular architecture of the SYCP3 fibre and its interaction with DNA // Open biology. 2019. № 10 (9). C. 190094.

369. Yang F., De La Fuente R., Leu N. A. h gp. Mouse SYCP2 is required for synaptonemal complex assembly and chromosomal synapsis during male meiosis // The Journal of cell biology. 2006. № 4 (173). C. 497-507.

370. Marcon E., Moens P. B. The evolution of meiosis: recruitment and modification of somatic DNA-repair proteins // BioEssays: news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. 2005. № 8 (27). C. 795-808.

371. Burgoyne P. S., Mahadevaiah S. K., Turner J. M. A. The management of DNA double-strand breaks in mitotic G2, and in mammalian meiosis viewed from a mitotic G2 perspective // BioEssays: news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. 2007. № 10 (29). C. 974-986.