Цитотоксические свойства производных дегидрозингерона и доксорубицина, содержащих фрагмент пиридоксина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Карут Рауда

• Карут Рауда
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Карут Рауда

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Алкалоиды куркумы

1.1.1 Цитостатические и биологические свойства куркумина в экспериментах на клетках человека

1.1.2 Куркумин в клинических исследованиях

1.1.3 Химия и метаболизм куркумина

1.1.4 Взаимосвязь структуры и биологической активности куркумина и его производных

1.2 Дегидрозингерон - структурный аналог куркумина

1.2.1 Антиоксидантная активность дегидрозингерона

1.2.2 Противовоспалительная активность дегидрозингерона

1.2.3 Противоопухолевая активность дегидрозингерона в экспериментах на клетках и на животных

1.2.4 Производные дегидрозингерона и их свойства

1.3 Доксорубицин: общие сведения, механизм действия, стереохимия, применение

1.3.1 Доксорубицин в клинических исследованиях

1.3.2 Механизмы действия антрациклиновых антибиотиков

1.3.3 Поиск аналогов доксорубицина с меньшими побочными эффектами

1.4 Витамин В6

1.4.1 Метаболизм витамина В6 у человека

1.4.2 Антиоксидантная активность витамина В6

1.4.3 Противоопухолевый эффект витамина B6

1.4.4 Клиническое значение

1.4.5 Пиридоксин как структурная основа биоизостерных миметиков прототипов лекарственных соединений

1.5 Заключение по обзору литературы

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Оборудование

2.2 Объекты испытания (исследуемые соединения)

2.3 Клеточные линии и биологические материалы

2.4 Реактивы и расходные материалы

2.5 Синтез и физико-химическая характеристика исследуемых соединений

2.5.1 Аналоги дегидрозингерона

2.5.2 Аналоги Доксорубицина

2.6 Культивирование клеток человека

2.7 Подбор тестируемых концентраций исследуемых соединений

2.8 Методы

2.8.1 Методы оценки цитотоксичности исследуемых соединений

2.8.1.1 Пролиферативные МТТ-тест и MTS-тест

2.8.1.2 Колониеобразующий тест

2.8.1.3 Оценка пролиферации и миграционной активности опухолевых клеток по данным импедансного биосенсора

2.8.1.4 Определение цитотоксичности композиций аналогов дегидрозингерона с известными цитостатиками с использованием МТТ-теста

2.8.2 Методы оценки механизма клеточной гибели

2.8.2.1 Оценка влияния на клеточный цикл опухолевых клеток

2.8.2.2 Обнаружение индукции апоптоза

2.8.2.3 Исследование трансмембранного потенциала митохондрий и внутриклеточного уровня активных форм кислорода

2.8.3 Методы микроскопии

2.8.3.1 Сканирующая электронная микроскопия

2.8.3.2 Конфокальная микроскопия

2.8.4 Оценка мембраноповреждающей активности аналогов дегидрозингерона

2.8.4.1 Оценка трансмембранного потенциала мембран опухолевых клеток

2.8.4.2 Определение микровязкости клеточных мембран

2.8.4.3 Оценка гемолиза эритроцитов крови человека

2.8.5 Оценка влияния соединений на ферментативную активность

2.8.5.1 Определение АТФ-азной активности мембранного Р-гликопротеина

2.8.5.2 Оценка влияния на активность L-глутамат-пируваттрансаминазы

2.8.5.3 Исследование влияния на активность ГАМК-трансаминазы

2.8.5.4 Исследование влияния на активность глутатионпероксидазы

2.8.6 Электрофорез

2.8.6.1 Электрофорез в агарозном геле

2.8.6.2 Оценка генотоксичности с помощью анализа ДНК-комет

2.8.6.3 Оценка степени экспрессии маркеров апоптоза и молекул адгезии методом вестерн-блота

2.8.7 Спектрофотометрия комплексообразования с ДНК

2.8.8 Нейтрализация радикала ABTS

2.8.9 Оценка кинетики полимеризации тубулина

2.8.10 Оценка накопления доксорубицина в опухолевых клетках

2.8.11 Статистическая обработка полученных результатов

3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Исследование биологических свойств структурных аналогов дегидрозингерона, содержащих фрагмент пиридоксина

3.1.1 Синтез, характеристика и первичный скрининг цитотоксичности новых аналогов дегидрозингерона

3.1.2 Цитотоксичность аналогов дегидрозингерона в отношении условно-нормальных и опухолевых клеток

3.1.3 Пролиферация и миграционная активность опухолевых клеток в присутствии аналогов дегидрозингерона

3.1.4 Влияние аналогов дегидрозингерона на клеточный цикл опухолевых клеток

3.1.5 Индукция апоптоза опухолевых клеток аналогами дегидрозингерона

3.1.6 Изменение трансмембранного потенциала митохондрий и индукция АФК в опухолевых клетках

3.1.7 Антиоксидантная активность аналогов дегидрозингерона

3.1.8 Оценка влияния на полимеризацию тубулина

3.1.9 Изменение морфологии опухолевых клеток при обработке аналогами DZG

3.1.10 Оценка влияния структурных аналогов DZG на экспрессию ряда белков в опухолевых клетках

3.1.11 Противоопухолевая активность структурных аналогов DZG в составе композиций с некоторыми цитостатиками

3.1.12 Усиление внутриклеточного накопления доксорубицина

3.1.13 АТФ-азная активность P-гликопротеинов в присутствии аналогов дегидрозингерона

3.1.14 Мембраномодулирующие свойства новых аналогов дегидрозингерона

3.1.14.1 Влияние на трансмембранный потенциал плазматической мембраны

3.1.14.2 Влияние на микровязкость клеточной мембраны

3.1.14.3 Индукция гемолиза эритроцитов крови человека

3.2 Исследование биологических свойств производных доксорубицина, содержащих фрагмент пиридоксина

3.2.1 Синтез и характеристика производных доксорубицина

3.2.2 Оценка противоопухолевой активности производных доксорубицина

3.2.2.1 Метаболический MTS-тест

3.2.2.2 Колониеобразующий тест

3.2.2.3 Антипролиферативная активность по данным импедансного биосенсора

3.2.3 Влияние DOX-2 на клеточный цикл опухолевых клеток

3.2.4 Оценка индукции апоптоза опухолевых клеток

3.2.5 Влияние на трансмембранный потенциал митохондрий

3.2.6 Антиоксидантная активность производных доксорубицина

3.2.7 Внутриклеточное распределение производных доксорубицина

3.2.8 Оценка взаимодействия производных доксорубицина с ДНК

3.2.8.1 Спектрофотометрическая оценка

3.2.8.2 Оценка комплексообразования с помощью электрофореза в геле

3.2.9 ДНК-повреждающая активность производных доксорубицина

3.2.10 Влияние на полимеризацию тубулина

3.2.11 Производные доксорубицина в качестве кофермента в ферментативных реакциях

3.2.11.1 Реакция, катализируемая глутамат-пируват трансаминазой

3.2.11.2 Реакция, катализируемая ГАМК-трансаминазой

3.2.11.3 Реакция, катализируемая глутатионпероксидазой

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Структурные аналоги дегидрозингерона, содержащие фрагмент пиридоксина

4.2 Производные доксорубицина, содержащие фрагмент пиридоксина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитотоксические свойства производных дегидрозингерона и доксорубицина, содержащих фрагмент пиридоксина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Химиотерапевтические препараты являются основой лекарственной терапии онкологических заболеваний. Несмотря на доказанную эффективность, химиотерапия обладает существенными ограничениями: высокой системной токсичностью, отсутствием селективности в отношении опухолевых клеток и формированием лекарственной устойчивости [Amjad et al., 2024]. В настоящее время усилия исследователей сосредоточены на разработке более безопасных и селективных химиотерапевтических препаратов и оптимизации их доставки в опухолевые клетки [Garcia-Oliveira et al., 2021].

Пиридоксин (витамин B6) вовлечен во многие ферментативные реакции в качестве кофактора и является перспективной основой для разработки новых лекарственных средств. Конъюгирование пиридоксина с другими фармакофорами позволило получить гибридные соединения, которые продемонстрировали эффективность в доклинических исследованиях в качестве антибактериальных, антисептических, противовоспалительных и противосудорожных лекарственных средств [Shtyrlin et al., 2019]. В настоящем исследовании этот подход был применен для разработки производных антрациклинового антибиотика доксорубицина, содержащих фрагмент пиридоксина, и структурных аналогов биологически активного дегидрозингерона в качестве перспективных противоопухолевых агентов.

Дегидрозингерон является метаболитом куркумина и также содержится в корневище имбиря аптечного (Zingiber officinale). Это природное соединение обладает противоопухолевыми, противовоспалительными, антималярийными, антибактериальными свойствами и рядом других активностей [Kumar et al., 2022]. Недавние исследования показали, что дегидрозингерон характеризуется лучшей биодоступностью in vivo по сравнению с куркумином и подавляет рост клеток аденокарциномы простаты, привитых иммунодефицитным мышам [Mapoung et al., 2020]. Несмотря на то, что дегидрозингерон и куркумин недостаточно эффективны для применения в монотерапии онкологических заболеваний, получение и

исследование их структурных аналогов представляется весьма перспективным [Chibber et al., 2020].

Доксорубицин в настоящее время, по-прежнему, активно используется в химиотерапии при лечении опухолей молочной железы, легкого, нейробластом, а также лимфом и лейкозов [Sohail et al., 2021]. Доксорубицин интеркалирует в ДНК, подавляет ее репликацию и вызывает апоптоз опухолевых клеток. Однако доксорубицин характеризуется низкой селективностью действия, подавляет пролиферацию клеток крови, кардиотоксичен и вызывает алопецию, что ограничивает его клиническое применение [Zanden van der et al., 2021].

В настоящем диссертационном исследовании фрагмент пиридоксина использован для модификации структуры доксорубицина и дегидрозингерона с целью преодоления приведенных выше ограничений этих препаратов и получения новых, более эффективных и безопасных кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства.

Цели и задачи исследования

Целью исследования явилась характеристика цитотоксических свойств новых производных доксорубицина и структурных аналогов дегидрозингерона, содержащих фрагмент пиридоксина.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. цитотоксическую активность и селективность аналогов дегидрозингерона и их композиций с цитостатиками (доксорубицином, винбластином, паклитакселом) в отношении опухолевых клеток человека;

2. Исследовать мембраноповреждующую активность аналогов дегидрозингерона, их влияние на индукцию апоптоза, мембранный потенциал митохондрий и внутриклеточное содержание активных форм кислорода;

3. Оценить цитотоксическую активность и селективность производных доксорубицина, содержащих фрагмент пиридоксина, в отношении опухолевых клеток человека;

4. Установить внутриклеточную локализацию производных доксорубицина, их влияние на активность пиридоксальзависимых ферментов и способность к интеркалированию в ДНК и индуцированию апоптоза.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые были изучены цитотоксические свойства производных доксорубицина и аналогов дегидрозингерона, содержащих фрагмент пиридоксина, в экспериментах на опухолевых и условно-нормальных клетках, установлен профиль цитотоксичности и безопасности, получены количественные данные о цитотоксических концентрациях и индексах селективности.

Впервые показано, что дегидрозингерон и его структурные аналоги DZG-1 и DZG-2, содержащие фрагмент пиридоксина, обладают мембраномодулирующей активностью, изменяют трансмембранный потенциал и микровязкость цитоплазматической мембраны клеток человека, способствуя внутриклеточному накоплению цитостатиков. Выявленный in vitro синергетический эффект позволил предложить схемы комбинирования DZG-1 и DZG-2 с доксорубицином и винбластином для усиления их цитотоксической активности.

Установлено, что цитотоксическое действие аналогов дегидрозингерона DZG-1 и DZG-2 in vitro сопровождается генерацией активных форм кислорода в опухолевых клетках и снижением трансмембранного потенциала митохондрий, что способствует запуску апоптоза преимущественно по митохондриальному пути.

Для новых производных доксорубицина DOX-1 и DOX-2, содержащих фрагмент пиридоксина, установлено, что в отличие от доксорубицина, эти соединения не проникают в ядра опухолевых клеток и не взаимодействуют с ДНК, но активируют преимущественно митохондриальный путь апоптоза. Показано, что природа линкера между молекулой доксорубицина и фрагментом пиридоксина влияет на избирательность цитотоксического действия соединений.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования демонстрируют перспективность потенциального использования новых производных доксорубицина и структурных аналогов дегидрозингерона с фрагментом пиридоксина в качестве альтернативы или дополнения стандартной химиотерапии. Предложенные соединения являются

перспективными кандидатами для проведения доклинических исследований эффективности и безопасности на животных с привитыми опухолями. В ходе исследовательской работы выявлен более безопасный для нормальных клеток человека, по сравнению с исходным доксорубицином, конъюгат доксорубицина с пиридоксином фОХ-2), использование которого в комбинированной химиотерапии может привести к снижению токсических эффектов. Новые структурные аналоги дегидрозингерона, содержащие фрагмент пиридоксина и DZG-2,

предложены в качестве адъювантов стандартной химиотерапии доксорубицином и винбластином. На основе полученных результатов предложены подходы к разработке нового поколения противоопухолевых препаратов.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнено на модельных опухолевых клеточных линиях человека, а также на нормальных клетках человека с использованием методов оценки жизнеспособности клеток: MTT/MTS-тест, клоногенный тест, оценка индукции апоптоза и распределения клеток по фазам клеточного цикла, оценка миграционной активности клеток и внутриклеточного содержания активных форм кислорода, оценка трансмембранного потенциала плазмалеммы и митохондрий. В работе также применены: электрофорез в геле, вестерн-блот, конфокальная микроскопия, метод оценки генотоксичности с помощью ДНК-комет.

Положения, выносимые на защиту:

1. Структурные аналоги дегидрозингерона, содержащие фрагмент пиридоксина, обладают мембраноповреждающей активностью и усиливают внутриклеточное накопление и цитотоксичность доксорубицина и винбластина для опухолевых клеток.

2. Конъюгат доксорубицина и пиридоксина, в котором линкер содержит алкенильную и амидную группы, оказывает избирательное цитотоксическое действие на опухолевые клетки, по сравнению с доксорубицином менее токсичен для условно-нормальных клеток человека и не является интеркалятором ДНК.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты исследования были представлены в виде устных докладов на следующих научных конференциях: на научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2019) и на ежегодной научной конференции студентов и аспирантов КФУ (Казань, 2023). По результатам исследования было опубликовано 8 тезисов и 2 статьи в сборниках тезисов докладов на международных и российских научных конференциях, таких как: Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2019 и 2020); VI съезд биохимиков России; IX Российский симпозиум «Белки и пептиды» (Сочи, 2019); Международная научно-практическая конференция «Современные проблемы химии, технологии и фармации» (Чебоксары, 2020); объединенный научный форум физиологов, биохимиков и молекулярных биологов (Сочи, 2021); 5-я Российская конференция по медицинской химии с международным участием «МедХим-Россия 2021» (Волгоград, 2021); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Фундаментальные и прикладные исследования по приоритетным направлениям биоэкологии и биотехнологии» (Ульяновск, 2022); Международная конференция по химии «Байкальские чтения-2023» (Иркутск, 2023); I междисциплинарная всероссийская молодежная научная школа-конференция с международным участием «Молекулярный дизайн биологически активных веществ. Биохимические и медицинские аспекты» (Казань, 2023); региональная конференция Американского химического общества (ОАЭ, 2024).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, входящих в перечень ВАК, международные базы данных и системы цитирования Scopus или Web of Science, 10 публикаций в иных научных изданиях.

Место выполнения работы и личный вклад диссертанта

Работа выполнена в НОЦ фармацевтики ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (2019-2024). Автор принимала

непосредственное участие в планировании диссертационного исследования, осуществляла экспериментальную и аналитическую часть работы. Автором проведен обзор отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, сбор, обработка и анализ полученных результатов с формулировкой выводов. Под руководством научного консультанта д.х.н. Штырлина Ю.Г. осуществлен дизайн производных доксорубицина и аналогов дегидрозингерона, а также на основе химической структуры предложены вероятные мишени действия исследуемых соединений в клетке. Синтез и физико-химическая характеристика соединений проведены с.н.с. Пугачевым М.В. и с.н.с. Павельевым Р.С. Под руководством к.б.н. Бондарь О.В. автором проводились исследования биологических эффектов полученных соединений.

Связь работы с базовыми научными программами

Данная работа была поддержана грантами РФФИ 20-33-70175 «Фундаментальные основы разработки высокоэффективных противоопухолевых средств на основе витамина В6 для терапии опухолей с множественной лекарственной устойчивостью» (2019-2020), субсидиями, выделенными Казанскому федеральному университету для выполнения проектной части государственного задания в сфере научной деятельности, № 0671-2020-0053 (2021-2022) и № FZSM-2023-0010 (2023-2024).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Текст диссертации занимает 203 страницы и содержит 54 рисунка и 15 таблиц. В списке литературы приведены 216 библиографических источника.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Алкалоиды куркумы

История куркумы насчитывает более 5000 лет. Куркума, полученная из корневища растения Curcuma longa, веками использовалась людьми Индийского субконтинента без каких-либо известных побочных эффектов не только в качестве компонента пищи, но и для лечения самых разнообразных болезней [Коденцова et al., 2022]. Куркума содержит широкий спектр фитохимических веществ, в том числе куркумин, деметоксикуркумин, бисдеметоксикуркумин, зингиберен, куркуменол, куркумол, эвгенол, тетрагидрокуркумин, триэтилкуркумин, турмерин, турмероны и турмеронолы [Bates, 2019].

Куркумин — это фитохимическое вещество, придающее куркуме желтый цвет, и в настоящее время признано, что оно отвечает за большинство терапевтических эффектов. Подсчитано, что 2-5% куркумы составляет куркумин [Соколова et al., 2016]. Куркумин был впервые выделен из куркумы в 1815 году, а в 1910 году его структура была определена как диферулоилметан. Большинство доступных в настоящее время препаратов куркумина содержат примерно 77% диферулоилметана, 18% деметоксикуркумина и 5% бисдеметоксикуркумина. Куркумин гидрофобен по своей природе и хорошо растворим в диметилсульфоксиде, ацетоне, этаноле и маслах [Кушнир et al., 2020]. Куркумин имеет максимумы поглощения около 420 нм. При воздействии кислых условий цвет куркумина меняется с желтого на темно-красный [Skiba et al., 2018].

1.1.1 Цитостатические и биологические свойства куркумина в экспериментах на клетках человека

Куркумин и его производные привлекли огромное внимание в последние два десятилетия благодаря их биофункциональным свойствам, таким как противоопухолевая, антиоксидантная и противовоспалительная активность [Nagahama et al., 2016]. Эти свойства связаны с ключевыми элементами структуры куркумина [Aggarwal et al., 2014]. Поэтому множество научных исследований были посвящены выявлению взаимосвязей между структурой и активностью

(Structure-Activity Relationship, SAR) куркумина в попытке улучшить его физико-химические и биологические свойства. Это особенно актуально в свете важности проблемы онкологии, как одной из основных причин смерти, и поисков более эффективных и менее токсичных противоопухолевых препаратов [Gupta et al., 2013]. Несколько исследований подтвердили цитотоксическую активность куркумина в отношении опухолевых клеток молочной железы, легких, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, клеток рака простаты и опухолей головного мозга [Осикбаева et al., 2019].

Механизм цитотоксического действия куркумина сложен и включает регуляцию экспрессии факторов транскрипции и сигнальных молекул. Куркумин подавляет активацию NF-kB, что приводит к подавлению многих регулируемых NF-kB генов, участвующих в воспалении, клеточной пролиферации и выживании клеток [Kunnumakkara et al., 2017].

Поскольку куркумин нейтрализует свободные радикалы, куркумин также может ингибировать начальную стадию канцерогенеза - повреждение ДНК УФ-излучением или активными формами кислорода (АФК) [Aggarwal et al., 2003]. Куркумин селективно индуцирует апоптоз в опухолевых клетках в фазе G2 посредством повышения экспрессии p53, p16, Bax, Bad, Bim и подавления экспрессии Cyclin D1, Cyclin E, Bcl-2, Bcl-xL, pAkt, mTOR [Lee et al., 2011; Ramya et al., 2017]. Куркумин может приводить к коллапсу трансмембранного потенциала митохондрий, что означает, что апоптоз, вызванный куркумином, связан с воздействием на митохондрии [Wang et al., 2009]. Куркумин также индуцирует аутофагическую гибель клеток путем ингибирования пути киназы Akt/mTOR/p70S6 и ингибирования пути ERK1/2 и подавляет ангиогенез и метастазирование [Lin et al., 2009].

Несколько исследований продемонстрировали, что куркумин обладает синергетическим противоопухолевым действием с доксорубицином [Wang et al., 2015] и винбластином [Limtrakul et al., 2007]. Одним из возможных объяснений этого синергизма является воздействие куркумина на биологические мембраны. Сан и соавторы показали, что куркумин не только истончает липидный бислой, но

и может снижать его эластичность. Авторы также обнаружили, что куркумин взаимодействует с модельными мембранами в двух режимах: поверхностно-ассоциированном режиме при низких концентрациях и трансмембранном режиме при более высоких концентрациях [Sun et al., 2008]. Последующие исследования показали, что куркумин глубоко проникает в бислой мембраны, закрепляясь водородными связями с фосфатными группами липидов, подобно поведению холестерина [Barry et al., 2009]. Многочисленные исследования подтвердили, что куркумин ассоциируется с клеточными мембранами и накапливается в них, образуя высокоупорядоченные олигомерные структуры, вызывая значительные изменения текучести липидного бислоя, потенциально охватывая и истончая его [Duda et al., 2020; Morâo et al., 2019]. Эти эффекты куркумина на физические свойства мембраны могут объяснять его широкое и неспецифическое воздействие на различные мембранные белки. Более того, предполагается, что куркумин регулирует функцию мембранных белков не только путем изменения свойств мембраны, но и посредством прямого взаимодействия с этими белками. Например, было показано, что куркумин сшивает полипептиды CFTR и активирует как дикие, так и мутантные АТФ-связывающие хлорные каналы CFTR [Zhang et al., 2014]. В случае калиевого канала hERG куркумин проявляет эффект блокирования пор [Choi et al., 2013]. В эксперименте с линией клеток карциномы шейки матки человека с множественной лекарственной устойчивостью KB-V1 куркумин значительно снижает экспрессию P-гликопротеина (P-gp) и напрямую взаимодействует с активным центром транспортера [Limtrakul et al., 2007]. Однако в некоторых опухолевых клетках наблюдалась резистентность к куркумину, при этом отток куркумина через транспортеры ABC был идентифицирован как фактор, способствующий развитию резистентности. В клетках опухоли молочной железы с множественной лекарственной устойчивостью MCF-7/ADR, которые сверхэкспрессируют P-gp, куркумин значительно усиливает клеточное накопление родамина-123 в зависимости от концентрации, что указывает на существенное влияние куркумина на активность P-gp [Cho et al., 2012].

1.1.2 Куркумин в клинических исследованиях

Куркумин не является лекарственным средством и по реестру лекарственных средств России (ГРЛС) относится к биологически активным добавкам (БАДам).

Не было выявлено ни одного исследования, показывающего, что куркумин оказывает клинически значимое действие на пациентов с опухолями, такое как повышение качества жизни или продление жизни. Поэтому в настоящее время нет прочной научной основы для использования куркумина у пациентов с опухолями [КИоБгау! ег а!., 2024].

Куркумин показал определенные клинические эффекты для пациентов с преддиабетом и диабетом [Иоёае1 ег а1., 2019; ОБкоше ег а!., 2019; Уап§ ег а!., 2021]. Ежедневный прием 1500 мг куркумина оказал положительное влияние на снижение уровня глюкозы в крови натощак и массы тела у пациентов с диабетом 2 типа, однако это исследование включало только 50 пациентов [Иоёае1 ег а1., 2019].

Клинические данные также представлены у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона [Иапа1 ег а1., 2006; Иавва^аёеИ ег а1., 2020; ИоИ ег а1., 2005]. Было обнаружено, что куркумин облегчает симптомы язвенного колита у пациентов при использовании один раз в день (доза 2 г) в течение шести месяцев [Иапа1 ег а!., 2006]. Применение куркумина дважды в день (550 мг) в течение двух месяцев позволило снизить количество сопутствующих лекарств, применяемых у пациентов с болезнью Крона [НоИ ег а!., 2005].

Применение куркумина также позволило улучшить функциональное состояние печени при неалкогольной жировой болезни печени при ежедневном использовании (70 мг/кг) в течение 8 недель [ЯаЬташ ег а!., 2016].

Прием добавки с наномицеллярным куркумином (80 мг/день) в течение 12 недель значительно улучшил уровень триглицеридов в сыворотке у пациентов с метаболическим синдромом [Ба1еш ег а!., 2021].

Несмотря на все перечисленные преимущества, применение куркумина ограничено из-за его низкой химической стабильности и низкой растворимости в

воде, что приводит к низкой биодоступности при пероральном приеме [Tomeh et al., 2019]. Еще одним препятствием является низкая эффективность доставки куркумина в цитозоль клетки, из-за гидрофобности молекула куркумина имеет тенденцию накапливаться в фазе клеточной мембраны и связываться с ацильными цепями липидов мембраны с помощью водородных связей и гидрофобных взаимодействий, что приводит к низкой доступности куркумина в цитоплазме [Tsukamoto et al., 2014]. Для преодоления этих препятствий и улучшения общей противоопухолевой активности куркумина было предложено несколько структурных модификаций с целью повышения селективной токсичности к определенным опухолевым клеткам [Koo et al., 2015], увеличения биодоступности или улучшения стабильности [Gupta et al., 2018]. Еще одним подходом является использование различных систем доставки для улучшения физико-химических свойств куркумина и его противоопухолевой активности [Утц et al., 2018].

1.1.3 Химия и метаболизм куркумина

Растущие знания о сложной метаболической судьбе куркумина находятся на том этапе, когда большая часть предыдущих исследований фармакокинетики является неполной и устаревшей [Dei Cas et al., 2019]. Большинство исследований куркумина, в которых наблюдались значимые биологические эффекты, произошли в результате введения высоких доз куркумина к клеткам в культуре (in vitro) или у грызунов [Heger et al., 2014]. К сожалению, эти результаты имеют незначительное значение для практического применения куркумина у людейна людях, поскольку люди демонстрируют в 4-16 раз большую интенсивность метаболизма фазы II (конъюгация с глюкуронидом и сульфатом), чем грызуны [Heger et al., 2014].

Куркумин является высокореактивным соединением из-за его уникальной молекулярной структуры [Tsuda, 2018]. Куркумин чувствителен к видимому и ультрафиолетовому излучению, при распаде образует ряд соединений, наиболее значимыми конечными продуктами распада куркумина являются ванилин и феруловая кислота [Tsuda, 2018]. Неконтролируемое по времени и интенсивности воздействие света привело к ненадежным исследованиям куркумина. Поэтому при

изучении куркумина необходимо проявлять большую осторожность, чтобы избежать воздействия света [Tsuda, 2018]. Куркумин нестабилен в водных растворах при pH > 6,5 при 37 °C из-за реакции автоокисления, в результате которой образуются продукты разложения, в частности ванилин и феруловая кислота. Куркумин также может быть окислен свободными радикалами и оксирадикалами с образованием различных продуктов окисления, что объясняет некоторые из хорошо известных антиоксидантных свойств куркумина [Schneider et al., 2015].

Куркумин является жирорастворимым и практически не растворяется в водных растворах с pH выше 6, так как кислая среда усиливает самоокисление [Lestari et al., 2014]. Таким образом, исследования фармакокинетики с использованием куркумина в виде фармсубстанции без лекарственной формы непреднамеренно увеличивают деградацию куркумина за счет самоокисления до того, как он будет абсорбирован [Соловьева et al., 2018]. Тем не менее, эпидемиологические данные об использовании куркумы в качестве пищевой добавки показали значительную пользу для здоровья от ежедневного длительного приема куркумина в низких дозах в рамках традиционной пищевой практики [Yeung et al., 2019]. Диетические методы, разработанные на протяжении веков, включающие нагревание куркумы в масле, а затем смешивание с пищей во время еды, могут помочь ее биодоступности [Yeung et al., 2019].

В желудочно-кишечном тракте куркумин прочно связывается со слизью, еще больше замедляя абсорбцию эпителиальными клетками и подвергая куркумин самоокислению и окислительной деградации, далее после транспортировки в эпителиальные клетки происходит обширная биотрансформация куркумина [Heger et al., 2014]. Фаза I метаболизма (в основном восстановление) представляет собой основное преобразование куркуминоидов в организме человека с образованием дигидрокуркумина, тетрагидрокуркумина, гексагидрокуркумина и октагидрокуркумина. Каждая из этих форм, а также куркумин затем подвергаются конъюгации фазы II с глюкуронидом, сульфатом и глутатионом [Соловьева et al., 2018]. Куркумин и его метаболиты впоследствии выводятся в просвет кишечника

для выведения через дефекацию, что характерно для большинства перорально принимаемых куркуминов [Heger et al., 2014].

Абсорбированные соединения куркумина дополнительно метаболизируются гепатоцитами и микробиомом кишечника, превращаясь в восстановленные и конъюгированные формы для оттока в желчь, при этом незначительные количества поступают в кровоток [Dei Cas et al., 2019]. Попадая в кровоток, куркумин и его метаболиты прочно связываются с белками, в основном с альбумином. На рисунке 1 [Kotha et al., 2019] показаны основные продукты метаболизма и деградации куркумина.

В следующей главе обсуждается взаимосвязь между структурой и биологической активностью куркумина и его производных с целью найти подходы к улучшению биодоступности и противоопухолевой активности куркуминоидов.

Рисунок 1 - Основные продукты метаболизма и деградации куркумина

[адаптировано из Kotha et al., 2019]

1.1.4 Взаимосвязь структуры и биологической активности куркумина и его производных

Модификация химической структуры влияет не только на связывание с рецептором и фармакологическую активность молекулы лекарственного средства, но также изменяет её фармакокинетику и физико-химические свойства [Ak et al., 2008]. Определение основных фармакофоров в молекуле лекарственного средства требует глубокого изучения её природных и синтетических аналогов [Fan et al., 2013]. Химическая структура куркумина изображена на рисунке 2А [Tomeh et al., 2019]. Как видно, куркумин состоит из двух фенильных колец, замещенных гидроксильными и метоксильными группами и соединенных семиуглеродным кето-енольным линкером (С7). Хотя куркумин имеет природное происхождение, его производные обычно получают путем химической реакции между арилальдегидами и ацетилацетоном. Этот метод может дать несколько химических аналогов, таких как соединения с алкильными заместителями на среднем углероде линкера (фрагмент C7) [Tomeh et al., 2019]. SAR-исследование производных куркумина показывает, что присутствие копланарной группы доноров водорода и р-дикетоновой части имеет важное значение для антиандрогенной активности при лечении опухоли предстательной железы [Antony et al., 2008]. В результате введения метильной группы в положения С2 и С6 был получен диметилкуркумин (ASC-J9) (рисунок 2Б). Диметилкуркумин (ASC-J9) проявлял эффект стерических затруднений в отношении метаболизирующих ферментов, таких как алкогольдегидрогеназа, медленнее метаболизировалось и продемонстрировал значительно более высокую активность, чем куркумин, в ингибировании пролиферации и инвазии клеток опухоли предстательной железы как in vitro, так и in vivo [Douglass et al., 2015].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карут Рауда, 2025 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Авакумов, В. М. Эффект пиридитола на метаболизм некоторых лекарств [Text] / В. М. Авакумов, М. А. Ковлер // Фарм. и Токсикол. - 1980. -V.3(43). - P.417-421.

2. Алексеева, А. С. Поведение липофильных конъюгатов доксорубицина в липидном бислое липосом [Text] / А. С. Алексеева, А. О. Чугунов, П. Е. Волынский, Н. Р. Онищенко, Ю. Г. Молотковский, Р. Г. Ефремов, И. А. Болдырев, Е. Л. Водовозова // Биоорганическая химия. - 2019. - V.45(1). -P.103-111.

3. Андреев, Д. А. Роль доксорубицина в формировании кардиотоксичности [Text] / Д. А. Андреев, Е. И. Балакин, А. С. Самойлов, В. И. Пустовойт // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2024. - V.13(1). -P.190-199.

4. Гасанова, Г.Д. Фенолсодержащие основания манниха: синтез и биологическая активность [Text] / Г.Д. Гасанова // Вестник Башкирского государственного педагогического университета им. М. Акмуллы. - 2021. -V.2(59). - P.45-53.

5. Деженкова, Л. Г. Антрациклиновые антибиотики и их производные -ингибиторы топоизомеразы I [Text] / Л. Г. Деженкова, А. Н. Тевяшова, Е. Н. Олсуфьева, И. Д. Трещалин, Е. Н. Олсуфьева, И. Д. Трещалин, А. А.Штиль, М. Н. Преображенская // Биоорганическая химия. - 2008. - V.34(3). - P.430-432.

6. Жукова, О. В. Синтез полимерного производного доксорубицина и его оценка метоами ик- и уф-спектроскопии [Text] / О. В. Жукова, С. А. Булгакова // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - V.48(12). - P.46-50.

7. Загубная, О. А. Молекулярные механизмы, лежащие в основе терапевтического действия витамина B6 [Text] / О. А. Загубная, Я. Р. Нарциссов // Фармация и фармакология. - 2022. - V.10(6). - P.500-514.

8. Иванова, Г. Т. Протективный эффект ингибитора SGTL2 на сосуды крыс на модели доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности [Text] / Г. Т.

Иванова, О. Н. Береснева, С. В. Оковитый, А. Н. Куликов // Интегративная физиология.- 2023. - V.1. - P.175.

9. Калинин, Р.Е. Изучение молекулярных механизмов эндотелиальной дисфункции in vitro [Text] / Р.Е. Калинин, И.А. Сучков, Н.В. Короткова, Н.Д. Мжаванадзе // Гены и клетки. - 2019. - V.14(1). - P.22-23.

10. Кароматов, И. Д. Имбирь при лечении и профилактике нервных и психических заболеваний [Text] / И. Д. Кароматов, Н. А. Жалилов // Биология и интегративная медицина. - 2019. - V.1(29). - P.142-150.

11. Ковлер, M. A. Синтез и нейрофармакологическая активность дисульфидных производных пиридоксина [Text] / M. A. Ковлер, A. Л. Караев, M.

B. Балякина, З. Н. Жукова, В. M. Авакумов, В. И. Гунар // Хим. - Фарм. Журн. -1988. - V.10(22). - P.1185-1187.

12. Коденцова, В.М. Адекватные и клинически эффективные уровни потребления куркумина [Text] / В.М. Коденцова, Д.В. Рисник, В.А. Саркисян, Ю.В. Фролова // Вопросы питания. - 2022. - V.91(5). - P.6-15.

13. Кушнир, Т. И. Терапевтический потенциал куркумина для лечения мультиформной глиобластомы [Text] / Т. И. Кушнир, Н. Е. Арноцкая, И. А. Кудрявцев, В. Е. Шевченко // Успехи молекулярной онкологии. - 2020. - V. 7(1). -P.8-16.

14. Нгуен, Т. Н. Т. Синтез и противоопухолевая активность новых алкенилпроизводных пиридоксина, содержащих фрагмент куркумина [Text] / Т. Н. Т. Нгуен, Р. С. Павельев, А. А. Зиганшина // Бутлеровские сообщения. - 2017. -V.4(50). - P.35-44.

15. Осикбаева, С. О. Противоопухолевое действие куркумина и карнозоловой кислоты [Text] / С. О. Осикбаева, Т. Г. Гончарова, М. Г. Оразгалиева // Онкология и радиология Казахстана. - 2019. - V.4(54). - P. 45-50.

16. Пищугин, Ф. В. Кинетика и механизм конденсации пиридоксаля с аминокислотами в различных средах [Text] / Ф. В. Пищугин, Ч. К. Шапакова, С.

C. Дерепаска, А. В. Лецкевич // Известия Национальной Академии наук Кыргызской Республики. - 2023. - V.S7. - P.75-79.

17. Подъячева, Е. Ю. Оценка кардиопротективного действия различных режимов внутривенного введения никотинамид рибозида при развитии доксорубицин-индуцированой кардиомиопатии [Text] / Е. Ю. Подъячева, М. С. Данильчук, Н. Ю. Семенова, Д. В. Мухаметдинова // Актуальные проблемы биомедицины.- 2023. - V.1. - P.108-110.

18. Пугачев, М. В. Синтез и противоопухолевая активность моноалкенилпроизводных пиридоксина [Text] / М. В. Пугачев, Р. С. Павельев, Т. Н. Т. Нгуен, А. Г. Иксанова, Ю. Г.Штырлин // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2016. - V.2. - P.532-536.

19. Путилина, М.В. Применение высокодозных форм витаминов группы B у коморбидных пациентов [Text] / М.В. Путилина, О.А. Громова, Г.А. Червякова, Н.В. Теплова, Д.В. Гришин // Нервные болезни. - 2020. - V.3. - P.44-51.

20. Рахимова, Д.Ф. Биоактивность витамина B6 и его производных (краткий обзор зарубежных публикаций) [Text] / Д.Ф. Рахимова // Вестник Казанского технологического университета. - 2012. - V.15(16). - P.181-183.

21. Скворцова, А.В. Биохимические основы применения витамина В6 [Text] / А.В. Скворцова // Scientist. - 2023. - V.1(23). - P.183-188.

22. Соколова, Ю.Д. Исследование структуры куркумина спектральными методами [Text] / Ю.Д. Соколова, П.Н. Челнакова, Е.В. Коновалов // Universum: химия и биология. - 2016. - V.12(30). - P.12.

23. Соловьёва, Н.Л. Биодоступность куркумина и методы ее повышения (обзор) [Text] / Н.Л. Соловьёва, М.С. Сокуренко, О.А. Зырянов // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - V.3. - P.46-53.

24. Ткачева, Н. Согревающие продукты для борьбы с холодом, стрессом и депрессией [Text] / Н. Ткачева, Т. Елисеев // Журнал здорового питания и диетологии. - 2021. - V.4(18). - P.45-50.

25. Тризна, Е.Ю. Практикум по генетическим основам устойчивости к антибактериальным препаратам. Учебно-методическое пособие [Text] / Е.Ю.

Тризна, Д.Р. Яруллина, А.Р. Каюмов // Казань: Издательство Казанского университета. - 2020. - P. 44.

26. Утц, С.Р. Применение куркумина в дерматологии [Text] / С.Р. Утц, Е.Е. Тальникова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2016. - V.12(3). -P.484-487.

27. Чаулин, А.М. Кардиопротективные стратегии при доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности: настоящее и перспективы [Text] / А.М. Чаулин, Д.В. Дупляков // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2022. -V.18(1). - P.103-112.

28. Чистякова, П. А. Гетерогенно-каталитическое получение зингерона и дегидрозингерона [Text] / П. А. Чистякова, А. В. Чистяков, М. В. Цодиков // Нефтехимия. - 2020. - V.5(60). - P.693-700.

29. Шендрик, Л. М. Применение витаминов группы B в комплексном лечении больныхс заболеваниями органов пищеварения [Text] / Л.М. Шендрик, И.А. Васильева, А.Н. Коваленко, Н.В. Чалый // Гастроентеролопя. - 2017. -V.51(1). - P.73-78.

30. Штырлин, Ю. Г. Химия пиридоксина в разработке лекарственных средств [Text] / Ю. Г. Штырлин, А. С. Петухов, А. Д. Стрельник // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2019. - V.5. - P.911-945.

1) Abosamak, N. R. et al. Vitamin B6 (Pyridoxine). [Text] / N. R. Abosamak, V. Gupta. Treasure Island (FL)2023.

2) Aggarwal, B. B. et al. Curcumin differs from tetrahydrocurcumin for molecular targets, signaling pathways and cellular responses [Text] / B. B. Aggarwal, L. Deb, S. Prasad // Molecules. - 2014. - V.20. - P.185-205.

3) Aggarwal, B. B. et al. Anticancer potential of curcumin: preclinical and clinical studies. [Text] / B. B. Aggarwal, A. Kumar, A. C. Bharti // Anticancer Res. -2003. - V.23. - P.363-398.

4) Agrawal, P. et al. NeuroPIpred: a tool to predict, design and scan insect neuropeptides [Text] / P. Agrawal, S. Kumar, A. Singh, G. P. S. Raghava, I. K. Singh // Sci. Rep. - 2019. - V.9. - P.5129.

5) Ak, T. et al. Antioxidant and radical scavenging properties of curcumin. [Text] / T. Ak, I. Gül?m // Chem. Biol. Interact. - 2008. - V.174. - P.27-37.

6) Alam Khan, S. et al. Structural modification and strategies for the enhanced doxorubicin drug delivery. [Text] / S. Alam Khan, M. Jawaid Akhtar // Bioorg. Chem.

- 2022. - V.120. - P.105599.

7) Aldossary, S. A. Review on pharmacology of cisplatin: clinical use, toxicity and mechanism of resistance of cisplatin [Text] / S. A. Aldossary // Biomed. Pharmacol. J. - 2019. - V.12. - P.7-15.

8) Alibeiki, F. et al. Potent anti-cancer effects of less polar Curcumin analogues on gastric adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma cells [Text] / F. Alibeiki, N. Jafari, M. Karimi, H. Peeri Dogaheh // Sci. Rep. - 2017. - V.7. - P.2559.

9) Alizadeh, J. et al. Ceramides and ceramide synthases in cancer: Focus on apoptosis and autophagy. [Text] / J. Alizadeh, S. C. da Silva Rosa, X. Weng, J. Jacobs, S. Lorzadeh, A. Ravandi, R. Vitorino, S. Pecic, A. Zivkovic, H. Stark, S. Shojaei, S. Ghavami // Eur. J. Cell Biol. - 2023. - V.102. - P.151337.

10) Alstrup, T. et al. Isolation of Adipose Tissue-Derived Stem Cells: Enzymatic Digestion in Combination with Mechanical Distortion to Increase Adipose Tissue-Derived Stem Cell Yield from Human Aspirated Fat. [Text] / T. Alstrup, M. Eijken, A. B. Bohn, B. M0ller, T. E. Damsgaard // Curr. Protoc. Stem Cell Biol. - 2019.

- V.48. - P.e68.

11) Ameziane-El-Hassani, R. et al. Detection of intracellular reactive oxygen species (CM-H2DCFDA) [Text] / R. Ameziane-El-Hassani, C. Dupuy // Bio-protocol. -2013. - V.3. - P.e313-e313.

12) Antony, B. et al. A Pilot Cross-Over Study to Evaluate Human Oral Bioavailability of BCM-95CG (Biocurcumax), A Novel Bioenhanced Preparation of Curcumin. [Text] / B. Antony, B. Merina, V. S. Iyer, N. Judy, K. Lennertz, S. Joyal // Indian J. Pharm. Sci. - 2008. - V.70. - P.445-449.

13) Arcamone, F. et al. Adriamycin, 14-hydroxydaimomycin, a new antitumor antibiotic from S. Peucetius var. caesius [Text] / F. Arcamone, G. Cassinelli, G. Fantini, A. Grein, P. Orezzi, C. Pol, C. Spalla // Biotechnol. Bioeng. - 1969. - V.11. - P.1101-

14) Arcamone, F. et al. Structure and physicochemical properties of adriamycin (doxorubicin) [Text] / F. Arcamone, G. Cassinelli, G. Franceschi, S. Penco, C. Pol, S. Redaelli, A. Selva // International Symposium on Adriamycin: Milan, 9th-10th September, 1971. Springer1972. - P. 9-22.

15) Arjomandi, O. K. et al. Preparation, characterization and in vitro biological evaluation of novel curcumin derivatives as cytotoxic and apoptosis-inducing agents [Text] / O. K. Arjomandi, S. Almasi, L. Hosseinzadeh, M. Kavoosi, H. Adibi // AntiCancer Agents Med. Chem. (Formerly Curr. Med. Chem. Agents). - 2021. - V.21. -P.1309-1322.

16) Asher, G. N. et al. Randomized Pharmacokinetic Crossover Study Comparing 2 Curcumin Preparations in Plasma and Rectal Tissue of Healthy Human Volunteers. [Text] / G. N. Asher, Y. Xie, R. Moaddel, M. Sanghvi, K. S. S. Dossou, A. D. M. Kashuba, R. S. Sandler, R. L. Hawke // J. Clin. Pharmacol. - 2017. - V.57. -P.185-193.

17) Azqueta, A. et al. The use of the comet assay for the evaluation of the genotoxicity of nanomaterials [Text] / A. Azqueta, M. Dusinska // Front. Genet. - 2015. - V.6.

18) Barry, J. et al. Determining the effects of lipophilic drugs on membrane structure by solid-state NMR spectroscopy: the case of the antioxidant curcumin. [Text] / J. Barry, M. Fritz, J. R. Brender, P. E. S. Smith, D.-K. Lee, A. Ramamoorthy // J. Am. Chem. Soc. - 2009. - V.131. - P.4490-4498.

19) Bateni, Z. et al. The effects of nano-curcumin supplementation on glycemic control, blood pressure, lipid profile, and insulin resistance in patients with the metabolic syndrome: A randomized, double-blind clinical trial. [Text] / Z. Bateni, H. R. Rahimi, M. Hedayati, S. Afsharian, R. Goudarzi, G. Sohrab // Phytother. Res. - 2021. -V.35. - P.3945-3953.

20) Bates, J. Oilseeds, spices, fruits and flavour in the Indus Civilisation [Text] / J. Bates // J. Archaeol. Sci. Reports. - 2019. - V.24. - P.879-887.

21) Begum, F. et al. Dehydrozingerone promotes healing of diabetic foot ulcers:

a molecular insight [Text] / F. Begum, S. Manandhar, G. Kumar, R. Keni, R. Sankhe, P. C. Gurram, F. Beegum, M. S. Teja, K. Nandakumar, R. R. Shenoy // J. Cell Commun. Signal. - 2023. - V.17. - P.673-688.

22) Bird, R. P. The Emerging Role of Vitamin B6 in Inflammation and Carcinogenesis. [Text] / R. P. Bird // Adv. Food Nutr. Res. - 2018. - V.83. - P.151-194.

23) Bondar, O. V et al. Structural Analogs of Dehydrozingerone Containing a Pyridoxine Fragment Exhibit Membrane-Modulating Properties and Synergistically Enhance the Antitumor Activity of Cytostatics [Text] / O. V Bondar, R. Karwt, T. Mohammad, R. S. Pavelyev, M. V Pugachev, B. B. Ygaiev, A. R. Kayumov, A. M. Aimaletdinov, Y. G. Shtyrlin // Russ. J. Bioorganic Chem. - 2023. - V.49. - P.797-814.

24) Briskey, D. et al. Increased bioavailability of curcumin using a novel dispersion technology system (LipiSperse®). [Text] / D. Briskey, A. Sax, A. R. Mallard, A. Rao // Eur. J. Nutr. - 2019. - V.58. - P.2087-2097.

25) Bukhari, S. N. A. et al. Biological activity and molecular docking studies of curcumin-related a, ß-unsaturated carbonyl-based synthetic compounds as anticancer agents and mushroom tyrosinase inhibitors [Text] / S. N. A. Bukhari, I. Jantan, O. Unsal Tan, M. Sher, M. Naeem-ul-Hassan, H.-L. Qin // J. Agric. Food Chem. - 2014. - V.62. - P.5538-5547.

26) Burmudzija, A. Z. et al. Cytotoxic and Antimicrobial Activity of Dehydrozingerone based Cyclopropyl Derivatives. [Text] / A. Z. Burmudzija, J. M. Muskinja, M. M. Kosanic, B. R. Rankovic, S. B. Novakovic, S. B. Dordevic, T. P. Stanojkovic, D. D. Baskic, Z. R. Ratkovic // Chem. Biodivers. - 2017. - V.14.

27) Buzun, K. et al. DNA topoisomerases as molecular targets for anticancer drugs [Text] / K. Buzun, A. Bielawska, K. Bielawski, A. Gornowicz // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2020. - V.35. - P.1781-1799.

28) Cacciola, N. A. et al. An overview of the enhanced effects of curcumin and chemotherapeutic agents in combined cancer treatments [Text] / N. A. Cacciola, R. Cuciniello, G. D. Petillo, M. Piccioni, S. Filosa, S. Crispi // Int. J. Mol. Sci. - 2023. -V.24. - P.12587.

29) Calzetta, L. et al. Drug-drug interactions and synergy: from pharmacological models to clinical application [Text] / L. Calzetta, C. Page, M. G. Matera, M. Cazzola, P. Rogliani // Pharmacol. Rev. - 2024. - V.76. - P. 1159-1220.

30) Cavanagh, R. et al. Enhanced permeation by amphiphilic surfactant is spatially heterogenous at membrane and cell level [Text] / R. Cavanagh, S. Shubber, D. Vllasaliu, S. Stolnik // J. Control. Release. - 2022. - V.345. - P.734-743.

31) Chen, S. C. et al. Inhibition of thymidylate synthase by pyridoxal phosphate. [Text] / S. C. Chen, H. H. Daron, J. L. Aull // Int. J. Biochem. - 1989. - V.21. -P.1217-1221.

32) Chibber, P. et al. Anti-inflammatory and analgesic potential of OA-DHZ; a novel semisynthetic derivative of dehydrozingerone [Text] / P. Chibber, C. Kumar, A. Singh, S. Assim Haq, I. Ahmed, A. Kumar, S. Singh, R. Vishwakarma, G. Singh // Int. Immunopharmacol. - 2020. - V.83. - P.106469.

33) Chibber, P. et al. Antiarthritic activity of OA-DHZ; a gastroprotective NF-kB/MAPK/COX inhibitor. [Text] / P. Chibber, S. A. Haq, A. Kumar, C. Kumar, D. Gupta, P. Wazir, S. Singh, S. T. Abdullah, G. Singh // Cytokine. - 2021. - V.148. -P.155688.

34) Chikara, S. et al. Oxidative stress and dietary phytochemicals: Role in cancer chemoprevention and treatment [Text] / S. Chikara, L. Dalasanur, J. Singhal, D. Horne, S. Awasthi, S. S. Singhal // Cancer Lett. - 2018. - V.413. - P.122-134.

35) Cho, Y. A. et al. Effects of curcumin on the pharmacokinetics of tamoxifen and its active metabolite, 4-hydroxytamoxifen, in rats: possible role of CYP3A4 and P-glycoprotein inhibition by curcumin. [Text] / Y. A. Cho, W. Lee, J. S. Choi // Pharmazie. - 2012. - V.67. - P.124-130.

36) Choi, S. W. et al. Class 3 inhibition of hERG K+ channel by caffeic acid phenethyl ester (CAPE) and curcumin. [Text] / S. W. Choi, K. S. Kim, D. H. Shin, H. Y. Yoo, H. Choe, T. H. Ko, J. B. Youm, W. K. Kim, Y. H. Zhang, S. J. Kim // Pflugers Arch. - 2013. - V.465. - P.1121-1134.

37) Choi, S. W. et al. Vitamins B6 and cancer. [Text] / S. W. Choi, S. Friso // Subcell. Biochem. - 2012. - V.56. - P.247-264.

38) Christidi, E. et al. Regulated cell death pathways in doxorubicin-induced cardiotoxicity [Text] / E. Christidi, L. R. Brunham // Cell Death Dis. - 2021. - V.12. -P.339.

39) Contestabile, R. et al. The multifaceted role of vitamin B(6) in cancer: Drosophila as a model system to investigate DNA damage. [Text] / R. Contestabile, M. L. di Salvo, V. Bunik, A. Tramonti, F. Verni // Open Biol. - 2020. - V.10. - P.200034.

40) Contino, M. et al. One molecule two goals: A selective P-glycoprotein modulator increases drug transport across gastro-intestinal barrier and recovers doxorubicin toxicity in multidrug resistant cancer cells. [Text] / M. Contino, S. Guglielmo, C. Riganti, G. Antonello, M. G. Perrone, R. Giampietro, B. Rolando, R. Fruttero, N. A. Colabufo // Eur. J. Med. Chem. - 2020. - V.208. - P.112843.

41) Cuomo, J. et al. Comparative absorption of a standardized curcuminoid mixture and its lecithin formulation. [Text] / J. Cuomo, G. Appendino, A. S. Dern, E. Schneider, T. P. McKinnon, M. J. Brown, S. Togni, B. M. Dixon // J. Nat. Prod. - 2011. - V.74. - P.664-669.

42) Darin, N. et al. Mutations in <em>PROSC</em> Disrupt Cellular Pyridoxal Phosphate Homeostasis and Cause Vitamin-B6-Dependent Epilepsy [Text] / N. Darin et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2016. - V.99. - P.1325-1337.

43) Davies, D. Flow cytometric analysis of cell cycle with propidium iodide DNA staining [Text] / D. Davies // FACS Lab. London Res. Institute, Cancer Res. UK, London, UK, Tech. Rep. - 2015.

44) Davis, A. et al. Novel suicide ligands of tubulin arrest cancer cells in S-phase. [Text] / A. Davis, J. D. Jiang, K. M. Middleton, Y. Wang, I. Weisz, Y. H. Ling, J. G. Bekesi // Neoplasia. - 1999. - V.1. - P.498-507.

45) Dei Cas, M. et al. Dietary Curcumin: Correlation between Bioavailability and Health Potential. [Text] / M. Dei Cas, R. Ghidoni // Nutrients. - 2019. - V.11.

46) Dias, D. A. et al. A Historical Overview of Natural Products in Drug Discovery [Text] / D. A. Dias, S. Urban, U. Roessner // Metabolites. 2012. - V. 2. -P.303-336.

47) Dolina, S. et al. Compositions and methods for reducing the risk of epileptic

occurrence and/or for treatment of seizure disorders [Text] / S. Dolina, V. Shteiman, M. Vinnikova, I. Shapiro // 2010.

48) Dong, Q. et al. Quercetin attenuates doxorubicin cardiotoxicity by modulating Bmi-1 expression [Text] / Q. Dong, L. Chen, Q. Lu, S. Sharma, L. Li, S. Morimoto, G. Wang // Br. J. Pharmacol. - 2014. - V.171. - P.4440-4454.

49) Douglass, B. J. et al. Beyond Yellow Curry: Assessing Commercial Curcumin Absorption Technologies. [Text] / B. J. Douglass, D. L. Clouatre // J. Am. Coll. Nutr. - 2015. - V.34. - P.347-358.

50) Drueckes, P. et al. Photometric microtiter assay of inorganic phosphate in the presence of acid-labile organic phosphates. [Text] / P. Drueckes, R. Schinzel, D. Palm // Anal. Biochem. - 1995. - V.230. - P.173-177.

51) Duda, M. et al. Effects of Curcumin on Lipid Membranes: an EPR Spinlabel Study. [Text] / M. Duda, K. Cygan, A. Wisniewska-Becker // Cell Biochem. Biophys. - 2020. - V.78. - P.139-147.

52) Elias, G. et al. Inhibition of albumin denaturation and antiinflammatory activity of dehydrozingerone and its analogs. [Text] / G. Elias, M. N. Rao // Indian J. Exp. Biol. - 1988. - V.26. - P.540-542.

53) Esteras, N. et al. Chapter 9 - Visualization of mitochondrial membrane potential in mammalian cells [Text] / N. Esteras, M. J. W. Adjobo-Hermans, A. Y. Abramov, W. J. H. Koopman // Mitochondria, 3rd Edition / под ред. L. A. Pon, E. A. B. T.-M. in C. B. Schon. Academic Press2020. - P. 221-245.

54) Fan, X. et al. The clinical applications of curcumin: current state and the future. [Text] / X. Fan, C. Zhang, D. Liu, J. Yan, H. Liang // Curr. Pharm. Des. - 2013. - V.19. - P.2011-2031.

55) Franken, N. A. P. et al. Clonogenic assay of cells in vitro. [Text] / N. A. P. Franken, H. M. Rodermond, J. Stap, J. Haveman, C. van Bree // Nat. Protoc. - 2006. -V.1. - P.2315-2319.

56) Fuchs, P. et al. Fluorescence polarization and viscosities of membrane lipids of 3T3 cells. [Text] / P. Fuchs, A. Parola, P. W. Robbins, E. R. Blout // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1975. - V.72. - P.3351-3354.

57) Galluzzi, L. et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring cell death in higher eukaryotes [Text] / L. Galluzzi, S. A. Aaronson, J. Abrams, E. S. Alnemri, D. W. Andrews, E. H. Baehrecke, N. G. Bazan, M. V Blagosklonny, K. Blomgren, C. Borner // Cell Death Differ. - 2009. - V.16. - P.1093-1107.

58) Gavini, K. et al. Western Blot. [Text] / K. Gavini, K. Parameshwaran. Treasure Island (FL)2024.

59) Gerstberger, S. et al. Metastasis [Text] / S. Gerstberger, Q. Jiang, K. Ganesh // Cell. - 2023. - V.186. - P.1564-1579.

60) Giannakakou, P. et al. Combinations of paclitaxel and vinblastine and their effects on tubulin polymerization and cellular cytotoxicity: characterization of a synergistic schedule. [Text] / P. Giannakakou, L. Villalba, H. Li, M. Poruchynsky, T. Fojo // Int. J. cancer. - 1998. - V.75. - P.57-63.

61) Gilad, Y. et al. Drug combination in cancer treatment—From cocktails to conjugated combinations [Text] / Y. Gilad, G. Gellerman, D. M. Lonard, B. W. O'malley // Cancers (Basel). - 2021. - V.13. - P.669.

62) Gomez-Molina, M. et al. Exploring Phenolic Compounds in Crop ByProducts for Cosmetic Efficacy. [Text] / M. Gomez-Molina, L. Albaladejo-Marico, L. Yepes-Molina, J. Nicolas-Espinosa, E. Navarro-León, P. Garcia-Ibañez, M. Carvajal // Int. J. Mol. Sci. - 2024. - V.25.

63) Gonçalves, M. et al. A glance over doxorubicin based-nanotherapeutics: From proof-of-concept studies to solutions in the market [Text] / M. Gonçalves, S. Mignani, J. Rodrigues, H. Tomás // J. Control. Release. - 2020. - V.317. - P.347-374.

64) Green, P. S. et al. Mitochondrial dysfunction is an early indicator of doxorubicin-induced apoptosis. [Text] / P. S. Green, C. Leeuwenburgh // Biochim. Biophys. Acta. - 2002. - V.1588. - P.94-101.

65) Gregoire, M. et al. Visualization of chromatin distribution in living PTO cells by Hoechst 33342 fluorescent staining [Text] / M. Gregoire, D. Hernandez-Verdun, M. Bouteille // Exp. Cell Res. - 1984. - V.152. - P.38-46.

66) Grover, S. et al. GABA-transaminase: A Key Player and Potential

Therapeutic Target for Neurological Disorders [Text] / S. Grover, R. K. Narang, S. Singh // Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. (Formerly Curr. Med. Chem. Nerv. Syst. Agents). - 2024. - V.24. - P.57-67.

67) Gruber, B. M. et al. Effect of structural modification at the 4, 3', and 2' positions of doxorubicin on topoisomerase II poisoning, apoptosis, and cytotoxicity in human melanoma cells [Text] / B. M. Gruber, E. L. Anuszewska, I. Bubko, A. Gozdzik, I. Fokt, W. Priebe // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2007. - V.55. - P.193-198.

68) Gupta, A. P. et al. Studies in Natural Products Chemistry: Chapter 8. Marine Resource: A Promising Future for Anticancer Drugs [Text] / A. P. Gupta, P. Pandotra, R. Sharma, M. Kushwaha, S. Gupta. Elsevier Inc. Chapters2013.

69) Gupta, S. K. et al. Quaking Inhibits Doxorubicin-Mediated Cardiotoxicity Through Regulation of Cardiac Circular RNA Expression [Text] / S. K. Gupta, A. Garg, C. Bär, S. Chatterjee, A. Foinquinos, H. Milting, K. Streckfuß-Bömeke, J. Fiedler, T. Thum // Circ. Res. - 2018. - V.122. - P.246-254.

70) Halliwell, B. Are polyphenols antioxidants or pro-oxidants? What do we learn from cell culture and in vivo studies? [Text] / B. Halliwell // Arch. Biochem. Biophys. - 2008. - V.476. - P.107-112.

71) Hampannavar, G. A. et al. An appraisal on recent medicinal perspective of curcumin degradant: Dehydrozingerone (DZG) [Text] / G. A. Hampannavar, R. Karpoormath, M. B. Palkar, M. S. Shaikh // Bioorg. Med. Chem. - 2016. - V.24. -P.501-520.

72) Hanai, H. et al. Curcumin maintenance therapy for ulcerative colitis: randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial [Text] / H. Hanai, T. Iida, K. Takeuchi, F. Watanabe, Y. Maruyama, A. Andoh, T. Tsujikawa, Y. Fujiyama, K. Mitsuyama, M. Sata // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - V.4. - P.1502-1506.

73) Hassanzadeh, K. et al. Obstacles against the Marketing of Curcumin as a Drug. [Text] / K. Hassanzadeh, L. Buccarello, J. Dragotto, A. Mohammadi, M. Corbo, M. Feligioni // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - V.21.

74) Heger, M. et al. The molecular basis for the pharmacokinetics and pharmacodynamics of curcumin and its metabolites in relation to cancer. [Text] / M.

Heger, R. F. van Golen, M. Broekgaarden, M. C. Michel // Pharmacol. Rev. - 2014. -V.66. - P.222-307.

75) Hodaei, H. et al. The effect of curcumin supplementation on anthropometric indices, insulin resistance and oxidative stress in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind clinical trial. [Text] / H. Hodaei, M. Adibian, O. Nikpayam, M. Hedayati, G. Sohrab // Diabetol. Metab. Syndr. - 2019. - V.11. - P.41.

76) Hollander, J. G. den et al. Use of pharmacodynamic parameters to predict efficacy of combination therapy by using fractional inhibitory concentration kinetics. [Text] / J. G. den Hollander, J. W. Mouton, H. A. Verbrugh // Antimicrob. Agents Chemother. - 1998. - V.42. - P.744-748.

77) Holt, P. R. et al. Curcumin therapy in inflammatory bowel disease: a pilot study. [Text] / P. R. Holt, S. Katz, R. Kirshoff // Dig. Dis. Sci. - 2005. - V.50. -P.2191-2193.

78) Huang, S. et al. Irreversible inhibition of thymidylate synthase by pyridoxine (B6) analogues. [Text] / S. Huang, E. J. Parish, J. L. Aull // J. Enzyme Inhib.

- 1992. - V.6. - P.149-156.

79) Indrayanto, G. et al. Chapter Six - Validation of in-vitro bioassay methods: Application in herbal drug research [Text] / G. Indrayanto, G. S. Putra, F. Suhud / под ред. A. A. B. T.-P. of D. S. Al-Majed Excipients and Related Methodology. Academic Press2021. - P. 273-307.

80) Ito, C. et al. Constituents of Boronia pinnata. [Text] / C. Ito, M. Itoigawa, T. Otsuka, H. Tokuda, H. Nishino, H. Furukawa // J. Nat. Prod. - 2000. - V.63. - P.1344-1348.

81) Itoigawa, M. et al. Cancer chemopreventive activity of phenylpropanoids and phytoquinoids from Illicium plants. [Text] / M. Itoigawa, C. Ito, H. Tokuda, F. Enjo, H. Nishino, H. Furukawa // Cancer Lett. - 2004. - V.214. - P.165-169.

82) Jäger, R. et al. Comparative absorption of curcumin formulations. [Text] / R. Jäger, R. P. Lowery, A. V Calvanese, J. M. Joy, M. Purpura, J. M. Wilson // Nutr. J.

- 2014. - V.13. - P.11.

83) Kaaden, J. E. van Der et al. Mappain, a new cytotoxic prenylated stilbene

from Macaranga mappa. [Text] / J. E. van Der Kaaden, T. K. Hemscheidt, S. L. Mooberry // J. Nat. Prod. - 2001. - V.64. - P.103-105.

84) Kalvanagh, P. A. et al. Investigating the expression levels of glutathione peroxidase and glutathione reductase genes in mastectomies women [Text] / P. A. Kalvanagh, Y. A. Kalvanagh // Int. J. Adv. Biol. Biomed. Res. - 2023. - V.11. - P.115-126.

85) Kanai, M. et al. A phase I study investigating the safety and pharmacokinetics of highly bioavailable curcumin (Theracurmin) in cancer patients. [Text] / M. Kanai et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2013. - V.71. - P.1521-1530.

86) Kancheva, V. et al. Protective effects of equimolar mixtures of monomer and dimer of dehydrozingerone with a-tocopherol and/or ascorbyl palmitate during bulk lipid autoxidation [Text] / V. Kancheva, A. Slavova-Kazakova, D. Fabbri, M. A. Dettori, G. Delogu, M. Janiak, R. Amarowicz // Food Chem. - 2014. - V.157. - P.263-274.

87) Kanokmedhakul, S. et al. New bioactive prenylflavonoids and dibenzocycloheptene derivative from roots of Dendrolobium lanceolatum. [Text] / S. Kanokmedhakul, K. Kanokmedhakul, K. Nambuddee, P. Kongsaeree // J. Nat. Prod. -2004. - V.67. - P.968-972.

88) Karwt, R. et al. Anticancer Potential of Pyridoxine-Based Doxorubicin Derivatives: An In Vitro Study [Text] / R. Karwt, O. V Bondar, M. V Pugachev, T. Mohammad, A. S. Kadyrova, R. S. Pavelyev, S. Alrhmoun, O. I. Gnezdilov, Y. G. Shtyrlin // Life. 2024. - V. 14.

89) Kauffman, M. K. et al. Fluorescence-Based Assays for Measuring Doxorubicin in Biological Systems. [Text] / M. K. Kauffman, M. E. Kauffman, H. Zhu, Z. Jia, Y. R. Li // React. Oxyg. species (Apex, N.C.). - 2016. - V.2. - P.432-439.

90) Kelley, S. O. et al. Electrochemistry of methylene blue bound to a DNA-modified electrode [Text] / S. O. Kelley, J. K. Barton, N. M. Jackson, M. G. Hill // Bioconjug. Chem. - 1997. - V.8. - P.31-37.

91) Khosravi, M. A. et al. Clinical trials on curcumin in relation to its

bioavailability and effect on malignant diseases: critical analysis [Text] / M. A. Khosravi, R. Seifert // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. - 2024. - V.397. -P.3477-3491.Clin [Text] / M. A. Khosravi, R. Seifert // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. - 2024. - V.397. - P.3477-3491.

92) Kim, C. H. et al. Bispecific small molecule-antibody conjugate targeting prostate cancer. [Text] / C. H. Kim, J. Y. Axup, B. R. Lawson, H. Yun, V. Tardif, S. H. Choi, Q. Zhou, A. Dubrovska, S. L. Biroc, R. Marsden, J. Pinstaff, V. V Smider, P. G. Schultz // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2013. - V.110. - P.17796-17801.

93) Kim, H.-S. et al. Doxorubicin exerts cytotoxic effects through cell cycle arrest and Fas-mediated cell death [Text] / H.-S. Kim, Y.-S. Lee, D.-K. Kim // Pharmacology. - 2009. - V.84. - P.300-309.

94) Kleszczynski, K. et al. Mechanism of cytotoxic action of perfluorinated acids. I. alteration in plasma membrane potential and intracellular pH level. [Text] / K. Kleszczynski, A. C. Skladanowski // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2009. - V.234. -P.300-305.

95) Klickovic, U. et al. Human pharmacokinetics of high dose oral curcumin and its effect on heme oxygenase-1 expression in healthy male subjects. [Text] / U. Klickovic, D. Doberer, G. Gouya, S. Aschauer, S. Weisshaar, A. Storka, M. Bilban, M. Wolzt // Biomed Res. Int. - 2014. - V.2014. - P.458592.

96) Koo, H.-J. et al. Introduction of methyl groups at C2 and C6 positions enhances the antiangiogenesis activity of curcumin [Text] / H.-J. Koo, S. Shin, J. Y. Choi, K.-H. Lee, B.-T. Kim, Y. S. Choe // Sci. Rep. - 2015. - V.5. - P.14205.

97) Kosloski, M. P. et al. Characterizing complex and competing drug-drug interactions between the antiviral regimen of glecaprevir and pibrentasvir with rifampin or carbamazepine [Text] / M. P. Kosloski, H. Li, S. Wang, F. Mensa, J. Kort, W. Liu // Clin. Transl. Sci. - 2023. - V.16. - P.593-605.

98) Kotha, R. R. et al. Curcumin: Biological, Pharmaceutical, Nutraceutical, and Analytical Aspects. [Text] / R. R. Kotha, D. L. Luthria // Molecules. - 2019. -V.24.

99) Kotora, P. et al. The Scavenging of DPPH, Galvinoxyl and ABTS Radicals

by Imine Analogs of Resveratrol. [Text] / P. Kotora, F. Sersen, J. Filo, D. Loos, J. Gregan, F. Gregan // Molecules. - 2016. - V.21. - P.E127.

100) Krishan, A. Rapid flow cytofluorometric analysis of mammalian cell cycle by propidium iodide staining. [Text] / A. Krishan // J. Cell Biol. - 1975. - V.66. -P.188-193.

101) Kubra, I. R. et al. Structure-function activity of dehydrozingerone and its derivatives as antioxidant and antimicrobial compounds. [Text] / I. R. Kubra, B. K. Bettadaiah, P. S. Murthy, L. J. M. Rao // J. Food Sci. Technol. - 2014. - V.51. - P.245-255.

102) Kumar, C. et al. Alkyne-azide cycloaddition analogues of dehydrozingerone as potential anti-prostate cancer inhibitors via the PI3K/Akt/NF-kB pathway. [Text] / C. Kumar, R. U. Rasool, Z. Iqra, Y. Nalli, P. Dutt, N. K. Satti, N. Sharma, S. G. Gandhi, A. Goswami, A. Ali // Medchemcomm. - 2017. - V.8. - P.2115-2124.

103) Kumar, P. et al. Analysis of Cell Viability by the MTT Assay. [Text] / P. Kumar, A. Nagarajan, P. D. Uchil // Cold Spring Harb. Protoc. - 2018. - V.2018.

104) Kumar, V. et al. The Multi-Biological Targeted Role of Dehydrozingerone and its Analogues [Text] / V. Kumar, R. Bala, S. Dhawan, P. Singh, R. Karpoormath // ChemistrySelect. - 2022. - V.7. - P.e202201938.

105) Kunnumakkara, A. B. et al. Curcumin, the golden nutraceutical: multitargeting for multiple chronic diseases. [Text] / A. B. Kunnumakkara, D. Bordoloi, G. Padmavathi, J. Monisha, N. K. Roy, S. Prasad, B. B. Aggarwal // Br. J. Pharmacol. -2017. - V.174. - P.1325-1348.

106) Kuo, P.-C. et al. Isolation of a natural antioxidant, dehydrozingerone from Zingiber officinale and synthesis of its analogues for recognition of effective antioxidant and antityrosinase agents. [Text] / P.-C. Kuo, A. G. Damu, C.-Y. Cherng, J.-F. Jeng, C.-M. Teng, E.-J. Lee, T.-S. Wu // Arch. Pharm. Res. - 2005. - V.28. - P.518-528.

107) Lande, M. B. et al. The relationship between membrane fluidity and permeabilities to water, solutes, ammonia, and protons. [Text] / M. B. Lande, J. M.

Donovan, M. L. Zeidel // J. Gen. Physiol. - 1995. - V.106. - P.67-84.

108) Lee, J.-Y. et al. Curcumin induces EGFR degradation in lung adenocarcinoma and modulates p38 activation in intestine: the versatile adjuvant for gefitinib therapy. [Text] / J.-Y. Lee, Y.-M. Lee, G.-C. Chang, S.-L. Yu, W.-Y. Hsieh, J. J. W. Chen, H.-W. Chen, P.-C. Yang // PLoS One. - 2011. - V.6. - P.e23756.

109) Lee, P. Y. et al. Agarose gel electrophoresis for the separation of DNA fragments. [Text] / P. Y. Lee, J. Costumbrado, C.-Y. Hsu, Y. H. Kim // J. Vis. Exp. -2012.

110) Lestari, M. L. A. D. et al. Curcumin. [Text] / M. L. A. D. Lestari, G. Indrayanto // Profiles Drug Subst. Excip. Relat. Methodol. - 2014. - V.39. - P.113-204.

111) Limtrakul, P. et al. Modulation of function of three ABC drug transporters, P-glycoprotein (ABCB1), mitoxantrone resistance protein (ABCG2) and multidrug resistance protein 1 (ABCC1) by tetrahydrocurcumin, a major metabolite of curcumin. [Text] / P. Limtrakul, W. Chearwae, S. Shukla, C. Phisalphong, S. V Ambudkar // Mol. Cell. Biochem. - 2007. - V.296. - P.85-95.

112) Lin, L. et al. New curcumin analogues exhibit enhanced growth-suppressive activity and inhibit AKT and signal transducer and activator of transcription 3 phosphorylation in breast and prostate cancer cells. [Text] / L. Lin, B. Hutzen, S. Ball, E. Foust, M. Sobo, S. Deangelis, B. Pandit, L. Friedman, C. Li, P.-K. Li, J. Fuchs, J. Lin // Cancer Sci. - 2009. - V.100. - P.1719-1727.

113) Liu, C. et al. Dehydrozingerone alleviates hyperalgesia, oxidative stress and inflammatory factors in complete Freund's Adjuvant-induced arthritic rats [Text] / C. Liu, Y. Li, C. Wen, Z. Yan, O. J. Olatunji, Z. Yin // Drug Des. Devel. Ther. - 2022. -P.3015-3022.

114) Lopes, D. et al. The tubulin code in mitosis and cancer [Text] / D. Lopes, H. Maiato // Cells. - 2020. - V.9. - P.2356.

115) Lüpertz, R. et al. Dose-and time-dependent effects of doxorubicin on cytotoxicity, cell cycle and apoptotic cell death in human colon cancer cells [Text] / R. Lüpertz, W. Wätjen, R. Kahl, Y. Chovolou // Toxicology. - 2010. - V.271. - P.115-121.

116) Ma, W. et al. Self-targeting visualizable hyaluronate nanogel for synchronized intracellular release of doxorubicin and cisplatin in combating multidrug-resistant breast cancer [Text] / W. Ma, Q. Chen, W. Xu, M. Yu, Y. Yang, B. Zou, Y. S. Zhang, J. Ding, Z. Yu // Nano Res. - 2021. - V.14. - P.846-857.

117) Mansoor, M. A. et al. Plasma total homocysteine response to oral doses of folic acid and pyridoxine hydrochloride (vitamin B6) in healthy individuals. Oral doses of vitamin B6 reduce concentrations of serum folate. [Text] / M. A. Mansoor, O. Kristensen, T. Hervig, C. J. Bates, K. Pentieva, H. Vefring, A. Osland, T. Berge, P. A. Drabl0s, O. Hetland, S. Rolfsen // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1999. - V.59. - P.139-146.

118) Mapoung, S. et al. Cyclohexanone curcumin analogs inhibit the progression of castration-resistant prostate cancer in vitro and in vivo [Text] / S. Mapoung, S. Suzuki, S. Fuji, A. Naiki-Ito, H. Kato, S. Yodkeeree, C. Ovatlarnporn, S. Takahashi, P. Limtrakul // Cancer Sci. - 2019. - V.110. - P.596-607.

119) Mapoung, S. et al. Dehydrozingerone, a Curcumin Analog, as a Potential Anti-Prostate Cancer Inhibitor In Vitro and In Vivo. [Text] / S. Mapoung, S. Suzuki, S. Fuji, A. Naiki-Ito, H. Kato, S. Yodkeeree, N. Sakorn, C. Ovatlarnporn, S. Takahashi, P. Limtrakul Dejkriengkraikul // Molecules. - 2020. - V.25.

120) Martyniuk, C. J. et al. Glutamic acid decarboxylase 65, 67, and GABA-transaminase mRNA expression and total enzyme activity in the goldfish (Carassius auratus) brain [Text] / C. J. Martyniuk, R. Awad, R. Hurley, T. E. Finger, V. L. Trudeau // Brain Res. - 2007. - V.1147. - P.154-166.

121) McCauley, J. et al. Bioassays for anticancer activities. [Text] / J. McCauley, A. Zivanovic, D. Skropeta // Methods Mol. Biol. - 2013. - V.1055. - P.191-205.

122) Meitinger, F. et al. Control of cell proliferation by memories of mitosis [Text] / F. Meitinger, H. Belal, R. L. Davis, M. B. Martinez, A. K. Shiau, K. Oegema, A. Desai // Science (80-. ). - 2024. - V.383. - P.1441-1448.

123) Mibielli, M. A. et al. Diclofenac plus B vitamins versus diclofenac monotherapy in lumbago: the DOLOR study. [Text] / M. A. Mibielli, M. Geller, J. C.

Cohen, S. G. Goldberg, M. T. Cohen, C. P. Nunes, L. B. Oliveira, A. S. da Fonseca // Curr. Med. Res. Opin. - 2009. - V.25. - P.2589-2599.

124) Mikkelsen, K. et al. Anti-tumor effects of vitamin B2, B6 and B9 in promonocytic lymphoma cells [Text] / K. Mikkelsen, M. D. Prakash, N. Kuol, K. Nurgali, L. Stojanovska, V. Apostolopoulos // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - V.20. - P.3763.

125) Minotti, G. et al. Anthracyclines: Molecular Advances and Pharmacologic Developments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity [Text] / G. Minotti, P. Menna, E. Salvatorelli, G. Cairo, L. Gianni // Pharmacol. Rev. - 2004. - V.56. - P.185-229.

126) Mohammad, S. N. et al. Nanocomplexes of doxorubicin and DNA fragments for efficient and safe cancer chemotherapy. [Text] / S. N. Mohammad, Y. S. Choi, J. Y. Chung, E. Cedrone, B. W. Neun, M. A. Dobrovolskaia, X. Yang, W. Guo, Y. C. Chew, J. Kim, S. Baek, I. S. Kim, D. A. Fruman, Y. J. Kwon // J. Control. release Off. J. Control. Release Soc. - 2023. - V.354. - P.91-108.

127) Moräo, L. G. et al. A simplified curcumin targets the membrane of Bacillus subtilis. [Text] / L. G. Moräo, C. R. Polaquini, M. Kopacz, G. S. Torrezan, G. M. Ayusso, G. Dilarri, L. B. Cavalca, A. Zielinska, D.-J. Scheffers, L. O. Regasini, H. Ferreira // Microbiologyopen. - 2019. - V.8. - P.e00683.

128) Morimoto, T. et al. Drinkable preparation of Theracurmin exhibits high absorption efficiency-- a single-dose, double-blind, 4-way crossover study. [Text] / T. Morimoto et al. // Biol. Pharm. Bull. - 2013. - V.36. - P.1708-1714.

129) Motohashi, N. et al. Inhibitory effects of dehydrozingerone and related compounds on 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate induced Epstein-Barr virus early antigen activation. [Text] / N. Motohashi, C. Yamagami, H. Tokuda, T. Konoshima, Y. Okuda, M. Okuda, T. Mukainaka, H. Nishino, Y. Saito // Cancer Lett. - 1998. - V.134. - P.37-42.

130) Motohashi, N. et al. Structure-activity relationship in potentially anti-tumor promoting benzalacetone derivatives, as assayed by the epstein-barr virus early antigen activation. [Text] / N. Motohashi, C. Yamagami, H. Tokuda, Y. Okuda, E. Ichiishi, T. Mukainaka, H. Nishino, Y. Saito // Mutat. Res. - 2000. - V.464. - P.247-254.

131) Muhammad, Y. et al. Comparative effects of cinnamaldehyde and

cinnamyl-containing compounds on the viability of two human melanoma cell lines, SK-MEL19 and SK-MEL23 (LB611) [Text] / Y. Muhammad, S. Kerr // FASEB J. -2014. - V.28. - P.LB611.

132) Munshi, A. et al. Clonogenic cell survival assay. [Text] / A. Munshi, M. Hobbs, R. E. Meyn // Methods Mol. Med. - 2005. - V. 110. - P.21-28.

133) Muskinja, J. M. et al. Synthesis and anticancer activity of chalcone analogues with sulfonyl groups [Text] / J. M. Muskinja, A. Z. Burmudzija, D. D. Baskic, S. L. Popovic, D. V Todorovic, M. M. Zaric, Z. R. Ratkovic // Med. Chem. Res. - 2019. - V.28. - P.279-291.

134) Na, T.-Y. et al. The functional activity of E-cadherin controls tumor cell metastasis at multiple steps [Text] / T.-Y. Na, L. Schecterson, A. M. Mendonsa, B. M. Gumbiner // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2020. - V.117. - P.5931-5937.

135) Nagahama, K. et al. Discovery of a new function of curcumin which enhances its anticancer therapeutic potency [Text] / K. Nagahama, T. Utsumi, T. Kumano, S. Maekawa, N. Oyama, J. Kawakami // Sci. Rep. - 2016. - V.6. - P.30962.

136) Ngo, D.-H. et al. An Updated Review on Pharmaceutical Properties of Gamma-Aminobutyric Acid. [Text] / D.-H. Ngo, T. S. Vo // Molecules. - 2019. - V.24.

137) Odds, F. C. Synergy, antagonism, and what the chequerboard puts between them. [Text] / F. C. Odds // J. Antimicrob. Chemother. 2003. - V. 52. - P.1.

138) Osataphan, N. et al. Effects of doxorubicin-induced cardiotoxicity on cardiac mitochondrial dynamics and mitochondrial function: Insights for future interventions [Text] / N. Osataphan, A. Phrommintikul, S. C. Chattipakorn, N. Chattipakorn // J. Cell. Mol. Med. - 2020. - V.24. - P.6534-6557.

139) Oskouie, M. N. et al. Therapeutic use of curcumin-encapsulated and curcumin-primed exosomes. [Text] / M. N. Oskouie, N. S. Aghili Moghaddam, A. E. Butler, P. Zamani, A. Sahebkar // J. Cell. Physiol. - 2019. - V.234. - P.8182-8191.

140) Paglia, D. E. et al. Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase [Text] / D. E. Paglia, W. N. Valentine // J. Lab. Clin. Med. - 1967. - V.70. - P.158-169.

141) Pavelyev, R. S. et al. Synthesis and in vitro antitumor activity of novel

alkenyl derivatives of pyridoxine, bioisosteric analogs of feruloyl methane [Text] / R. S. Pavelyev, O. V. Bondar, T. N. T. Nguyen, A. A. Ziganshina, M. Al Farroukh, R. Karwt, G. D. Alekbaeva, M. V. Pugachev, Z. R. Yamaleeva, O. N. Kataeva, K. V. Balakin, Y. G. Shtyrlin // Bioorganic Med. Chem. - 2018. - V.26.

142) Peterson, C. T. et al. B Vitamins and Their Role in Immune Regulation and Cancer. [Text] / C. T. Peterson, D. A. Rodionov, A. L. Osterman, S. N. Peterson // Nutrients. - 2020. - V.12.

143) Prathumsap, N. et al. Effects of doxorubicin on the heart: From molecular mechanisms to intervention strategies. [Text] / N. Prathumsap, K. Shinlapawittayatorn, S. C. Chattipakorn, N. Chattipakorn // Eur. J. Pharmacol. - 2020. - V.866. - P.172818.

144) Priyadarsini, K. I. et al. Physico-chemical properties and antioxidant activities of methoxy phenols. [Text] / K. I. Priyadarsini, S. N. Guha, M. N. Rao // Free Radic. Biol. Med. - 1998. - V.24. - P.933-941.

145) Pugazhendhi, A. et al. Toxicity of Doxorubicin (Dox) to different experimental organ systems. [Text] / A. Pugazhendhi, T. N. J. I. Edison, B. K. Velmurugan, J. A. Jacob, I. Karuppusamy // Life Sci. - 2018. - V.200. - P.26-30.

146) Purpura, M. et al. Analysis of different innovative formulations of curcumin for improved relative oral bioavailability in human subjects. [Text] / M. Purpura, R. P. Lowery, J. M. Wilson, H. Mannan, G. Münch, V. Razmovski-Naumovski // Eur. J. Nutr. - 2018. - V.57. - P.929-938.

147) Qiao, X. et al. Uncoupling DNA damage from chromatin damage to detoxify doxorubicin. [Text] / X. Qiao et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2020. -V.117. - P.15182-15192.

148) Rahmani, S. et al. Treatment of Non-alcoholic Fatty Liver Disease with Curcumin: A Randomized Placebo-controlled Trial. [Text] / S. Rahmani, S. Asgary, G. Askari, M. Keshvari, M. Hatamipour, A. Feizi, A. Sahebkar // Phytother. Res. - 2016. -V.30. - P.1540-1548.

149) Rajakumar, D. V et al. Dehydrozingerone and isoeugenol as inhibitors of lipid peroxidation and as free radical scavengers. [Text] / D. V Rajakumar, M. N. Rao // Biochem. Pharmacol. - 1993. - V.46. - P.2067-2072.

150) Rajakumar, D. V et al. Antioxidant properties of dehydrozingerone and curcumin in rat brain homogenates. [Text] / D. V Rajakumar, M. N. Rao // Mol. Cell. Biochem. - 1994. - V.140. - P.73-79.

151) Ramya, P. V. S. et al. Synthesis and biological evaluation of curcumin inspired indole analogues as tubulin polymerization inhibitors [Text] / P. V. S. Ramya, S. Angapelly, L. Guntuku, C. S. Digwal, B. N. Babu, V. G. M. Naidu, A. Kamal // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - V.127. - P.100-114.

152) Richts, B. et al. Underground metabolism facilitates the evolution of novel pathways for vitamin B6 biosynthesis. [Text] / B. Richts, F. M. Commichau // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2021. - V.105. - P.2297-2305.

153) Rittie, L. et al. Isolation and culture of skin fibroblasts. [Text] / L. Rittie, G. J. Fisher // Methods Mol. Med. - 2005. - V.117. - P.83-98.

154) Sabnis, R. W. et al. DiOC6(3): a useful dye for staining the endoplasmic reticulum. [Text] / R. W. Sabnis, T. G. Deligeorgiev, M. N. Jachak, T. S. Dalvi // Biotech. Histochem. Off. Publ. Biol. Stain Comm. - 1997. - V.72. - P.253-258.

155) S^b0, I. P. et al. Optimization of the Hemolysis Assay for the Assessment of Cytotoxicity. [Text] / I. P. S^b0, M. Bj0räs, H. Franzyk, E. Helgesen, J. A. Booth // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - V.24.

156) Salvo, M. L. di et al. Vitamin B6 salvage enzymes: Mechanism, structure and regulation [Text] / M. L. di Salvo, R. Contestabile, M. K. Safo // Biochim. Biophys. Acta - Proteins Proteomics. - 2011. - V.1814. - P.1597-1608.

157) Salvo, M. L. di et al. Biomedical aspects of pyridoxal 5'-phosphate availability [Text] / M. L. di Salvo, M. K. Safo, R. Contestabile // FBE. - 2012. - V.4. -P.897-913.

158) Sarkar, S. Role of Paclitaxel and Vinblastine in Modern Cancer Therapy [Text] / S. Sarkar // Biswas HS, al. Prog. Chem. Biol. Sci. [Internet]. - 2023. - P.15-25.

159) Sasaki, Y. et al. Effects of curcuma drugs on vasomotion in isolated rat aorta. [Text] / Y. Sasaki, H. Goto, C. Tohda, F. Hatanaka, N. Shibahara, Y. Shimada, K. Terasawa, K. Komatsu // Biol. Pharm. Bull. - 2003. - V.26. - P. 1135-1143.

160) Schindler, C. et al. Exosomal delivery of doxorubicin enables rapid cell

entry and enhanced in vitro potency. [Text] / C. Schindler, A. Collinson, C. Matthews, A. Pointon, L. Jenkinson, R. R. Minter, T. J. Vaughan, N. J. Tigue // PLoS One. - 2019. - V.14. - P.e0214545.

161) Schneider, C. et al. Degradation of Curcumin: From Mechanism to Biological Implications. [Text] / C. Schneider, O. N. Gordon, R. L. Edwards, P. B. Luis // J. Agric. Food Chem. - 2015. - V.63. - P.7606-7614.

162) Shapiro, H. M. Estimation of membrane potential by flow cytometry. [Text] / H. M. Shapiro // Curr. Protoc. Cytom. - 2004. - V.Chapter 9. - P.Unit 9.6.

163) Sharma, S. et al. Vitamin B6 Tethered Endosomal pH Responsive Lipid Nanoparticles for Triggered Intracellular Release of Doxorubicin. [Text] / S. Sharma, A. Verma, J. Singh, B. V. Teja, N. Mittapelly, G. Pandey, S. Urandur, R. P. Shukla, R. Konwar, P. R. Mishra // ACS Appl. Mater. Interfaces. - 2016. - V.8. - P.30407-30421.

164) Shi, S. et al. Role of oxidative stress and inflammation-related signaling pathways in doxorubicin-induced cardiomyopathy [Text] / S. Shi, Y. Chen, Z. Luo, G. Nie, Y. Dai // Cell Commun. Signal. - 2023. - V.21. - P.1-20.

165) Shoba, G. et al. Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers. [Text] / G. Shoba, D. Joy, T. Joseph, M. Majeed, R. Rajendran, P. S. Srinivas // Planta Med. - 1998. - V.64. - P.353-356.

166) Shtyrlin, Y. G. et al. Chemistry of pyridoxine in drug design [Text] / Y. G. Shtyrlin, A. S. Petukhov, A. D. Strelnik, N. V Shtyrlin, A. G. Iksanova, M. V Pugachev, R. S. Pavelyev, M. S. Dzyurkevich, M. R. Garipov, K. V Balakin // Russ. Chem. Bull. -2019. - V.68. - P.911-945.

167) Singh, M. et al. Curcumin inhibits membrane-damaging pore-forming function of the ß-Barrel pore-forming toxin vibrio cholerae cytolysin [Text] / M. Singh, N. Rupesh, S. B. Pandit, K. Chattopadhyay // Front. Microbiol. - 2022. - V.12. -P.809782.

168) Singh, N. et al. Curcumin induces caspase and calpain-dependent apoptosis in HT29 human colon cancer cells. [Text] / N. Singh, A. Shrivastav, R. K. Sharma // Mol. Med. Rep. - 2009. - V.2. - P.627-631.

169) Skiba, M. B. et al. Curcuminoid content and safety-related markers of

quality of turmeric dietary supplements sold in an urban retail marketplace in the United States [Text] / M. B. Skiba, P. B. Luis, C. Alfafara, D. Billheimer, C. Schneider, J. L. Funk // Mol. Nutr. Food Res. - 2018. - V.62. - P.1800143.

170) Smith, L. A. et al. Cardiotoxicity of anthracycline agents for the treatment of cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. [Text] / L. A. Smith, V. R. Cornelius, C. J. Plummer, G. Levitt, M. Verrill, P. Canney, A. Jones // BMC Cancer. - 2010. - V.10. - P.337.

171) Smith, T. et al. Molecular biology of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. [Text] / T. Smith, K. A. Wolff, L. Nguyen // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2013. - V.374. - P.53-80.

172) Sohail, M. et al. Research progress in strategies to improve the efficacy and safety of doxorubicin for cancer chemotherapy [Text] / M. Sohail, Z. Sun, Y. Li, X. Gu, H. Xu // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2021. - V.21. - P.1385-1398.

173) Song, L. et al. y-Aminobutyric acid inhibits the proliferation and increases oxaliplatin sensitivity in human colon cancer cells [Text] / L. Song, A. Du, Y. Xiong, J. Jiang, Y. Zhang, Z. Tian, H. Yan // Tumor Biol. - 2016. - V.37. - P.14885-14894.

174) Spence, M. T. Z. et al. The molecular probes handbook: a guide to fluorescent probes and labeling technologies [Text] / M. T. Z. Spence, I. D. Johnson. Life Technologies Corporation2010.

175) Stach, K. et al. Vitamin B6 in Health and Disease. [Text] / K. Stach, W. Stach, K. Augoff // Nutrients. - 2021. - V.13.

176) Stocker, P. et al. ESR study of a biological assay on whole blood: antioxidant efficiency of various vitamins. [Text] / P. Stocker, J.-F. Lesgards, N. Vidal, F. Chalier, M. Prost // Biochim. Biophys. Acta. - 2003. - V.1621. - P.1-8.

177) Sun, D. et al. What went wrong with anticancer nanomedicine design and how to make it right [Text] / D. Sun, S. Zhou, W. Gao // ACS Nano. - 2020. - V.14. -P.12281-12290.

178) Sun, Y. et al. The bound states of amphipathic drugs in lipid bilayers: study of curcumin. [Text] / Y. Sun, C.-C. Lee, W.-C. Hung, F.-Y. Chen, M.-T. Lee, H. W. Huang // Biophys. J. - 2008. - V.95. - P.2318-2324.

179) Szydlowski, N. et al. Recycling of pyridoxine (vitamin B6) by PUP1 in Arabidopsis. [Text] / N. Szydlowski, L. Bürkle, L. Pourcel, M. Moulin, J. Stolz, T. B. Fitzpatrick // Plant J. - 2013. - V.75. - P.40-52.

180) Tabeshpour, J. et al. Effects of curcumin on ion channels and pumps: A review [Text] / J. Tabeshpour, S. Banaeeyeh, F. Eisvand, T. Sathyapalan, M. Hashemzaei, A. Sahebkar // IUBMB Life. - 2019. - V.71. - P.812-820.

181) Tacar, O. et al. Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems. [Text] / O. Tacar, P. Sriamornsak, C. R. Dass // J. Pharm. Pharmacol. - 2013. - V.65. - P.157-170.

182) Tanaka, N. et al. Prenylated benzophenones and xanthones from Hypericum scabrum. [Text] / N. Tanaka, Y. Takaishi, Y. Shikishima, Y. Nakanishi, K. Bastow, K.-H. Lee, G. Honda, M. Ito, Y. Takeda, O. K. Kodzhimatov, O. Ashurmetov // J. Nat. Prod. - 2004. - V.67. - P.1870-1875.

183) Tatsuzaki, J. et al. Dehydrozingerone, chalcone, and isoeugenol analogues as in vitro anticancer agents. [Text] / J. Tatsuzaki, K. F. Bastow, K. Nakagawa-Goto, S. Nakamura, H. Itokawa, K.-H. Lee // J. Nat. Prod. - 2006. - V.69. - P.1445-1449.

184) Tatsuzaki, J. et al. Anti-tumor agents 255: novel glycyrrhetinic acid-dehydrozingerone conjugates as cytotoxic agents. [Text] / J. Tatsuzaki, M. Taniguchi, K. F. Bastow, K. Nakagawa-Goto, S. L. Morris-Natschke, H. Itokawa, K. Baba, K.-H. Lee // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - V.15. - P.6193-6199.

185) Tian, Y. et al. Mechanism of multidrug resistance to chemotherapy mediated by P-glycoprotein (Review). [Text] / Y. Tian, Y. Lei, Y. Wang, J. Lai, J. Wang, F. Xia // Int. J. Oncol. - 2023. - V.63.

186) Tinelli, C. et al. Hyperhomocysteinemia as a Risk Factor and Potential Nutraceutical Target for Certain Pathologies. [Text] / C. Tinelli, A. Di Pino, E. Ficulle, S. Marcelli, M. Feligioni // Front. Nutr. - 2019. - V.6. - P.49.

187) Tirunavalli, S. K. et al. Dehydrozingerone ameliorates Lipopolysaccharide induced acute respiratory distress syndrome by inhibiting cytokine storm, oxidative stress via modulating the MAPK/NF-kB pathway. [Text] / S. K. Tirunavalli, K. Gourishetti, R. S. S. Kotipalli, M. Kuncha, M. Kathirvel, R. Kaur, M. K. Jerald, R.

Sistla, S. B. Andugulapati // Phytomedicine. - 2021. - V.92. - P.153729.

188) Tomeh, M. A. et al. A Review of Curcumin and Its Derivatives as Anticancer Agents. [Text] / M. A. Tomeh, R. Hadianamrei, X. Zhao // Int. J. Mol. Sci. -2019. - V.20.

189) Tsuda, T. Curcumin as a functional food-derived factor: degradation products, metabolites, bioactivity, and future perspectives. [Text] / T. Tsuda // Food Funct. - 2018. - V.9. - P.705-714.

190) Tsukamoto, M. et al. Modulation of raft domains in a lipid bilayer by boundary-active curcumin [Text] / M. Tsukamoto, K. Kuroda, A. Ramamoorthy, K. Yasuhara // Chem. Commun. - 2014. - V.50. - P.3427-3430.

191) Uchida, Y. et al. Ceramides in Skin Health and Disease: An Update. [Text] / Y. Uchida, K. Park // Am. J. Clin. Dermatol. - 2021. - V.22. - P.853-866.

192) Wang, J. et al. Curcumin induces apoptosis through the mitochondria-mediated apoptotic pathway in HT-29 cells. [Text] / J. Wang, L. Qi, S. Zheng, T. Wu // J. Zhejiang Univ. Sci. B. - 2009. - V.10. - P.93-102.

193) Wang, J. et al. Synergistically Improved Anti-tumor Efficacy by Co-delivery Doxorubicin and Curcumin Polymeric Micelles. [Text] / J. Wang, W. Ma, P. Tu // Macromol. Biosci. - 2015. - V.15. - P.1252-1261.

194) Wang, S. et al. Activation of nuclear factor-KB during doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and myocytes is pro-apoptotic: the role of hydrogen peroxide [Text] / S. Wang, S. Kotamraju, E. Konorev, S. Kalivendi, J. Joseph, B. Kalyanaraman // Biochem. J. - 2002. - V.367. - P.729-740.

195) Wang, Y. et al. A facile synthetic approach to prenylated flavanones: first total syntheses of (+/-)-bonannione A and (+/-)-sophoraflavanone A. [Text] / Y. Wang, W. Tan, W. Z. Li, Y. Li // J. Nat. Prod. - 2001. - V.64. - P.196-199.

196) Watson, J. L. et al. Curcumin causes superoxide anion production and p53-independent apoptosis in human colon cancer cells. [Text] / J. L. Watson, R. Hill, P. B. Yaffe, A. Greenshields, M. Walsh, P. W. Lee, C. A. Giacomantonio, D. W. Hoskin // Cancer Lett. - 2010. - V.297. - P.1-8.

197) Wei, D.-H. et al. Vitamin B6, vitamin B12 and methionine and risk of

pancreatic cancer: a meta-analysis [Text] / D.-H. Wei, Q.-Q. Mao // Nutr. J. - 2020. -V.19. - P.1-12.

198) Wei, P. et al. Mitochondrial pyruvate supports lymphoma proliferation by fueling a glutamate pyruvate transaminase 2-dependent glutaminolysis pathway [Text] / P. Wei, A. J. Bott, A. A. Cluntun, J. T. Morgan, C. N. Cunningham, J. C. Schell, Y. Ouyang, S. B. Ficarro, J. A. Marto, N. N. Danial, R. J. DeBerardinis, J. Rutter // Sci. Adv. - 2022. - V.8. - P.eabq0117-eabq0117.

199) Wei, Y. et al. Preclinical studies for the combination of paclitaxel and curcumin in cancer therapy [Text] / Y. Wei, X. Pu, L. Zhao // Oncol. Rep. - 2017. -V.37. - P.3159-3166.

200) Wolnicka-Glubisz, A. et al. Dual action of curcumin as an anti-and pro-oxidant from a biophysical perspective [Text] / A. Wolnicka-Glubisz, A. Wisniewska-Becker // Antioxidants. - 2023. - V.12. - P.1725.

201) Wu, L. et al. Mitochondrial quality control mechanisms as therapeutic targets in doxorubicin-induced cardiotoxicity. [Text] / L. Wu, L. Wang, Y. Du, Y. Zhang, J. Ren // Trends Pharmacol. Sci. - 2023. - V.44. - P.34-49.

202) Yanamadala, V. Amino Acid Metabolism [Text] / V. Yanamadala // Essential Medical Biochemistry and Metabolic Disease: A Pocket Guide for Medical Students and Residents. Springer2024. - P. 91-123.

203) Yang, F. et al. Doxorubicin, DNA torsion, and chromatin dynamics [Text] / F. Yang, S. S. Teves, C. J. Kemp, S. Henikoff // Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Reviews Cancer. - 2014. - V.1845. - P.84-89.

204) Yang, J. et al. Therapeutic potential of curcumin in diabetic retinopathy (Review). [Text] / J. Yang, X. Miao, F.-J. Yang, J.-F. Cao, X. Liu, J.-L. Fu, G.-F. Su // Int. J. Mol. Med. - 2021. - V.47.

205) Yeung, A. W. K. et al. Curcumin: Total-Scale Analysis of the Scientific Literature. [Text] / A. W. K. Yeung et al. // Molecules. - 2019. - V.24.

206) Yogosawa, S. et al. Dehydrozingerone, a Structural Analogue of Curcumin, Induces Cell-Cycle Arrest at the G2/M Phase and Accumulates Intracellular ROS in HT-29 Human Colon Cancer Cells [Text] / S. Yogosawa, Y. Yamada, S. Yasuda, Q.

Sun, K. Takizawa, T. Sakai // J. Nat. Prod. - 2012. - V.75. - P.2088-2093.

207) Zaib, S. et al. Role of mitochondrial membrane potential and lactate dehydrogenase a in apoptosis [Text] / S. Zaib, A. Hayyat, N. Ali, A. Gul, M. Naveed, I. Khan // Anti-Cancer Agents Med. Chem. (Formerly Curr. Med. Chem. Agents). - 2022.

- V.22. - P.2048-2062.

208) Zanden, S. Y. van der et al. New insights into the activities and toxicities of the old anticancer drug doxorubicin. [Text] / S. Y. van der Zanden, X. Qiao, J. Neefjes // FEBS J. - 2021. - V.288. - P.6095-6111.

209) Zareian-Jahromi, S. et al. Synthesis, characterization, DNA and HSA binding studies of isomeric Pd (II) antitumor complexes using spectrophotometry techniques [Text] / S. Zareian-Jahromi, H. Mansouri-Torshizi // J. Biomol. Struct. Dyn.

- 2018. - V.36. - P.1329-1350.

210) Zhang, P. et al. Novel preventive mechanisms of vitamin B6 against inflammation, inflammasome, and chronic diseases [Text] / P. Zhang, T. Suda, S. Suidasari, T. Kumrungsee, N. Yanaka, N. Kato // Molecular Nutrition. Elsevier2020a. -P. 283-299.

211) Zhang, X. et al. Effects of curcumin on ion channels and transporters. [Text] / X. Zhang, Q. Chen, Y. Wang, W. Peng, H. Cai // Front. Physiol. - 2014. - V.5.

- P.94.

212) Zhang, Y. et al. Effect of cholesterol on the fluidity of supported lipid bilayers [Text] / Y. Zhang, Q. Li, M. Dong, X. Han // Colloids Surfaces B Biointerfaces. - 2020b. - V.196. - P.111353.

213) Zhu, Y. et al. Apoptosis induction, a sharp edge of berberine to exert anticancer effects, focus on breast, lung, and liver cancer [Text] / Y. Zhu, N. Xie, Y. Chai, Y. Nie, K. Liu, Y. Liu, Y. Yang, J. Su, C. Zhang // Front. Pharmacol. - 2022. - V.13. -P.803717.

214) Zimmermann, M. et al. Annexin V/7-AAD staining in keratinocytes. [Text] / M. Zimmermann, N. Meyer // Methods Mol. Biol. - 2011. - V.740. - P.57-63.

215) Zorova, L. D. et al. Mitochondrial membrane potential. [Text] / L. D. Zorova, V. A. Popkov, E. Y. Plotnikov, D. N. Silachev, I. B. Pevzner, S. S. Jankauskas,

V. A. Babenko, S. D. Zorov, A. V Balakireva, M. Juhaszova, S. J. Sollott, D. B. Zorov // Anal. Biochem. - 2018. - V.552. - P.50-59.

216) Zou, P. et al. ROS generation mediates the anti-cancer effects of WZ35 via activating JNK and ER stress apoptotic pathways in gastric cancer [Text] / P. Zou, J. Zhang, Y. Xia, K. Kanchana, G. Guo, W. Chen, Y. Huang, Z. Wang, S. Yang, G. Liang // Oncotarget. - 2015. - V.6. - P.5860.