Вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I): дефектные провирусы при онкологических и аутоиммунных заболеваниях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Бавыкин, Андрей Сергеевич

• Бавыкин, Андрей Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бавыкин, Андрей Сергеевич

Список сокращений

Введение

Цель и задачи

I. Обзор литературы

1.1. Ретровирусы.

1.1.1. История открытия.

1.1.2. Общие свойства.

1.1.3. Классификация.

1.1.4. Морфология.

1.1.5. Генетическая структура

1.1.6. Репликация

1.2. Вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-1)

1.2.1. История открытия.

1.2.2. Эпидемиология

1.2.3. Структура генома HTLV

1.2.4. Морфогенез HTLV

1.2.5. Дефектные провирусы

1.2.6. Клетки мишени для HTLV

1.2.7. Заболевания, связанные с HTLV

2. Материалы и методы

Материалы.

Методы.

2.1. Выделение ДНК (из лимфоцитов крови)

2.2. ПЦР и гнездовая ПНР

2.3. Перенос ДНК по Саузерну

2.4. Гибридизация продуктов ПЦР с пробой меченой Дигоксигенином

2.5. Секвенирование

2.6. Клонирование в Т-векторе

2.7. Выделение РНК

2.8. ОТ- ПЦР (Обратно-транскриптазная реакция полимеразная цепная реакция)

2.9. Электрофорез белков в полиакриламидном геле

2.10. Перенос белков из геля на нитроцеллюлозный фильтр

2.11. Иммуноблоттинг

2.12. Выделение вируса

2.13. Выделение митохондриальной ДНК

3. Результаты

Поиск антител к структурным белкам HTLV

Поиск последовательностей HTLV-I

Поиск возможных путей передачи дефектных Atax -провирусов

4. Обсуждение Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I): дефектные провирусы при онкологических и аутоиммунных заболеваниях»

Исследования, связанные с вирусным канцерогенезом вызывают большой интерес и занимают исключительное место в современной онкологии. Обнаружение в 80 ш годах лимфотропных ретровирусов человека, помогло расширить знания относительно роли вирусов в онкологических заболеваниях.

Вирус Т - клеточного лейкоза человека (HTLV-1) - первый ретровирус, который был выделен от больных с ATL (Т-клеточный лейкоз взрослых) одновременно в США (Poiesz et al, 1980) и в Японии (Hinuma et al, 1981; Miyoshi et al, 1981; Yoshida et al, 1982) у пациентов с тем же диагнозом. Оба вирусных изолята практически не отличались по биохимическому, антигенному (Popovic et al, 1982) и генетическому составу (Gessain et al, 1989). Спустя несколько лет, антитела к HTLV-1 были обнаружены у больных с другим заболеванием - тропическим спастическим парапарезом (TSP) (Gessain et al, 1985) или HTLV-1 - ассоциированной миелопатией (НАМ) (Osame et al, 1986). Позднее было показано, что HTLV-1 ассоциируется ещё и с целым рядом аутоиммунных заболеваний, в частности с такими как: увеит (Mochizuki et al, 1992), полимиозит (Higuchi et al, 1995), ревматоидный артрит, ретинальный васкулит (Sasaki et al, 1989).

Распространение HTLV-1 на земном шаре носит очаговый характер. К известным эндемичным районам относятся, в частности, страны Карибского бассейна, Центральной Африки (Wallace, Cosnet, 1983), южные районы Индии и Японии (Osame, Igata, 1989). Отдельные случаи вирусоносительства были зарегистрированы и в нашей стране (Гурцевич и соавт., 1991). Вирус может передаваться с молоком матери (Nomura et al> 1999), половым путём и трансфузионно (Remondegue et al, 1999).

Несмотря на то, что за последние годы HTLV-1 был подробно изучен, в частности, проведён детальный анализ его структурных белков, мРНК, сайтов интеграции провирусов и, наконец, установлен полный нуклеотидный состав (Seiki et al, 1983) по-прежнему не ясно, каков механизм вовлечения вируса в патогенез ассоциированных с ним заболеваний. Особо стоит отметить, что хотя HTLV-1 и считается потенциальным этиологическим агентом, например, Т - клеточного лейкоза/лимфомы взрослых (ATLL), но онкогена не имеет. В определённом смысле роль онкогена выполняет один из его белков р 40tax. Этот белок способен не только трансактивировать LTR собственного провируса, но и целый набор клеточных генов (Smith, Greene, 1991), кодирующих регуляторные белки и ростовые факторы. К ним относятся интерлейкины IL 2% IL 2Ra, IL 4, IL 15, онкоген с-fos, трансформирующий ростовой фактор (TGF- pi) (Kim et al, 1991). Очевидно, что процессы воздействия вируса на клетку носят необычайно сложный и многоэтапный характер.

До сих пор остаются невыясненными ряд вопросов: 1.- в чём причина длительного латентного периода, обычно предшествующего развитию тех или иных заболеваний; 2.- почему заболевает лишь незначительное число носителей вируса и, наконец, 3. - почему один вирус ассоциируется с несколькими различными по патогенезу заболеваниями.

Не исключено, что ответ на эти вопросы связан с тем, что популяции HTLV-1 гетерогенны. Такая возможность косвенно подтверждается результатами работ, связанных с обнаружением разнообразных дефектных HTLV-1 - провирусов более, чем у 70% HTLV-1 - носителей. Пока не существует повсеместного признания их роли в развитии перечисленных патологий. В то же время имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют утверждать, что дп могут как усиливать эффект пп (полноразмерного провируса), так и индивидуально быть задействованы в развитии HTLV-1 -ассоциированных заболеваний.

Представленная работа носит одновременно фундаментальный и прикладной характер. Работа основана на поиске дп, (исходя из данных по их организации) и попытке их классификации: как по структуре, так и в клиническом приложении - по ассоциации с определённой патологией. Также проведён анализ строения встречающихся дп и продуктов их экспрессии с целью более полного выяснения роли дп в HTLV-1 - ассоциированном патогенезе заболеваний. Значительная часть данных исследований проведена с использованием диагностических наборов для поиска HTLV-1 и выполнены определённые шаги для подходов к диагностике HTLV-1 -ассоциированных заболеваний.

Цель и задачи работы.

Цель:

Проведение поиска дефектных провирусов у Российских больных с некоторыми онкологическими и аутоиммунными заболеваниями.

Задачи: отбор материала от больных с некоторыми онкологическими и аутоиммунными заболеваниями и от здоровых доноров крови отработка высокочувствительных методов поиска дефектных провирусов анализ структуры и экспрессии дефектных провирусов исследование возможных путей передачи дефектных провирусов в отсутствие полного вируса

I. Обзор литературы. 1.1. Ретровирусы.

1.1.1. История открытия.

Ретровирусы - семейство РНК- содержащих вирусов. Их первые представители были описаны в начале 20 века.

В 1908 году Эллерман и Банг продемонстрировали возможность развития опухоли у кур при пересадке им фильтрата лейкозных клеток (Ellerman, Bang, 1908).

В 1911 Раусу году удалось выделить фильтрующийся инфекционный агент (названный вирусом саркомы Рауса RSV) из лейкозных клеток, способный вызывать саркому у заражённых им животных (Rous, 1911).

Важными этапами в изучении ретровирусов стало открытие в 30 -е годы вирусов рака молочной железы мышей и в 50-е годы вируса, вызывающего лейкоз у мышей. Была показана способность ретровирусов к межвидовой передаче. Учение о ретровирусах окончательно сформировалось после открытия Балтимором (Baltimore, 1970), Темином и Мизутани (Temin, Mizutani, 1970) в 1970 году фермента - обратной транскриптазы.

1.1.2. Общие свойства. генетический материал представлен двумя молекулами РНК нековалентно связанных в области 5' - конца; последовательность генов: gag, pol, env- контролирующих структуру и сборку вирусных частиц неизменна для всех ретровирусов; репликация осуществляется посредством РНК- зависимой ДЕК -полимеразы (фермент описанный в 1970 году Темином, Мицутани и Балтимором) через стадию образования двухцепочечной молекулы ДНК с последующей её интеграцией в ДНК клетки- "мишени"; наличие у-области в районе б'-коица, необходимой для упаковки вирусной РНК в вирусную частицу; репликация чувствительна к ингибиторам синтеза ДНК через 4-6 часов после заражения и к актиномицину Д на протяжении всего репликативного цикла; большинство ретровирусов не обладают цитопатическим действием и вызывают хроническое заражение чувствительных клеток (за исключением ШУ и HFV); формирование вириона происходит на клеточной мембране и выход в плазму осуществляется путём почкования; плавучая плотность вирионов составляет 1,15-1,18 г/мл. 1.1.3. Классификация ретровирусов.

1.1.3.1. Современная классификация.

Эта классификация основана, в частности на морфологических признаках, подразделяет семейство ретровирусов на 7 родов (Francki et al 1995).

1. Род ретровирусов птиц типа С (типичный представитель - вирус саркомы Рауса- RSV).

2. Род ретровирусов млекопитающих типа С (т.п.- вирус лейкоза мышей Молони- MuLV).

3. Род HTLV, тип С (т.п. - вирус Т- клеточного лейкоза человека HTLV-1).

4. Род ретровирусов типа Д (т.п. - SRV 3).

5. Род ретровирусов типа В (вирус рака молочной железы мышей-MMTV).

6. Род пенящих вирусов (т.п. - пенящий вирус обезьяны - SFV).

7. Род лентивирусов (т.п. - вирус иммунодефицита человека- ШУ).

1.1.3.2. Классификация ретровирусов по генетической структуре.

По своей генетической структуре ретровирусы подразделяются на простые и сложные.

1.1.4. Морфология вирусных частиц.

Вирусные частицы (вирион) имеют округлую форму. Диаметр вирусов варьирует от 60 до 130 нм. Визуально у вириона различается сердцевина и наружная оболочка. Сердцевина сформирована структурными белками: капсидным (СА) и нуклеокапсидным (NC), которые у всех ретровирусов кодируются геном gag. Матриксный белок подстилает наружную оболочку. Нуклеокапсиднный белок имеет структуру димера, образует комплекс с двумя нитями вирусной РНК, в области 5' конца. Здесь же находятся энзиматические компоненты вируса: ревертаза, интеграза и протеаза,- кодируемые геном pol. У разных вирусов сердцевины различаются как по форме, так и по расположению относительно "центра" вирусной частицы. Наружная оболочка состоит из двухслойной липидной мембраны, содержащей встроенные гликопротеины. Оболочечные гликопротеины представлены трансмембранным (ТМ) и гликозилированным поверхностным (SU) белками. Трансмембранный гликопротеин частично "погружён" в оболочку вириона, а поверхностный - целиком связан с ТМ и экспонирован наружу. Схематическое изображение ретровирусного генома и вирусной частицы показано на рисунках 1 и 2.

5' LTR gag pol env

3' LTR

MA - матриксный белок CA - капсидный NC - нуклеокапсидный

PR - протеаза SU - оболочечный белок

Ш - интеграза ТМ - трансмембранный гликопептид

RT - ревертаза

Рис. 1. Общая структура простого ретровирусного генома.

РНК

Рис. 2. Структура вирусной частицы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Бавыкин, Андрей Сергеевич

Выводы.

1. С помощью комплекса чувствительных молекулярно-биологических методов было обследовано 147 проб лимфоцитов периферической крови и сывороток от больных с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями, а также здоровых доноров крови.

2. Последовательности A tax HTLV-1 были обнаружены у 7 больных: с грибовидным микозом, со склеродермией и с псориазом.

3. Дефектный провирус 5fLTRAgag—A tax был обнаружен у одного больного с ГМ.

4. мРНК -Atax были обнаружены у 2 / 3 Atax - положительных больных с ГМ.

5. Впервые у Дtax - положительных больных из Московского региона с ГМ (3 из 3), склеродермией (1из 3) и с псориазом (1из 1) были выявлены антитела к рекомбинантному rp40to.

6. С использованием чувствительных методов скрининга у больных и доноров крови не удалось обнаружить:

- какого-либо вируса несущего Atax - в плазме

- полноразмерного провируса HTLV-1 - в геномной ДНК

7. Полученные данные свидетельствуют в пользу возможной ассоциации фрагментов генома HTLV-1 с ГМ, склеродермией и псориазом из Центральной России.

Заключение.

Из-за отсутствия репликативно-компетентного HTLV-1 провируса весьма непросто поставить A tax в один ряд с другими этиологическими факторами, которые могут вызывать ГМ, склеродермию и псориаз (например, HHV1, 2, EBV, р- гемолитический стрептококк и др.). Обнаружение антител к р40 ш в сыворотках крови положительных по A tax пациентов, с одной стороны даёт некоторое доказательство в пользу возможного участия A tax в развитии склеродермии, псориаза и ГМ. С другой стороны, мы не можем исключить варианта перекрёстной реакции, поскольку p40to может взаимодействовать со многими внутриклеточными белками, с рядом из которых (СВР, циклины D2, D3) он имеет значительное сходство по пространственной архитектуре (Neuveut et al, 1998).

Существуют альтернативные способы выяснения возможности экспрессии A tax в наших случаях. Например, группой исследователей (de La Fuente et al, 2000) с целью расширенного поиска сигнальных путей в которых непосредственно задействован p40to был создан экспрессионный чип. С помощью этого чипа можно было определять экспрессию более 500 генов в клетках инфицированных HTLV-1. Этот вариант вполне применим для нашего случая, если исходить из предположения о том, что продукт экспрессии A tax (возможно под чьим-то промоторм) и p40to обладают общим функциональным доменом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бавыкин, Андрей Сергеевич, 2003 год

1. Aida Y, Nagoaka Y, Takeshima S, Gotoh K, Kabeya H, Onuma M, Okada K. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology, Vol. 20, No. 4,1999.

2. Aldovini A, DeRossi A, Fienberg M, Wong-Staal F, Franchini G. 1986. Molecula Analysis of deletion mutant provirus of type 1 human T cell lymphotropic virus: Evidence for a doubly spliced x-lor mRNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83.

3. Anderson S, Noorgen H, da Silva Z, Biague A, Biberfeld G. Autoantibodies in HTLV-1 and HTLV-II infection.Virus Research, Vol. 78, Nos.1-2,30 October 2001.

4. Araujo AQ, Alfonso CR, Schor D, Leite AC, de Andranda-Serpa MJ. Clinical and demographic features of HAM/TSP in Rio de Janeiro, Brazil. Acta Neurol Scand 1993 Jul;88(l):59-62.

5. Балаболкин МИ. Эндокринология. Универсум паблишинг. 1998.

6. Ballard D, Walker S, Doerre D,Sista J, Molitor E, Dixon P, Peller J, Hannic M, Green W. 1990. The v-rel oncogene encodes a KB enhanser binding protein that inhibits NF-kB function. Cell, 63.

7. Baltimore D. RNA-dependent DNA polymerase in virions of RNA tumor viruses. 1970. Nature, 226.

8. Bhat N. K., Adachi Y., Samuel K. P., and Derse D. HTLV-1 gene expression by defective proviruses in an infected T-cell line // Virology. -1993.-Vol. 196.-P. 15-24.

9. Born M, von der Helm K, Wernicke D, Deinhardt F. 1985. Presence of antibodies to HTLV-1 ingermans with AIDS. Journal of Medical Virology, 15.

10. Carrington PR. To the editor. J Am Acad Dermatol, March 1998, Vol 38, Num3.

11. Dickmeiss E, Christiansen AH, Smith E. Risk of disease transmission via donor blood in Denmark at the turn of the century. Ugeskr Laeger 2001 May 7;163(19):2628-32.

12. D'Agostino D.M., Ciminale V., Zotti L., Rosato A., Chieco-Bianchi L. The HTLV-1 Tof protein contains a bipartite nuclear localization signal that is able to functionally replace the amino-terminal domain of Rex. J.Virol, 1997, 71, 75-83.

13. D'Agostino D.M, Zotti L, Ferro T, Cavallori I, Sillic-Benussi M, Chieco-Bianchi L, Ciminale V. Expression and functional properties of proteins encoded in the x-II ORF of HTLV-1. 2001, Virus Research, 78, 35 -45.

14. Dejung N, Jegou B. Viruses in mammalian male genital tract and their effects on the reproductive system. Microbiol Mol Biol Rev 2001 Jun; 65(2): 208-31

15. Dekaban GA, Hudson AJ, Rice GP. Absence of HTLV-I/II proviral genome in the brains of patients with multiple sclerosis and amyotropic lateral sclerosis. Can J Neurol Sci 1992 Nov;19(4):458-61

16. Dodd RY, Notari EP 4th, Stramer SL. Current prevalence and incidence of infectious disease markers and estimated window-period risk in the American Red Cross blood donor population. Transfusion 2002 Aug; 42 (8): 975 979.

17. Dow ВС, Munro H, Ferguson K, Buchanan I, Jarvis L, Jordan T, Franklin IM. HTLV-1 screening using mini-pools. Transfus Med 2001, Dec; 11(6):419-22

18. Eguchi K, Origuchi T, Takashima H, Iwata K, Katamine S, Nagataki S. High seroprevalence of anti-HTLV-1 antibody in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996 Mar;39(3):463 -6.

19. Ferrante P, Omodeo-Zorini E, Zuffolato MR, Mancuso R, Caldarelli-Stefano R, Puricelly S, Mediati M, Losciale L, Caputo D. HTLV-I tax and EBV DNA in peripheral blood of MS during acute attack. Acta Neurol Scand Suppl 1997; 169: 79-85

20. Franchini G. Molecular mechanisms of human T-cell leukemia/lymphotropic virus type 1 infection. Blood 86, 1995, pp. 36193639.

21. Fugo K, Ishizu A, Higuchi M, Tsuji M, Abe A, Ikeda H, Yoshiki T. Pathogenesis of autoimmune diseases in transgenic rats carrying HTLV-1 LTR -em-pX gene. AIDS Research and Human Retroviruses 2001, P054.

22. Gallo R. C. and Wong-Staal F. Human T-lymphotropic retroviruses // Nature. 1985. - № 6036. - P. 395 - 403.

23. George R, Bhuvana S, Nair S, Lakshmanann J. Clinicopathological profile of cutaneous lymphomas a 10 year retospective study from south India. Indian J Cancer 1999 Jun -Dec;36(2-4):109-19

24. Gessain A., Barin F., Vernant J. C., Gout O., Maurs L., Calender A. and De The. C. Atibodies to human T-lymphotropic virus type -1 in patients with tropical spastic paraparesis // Lancet. 1985. - Vol. 2. - P. 407-410.

25. Gessain A, Saal F, Morozov V, Lasneret J, Vilette D, Gout O. 1989. Characterisation of HTLV-1 isolates and T cell lymphoid lines derived from French West Indian patients. Int J Cancer, 43.

26. Gonzales-Dunia D, Grimber G, Briand P, Brahic M, Ozden S. 1992. Tissue expression pattern directed in transgenic mice by the LTR of an HTLV-1 provirus isolated from a case of TSP. Virology, 187.

27. Gout О, Baulac M, Gessain A, Seman F, Saal F, Periers J, Cabrol C, Faucault-Fretz C, Laplane D, Sigaux F, De The G. 1990. Rapid development of myelopathy after infection acquired by transfusion during cardiac transplantation. Journal of Medicine, 322.

28. Gracia F, Castillo LC, Larreategeui M, Roberts B, Cedeno V, Heneine W, Blatner W, Kaplan JE, Levine PH. Relation between HTLV-1 and neurologic diseases in Panama: 1985-1990. J Acquir Defic Syndr Hum Retroviral 1995 Oct; 10(2): 192-7

29. Guerin B, Arfi S, Numeric P, Jean-Baptiste G, Le Pare JM, Smadja D, Grollier-Bois L. Polyarthritis in HTLV-1-infected patients. A review of 17 cases. Rev Rheum Eng Ed. 1995, Jim 62(l):21-28.

30. Гусев ЕИ, Дёмина ЕЛ, Бойко АН. Рассеянный склероз. 1997, Издательство и типография "Нефть и газ".

31. Hatta Y., Yamada Y., Tomonaga M., Myoshi I., Said J., Koefler H. Detailed deletion mapping the long arm of chromosome 6 in ATL. 1990. Blood. 93,613-616.

32. Higuchi I, Hashimoto K, Matsuoka E, Rosales R, Nagawa M, Arimura K, Izumo S, Osame M. 1996. The main HTLV-1 harboring cells in the muscles of viral carriers with polymiositis are not macrophages but CD + 4 lymphocytes. Acta Neuropathol, 92.

33. Higuchi I., Hashimoto K, Kashio, Isumo S., Inose M., et al. Detection'of HTLV-1 provirus by in situ PCR in mononuclear inflammatory cells in sceletal muscle of viral carriers with polymyositis // Muscle & Nerve. -1995.-Vol.18.-P. 854-858.

34. Hiramutsu К., Yoshikura К. Frequent partial deletion of human adult T-cell leukemia provirus type -1 in experimental transmission: pattern and possible implication // Implication. J. Virol. 1986.- Vol .58. - P. 508 -512.

35. Hjelle B. 1991. Human T cell leukemia/limphoma viruses. Arch Pathol Lab Med., 115.

36. Hunter E. 1994. Macromolecular interactions in the assembly of HIV and other viruses. Seminars in Virology, 5.

37. Johno M, Ono T. Clinicopathological differential diagnosis of MF/SS from the cutaneous type of adult T-cell leukemia/lymphoma. Nippon Rinsho 2000 Mar;58(3);660-4

38. Kawai H, Mitsui T, Yokoi K, Akaike M, Hirose K, Hizawa K, Saito S. Evidence of HTLV-I in thyroid tissue in an HTLV-I carrier with Hashimoto's thyroiditis. J Mol Med 1996 May;74(5):275-78

39. Kawai H, Saito M, Takagi M, Tsuchihashi T, Arii Y, Kondo A, Iwasa M, Hirose T, Hizawa K, Saito S. Hashimoto's thyroiditis in HTLV-I carriers. Intern Med 1992 Oct;31(10):1213-6

40. Kazi A, Miyata H, Kamahora T, Kurokawa K, Katamine S, Hino S. 1998. Int. J. Cancer, 77.

41. Khan ZM, Sebenik M, Zucker Franklin D. Localization of human T-cell lymphotropic virus-1 tax proviral sequences in skin biopsies of patients with mycosis fungoides by in situ polymerase chain reaction. J Invest Dermatol 1996 Apr; 106 (4):667-72.

42. Kim S, Winokur T, Lee Hy-De, Danielpour D, Kim K.Y, Geiser A, Chen L, Sporn M, Roberts A, Jay G. 1991. Overexpression of TGF-(3 intransgenic mice earring HTLV-1 tax gene. Molecular and Cellular Biology, 11; 10.

43. Kimball AB, Turner MC. Mycoses Fungoides and serology for HTLV-1. J Am Acad Dermatol, July 2002 Vol 47, Number 1

44. Kiss J, Tisza T, Toth FD, Horvath A, Stumpf A. HTLV-1-related retroviral markers in Hungarian patients with MF. Acta Microbiol Hung 1993; 40(2); 123-30

45. Kroemer G., Delaporta В., Reshe-Rigon M. The mitochondrial death/life regulator in apoptosis and necrosis. 1998. Annu. Rev. Physiol. 60, 619642.

46. Kobayashi N., Hatanaka M. Molecula aspects of human T-cell leukemia virus type -1 (HTLV-1) // Cancer Rev. 1986. - Vol. 1. - P. 64 - 95.

47. Koralnik IJ, Gessain A, Klotman ME, Monico AL, Berneman ZN, Franchini G. Protein isoforms encoded by the pX region of HTLV-1. Proc.Natl.Acad.Sci.USA, Vol.89,pp: 8813-8817, Sept 1992.

48. Kozireva S, Nemceva G, Danilane I, Pavlova O, Blomberg G, Murovska M. Prevalence of blood-borne viral infections (cytomegalovirus, HHV-6, HHV-7, HHV-8, HTLV-I/II, HRV-5) among blood donors in Latvia. Ann Hematol 2001 Nov;80(ll):669-73

49. Kubota S., Furuta R. A., Siomi H., Maki M., and Hatanaka M. Analyses of a novel defective HTLV-1 provirus and detection of a new HTLV-1 induced cellula transcript // FEBS Lett. 1995. - Vol. 375. - P. 31 - 36.

50. Kurtzke JF. Epidemiologic evidence for MS as infection. Clin Microbiol Reviews 1993;6:382-427

51. Lemasson I, Polakowski N, Laybourn PJ, Nyborg JK. Transcription factor binding and histone modifications on the integrated proviral promoter in HTLV-I-infected T-cells. J Biol Chem 2002 Oct 16

52. Lenardo M, Baltimore D. 1989. NF-kB a pleotropic mediator of inducible and tissue specific gene control. Cell, 58.

53. Lessin SR, Rook, AH, Wood GS HTLV-I and CTCL: the link is missing. J Invest Dermatol. 1996 Nov;107(5):783-4.

54. Lipka K, Tebbe B, Finckh U, Rolfs A. Absence of Human T-lymphotropic virus type -I in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Exp Dermatol 1996 Jan;21(l):38 42.

55. Lysby G. Search for an HTLV-1-like retrovirus in patients with MS by enzymatic DNA amplification. Acta Neurol Scand 1993 Dec;88(6):385-7

56. Macho A, Calzado MA, Reina-Jiminez L, Ceballos E, Leon J, Munoz E. Susceptibility of HIV-1-TAT transfeced cells to undergo apoptosis. 1999, Oncogene 18,7543-7551.

57. Manca N, Perandin F, De Simone N, Giannini F, Bonifati D, Angelini C. Detection of HTLV-I tax-rex and pol gene sequences of thymus gland in a large group of patients with myasthenia gravis. J Acquir Immune Defic Syndr 2002 Mar l;29(3):300-6

58. Mangano A, Czornyj L, Корка J, Remesar M, del Pozo A. Presence of HTLV-1 tax sequences in seronegative children with spastic paraparesis or encephalopathy. AIDS Research and Human Retroviruses, Suppl. 1 P025.2001.

59. Merelly E, Sola P, Marasca R, Salati R, Torelly G. Failure to detect genomic material of HTLV-I/II in mononuclear cells of Italian patients with MS and chronic progressive myelopathy. Eur Neurol 1993;33(1):23-6

60. Metsuzaki T, Hashimoto K, Shilata Y, Arimura K, Osame M. 1993. Diseases among men living in HTLV-1 endemic areas in Japan. Internal Medicine, 32; 8.

61. Mikovits J, Ruscetti F, Zhu W, Bagni R, Dorjsuren D, Shoemaker R.Dis Potential cellular signatures of viral infections in human hematopoietic cells. Markers 2001;17(3): 173-8

62. Mitsuaki Y. Multiple viral strategies of HTLV-1 for disregulation of cell growth control. Annu. Rev. Immunol. 2001. 19:475-96.

63. Miura T, Tanaka H, Makino Y, Okanoto K, Iida T, Komura K, Fukawa E, Hitano F, Makino I. HTLV-1 associated myelopathy in patient with SLE.

64. Miyoshi I, Kabonishi I, Yoshimoto S. Type С virus particles in a cord T cell line derived by co-cultivating normal cord leukocytes and human leukaemic T - cells. 1981. Nature, 294.

65. Morozov V, Lagae S, Ilyinskii P, Cherepovsky D, Ilyin K. Anaiysis of retroviral proeins by two-step DNA, zinc binding and modified Southern-Western Blotting. Intervirology 1992,34.

66. Morozov V, Lagae S, Saal F, Bazarbachi A, Gout O, Lyon-Caen O, Peries J. High level of HTLV-1 specifis protein expression in a patient with ATL, Chronic Progressive Myelopathy and Kaposhi's sarcoma. Leukemia, 1992. 6; 7.

67. Morozov V. A. Lagae S., Tailor G. P., Matutes E., Weis R. A. Chimeric matrix proteins encoded by defective large internal deletions in human T-cell leukemia virus type -1 infected humans // J. Virol. - 2000. -Vol.74.-P. 3933-3940.

68. Morozov V. A., Ellerbok H, Fleisher C, Brackmann HH, Pauli G. Defective HTLV-1 genomes: no evidence in serologically indeterminate German blood donors but new type detected in established cell lines. J Med Virol 2002 Jan;66(l):102-106.

69. Motokawa S, Hasunuma T, Tajima K, Krieg AM, Ito s, Iwasaki K, Nishioka K. Ann Pheum Dis 1996 Mar;55(3):193-195

70. Murphy EL Jr, De Ceulaer K, Williams W, Clark JW, Saxinger C, Gibbs WN, Blatner WA. Lacr of relation between HTLV-1 infection and SLE in Jamaica< West Indies. J. Acquir Immune Defic Syndr 1988; 1 (l):18-22.

71. Murphy EL, Watanabe K, Nass CC, Owoby H, Williams A, Nemo G. Evidence among blood donors for a 30-year-old epidemic of HTLV-II infection in the United States. J Infect Dis. 1999 Dec; 180(6); 1777-83.

72. Nakamura M, Iwanaga R, Ohtani K. Molecula mechanism of activation og E2F by HTLV-1 Tax. AIDS Research and Human Retroviruses 2001, P069.

73. Naman R, Klaymer S, Naboulsi M, Mokhbat J, Jradi O, Ramia S. HTLV-1 and HTLV-II infections in volunteer blood donors and high-risk group in Lebanon. J Infect 2002, Jul;45 (1): 29.

74. Neuveut C., Low K. J., Maldarelli F., Schmitt I., Majone F., Grassmann R., Jeang K. HTLV-1 Tax and cell cycle progression: role of D-cdk and pi lORb. 1998. Molecular and Cellular Biology, Vol.18, No.6, p. 36203632.

75. Nomura K, Utsonomia A, Furosho H, Hazeki M, Тага M,Tokunaga M.1999. A family of the super high frequency of ATL. Journal of Aquired Immune Feficiency Syndromes and Human Retrovirology, 20; 4.

76. Nyborg J, Dyan W. 1990. Interaction of cellular proteins with the HTLV-1 transcriptional control regoin. The Journal of Biological Chemistry, 265; 14.

77. Окороков АН. Диагностика болезней внутренних органо. Медицинская литература, 2001.

78. Osame М., Usuku S., Uzumo N., Ijichi H., Amitani H., Matsumoto M. and Тага M. HTLV-1 associated myelopathy a ne clinical entity // Lancet. 1986. - Vol.i. - P. 1031 -1032.

79. Osame M. 1989. WHO Wkly Epidem Rec., 49.

80. Osame M, Igata A. 1989. The history of discovery and clinico-epidemiology of HTLV-1 associated myelopathy (HAM). Japanese Journal of Medicine, 28; 3.

81. Oshima K, Kikuchi M, Masuda Y, Kobari S, Sumiyoshi Y: Defective provirus form of human T cell leukemia virus type 1 in adult T- cell leukemia/limphoma: Clinicopathalogical Features. 1991. Cancer Res., 51.

82. Pancake BA, Zucker-Franklin D. The difficulty of detecting HTLV-1 proviral sequences in patients with mycosis fungoides. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retroviral 1996 Dec 1; 13(4):314-9

83. Puccioni-Sohler M, Chimelli L, Marcon M, Rios M, Bianco C, Goncalves RR, Pimenta G, Jacobson S. HTLV-1 infection with acute encephalomyeloradiculitis and systemic inflamation. AIDS Research and Human Retroviruses, Suppl.l, 2001. P134

84. Reed JC. 1997. Bcl-2 family proteins. Nature 387, 773-776.

85. Remondegue C, Pintado A, Bouzas M. 1999. TSP/HTLV-1 associated with blood transfusion in Jujuy, Argentina. Journal of Aquered Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology, 20; 4.

86. Richardson J, Edwards A, Cruicshank J, Rudje P, Dalgleish A. 1990. In vivo cellula tropism of HTLV-1. J. Virology, 64.

87. Roberts MHW, Martin JP, McLellan DL, et al. The prevalence of MS in the Southampton and South West Hamshier Health Authority. J Neurol Neuroserg Pschyatry 1991;54:55-59

88. Rounday MJ, Stilma JS, Barbe RF, McElroy WJ, Luyendijk L, Kolk AH, Bakker M, Kijlstra A, Rothova A. Br J Ophtalmol 1996 Nov; 80(11); 956-61

89. Rous P. 1911. A sarcoma of the fowl transmissible by an agent seperable from the tumor cells. J. Exp. Med., 13.

90. Sasaki К., Morooka I., Inomata H., Kashio N., Akamine Т., Osame M. retinal vasculitis in HTLV-1 associated myelopathy // British Journal of Ophthalmology. 1989. - Vol. 73. - P. 812 -815.

91. Seiki M, Hattori S, Hirayama Y, Youshida M. 1983. HTLV-1: Complete nucleotide sequence of the provirus genome integrated in leukemia cell DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80.

92. Shawn A. H, Maureen S., Derse D. Comparisons of defective HTLV-1 provirus predict the mode of origin and coding potential internally deleted genomes // Virlogy. 1999. - Vol. 263. - P. 273 - 281.

93. Shimoyama M. Diagnostic criteria of clinical subtypes of adult T -cell leukemia/lymphoma. A report from Lymphoma Study Group (1984 -87). BRJ.Haematol. 1991.79,428-437

94. Shohat M, Hodak E, Harming H, Bodemer W, David M, Shohat В. Evidence for the cofactor of HTLV-1 in MF and SS. Br J Dermatol 1999 Jul;(l):44-9

95. Smith M, Greene W. 1991. Molecular biology of the HTLV-1 and adult T cell leukemia. J. Clin. Invest, 87.

96. Starkebaum G, Shasteen NM, Fleming-Jones RM, Loughran TP, Mannik M. Sera of patients with rheumatoid arthritis contain antibodies to recombinant HTLV-I/II envelope glycoprotein p21. Clin Immunol Immunopathol 1996 May;79(2); 182-188

97. Sugaya T, Ishizu A, Ikeda H, Nakamaru Y, Fugo K, Higuchi M, Yamazaki H, Imai K, Yoshiki T. Clonotypic analysis of T cells accumulating at arthritic lesions in HTLV-I env-pX transgenic rats. Exp Mol Pathol 2002 Feb; 72 (1): 56-61

98. Suzuki A, Ikeda H, Yoshiki T. Development of microglia/macrophage encephalomyelopathy rats carrying HTLV-1 LTR-ewv-pX-gene. AIDS Research and Human Retroviruses 2001, P060.

99. Swingler RJ. Multiple sclerosis and blood transfusion. Neuroepidemiology 1993; 12(3): 15 8-63

100. Takada S, Shikarata Y, Kaneniwa N, Koike K. Association of HBV -X protein with mitochondria causes mitochondreial aggregation at the nuclear periphery leading to cell death. 1999 Oncogene 18,6965-6973.

101. Takatsuki K., Adult T-cell leukemia. 1995. Int. Med. 34,947-952.

102. Tamiya S., Matsuoka M, Etou К. -1, Watanabe T, Kamihira S, Yamaguchi K, Takatsuki K. Two types of defective human T-lymphotropic virus type -1 provirus in adult T-leukemia // Blood. 1996. -Vol.88.-P. 3065-3073.

103. Temin H, Mizutani S. RNA-directed DNA polymerase in virions of Rous sarcoma. 1970 Nature, 226.

104. Trojano M, Paolicelli D. The differential diagnosis of MS: classification and clinical features of relapsing and progressive neurological syndromes. Neurol Sci 2001 Nov;22 Suppl 2:S9-102

105. Tsuji T, Ikeda H, Kikuchi K, Tsuchikawa T, Yoshiki T. Epithelial thymoma in transgenic rats carrying HTLV-1-pX gene is derived from bone marrow precursor cells. AIDS Research and Human Retroviruses 2001, P061.

106. Usuki K, Nishizawa M, Matsuki K, Tokunaga K, Takahashi K, EirakuN, Suehara M, Juji T, Osame M, Tabira T. 1990. Association of a particular amino acid sequence of the HLA-DR pi chain with HTLV-1 -associated myelopathy. Eur. J. Immunol, 20.

107. Vernant J, Maurs L, Gessain A, Barin F, Gout O, Delaporte J, Sanhabadji K, Buisson G, de The G. 1987. Endemic TSP associated with HTLV-1: A clinical and seroepidemiological study of 25 cases. Annals of Neurology, 21; 2.

108. Wallace I., Cosnett J. Unexplained spastic paraplegia // S. Afr. Med J. 1983.-63.-P. 246-248.

109. Wattel E., Vartanian J., Pannetier., Wain-Hobson S. Clonal expansion of HTLV-1 in asymptomatic and symptomatic careers without malignacy. 1995. J. Virol. 69,2853-68.

110. Wood GS, -Schaffer JM, Boni R, Dummer R, Burg G, Takeshita M, Kikuchi M. No evidence of HTLV-1 proviral integration in lymphoproliferative disorders with cutaneous T-cell lymphoma. Am J Pathol 1997 Feb; 150(2); 667-73

111. Yoshida M., Miyoshi I., Hinuma Y. Isolation and characterization of retrovirus from cell lines of HTLV-1 and its implication in diseases // Prot Natl Acad Sci USA. 1982. - Vol. 79. - P. 2031.

112. Yoshida M, Seiki M, Fujisawa J. 1990. Involvement of human retroviruses in specific T- cell leikemia. Oncology.

113. Yoshida M. Multiple viral strategies of HTLV-1 for dysregulation of cell growth control. Annu. Rev. Immunol. 2001,19: 476 496.

114. Yoshiki T. Rat model for HTLV-1 infection. AIDS Research and Human Retroviruses 2001, О 39.

115. Zhang W., Nisbet J.W., Bartoe J.T., Ding W., Lairmore M.D. HTLV-1 рЗО (II) functions as transcription factor and differentially modulates CREB-responsive promoters. 2000, J. Virol., 74,11270- 11277.

116. Zucker-Franklin D, Pancake В A, Marmor M, Legler PM. Reexamination of HTLV I/II prevalence. Proc.Natl.Acad.Sci. 1997 Jun 10; 94(12):6403-7

117. Zucker-Franklin D, Pancake В A, Lalezari P, Khorshidi M. Transmission of human T-cell lymphotropic virus type 1 tax to rabbits by tax-only-positive human cells. Clin Diagn Lab Immunol 2000 Mar;7(2):274-8

118. Zucker-Franklin D.The role of human T cell lymphotropic virus type I tax in the development of cutaneous T cell lymphoma. Ann N Y Acad Sci 2001 ,Sep;941:86-96

119. Zucker-Franklin D, Pancake В A, Brown WH. Prevalence of HTLV-I tax in a subset of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2002 Mar-Apr;20(2): 161-9

120. Zucker-Franklin D, Pancake В A. HTLV-1 tax among American blood donors. Clin Diagn Lab Immunol 1998 Nov;5(6):831-5

121. Воробьёв АИ. Справочник практического врача. 1992, том 1, издательство "Медицина".

122. Ястребов ВВ, Разнатовский ИМ. Лимфомы кожи общее представление, принципы диагностики, тактика лечения. Journal of dermatovenerology and cosmetology 2. 1998, 39-44.b <9