Вирусологические и клинико-иммунологические особенности плоскоклеточного рака шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Евстигнеева, Лидия Анатольевна

• Евстигнеева, Лидия Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Евстигнеева, Лидия Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Возрастные особенности заболеваемости, смертности и клинического течения рака шейки матки.

1.2. Роль вируса папилломы человека в этиологии и патогенезе плоскоклеточной карциномы шейки матки.

1.3. Роль иммунной системы в развитии плоскоклеточной карциномы шейки матки.

1.4. Значение БСС как опухолевого маркера клинического течения и прогноза плоскоклеточного рака шейки матки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вирусологические и клинико-иммунологические особенности плоскоклеточного рака шейки матки»

В современной онкологии рак шейки матки является, пожалуй, единственной локализацией, где сконцентрированы одновременно и удачи, и множество сомнений. Несмотря на успехи в разработке программ ранней диагностики и методов лечения, РШМ продолжает входить в число наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований. По данным международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире регистрируется 371 ООО новых случаев РШМ и 190 ООО смертей.

Эпидемиология Р1ИМ схожа с эпидемиологией заболеваний, передающихся половым путем. Большинство случаев РШМ (78%) приходится на развивающиеся страны, где эта локализация является 2-й наиболее частой причиной смерти от рака (страны Латинской Америки и Карибского бассейна, Восточной и Южной Африки, Южной и Юго-Восточной Азии). Стандартизованные показатели заболеваемости РШМ на 2000 год на 100 000 женского населения самые высокие в Гаити и Танзании, соответственно 93,8 и 61,4; смертности — 53,5 и 33,7. В странах Северной Америки, Европы и Азии частота РШМ значительно ниже (стандартизованные показатели менее 14 на 100 000 женщин) [80]. Такое распределение случаев РШМ по планете связывают, во-первых, с эпидемиологическими особенностями вируса папилломы человека, этиологическая роль которого в происхождении РШМ считается доказанной, а во-вторых, с внедрением цитологического скрининга в развитых странах.

Благодаря внедрению цитологического скрининга в России в 1950-е годы, заболеваемость РШМ в 80-е годы снижалась, однако, начиная с 1992 года, наблюдается тенденция к возрастанию частоты этой патологии. Абсолютное число заболевших РШМ в России составило в 1994 году - 11-894, а в 2004 году - 12 727 женщин, причем рост числа заболевших РШМ, как и другими злокачественными опухолями, с учетом специфики демографической ситуации в России, свидетельствует об истинном повышении онкологической заболеваемости, так как наблюдается на фоне убыли численности населения [1].

Снижение среднего возраста больных злокачественными новообразованиями наблюдается у женщин с впервые в жизни установленным диагнозом рака гортани — на 1,8 года и рака шейки матки — на 3,7 года. Медиана возрастного распределения больных с впервые в жизни установленным диагнозом РШМ снизилась за период с 1995 по 2005 год с 56,8 до 50,7 [45].

В последние годы во многих странах наметилась тенденция к нарастанию заболеваемости РШМ в молодом возрасте [10, 63, 73, 123]. Эта тенденция наблюдается и в России. До 1980 года во всех возрастных группах происходило постоянное снижение уровня заболеваемости, но, начиная с 1985 года, был отмечен рост заболеваемости у женщин в возрастной группе до 39 лет [44]. В структуре смертности от злокачественных новообразований различных возрастно-половых популяционных групп роль РШМ как причины смерти женщин моложе 30 лет существенна - 8,4% [45]. Аналогичные тенденции наблюдаются и в Китае: сравнительное исследование эпидемиологии и клинических характеристик РШМ с 1955 по 2004. год обнаружило, что, начиная с 1991 года, увеличиваются заболеваемость и смертность от РШМ среди молодых женщин [188]. РШМ является второй, после рака молочной железы, ведущей причиной смерти женщин в возрасте от 20 до 39 лет в США [110].

Важную роль для диагностики РШМ играет цитологический скрининг, который и обусловил снижение заболеваемости РШМ в 80-90-х годах. Однако за последние 10 лет наблюдаются увеличение числа больных с III—IV стадиями и рост летальности на первом году с момента установления диагноза. При этом увеличивается число «запущенных» форм опухолевого процесса у женщин репродуктивного возраста [2], что нельзя связать только с ухудшением организации профилактических осмотров.

По мнению многих авторов, РШМ у женщин молодого возраста протекает более агрессивно, имеет склонность к раннему метастазированию и рецидивированию [9, 22, 23, 188]. Причина этого явления неизвестна, как неизвестна причина недостаточной эффективности применяемых методов профилактики, диагностики и лечения рака, несмотря на все усилия, предпринимаемые в этой области, что требует более пристального изучения особенностей патогенеза, клинического течения и прогноза РШМ у женщин репродуктивного возраста.

Одним из важнейших достижений в изучении этиологии рака шейки матки принято считать установление факта причинной связи его с ВПЧ-инфекцией [16, 60]. Это открытие по своей значимости находится в одном ряду с обнаружением роли табакокурения при раке легкого, а также роли хронической вирусной инфекции при гепатитах В и С в этиологии первичного рака печени. Следует подчеркнуть, что, несмотря на высокую потенциальную опасность, ВПЧ является условным патогеном. Носительство ВПЧ свидетельствует не о злокачественном процессе как таковом, а о многократно повышенном риске его возникновения. Факторы, модифицирующие опухолевый рост у инфицированных женщин, остаются неизвестными [76, 139].

Почти незыблемой догмой стали утверждения, что «рак никогда не возникает в до того здоровом органе» и что «всякий рак имеет свой предрак» [46]. Если рассматривать ВПЧ-носительство как первый этап малигнизации плоского эпителия шейки матки, то, согласно концепции L.G. Koss (1968), дисплазия и преинвазивный рак - обязательные этапы злокачественной трансформации плоского эпителия шейки матки. Иными словами, плоскоклеточный рак шейки матки крайне редко возникает «с места в карьер» на фоне неизмененного эпителия. Развитие рака идет через определенные стадии: нормальный эпителий, дисплазия, карцинома in situ, карцинома in situ с ранней стромальной инвазией, микрокарцинома, предклиническая карцинома, инвазивная карцинома [7, 8].

Однако существует и иное мнение. В этой ситуации развитие РШМ минует некоторые промежуточные стадии, что подтверждает противоположную концепцию - об отсутствии предрака [34]. В частности, возможен такой вариант, при котором нормальный эпителий сразу превращается в микрокарциному. Так показано, что у подавляющего большинства больных папиллярный рак щитовидной железы возникает в неизмененном органе и только в 4% случаев — на фоне узловатого зоба [34].

Для РШМ, как ни для какой другой опухоли, определены критерии предрака и установлен временной период развития различных этапов опухолевой трансформации эпителия, составляющий в среднем 10 лет [8, 20]. Это представление подтверждается данными, полученными из разных клиник, о возрастном распределении пациенток с различными этапами злокачественной трансформации [73, 123]. Так средний возраст больных со слабовыраженной или умеренной дисплазией на 4-6 лет меньше, чем средний возраст больных с тяжелой дисплазией или карциномой in situ, и на 10—13 лет меньше, чем средний возраст больных с инвазивной плоскоклеточной карциномой шейки матки.

В соответствии с современными представлениями, связанное с возрастом увеличение степени тяжести неопластической трансформации эпителия шейки матки может отражать последовательность событий, происходящих в генетическом аппарате клетки на этапах опухолевого роста [17]. Этот период связан с переходом эписомальной формы ДНК в интегративную по мере роста опухоли. Следовательно, имеется достаточный период времени для проведения соответствующих профилактических мероприятий, препятствующих развитию инвазивного РШМ, а значит, у женщин репродуктивного возраста, особенно до 30-35 лет, не должны наблюдаться запущенные формы, что противоречит данным статистики.

Высокий процент запущенных форм РШМ у женщин репродуктивного возраста может свидетельствовать, с одной стороны, об отсутствии или неэффективности массового цитологического скрининга, а с другой — может быть связан с существованием факторов, ускоряющих опухолевую трансформацию и определяющих агрессивность процесса. Изучение факторов, ускоряющих опухолевую трансформацию эпителия шейки матки, инфицированного вирусом папилломы человека, необходимо для разработки более эффективных программ профилактики и лечения РШМ. В частности, факторы, ускоряющие опухолевую трансформацию, могут быть связаны со сниженной иммунологической защитой, с особенностью вируса папилломы человека, с фертильностью и беременностью, табакокурением, приемом оральных контрацептивов, изменением экологической ситуации и образа жизни и др.

Исследования в области иммунологии опухолей позволили прийти к заключению о том, что иммунная система организма, как никакая другая, отражает его взаимоотношения с опухолью и обладает модулирующим влиянием на опухолевый рост [32]. Применение доступных и информативных методов определения состояния иммунитета (выполненных в одних и тех же клинико-лабораторных условиях) на контингентах больных разных возрастных групп с однородно протекающим процессом позволяет получить сведения, важные для понимания вопросов патогенеза РШМ.

Другим подходом является углубленное исследование роли ВПЧ в этиологии и патогенезе РШМ в зависимости от генотипа вируса, количества копий вирусной ДНК (вирусной нагрузки), а также его физического статуса. К этим исследованиям в настоящее время приковано внимание многих ученых в мире, о чем свидетельствует большое число публикаций по этому вопросу, однако ученые находятся еще в самом начале своего пути, и, насколько нам известно из специальной литературы, исследования такого рода и объема при РШМ не осуществлялось. Между тем результаты этих исследований могут способствовать выработке критериев прогноза течения ассоциированных с ВПЧ злокачественных изменений.

Проблема затрагивает наиболее активную, социально значимую часть женского населения нашей планеты и имеет большое значение.

Основная цель работы: определить значение отдельных вирусологических и иммунологических факторов в патогенезе и клиническом течении плоскоклеточного РШМ у женщин разных возрастных групп.

Для достижения этой цели необходимо решить следующие конкретные задачи:

1. Изучить распределение различных генотипов ВПЧ у больных плоскоклеточным РШМ в зависимости от возраста, этапа малигнизации, стадии заболевания, параметров опухолевого роста (формы роста, глубины инвазии, лимфогенного метастазирования).

2. Оценить показатели вирусной нагрузки у больных РШМ по мере прогрессирования опухолевого процесса от преинвазивной карциномы к инвазивному росту и при лимфогенном метастазировании.

3. Сопоставить показатели вирусной нагрузки с возрастом больных РШМ.

4. Исследовать показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных РШМ, сопоставить их с возрастом больных и клиническим течением заболевания.

5. Сопоставить показатели клеточного и гуморального иммунитета с вирусологическими показателями (генотипом ВПЧ и вирусной нагрузкой).

6. Оценить влияние опухолеассоциированного антигена 8СС на клиническое течение плоскоклеточного рака шейки матки, определить его параметры в зависимости от возраста.

Научная новизна полученных результатов

В результате проведенного исследования выявлены некоторые взаимосвязи: обнаружено снижение показателей вирусной нагрузки по мере прогрессирования РШМ; показана связь низкой вирусной нагрузки с молодым возрастом больных РШМ; обнаружена ассоциация множественной ПВИ с более ранними стадиями заболевания, низкой частотой метастазирования в регионарные лимфатические узлы, экзофитными и смешанными формами роста опухоли; обнаружено выраженное снижение функциональной активности Т-лимфоцитов у больных РШМ моложе 35 лет; выявлена связь повышенного уровня опухолеассоциированного антигена БСС с молодым*возрастом больных РШМ.

Практическая значимость работы

В результате исследования выработаны конкретные рекомендации по формированию факторов риска неблагоприятного течения РШМ, которые должны быть учтены при планировании мониторинга и лечения больных с преинвазивной и инвазивной карциномой шейки матки. Определение этих показателей должно входить в программы скрининга и мониторинга женщин репродуктивного возраста.

Внедрение в практику: Результаты работы внедрены и применяются при обследовании больных РШМ в ФГУ НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Росмедтехнологий, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, СПб ГМУ им. акад. И. П. Павлова, в некоторых женских консультациях и онкологических отделениях.

Структура диссертации: Диссертация изложена на 127 страницах и состоит из введения, обзора литературы, трех глав, содержащих материал собственных исследований, заключения и выводов. Текст иллюстрирован 15 таблицами, 32 рисунками. Указатель литературы содержит 187 названий работ отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Евстигнеева, Лидия Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. У больных РШМ достоверно преобладает смешанная папнлломавирусная инфекция. На этом фоне преобладающим генотипом является 16 тип ВПЧ.

2. Смешанная папилломавирусная инфекция в сравнении с моноинфекцией ассоциируется с более ранними стадиями заболевания (р < 0,05), экзофитными и смешанными формами роста опухоли (р < 0,05).

3. Обнаружена тенденция снижения показателей вирусной нагрузки по мере прогрессирования рака шейки матки.

4. У больных репродуктивного возраста значительно чаще обнаруживается 18 и 56 генотипы вируса папилломы человека на фоне смешанной инфекции и низкая вирусная нагрузка, по сравнению с больными старше 48 лет.

5. У больных РШМ моложе 35 лет отмечено достоверное преобладание повышенного уровня опухолеассоциированного антигена 8СС, который является маркером прогрессии заболевания и неблагоприятного прогноза.

6. У молодых больных РШМ выявлена сниженная функциональная активность Т-лимфоцитов периферической крови на фоне активации гуморального звена иммунитета, что может объяснять более агрессивное течение процесса, по сравнению с больными старшей возрастной группы.

ПРАТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение вирусологических параметров, таких как генотип ВПЧ и вирусная нагрузка, должно входить в программы селективного скрининга и мониторинга женщин с высоким риском неопластической трансформации шейки матки.

2. Планирование лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий и РП1М должно основываться не только на данных морфологического исследования, но и на вирусологических параметрах.

3. Рекомендовано обязательное исследование иммунологического статуса у больных ЦИН и РШМ с целью определения групп высокого риска и назначения иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении таких пациентов.

4. При планировании лечения необходимо учитывать повышение уровня опухолеассоциированного антигена SCC, указывающее на Г неблагоприятный прогноз заболевания. •»

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Евстигнеева, Лидия Анатольевна, 2008 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 году. М., 2002.

2. Аксель Е.М. Статистика злокачественных, новообразований женских половых органов. //Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей /под ред. Козаченко В.П. — М.: ОАО "Издательство Медицина", 2005. — 376 с.

3. Александрова Ю.Н., Лыщев A.A., Сафронникова Н.Р. и др. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга // Вопросы онкологии. — 2000. Т. 46, № 2. — С. 175-179.

4. Александрова Ю.Н. Изучение встречаемости папилломавирусной инфекции в Санкт-Петербурге. — Автореф. канд. дисс. СПб., 2001.

5. Бахидзе Е.В. Состояние клеточного иммунитета у больных раком эндометрия, его изменения и коррекция в процессе лечения // Автореф. канд. дисс. — Л., 1985. — 27 с.

6. Бахидзе Е.В. // Фертильность, беременность и гинекологический рак. СПб.: Издательство "ДИЛЯ", 2004. — 288 с.

7. Бохман Я.В. Клиника и лечение РШМ. — Кишинев: Штиинца, 1976.

8. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — Л.: Медицина, 1989.

9. Васильева Ю.Я. Некоторые особенности течения РШМ у больных молодого возраста // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. 3-6 дек. 1996 г. М., 1996. - С. 449.

10. Воронцова А.Э. Оценка эффективности организации онкологической помощи больным раком шейки матки на основе современных информационных технологий. — Автореф. канд. дисс. СПб., 2000.

11. Дейчман Г.И. Опухолевые антигены и противоопухолевый иммунитет (врожденный и приобретенный) // Гл. в кн. "Канцерогенез" / Под ред. Д.Г. Заридзе. Изд-во "Научный мир", 2001.-418 с.

12. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. — JL: Медицина, 1983.

13. Змушко Е.И., Белозеров Е.С., Митин Ю.А. // Клиническая иммунология: руководство для врачей. — СПб: Питер, 2001. — 576 с.

14. Караулов A.B. Иммунные расстройства при злокачественных новообразованиях И Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие. М.: Медицинское информационное агенство, 2002. - 651 с.

15. Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник. Медицинские лабораторные технологии. СПб: Интермедика, 1999. - С. 287 - 312.

16. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии РШМ. -М.: Издательство Димитрейд График Групп, 2004. 184 с.

17. Киселев Ф.Л., Самойлова Э.В., Семенова Л. А. и др. Папилломавирусная инфекция у женщин, больных раком шейки матки // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. 3-6 дек. 1996 г. М., 1996. - С. 458.

18. Киселев Ф.Л. Вирусассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом // Биохимия. 2000. — Т. 65, вып. 1.-С. 79-91.

19. Киселев Ф.Л., Мазуренко H.H. Папилломавирусы человека как этиологический фактор развития рака женских половых органов. // Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей. М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - Гл. 3. -С. 30-48.

20. Козаченко В.П. Рак шейки матки //Современная онкология. — 2001. Т. 2. - № 2. - С. 2-4.

21. Кореева Н.В. Оптимизация комплексного лечения фоновых заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста // Автореф. канд. дисс. М., 2007. - 22 с.

22. Косников А.Г. Клинико-морфологическая оценка факторов риска и прогноза у больных раком шейки матки I-Ш стадий // Автореф. канд. дисс. — СПб., 1998. — 26 с.

23. Кропанева В.В. Возрастные особенности клинического течения, лечения и прогноза предрака и РШМ // Автореф. канд. дисс. СПб., 2004. - 23 с.

24. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). — Москва: Медицинская книга; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003. 443 с.

25. Лисянская A.C. Вирусологические и иммунологические методы в ранней диагностике РШМ // Автореф. канд. дисс. — СПб., 2001.

26. Мазуренко H.H. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки. — Современная онкология. — 2003. — Т. 5. № 1.

27. Мамедова Л.Т. Рак шейки матки у женщин пожилого и старческого возраста (клиника, лечение, прогноз) // Автореф. канд. дисс. М., 2002.

28. Маринова-Мутафчиева Л.П., Чакалова Г.Б., Горанов И.Т. Супрессия клеточного иммунитета у больного с карциномой insitu и микроинвазивным раком шейки матки // Вопросы онкологии. 1991. - Т. 37. - № 4. - С. 454^156.

29. Мерабишвили В.М., Попова С.П., Урманчеева А.Ф. и др. Анализ онкогинекологической заболеваемости и оценка эффективности лечения злокачественных опухолей женских гениталий в Санкт-Петербурге. — Вопросы онкологии. — 1999. — Т. 45. — № 3. — С. 233-237.

30. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М.: Аэрограф-медиа, 2001. — 112 с.

31. Молочков В. А., Киселев В.И., Рудых И.В. и др. Папилломавирусная инфекция // Пособие для врачей. — М., 2004. 43 с.

32. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1982. — 368 с.

33. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев H.H. Эпителиальные дисплазии шейки матки. (диагностика и лечение). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 136 с.

34. Пожарисский K.M. Современные представления о предраке // Общая онкология: Руководство для врачей / Под ред. Н.П. Напалкова — Л.: Медицина, 1989. — 648 с.

35. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

36. Сапрыкина O.A. Состояние местного иммунитета и его коррекция у больных фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки в сочетании с папилломавирусной инфекцией // Автореф. канд. дисс. — М., 1994. — 21 с.

37. Сергеева Н.С., Дубовецкая О.Б., Маршутина Н.В. и др. Использование серологического опухолевого маркера SCC в мониторинге больных раком шейки матки // Практическоепособие. — М.: ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена Росздрава, 2005.-22 с.

38. Степанковская Г.К., Сенчук А .Я., Яроцкий Н.Е. Функциональные показатели лимфоцитов периферической крови у гинекологических больных // Врачебное дело. 1989. — № 10.-С. 81-83.

39. Тобилевич В.П. Анализ условий успеха и неудач лучевой терапии рака шейки матки // Автореф. канд. дисс. Л., 1953. — 28 с.

40. Трушина О.И., Новикова Е.Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки // Российский онкологический журнал. — № 1. — 2005.

41. Умарова С.Г. Изучение процессов генерализации рака шейки матки после проведенного лечения с использованием математических методов исследования ЭВМ // Автореф. канд. дисс. — Ташкент, 1992.

42. Фогел П.И. Особенности клеточного и гуморального иммунитета при физиологически протекающей беременности. — Акушерство и гинекология. — 1980. — № 7. С. 6-9.

43. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.П. и др. Злокачественные новообразования в России: статистика научных достижений, проблемы // Казан, мед. журн. — 2000. — № 4. С. 241-249.

44. Чиссов В.И., Мерабишвили В.М., Старинский В.В. и др. Злокачественные новообразования в России (1955-2005) // Гл. в кн.: "Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге" / Под ред. В.М. Мерабишвили. СПб., 2007. - 422 с.

45. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2005 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена Росздрава, 2007.

46. Шабад JI.M. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте. — М.: Медицина, 1967. — 384 с.

47. Шипицина Е.В., Оржесковская Е.А., Бабкина К.А. и др. Определение вирусной нагрузки и статуса ДНК вируса папилломы человека 16 типа методом ПЦР в реальном времени // Журнал акушерства и женских болезней. — 2004. — Т. LIII. — Вып. 4. С. 26-32.

48. Ширий А.В. Реакции клеточного иммунитета в прогрессии рака шейки матки // Иммунология опухолей (Тезисы докладов симпозиума, Киев, май 1975 г.). — 1975. — С. 277—278.

49. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований, 2-е изд., доп. — СПб.: ВМедА, 2005. 292 с.

50. Ярилин А.А. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов // Иммунология. 2003. - № 2. - С. 117-128.

51. Aleknaviciene В., Smailyte G., Elaawar В. et al. Cervical cancer: recent trends of incidence and mortality in Lithuania // Lithuanian. Medicina (Kaunas). 2000. - Vol. 38 (2). - P. 223-230.

52. Arany I., Rady P., Tyring S.K. Effect of interferon therapy on human papillomavirus copy number in patients with condyloma acuminatum//Am. J. Med. Sci. 1995. - Vol. 310. -P. 14-18.

53. Backe J., Roos Т., Mulfinger L. et al. Prevalence of human papillomavirus DNA in cervical tissue. Retrospective analysis of 855 cervical biopsies // Arch. Gynecol. Obstet. 1997. - Vol. 259. -P. 69-77.

54. Badaracco G., Venuti A., Sedati A. et al. HPV 16 and HPV 18 in genital tumors: significantly different levels if viral integration and correlation to tumor invasiveness // J. Med. Virol. — 2002. — Vol. 67. -P. 574—582.

55. Badaracco G., Venuti A. Physical status of HPV types 16 and 18 in topographically different areas of genital tumours and in paired tumour free mucosa // Int. J. Oncol. - 2005. - Vol. 27 (1). — P. 161-167.

56. Bauer H.M., Manos M.M. PCR detection of genital human papillomavirus // Diagnostic Molecular Microbiology / D.H. Persing (Ed.) Washington DC, 1993. - P. 407-419.

57. Beral V., Hermon C., Munoz N. Cervical cancer // Cancer Surv. — 1994. Vol. 19/20. - P. 265-285.

58. Borras G., Molina R., Xercavins J. et al. SCC antigen in cervical cancer // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1999. - Vol. 13. - № 5. - P. 414-418.

59. Bosch F.X., Manos M.M., Munoz N. et al. // Int. J. Cancer. 1995. -Vol. 87.-P. 796-802.

60. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer // J. Clin. Pathol. — 2002. -Vol. 55.-P. 244-265.

61. Boyce J., Fruchter R., Nicastri A. Prognostic factors in stage I carcinoma of the cervix // Gynecol. Oncol. — 1991. № 12. - P. 154-165.

62. Brioschi P., Bischof P., Delafosse C., Krauer F. // Squamous-cell carcinoma antigen (SCC-A) values related to clinical outcome of pre-invasive and invasive cervical carcinoma // Int. J. Cancer. — 1991. Vol. 47(3). - P. 376-379.

63. Cancer Incidence in Five Continents // IARC Sci. Publ. Lyon. -1997.-Vol. 7. — № 143.

64. Castello G., Esposito G., Stellato G. et al. Immunological abnormalities in patients with cervical carcinoma // Gynecol. Oncol.- 1986. Vol. 25. - P. 61-64.

65. Cataltepe S., Luke C., Silverman G. et. al. TD-10 SCC antigen workshop // Tumor Biol. 2002. - Vol. 23. - P. 17.

66. Chi D.S., Lanciano R.M., Kudelka A.P. "Cervical cancer" Cancer Management A Multid sciplinaru Approach. PRR, Melville, NY, 2002.

67. Clerici M., Merola M., Ferrario E. et al. Cytokine production patterns in cervical intraepithelial neoplasia: association with human papillomavirus infection // J. Natl. Cancer Inst. — 1997. — Vol. 89. — P. 245-250.

68. Cook G.A., Draper G. J. Trends in cervical cancer and carcinoma in situ in Great Britain // Br. J. Cancer. 1984. - Vol. 50. - P. 367-> 375.

69. Crombach G., Scharl A., Vierbuchen M. et al. Detection of SCC antigen in normal sguamous epithelia and in sguamous // Cancer. — 1989.-Vol. 63.-№7.-P. 1337-1342.

70. Cuschieri K.S., Cubie H.A., Whitley M.W. et al. Multiple high risk HPV infections are common in cervical neoplasia and young women in a cervical screening population // J. Clin. Pathol. — 2004. — Vol. 57.-P. 68-72.

71. Cuzick J., Boyle P. Trends in cervix cancer mortality // Cancer Surv.- 1988. Vol. 7. - P. 417-439.

72. Cuzick J., Terry G., Ho L. et al. Type — specific human papillomavirus DNA in abnormal smears as a predictor of high —grade cervical intraepithelial neoplasia // Br. J. Cancer. 1994. — Vol. 69.-P. 167-171.

73. Cuzick J., Sasieni P., Singer A. Risk factors for invasive cervix cancer in young women // Eur. J. Cancer. — 1996. — Vol. 32A. — № 5.-P. 836-841.

74. Dalstein V., Riethmuller D., Pretet J.L. et al. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study // Int. J. Cancer. 2003. -Vol. 106. - P. 396^403.

75. Das S., Karim S., Datta Ray C. et al. Peripheral blood lymphocyte subpopulations in patients with cervical cancer // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2007. - Vol. 98 (2). - P. 143-146.

76. De Sanjose S., Santamaria M., Alonso de Ruiz P. et al. HPV types in women with normal cervical cytology // The epidemiology of cervical and human papillomavirus / Munoz N., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A. Lyon, France: IARC, 1992. - P. 75-84.

77. Dhanawada K.R., Garrett L., Smith P. et al. Characterizations of human keratinocytes transformed by high risk human papillomavirus types 16 or 18 and herpes simplex virus type 2 // J. Gen. Virol. 1993. - Vol. 74. -P. 955-963.

78. Drapkin A.L., Livingston E.J., Dodge R. Cervical intraepithelial neoplasia in HIV infected women in southeastern US population // South Med. J. - 1997. - Vol. 90(9). - P. 893-896.

79. Duk J., de-Bruijn H., Croinier K. et al. Cancer of the uterine cervix: sensitivity and specificity of serum sguamous cell carcinoma antigen determinations // Gynecol. Oncol. — 1996. Vol. 39. — № 2. -P. 186-194.

80. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2000. Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, Version 1.0/IARC Cancer Base № 5. Lyon. IARC Press. - 2001.

81. Ferrera A., Velema J.P., Figueroa M. et al. Human papillomavirus infection, cervical dysplasia and invasive cervical cancer in Honduras: a case-control study // Int. J. Cancer. 1999. — Vol. 82. — P. 799-803.

82. Fife K.H., Cramer H.M., Schroeder J.M. et al. Detection of multiple human papillomavirus types in the lower genital tract correlates with cervical dysplasia // J. Med. Virol. 2001. - Vol. 64. - P. 550-559.

83. Fontana X., Lagrange JL. et al. Evaluation of the "squamous cell carcinoma antigen" as marker of epidermoid cancer of the anal canal // Ann. Gastroenterol. Hepatol. — (Paris). 1991. - № 27(6). — P. 293-296.

84. Frankowski A., Wictorowicz K., Kedria W. et al. Lymphocyte subpopulations in the blood of women with HPV 16 positive and negative cervical cancer // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 18 (5).-P. 394-396.

85. Gaarenstroom K.N., Bonfrer J.M., Kenter G.G. et al. Clinical value of pretreatment cerum cyfra 21-1, tissue polypeptide antigen, and squamous cell carcinoma antigen levels in patients with cervical cancer// Cancer. 1995. - Vol. 76 (5). - P. 807-813.

86. Gaarenstroom K.N., Kenter G.G., Bonfrer J.M. et al. Can initial cerum cyfra 21-1, SCC antigen, and TPA levels in squamous cell cervical cancer predict lymph node metastases or prognosis? // Gynecol. Oncol. 2000. - 77 (1). - P. 164-170.

87. Geisler J.P., Geisler H.E. Radical hysterectomy in the elderly female: a comparison to patients age 50 or younger // Gynecol. Oncol. 2001. - 80 (2). - P. 258-261.

88. Gemignani M., Maiman M., Fruchter R.G. et al. CD4 lymphocytes in women with invasive and preinvasive cervical neoplasia // Gynecol. Oncol. 1995. - Vol. 59(3). - P. 364-369.

89. Hee J.A., Cho N.H., Lee S.Y. et al. Correlation of cervical carcinoma and precancerous lesions with human papillomavirus (HPV) genotypes detected with the HPV DNA Chip microarray method // Cancer. 2003. - Vol. 97(7). - P. 1672-1680:

90. Hefler L., Obermair A., Tempfler C. et al. Serum concentrations of SCC antigen in patients with vulvar intraepithelial neoplasia and vulvar cancer // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 84. - № 3. - P. 299303.

91. Henry R., Dodd J., Tyler J. et al. SCC tumor marker and its relationship to clinical stage in sguamous cervical cancer // Aust. N Z Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol. 27. - № 4. - P. 338-340.

92. Hernandez-Hernandez D.M., Omelas-Bernal L., Guido-Jimenez M. et al. Association between high-risk human papillomavirus DNA load and precursor lesions of cervical cancer in Mexican women // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol. 90. - P. 310-317.

93. Higgins D.H., Davy M., Roder D. et al. Increased age and mortality associated with cervical carcinomas negative for human papillomavirus RNA // Lancet. 1991. - Vol. 338. - P. 910-913.

94. Hirakawa M., Nagai Y., Inamine M. et al. Predictive factor of distant recurrence in locally advanced squamous cell carcinoma of the cervix treated with concurrent chemoradiotherapy // Gynecol. Oncol.-2008.-Vol. 108(1).-P. 126-129.

95. Hirata S., Yamazaki K., Yokoyama Y. et al. Studies on SCC antigen in patients with esophageal carcinoma // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1999. - Vol. 90. -№ 2. - P. 267-272.

96. Hong J.H., Tsai C.S., Chang J.T. et al. The prognostic significance of pre- and posttreatment SCC levels in patients with squamous cell carcinoma of the cervix treated by radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998. - 41(4). - P. 823-830.

97. Hong J.H., Tsai C.S., Lai C.H. et al. Risk stratification of patients with advanced squamous cell carcinoma of cervix1 treated by radiotherapy alone // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2005. — Vol. 63(2).-P. 492-499.

98. Hudelist G., Manavi M., Pischinger K.I. et al. Physical state and expression of HPV DNA in benign and dysplastic cervical tissue: different levels of viral integration are correlated with lesion grade // Gynecol. Oncol. 2004. - Vol. 92. - P. 873-880.

99. Ikeda K. Clinical and fundamental study of a SCC antigen for esophageal sguamous cell carcinoma // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1991. - Vol. 92. - № 4. - P. 387-396.

100. Ikenberg H., Sauerbrei W., Schottmuller U. et al. Human papillomavirus DNA in cervical carcinoma — correlation with clinical data and influence on prognosis // Int. J. Cancer. — 1994. — Vol. 59(3).-P. 322-326.

101. Im S.S., Wilczynski S.P., Burger R.A. Early stage cervical cancers containing human papillomavirus type 18 DNA has more nodal metastasis and deeper stromal invasion // Clin. Cancer Res. — 2003. -9(11).-P. 4145-4150.

102. International Agency for Research on cancer (IARC) // Biennial Report 2002-2003. Lyon, 2003.

103. Jang S., Nam E., Lee D. et al. // J. Clin. Oncol. 2008. - Vol. 26. -abstr. 16546.

104. Jemal A., Thomas A., Murray T. et al. Cancer Statistics, 2002. // CA Cancer J. Clin. 2002. - Vol. 52. - P. 23-47 (Pub Med).

105. Kastritis E., Bamias A., Bozas G. et al. The impact of age in the outcome of patients with advanced or recurrent cervical cancer after platinumbased chemotherapy // Gynecol. Oncol. 2006 PubMed.

106. Kato H. Expression and function of SCC antigen // Anticancer Res. 1996. - Vol. 16. - № 48. -P. 2149-2153.'

107. Kazbariene B., Prasmickiene G., Krikstaponiene A. et al. Changes in the parameters of immune and antioxidant systems in patients with cervical cancer // Medicina (Kaunas). 2004. - Vol. 40(12). — P. 1158-1164.

108. Kikkawa F., Nawa A., Tamakoshi K. et al. Diagnosis of sguamous cell carcinoma arising from mature cystic teratoma of the ovary // Cancer. 1998. - Vol. 82. - № 11. - P. 2249-2255.

109. Klaes R., Woerner S.M., Ridder R. et al. Detection of high-risk cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer by amplification of transcripts derived from integrated papillomavirus oncogenes // Cancer Res. 1999. - Vol. 59. - P. 6132-6136.

110. Koch T., Eiffert H., Spindler M. Relevance of the new tumor marker SCC for the diagnosis and follow-up control of sguamous epithelial carcinoma of the head and neck // HNO. 1999. - Vol. 37.-№ 11.-P. 454-459.

111. Konya J., Veress G., Hernadi Z. et al. Correlation of human papillomavirus 16 and 18 with prognostic factors in invasive cervical neoplasias // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 46(1). - P. 1-6.

112. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection // Am. J. Med. 1997. - Vol. 102(5 A). - P. 3-8.

113. Lai H.C., Sun C.A., Yu M.H. et al. Favorable clinical outcome of cervical cancers infected with human papillomavirus type 58 and related types // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 84(6). - P. 553-557.

114. Lee S.A., Kang D., Seo S.S. et al. Multiple HPV infection in cervical cancer screened by HPV DNA Chip // Cancer Lett. 2003. -Vol. 198.-P. 187-192.

115. Levi F., Lucchini F., Negri E. et al. Cervical cancer mortality in young women in Europe: patterns and trends // Eur. J. Cancer. — 2000. Vol. 36. - № 117. - P. 2266-2271.

116. Levine A., Harper J., Hilborne L. et al. // Am. J. Clin. Pathol. — 1993.-Vol. 100.-P. 6-11.

117. Ley C., Bauer H., Reingold A. et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1991. -Vol. 83.-P. 997-1003.

118. Lo K.W., Cheung Т.Н., Chung Т.К. et al. Clinical and prognostic significance of human papillomavirus in a Chinese population of cervical cancers // Gynecol. Obstet. Invest. — 2001. 51(3). — P. 202-207.

119. Lukaszuk K., Liss J., Wozniak I. et al. Analysis of correlation between HPV DNA lymph node presence and pathologic parameters of primary tumour in cervical carcinoma patients treated surgically // Przegl. Lek. 2006. - 63(3). - P. 113-116 PubMed.'

120. Luxton J.C., Rose R.C., Coletart T. et al. Serological and T-helper cell responses to human papillomavirus type 16. LI in women with cervical dysplasia or cervical carcinoma and in healthy controls // J. Gen. Virol. 1997. - Vol. 78. - P. 917-923.

121. Maiman M. et al. Cervical cancer as HIV-symptom // Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 87. - P. 74-76.

122. Makrantonakis P., Pectasides D., Aggrouridakis C. et al. // Am. J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 22. - № 6. - P. 542-549.

123. Mashoka Т., Matueda Y., Ookawa H. Et al. The measurement of SCC antigen in sguamous cell carcinoma of the lung // Gan. No Rinsho.- 1995.-Vol. 31.-№ 8.-P. 914-918.

124. Micke O., Prott F., Schafer U. et al. The impact of SCC antigen in the follow-up after radiotherapy in patients with cervical cancer // Anticancer Res. 2000. - Vol. 20. - № 6. - P. 5113-5115.

125. Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A. et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer // Tumor Biol. — 2003. Vol. 24(3). - P. 156-164.

126. Mori H., Hanabayashi T., Yamada Y. et al. Decrease in interferon-gamma production by peripheral blood mononuclear cells in patients with uterine cervical cancer // J. Clin. Immunol. 1990. - Vol. 10(1).-P. 45-51.

127. Mougin C., Dalstein V., Pretet J.L. et al. Epidemiology of cervical papillomavirus infections. Recent knowledge // Press Med. 2001. -Vol. 30(20).-P. 1017-1023.

128. Munoz N., Kato I., Bosch F.X. et al. Risk factor for HPV DNA detection in middle aged women // Sex. Transm. Dis. — 1996. P. 504-510.

129. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 518-527.

130. Murakami A., Nakagawa T., Fukushima C. et al. Relationship between decreased expression of squamous cell carcinoma antigen 2 and E-cadherin in primary cervical cancer lesions and lymph node metastasis // Oncol. Rep. 2008. - Vol. 19(1). - P. 99-104.

131. Nagao S., Yoshinouchi M., Miyagy Y. et al. Rapid and sensitive detection of physical status of human papillomavirus type 16 DNA by quantitative real-time PCR // J. Clin. Micribiol. 2002. - Vol. 40. - P. 863-867.

132. National Cancer Control Programmes. 2nd ed. // World Health Organization. HDN. - 2002.

133. Nobbenhuis M.A., Walboomers J.M., Helmerhorst T.J. et al. Relation of human papillomavirus status to cervical lesions and consequences for cervical cancer screening: a prospective study // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 20-25.

134. Nobeyama H., Sumi T., Misugi F. et al. Association of HPV infection with prognosis after neoadjuvant chemotherapy in advanced uterine cervical cancer // Int. J. Mol. Med. 2004. - Vol. 14(1).-P. 101-105.

135. Noelle R.J., Snow E.C. T helper cell dependent B cell activation // FASEB J. - 1991. - Vol. 5. - P. 2770-2776.

136. Pao C.C., Kao S.M., Tang G.C. et al. Prevalence of human papillomavirus DNA sequences in an area with very high incidence of cervical carcinoma // Br. J. Cancer. 1994. - Vol. 70. - P. 694— 696.

137. Park J., Sun D., Genest D.R. et al. Coexistence of low and high grade squamous intraepithelial lesions of the cervix: morphologicprogression or multiple papillomaviruses? // Gynecol. Oncol. — 1998. Vol. 70(3). - P. 386-391.

138. Parkin P., Pisai P., Ferlay J. et al. // Ca Cancer J. Clin. 1999. -Vol. 49. -№ 1.-P. 33-64.

139. Peitsaro P., Johansson B., Syrjanen S. Integrated human papillomavirus type 16 is frequently found in cervical cancer precursors as demonstrated by a novel quantitative real-time PCR technique // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40. - P. 886-891.

140. Perovic M.V., Berisavac M.J., Kuljic-Kapulica N. et al. High-risk human papillomavirus (HPV) types in patients with squamous intraepithelial lesions (SIL) // Eur. J. Gynaecol. Oncol. — 2003 -Vol. 24.-P. 178-180.

141. Pirami L., Giache V., Becciolini A. Analysis of HPV 16, 18, 31 and 35 DNA in pre-invasive and invasive lesions of the uterine cervix // J. Clin. Pathol. 1997. - Vol. 50. - P. 600-604.

142. Richardson H., Franco E., Pintos J. et al. Determinants of low-risk and high-risk cervical human papillomavirus infections in Montreal University students // Sex. Transm. Dis. 2000. - Vol. 27. - P. 7986.

143. Roijer E., Kosinska U., Andersson J. et al. Rearrangement of SCC antigen genes // Tumor Biol. 1998. - Vol. 1. - P. 84.

144. Rolon P.A., Smith J.S., Munoz N. et al. Human papillomavirus infection and invasive cervical cancer in Paraguay // Int. J. Cancer. — 2000. Vol. 85. - P. 486-491.

145. Rosati G., Riccardi F., Tucci A. Use of tumor markers in the management of head and neck cancer // Int. J. Biol, markers. — 2000.-Vol. 15. -№ 2. P. 179-183.

146. Rousseau M.C., Abrahamowicz M., Villa L.L. et al. Predictors of cervical coinfection with multiple human papillomavirus types //

147. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003. - Vol. 12. - P. 10291037.

148. Samoylova E., Shaikber G., Petrov V. et al. // Int. J. Cancer. 1995. -Vol. 61.-P. 337-341.

149. Sanchez-de-Cos-Escuin J., Lopez-Parra S., Desdier-Vicente C. et al. Diagnostic utility of CEA, NSE and SCC antigen in malignant pleural effusion // An. Med. Interna. 1996. - Vol. 13. - № 8. - P. 369-373.

150. Sasagawa T., Rose R.C., Azar K.K. et al. Mucosal immunoglobulin-A and G responses to oncogenic human papillomavirus capsids // Int. J. Cancer. 2003. - Vol. 104(3). - P. 328-335.

151. Scambia G., Panici P.B. Baiocchi G. et al. The value of squamous cell carcinoma antigen in patients with locally advanced cervical cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy // Am. J. Obstet Gynecol. 1991. - Vol. 164(2). -P. 631-636.

152. Scambia G., Benedetti Panici P., Foti E. et al. Squamous cell carcinoma antigen: prognostic significance and role in the monitoring of neoadjuvant chemotherapy response in cervical cancer // J. Clin. Oncol. 1994. - Vol. 12(11). - P. 2309-2316.

153. Schiffman M.H., Bauer H.M., Hoover R.N. et al. Epidemiologic evidence showing that human papillomavirus infection causes most cervical intraepithelial neoplasia // J. Natl. Cancer Inst. 1993. -Vol. 85(12).-P. 958-964.

154. Schiffman M.H. Epidemiology of cervical human papillomavirus infection // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1994. - Vol. 186. - P. 55-81.

155. Schneider A., Hotz M., Gissmann L. Increased prevalence of human papillomaviruses in the lower genital tract of pregnant women // Int. J. Cancer. 1987. - Vol. 40. - P. 198-201.

156. Schwartz S.M., Daling J.R., Shera K.A. Human papillomavirus and prognosis of invasive cervical cancer: a population — based study // J. Clin. Oncol.-2001.-Vol. 19. -P. 1906-1915.

157. Sillman F., Stanek A., Sedlis F. et al. The relationship between human papillomavirus and lower genital intraepithelial neoplasia in immunosuppressed women // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1984. — Vol. 150.-P. 300-308.

158. Soncini E., Condemi V. Intraepithelial cervical carcinoma and HIV. Prevalence, risk factors and prevention strategies // Minerva Ginecol. 2003. - Vol. 55(1). - P. 51-55.

159. Suminami Y., Kishi F., Sekiguchi K., Kato H. Squamous cell carcinoma antigen is a new member of the serine protease inhibitors // Biochem. Biophys. Res. Commum. 1991. - № 27. - Vol. 181(1).-P. 51-58.

160. Suminami Y., Nawata S., Kato H. // Tumor BioL 1998. - Vol. 19. -P. 488-493.

161. Swan D.C., Tucker R.A., Tortolero-Luna G. et al. Human papillomavirus (HPV) DNA copy number is dependent on grade of cervical disease and HPV type // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37.-P. 1030-1034.

162. Szoke K., Sapy T., Krasznai Z. et al. Moderate variation of the oncogenic potential among high-risk human papillomavirus types in gynecologic patients with cervical abnormalities // J. Med. Virol. — 2003. Vol. 71. - P. 585-592.

163. Thomas Hiller and Thomas Ifiier. The human papillomavirus // Human papillomavirus and cervical cancer: HPV Handbook. — United Kingdom, 2004. P. 11-27.

164. Thomas K.K., Hughes J.P., Kuypers J.M. et al. Concurrent and sequential acquisition of different genital human papillomavirus types // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 182. - P. 1097-1102.

165. Tseng C.J., Chou H.H., Huang K.G. et al. Sguamous cell carcinoma arising in mature cystic teratoma of the ovary // Gynecol. Oncol. — 1996. Vol. 63. - № 3. - P. 364-370.

166. Vaguer S., Jorda J., Lopez de la Osa E. et al. Clinical implication of natural killer (NK) cytotoxicity in patients with squamous cell carcinoma of the uterine cervix // Gynecol. Oncol. 1990. — Vol. 36 (1).-P. 90-92.

167. Van-der-Sijde R., de-Bruijn H., Kraws M. et al. Significance of serum SCC antigen as a umor marker in patients with sguamous cell carcinoma of the vulva // Gynecol. Oncol. — 1998. Vol. 35. — № 2. -P. 227-232.

168. Van Muyden R.C., ter Harmsel D.W., Smedts F.M. et al. // Cancer. 1999. - Vol. 85. - P. 2011-2016.

169. Walboomers J. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide // J. of pathology. 1999. — Vol. 189.-P. 12-19.

170. WHO Press Release. WHO, 1996. - № 47.

171. Winer R.L., Kiviat N.B., Hughes J.P. et al. Development and duration of human papillomavirus, after initial infection // J. Infect. Dis. — 2005.

172. Wu Y., Chen Y., Li L. et al. Associations of high-risk HPV types and viral load with cervical cancer in China // J. .Clin. Virol. — 2006. -Vol. 35(3).-P. 264-269.

173. Yamada T., Manos M.M., Peto J. et al. Human papillomavirus type 16 sequence variation in cervical cancers: a worldwide perspective // J. Virol. 1997. - Vol. 71(3). - P. 2463-2472.

174. Zehbe I., Wilander E. Human papillomavirus infection and invasive cervical neoplasia: a study of prevalence and morphology // J. Pathol. 1997. - 181(3). - P. 270-275.

175. Zhao En-feng, Bao Lei, Li Chao et al. Changes in epidemiology and clinical characteristics of cervical cancer over the past 50 years // J. First Med. Univ. 2005. - Vol. 25. - № 6. - P. 605-609.