Влияние антигипертензивных препаратов на маркеры воспаления и инсулинорезистентности у больных с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Кузьмина, Екатерина Рафаилевна

• Кузьмина, Екатерина Рафаилевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кузьмина, Екатерина Рафаилевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клиническое значение метаболического синдрома

1.2 Биохимические маркеры воспаления и инсулинорезистентности при 11 метаболическом синдроме

1.3 Особенности выбора антигипертензивных препаратов и проблемы

1

фармакотерапии у больных метаболическим синдромом

1.4 Тендерные особенности действия антигипертензивных лекарственных средств

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И

ЛЕЧЕНИЯ

2.1 Организация исследования

2.2 Характеристика больных

2.3 Клинические и лабораторные методы исследования

2.3.1 Общеклинические методы

2.3.2 Электрокардиография в покое

2.3.3 Суточное мониторирование артериального давления

2.3.4 Определение биохимических маркеров воспаления и 44 инсулинорезистентности

2.4. Оценка качества жизни больных

2.5 Характеристика использованных препаратов

2.6 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У

53

БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

3.1 Исходные показатели маркеров воспаления,

инсулинорезистентности, углеводного и липидного обменов у больных

метаболическим синдромом

3.2 Влияние антигипертензивных препаратов на маркеры воспаления у больных метаболическим синдромом

3.3 Влияние антигипертензивных препаратов на показатели инсулинорезистентности, углеводного и липидного обменов у больных

62

метаболическим синдромом

3.4 Антигипертензивная эффективность и влияние на качество жизни ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с различными фармакологическими свойствами и бета-адреноблокотора небиволола

3.4.1. Антигипертензивная эффективность

3.4.2. Динамика показателей качества жизни больных метаболическим синдромом под влиянием лечения антигипертензивными препаратами

3.5 Сопоставление влияния антигипертензивных препаратов на маркеры воспаления и инсулинорезистентность с их гемодинамическими эффектами и влиянием на качество жизни

3.6 Тендерные особенности действия антигипертензивных препаратов у больных метаболическим синдромом

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние антигипертензивных препаратов на маркеры воспаления и инсулинорезистентности у больных с метаболическим синдромом»

ВВЕДЕНИЕ

Метаболический синдром (МС) является одной из актуальных медико-социальных проблем в силу его большой распространенности, разнообразия поражения внутренних органов и негативного влияния на прогноз [25,32,39,48,105,145,172]. Во всем мире отмечается неуклонный рост числа лиц с метаболическим синдромом, который объединяет в себе набор сердечнососудистых факторов риска: абдоминальное ожирение, артериальную гипертонию (АГ), дислипидемию, инсулинорезистентность (ИР).

Персонализация лечения также является одной из актуальных задач современной терапевтической практики. Индивидуализированный подход в медицине предусматривает учёт молекулярных, биохимических и антропометрических факторов для оптимизации лекарственной терапии конкретного пациента, что позволяет рационально и прицельно применять терапевтические воздействия с максимальной пользой и минимумом неблагоприятных эффектов для отдельного человека [12,22,23]. Следует отметить, что при соответствующей персонализированной терапии можно добиться уменьшения основных проявлений МС, тем более, что МС вносит значительный вклад в развитие сердечно- сосудистых осложнений и сахарного диабета -основных причин заболеваемости и смертности [186].

МС является одним из факторов плохого контроля АД, так как сочетание метаболических нарушений и изменений ряда биохимических маркеров приводит к гораздо меньшему проценту достижения целевых цифр АД у таких больных. Препаратами выбора в данном случае могут быть ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и селективные бета-адреноблокаторы, применение которых патогенетически оправдано и объясняется высокой активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем при артериальной гипертензии с метаболическим синдромом.

В настоящее время концепция персонализации распространяется на фармацевтические препараты, которые когда-то считались универсальными средствами лечения конкретных болезней. Уже сейчас становится ясно, что

реакция пациентов с одной и той же болезнью на одно и то же лекарственное средство различается в зависимости от генотипа и других факторов. Поэтому эффективность и безопасность препарата, применяемого для лечения определенного заболевания, могут сильно варьировать [124]. Наличие в клинической практике большого количества лекарственных средств, различающихся между собой по фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам даже в пределах одной фармакологической группы, делает особо важной проблему рационального и обоснованного выбора антигипертензивного препарата для больного с МС [1,18,29,33].

Несмотря на то, что для многих антигипертензивных препаратов выявлены фармакологические различия в их воздействии на женщин и мужчин, для ещё большего количества лекарственных средств специфические тендерные различия остаются неисследованными. Это делает актуальным дальнейшее изучение тендерных особенностей лекарственных средств у мужчин и женщин. В первую очередь это касается тех лекарственных средств, которые с одной стороны, широко используются в клинической практике, с другой - фармакокинетика и фармакодинамика которых может подвергаться тендерным и возрастным отличиям.

При большом количестве исследований, посвященных данной теме, практически отсутствуют работы, посвященные комплексной оценке влияния различных антигипертензивных препаратов на активность маркеров воспаления и инсулинорезистентности у мужчин и женщин с метаболическим синдромом.

Таким образом, актуальность исследования определяется необходимостью рационализации подходов к выбору антигипертензивной терапии на основе данных о потенциальном влиянии на специфические маркеры, активность которых нарушается у больных АГ с МС.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обосновать эффективность применения антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом на основе оценки их влияния на маркеры воспаления и инсулинорезистентность.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить исходные показатели маркеров воспаления и индекс инсулинорезистентности НОМА-1Я у больных АГ с метаболическим синдромом.

2. Провести анализ влияния антигипертензивных препаратов на маркеры воспаления у больных АГ с метаболическим синдромом.

3. Оценить динамику инсулинорезистентности и биохимических показателей у больных АГ с метаболическим синдромом на фоне терапии антигипертензивными препаратами.

4. Сопоставить влияние антигипертензивных препаратов на уровни маркеров воспаления и индекс инсулинорезистентности НОМА-Ж с антигипертензивной эффективностью и влиянием на показатели качества жизни.

5. Провести тендерный анализ антигипертензивной эффективности и влияния препаратов на маркеры воспаления и индекс инсулинорезистентности у больных АГ с метаболическим синдромом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование по сравнительной оценке влияния ингибиторов АПФ с различными фармакологическими свойствами зофеноприла, периндоприла, эналаприла и высокоселективного бета-адреноблокатора небиволола на маркеры воспаления и инсулинорезистентности у больных АГ и МС.

Доказано наличие корреляционных связей между маркерами воспаления и инсулинорезистентности и отдельными факторами сердечно-сосудистого риска, такими как курение, дислипидемия, ожирение, у больных с МС.

Доказано, что ингибиторы АПФ зофеноприл, периндоприл и эналаприл и бета-адреноблокатор небиволол обладают плейотропными эффектами, которые заключаются в положительном влиянии на маркеры воспаления и инсулинорезистентности у больных АГ с признаками МС.

Доказано преимущество бета-адреноблокатора небиволола перед ингибиторами АПФ по влиянию на уровень маркера воспаления высокочувствительного СРВ, а по влиянию на индекс инсулинорезистентности преимущество имеют ингибиторы АПФ, в частности зофеноприл.

Доказано, что бета-адреноблокатор небиволол и ингибиторы АПФ зофеноприл и периндоприл оказывают однонаправленное и сравнимо одинаковое влияние на 1САМ-1, маркер локального воспаления и эндотелиальной дисфункции.

Впервые в условиях проспективного сравнительного исследования трех ингибиторов АПФ с различными фармакологическими свойствами зофеноприла, периндоприла, эналаприла и высокоселективного бета-адреноблокатора небиволола проведен тендерный анализ эффектов антигипертензивных препаратов.

Доказано, что антигипертензивная эффективность и выраженность изменения маркеров воспаления и инсулинорезистентности у мужчин и женщин сравнимо одинакова и носит однонаправленный характер.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты работы показали, что у больных АГ с МС более значимо повышены уровни маркеров воспаления и инсулинорезистентности по сравнению с больными АГ без МС.

Доказано, что, наряду с высокой антигипертензивной эффективностью ингибиторы АПФ зофеноприл, периндоприл, эналаприл и высокоселективный бета-адреноблокатор небиволол обладают дополнительными плейотропными свойствами и могут быть использованы для фармакологической коррекции нарушений активности маркеров воспаления и инсулинорезистентности.

Обоснована эффективность применения антигипертензивных препаратов у больных АГ с МС на основе изучения их влияния на маркеры воспаления и инсулинорезистентность.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных АГ с МС по сравнению с больными АГ без МС имеют

место более выраженные нарушения активности маркеров воспаления и инсулинорезистентности.

2. Лекарственные средства, снижающие активность РААС и САС, обладают дополнительными плейотропными свойствами и способностью влиять на биохимические маркеры воспаления и инсулинорезистентности.

3. Ингибиторы АПФ зофеноприл, периндоприл, эналаприл и бета-адреноблокатор небиволол сравнимо одинаково положительно влияют на маркеры воспаления и инсулинорезистентности как у мужчин, так и у женщин.

Список опубликованных работ по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных научных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из которых 5 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместном научно-методическом заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии института профессионального образования и кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста. Состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 235 источников, из них 53 отечественных и 182 иностранных источников. Иллюстрирована 9 рисунками и 25 таблицами.

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клиническое значение метаболического синдрома

Метаболический синдром является актуальной проблемой медицинской практики. Будучи широко распространенным в популяции (от 15 до 25% взрослого населения), МС является самостоятельным фактором риска развития сердечнососудистых осложнений и смертности [25,43,48,105,130,145,172]. По данным различных авторов, среди лиц старше 30 лет распространенность МС составляет 10-30%, причем у женщин МС встречается в 2,4 раза чаще, чем у мужчин [68,168]. Установлено, что возраст, постменопаузальный статус у женщин, поведенческие факторы (малоподвижный образ жизни, преобладание углеводной диеты), социально-экономический статус играют важную роль в развитии МС [215].

В 11 -летнем исследовании PAMELA было отмечено, что риск сердечнососудистой смертности и смертности от всех причин у пациентов с МС выше в два и три раза соответственно, по сравнению с лицами без данной патологии [161]. В другом исследовании (Botnia study) при наблюдении более 6 лет было показано, что сердечно- сосудистая смертность среди пациентов с МС достигала 12,2% по сравнению с 2,2% у лиц без МС [122]. По данным Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study, среди больных с МС риск развития ИБС оказался выше в 2,9-4,2 раза, смертность от ИБС — в 2,6-3,0 раза и смертность от всех причин — в 1,9-2,1 раза по сравнению с пациентами без метаболических нарушений. В другом проспективном исследовании (ARIC study) было показано, что у лиц с МС (23% популяции) случаи развития ишемического инсульта наблюдались в 2 раза чаще (у мужчин риск составил 1,9, у женщин — 1,52) по сравнению с контрольной группой [169].

При проведении метаанализа трех проспективных исследований продолжительностью 5-7,5 года, в которых отслеживались случаи развития сахарного диабета у различных групп с метаболическими нарушениями, было показано, что у лиц с метаболическим синдромом и нарушением толерантности к глюкозе риск развития сахарного диабета в ближайшие 5 лет составляет 40%, что

в 2,5 раза выше по сравнению с группой больных с нарушением толерантности к глюкозе без метаболического синдрома. [91,122].

Инсулинорезистентность, лежащая в основе МС оказывает негативное влияние не только на сердечно-сосудистую систему, но и на функционирование других органов и систем, в частности на пищеварительную и дыхательные системы [52]. Поражение желудочно-кишечного тракта, как правило, представлены так называемой «метаболической триадой» - заболевания пищевода в 72% случаев (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, недостаточность кардии, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь), заболевания печени и биллиарного тракта в 64% случаев (неалкогольная жировая болезнь печени, холестероз желчного пузыря, желчекаменная болезнь), заболевания толстой кищки в 68% случаев (дивертикулез толстой кишки, полипы толстой кишки, гипомоторная дискинезия) [24,47]. Также в рамках МС могут развиваться нарушения дыхания во время сна с одной стороны, с другой стороны синдром обструктивного апноэ сна сам может стать причиной метаболических нарушений и способствовать развитию и прогерессированию МС [41].

1.2 Биохимические маркеры воспаления и инсулинорезистентности при метаболическом синдроме

Метаболический синдром - состояние, патофизиологические изменения при котором достаточно хорошо изучены. В последние два десятилетия изменилось представление о роли и функциях жировой ткани, которую теперь рассматривают не только как орган эндокринной регуляции энергетического баланса, но и как интегральное связующее звено между формированием метаболических нарушений и сердечно-сосудистой патологии [116,228].

При избыточной массе тела также происходит инфильтрация адипоцитов макрофагами с последующим развитием воспалительных реакций, вследствие чего изменяется метаболическая активность жировой ткани [4,225]. Выраженность этого воспаления четко коррелирует со степенью ожирения. Поскольку воспалительная реакция происходит в ткани, доля которой может

составлять до 50% и более от всей массы тела, предположение системных проявлений становится закономерным. То есть локальные воспалительные процессы в жировой ткани сопровождаются хроническим слабовыраженным системным воспалением [4,176,177].

Известно большое количество биохимических маркеров, уровень которых изменяется при прогрессировании МС. Так, например, повышается уровень лептина - многофункционального гормона, секретируемого адипоцитами пропорционально массе жировой ткани [5]. Основная мишень лептина -центральная нервная система, преимущественно гипоталамические структуры [89,140]. Лептин является основным регулятором количества жира в организме, способствует уменьшению поступления пищи и повышению потребления энергии. Исследователи полагают, что при ожирении возникает компенсаторная резистентность гипоталамуса к центральному действию лептина, что в последующем по механизму отрицательной обратной связи приводит к гиперлептинемии [81Л 82]. Уровень лептина тесно коррелирует с ИМТ и уровнем АД. У пациентов с АГ и ожирением была выявлена зависимость уровня АД от концентрации лептина, которая отсутствовала у больных с нормальным весом. Плазменные концентрации лептина повышены у людей, страдающих АГ, по сравнению с нормотензивными лицами [37,63]. Установлено, что лептин стимулирует активацию симпатоадреналовой системы, а катехоламины, в свою очередь, подавляют продукцию лептина, однако при развитии МС эти взаимодействия нарушаются и повышенный уровень лептина в сочетании с хронической гиперактивацией нейрогуморальных систем способствует возникновению АГ [58,107,108,218].

Адипонектин является специфическим адипокином, экспрессия, секреция и плазменный уровень которого снижаются при ожирении и абдоминальном распределении жировой ткани [167]. Для адипонектина характерна прямая зависимость его концентрации от возраста, чувствительности к инсулину, концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛВП), и обратная зависимость от массы тела, индекса «объем талии/объем бедер», концентрации ТГ и С-

реактивного белка [60,129,133]. На концентрацию адипонектина влияют пол и курение - более низкие уровни адипонектина выявлены у мужчин [37,178] и у курящих [37,123]. У пациентов с ожирением [31,37,233], СД 2 типа [117,228], дислипидемией и АГ концентрация адипонектина ниже, чем у здоровых людей [31,37,118,160]. Так, R.S. Lindsay и соавт. доказали, что уровень адипонектина коррелирует с чувствительностью тканей к инсулину, т.е. гипоадипонектинемия может приводить к инсулинорезистентности и сахарному диабету [151]. В 2005 году предложена так называемая «адипонектиновая гипотеза» развития МС, согласно которой понижение концентрации или эффектов адипонектина, а также уменьшение количества рецепторов к нему, играет ведущую роль в развитии ИР, атеросклероза и МС [129].

Также активно изучаются эффекты резистина., принадлежащего к классу богатых цистеином белков — резистиноподобных молекул. У здоровых людей без ожирения и инсулинорезистентности уровень резистина в плазме составляет 7,3-21,3 нг/мл [204]. Опираясь на факты, полученные на опытах у животных, предполагали, что резистин влияет на жировой обмен по принципу обратной связи: с одной стороны, его концентрация повышается при дифференцировке адипоцитов, с другой — резистин угнетает адипогенез [170]. Однако при изучении обмена резистина у людей многие вышеописанные эффекты оказались противоречивы. Ряд исследователей не обнаружили зависимости между уровнями резистина и инсулинорезистентностью [125,148]. Другое исследование, проведенное в популяции американских индейцев, показало, что уровень циркулирующего резистина можно рассматривать прогностическим маркером ожирения, нарушения чувствительности тканей к инсулину и СД 2-го типа [70]. Подобные разночтения могут объясняться тем, что в отличие от животных жировые клетки человека продуцируют значительно меньше резистина, который только на 64% гомологичен резистину мышей, что затрудняет его выделение из организма человека. Кроме того, современные методы обнаружения резистина не исключают перекрестных реакций с другими резистиноподобными молекулами.

Помимо этого, у больных МС отмечается активация маркеров воспаления: межклеточной молекулы адгезии - 1 (ICAM-1) и высокочувствительного СРБ.

Межклеточная молекула адгезии - 1 (ICAM-1) - член семейства иммуноглобулинов и является функциональным лигандом для лейкоцитарного интегрина LFA-1 (Lymphocyte Funct Ion-Assoc Iated Ant Igen-1). При различных физиологических и патологических состояниях значительное место в осуществлении целого ряда взаимодействий между иммунокомпетентными клетками соединительной ткани и компонентами экстрацеллюлярного матрикса отводится адгезивным молекулам. Адгезивные молекулы получили свое название в связи с тем, что они способствуют прикреплению одной клетки к другой при выполнении ими своих функций, тем самым обеспечивая механическое взаимодействие клеток друг с другом. Семейство 1С AM включает 3 вида функционально-гетерогенных молекул: ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3. Молекула межклеточной адгезии 1 экспрессируется в эндотелиальных клетках и клетках иммунной системы. В физиологических условиях эндотелиальная клетка не экспрессирует молекулы адгезии. Они формируются на мембране клетки в ответ на специфический стимул. ICAM-1 активируется на фибробластах и эндотелиальных клетках воспалительными медиаторами типа ИЛ-1, ФНО и ИФН-у в течение нескольких часов, и его экспрессия коррелирует с инфильтрацией лимфоцитов в область воспаления [17]. Высокий уровень ICAM-1 в плазме ассоциируется с атеросклерозом, инсультом, а также с послеоперационным инфарктом миокарда [79,97,101]. Адгезивные молекулы могут стать клинически значимыми мишенями для противовоспалительной терапии. В настоящее время активно ведется поиск таких средств.

Весьма долго диагностическое значение СРБ соотносили с его уровнями, превышающими 5 мг/л. При СРБ меньше 5 мг/л констатировали отсутствие системного воспалительного ответа и точное определение СРБ в диапазоне от 1 до 5 мг/л не считали клинически значимым. Затем в практику были внедрены наборы, позволяющие определять уровни СРБ, которые сейчас называют базовыми. Базовый уровень СРБ - это концентрация, стабильно определяемая у

практически здоровых лиц, а также у больных в отсутствие воспалительного процесса или вне обострения заболевания [9]. Именно для определения базового уровня СРБ используют методы высокочувствительного анализа (ЪбСРБ). В норме последний обнаруживается в концентрации 0-1,1 мг/л (в среднем - 0,14 мг/л). Уровень ЬбСРБ отражает интенсивность воспалительного процесса. На базовый уровень ИэСРБ влияет ряд факторов. При наличии избыточной массы тела, гиперлипидемии, сахарном диабете, артериальной гипертензии, метаболическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях, при использовании препаратов эстрогенов и прогестагенов, а также у курильщиков уровень ЬбСРБ выше [93,163]. Сниженный его уровень наблюдается при умеренном употреблении алкоголя, повышенной физической активности, снижении массы тела и использовании таких лекарственных препаратов, как статины, фибраты, ниацин, глюкокортикостероиды, ингибиторы циклооксигеназы-2 [21].

Во многих исследованиях было подтверждено определение ЬбСРБ как полезного показателя сердечно-сосудистого риска [79,98,180,189,222]. Измерение базовых уровней ИбСРБ позволяет оценить степень риска развития острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта и внезапной сердечной смерти у лиц, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. При концентрациях ЬбСРБ менее 1,0 мг/л риск сосудистых осложнений - минимальный, при 1,1-1,9 - низкий, при 2,0-2,9 - умеренный, при больших, чем 3 мг/л - высокий. Эти данные подтверждаются результатами Фрамингемского исследования, в котором уровень ЬбСРБ более 3 мг/л был связан с высоким риском сердечно- сосудистых осложнений [230]. Мета-анализ ряда проспективных исследований показал, что риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у лиц с наибольшими уровнями ЬбСРБ в два-три раза выше риска у лиц с наименьшими его уровнями [45, 50]. У взрослых пациентов с МС иметь риск ЬбСРБ выше 3,0 мг/л - в 4 раза выше, чем у здоровых лиц. При МС повышенный ЬбСРБ связан с высокими рисками сердечно- сосудистых заболеваний и диабета [65,75,131,159]. Так, у пациентов с МС ЬбСРБ повышен у 38,4%, а среди лиц, не имеющих МС, ЬбСРБ повышен только у 10,3% [106]. По данным мета-анализа, включавшего 51

одномоментное исследование, ожирение у женщин чаще ассоциировано с повышением уровня ЬбСРБ, при этом тендерные различия проявляются только в зрелом возрасте [74]. Диагностическое и прогностическое значение ЬбСРБ всегда рассматривается в равной степени для мужчин и женщин, однако изучение связи между ЬбСРБ и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний на примере 13878 человек (7364 женщины и 6514 мужчин) выявили тендерные различия [87]. Было показано, что мужчины с уровнем ЬбСРБ выше 3,0 мг/л имеют повышенный риск общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин данной закономерности выявлено не было - повышенные концентрации ЬбСРБ у них не связаны с увеличением смертности.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что ключевую роль в патогенезе такого сложного патологического процесса как МС, играет инсулинорезистентность [11,27]. Инсулинорезистентность — состояние, сопровождающееся снижением чувствительности периферических тканей к биологическому действию инсулина. Инсулинорезистентность сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и нарушением функции сосудов и рассматривается как триггерный фактор, приводящий к постепенному появлению и последующему усугублению всех компонентов МС. К числу модифицируемых факторов риска, обусловливающих инсулинорезистентность и последующее развитие гиперинсулинемии, относят неправильный образ жизни (избыточное питание и низкая физическая активность) и частые психоэмоциональные стрессы. ИР имеет четкую ассоциацию с характером распределения жировой ткани в организме. Именно абдоминальный тип ожирения и увеличенная масса жировой ткани приводит к повышению потребности организма в инсулине, что способствует развитию гиперинсулинемии и других признаков метаболического синдрома [27,219]. Андроидное ожирение сочетается с повышением содержания в плазме крови свободных жирных кислот, что в дальнейшем усиливает синтез липопротеинов очень низкой плотности и снижает чувствительность периферических тканей к инсулину, тем самым усугубляя инсулинорезистентность. Развитие

инсулинорезистентности вызывает ухудшение утилизации глюкозы, повышению ее содержания в крови, что оказывает стимулирующее действие на Ь-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и приводит к развитию адаптивной гиперинсулинемии. Избыток инсулина оказывает прямое влияние на тонус гладких мышц сосудов и активность Ь-адренорецепторов сосудистой стенки, что способствует усилению сосудистого тонуса, повышению общего периферического сопротивления и повышению АД. Известно, что уменьшение плотности инсулиновых рецепторов на увеличенных, вследствие ИР, в размерах и в численности адипоцитах приводит к активации симпатоадреналовой системы. Повышение тонуса симпатоадреналовой системы сопровождается активацией ренин-ангиотензиновой систем, усилению реабсорбции воды и натрия в почках, что также суммарно ведет к развитию АГ [10,13,193].

Многочисленные исследования показывают прямую связь выраженности ^ клинико-лабораторных проявлений МС и риска развития заболеваний ССЗ [190],

возникновения инсульта [80], развития нарушения толерантности к глюкозе, ИР и СД 2 типа [184,203], атеросклероза и общей смертности с уровнем маркеров системного воспаления [49,62,174,190,200]. При этом, чем больше компонентов МС в наличии, тем сильнее выражена ИР и тем выше С-реактивный белок (СРБ) [93,100,142,157,192,235].

Данная область медицинских исследований является перспективной и актуальной, поскольку полученные данные достаточно противоречивы и требуют дальнейшего изучения с получением новых достоверных фактов, которые могут лечь в основу новых диагностических и терапевтических стратегий при метаболических нарушениях у больных с сердечно-сосудистой патологией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузьмина, Екатерина Рафаилевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адашева, Т.В. Современная тактика антитипертензивной терапии: место ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента / Т.В. Адашева, Е.И. Саморукова, B.C. Задионченко [и др.] // Кардиология. - 2014. - Т.54. - №4. - С. 84-89.

2. Амирджанова, B.H. Валидация русской версии общего опросника EUROQOL-5D (EQ-5D)/ B.H. Амирджанова, Ш.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология - 2007. - №3. - С. 69-76.

3. Андрущишина, Т.Б. Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением / Т.Б. Андрущишина, С.Д. Ошорова, Т.Е. Морозова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. -Т.8. - S. - С21-22.

4. Беспалова, И.Д. Системное воспаление в патогенезе метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний/ И.Д. Беспалова, Н.В.Рязанцева,

B.В. Калюжин [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - т. 117.- №2. -

C.5-9.

5. Бритов, А.Н. Артериальная гипертония у больных с ожирением: роль лептина / А.Н. Бритов, О.В. Молчанова, М.М. Быстрова // Кардиология. - 2008. -№9. - С.69- 71.

6. Бритов, А.Н. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в терапии и профилактике артериальной гипертонии и метаболического синдрома / А.Н. Бритов // Трудный пациент. - 2009. - Т.7. - №10. - С. 35-39.

7. Бубнова, М.Г. Плейотропная активность антигипертензивных препаратов в атеротромбогенезе. Небиволол: расширение возможностей и снижение ограничений/ М.Г. Бубнова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2008. -N 6,- С.94-104.

8. Бугримова, М.А. Зофеноприл (Зокардис) — кардиоселективный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента: особенности клинической фармакологии и перспективы применения при лечении сердечно-сосудистых заболеваний / М.А.

Бугримова, С.А. Патарая, Д.В. Преображенский [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т. 15, № 4. - С.296—304.

9. Бельков, В.В. С -реактивный белок- в лабораторной диагностике острых воспалений и в оценке рисков сосудистых патологий/ В.В.Вельков// Клинико-лабораторный консилиум. -2008- №2(21). - С. 37-48.

10. Гиляревский, С.Р. Подавление активности ренин-ангиотензиновой системы с целью профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний: современное распределение «ролей» с точки зрения клинического фармаколога/ С.Р. Гиляревский, В.А. Орлов, М.В. Голшмид [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - Т.7. №1. - С. 70- 74.

11. Дедов, И.И. Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета/ И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Г.Г. Мамаева [и др.] // Пособие для врачей. Москва. - 2005. - 88с.

12. Дедов, И.И. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы / И.И. Дедов, А.Н. Тюльпаков, В.П. Чехонин [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - №12. - С. 4-12.

13. Дедов, И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // М.: ООО «Медицинское информационное агентство». - 2006. -344с.

14. Добровольский, А.В.Место зофеноприла в терапии сердечно- сосудистых заболеваний/ A.B. Добровольский, A.JI. Сыркин // Русский Медицинский Журнал. -2006. - т. 15. -№10. - С. 1472- 1475.

15. Евдокимова, А.Г. Органопротективные эффекты зофеноприла у больных с артериальной гипертонией/ А.Г. Евдокимова, В.А. Ольхин, Н.В. Леоненко // Системные гипертензии. - 2008. - №3. - С. 51-54.

16. Евдокимова, А.Г. Роль небиволола в контроле артериальной гипертонии и снижении риска сердечно- сосудистых осложнений / А.Г. Евдокимова, В.В. Евдокимов // Медицинский совет. - 2012. - №2. - С. 17-21.

17. Искандарова, J1.P. Показатели межклеточных молекул адгезии, иммунной системы при артериальной гипертонии/ Л.Р.Искандарова, Н.Г. Хайбулина, А.Р. Амирова [и др.] // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - №10. - С. 43-44.

18. Кириченко, A.A. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: значимы ли имеющиеся различия для клиники / A.A. Кириченко // Системные гипертензии. - 2010. - №3. - С. 50-54.

19. Кириченко, A.A. Эффективность применения В-блокатора небиволола у пациентов с цереброваскулярными расстройствами / A.A. Кириченко, Т.А. Токарева // Consilium Medicum. - 2013. - T. 15. - №1. - С. 14-17.

20. Кобалава, Ж.Д. Роль адипонектина в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / Ж.Д. Кобалава, C.B. Виллевальде, Х.В. Исикова // Кардиология. - 2009. - №1. - С. 51-58.

21. Королева, О.С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисосудистого воспаления/ О.С. Королева, Д.А. Затейщиков // Фарматека. - 2007. - № 8/9. - С. 3036.

22. Кукес, В.Г. Методология персонализированной медицины: старые идеи и новые возможности / В.Г. Кукес, Н.Р. Палеев, Д.А. Сычев // Врач. - 2008. - №1. -С.4-9.

23. Кукес, В.Г. Персонализированная медицина в клинической фармакологии / В.Г. Кукес // Биомедицина. - 2010. - №3. - С. 22-24.

24. Лазебник, Л.Б. Метаболический синдром и органы пищеварения/ Л.Б.Лазебник, Л. А. Звенигородская // М.: «Анахарсис». - 2009. - 184с.

25. Метаболический синдром / Под ред. Г.Е. Ройтберга,- М.: «Медпресс -информ». - 2007. - 224с.

26. Маколкин, В. И. Интенсивный контроль артериального давления предупреждает поражение почек у больных сахарным диабетом (по результатам исследования ADVANCE) / В. И. Маколкин // Кардиология. - 2009. - № 2. - С. 9195.

27. Маколкин, В.И. Метаболический синдром / В.И. Маколкин // М.: МИА. -2010.- 142с.

28. Морозова, Т.Е. Артериальная гипертензия: значения индивидуального выбора лекарственных средств и место В-адреноблокаторов / Т.Е. Морозова // Системные гипертензии. - 2010. - №1. - С. 41-46.

29. Морозова, Т.Е. Индивидуализированный выбор антигипертензивных лекарственных средств при метаболическом синдроме: влияние на адипокины, маркеры эндотелиальной дисфункции и системного воспаления / Т.Е. Морозова, Т.Б. Андрущишина, С.Д. Ошорова // Лечащий врач. - 2011. - № 2. - С. 11-15.

30. Морозова, Т.Е. Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом - возможности зофеноприла / Т.Е. Морозова, Т.Б. Андрущишина, С.Д. Ошорова // Российский кардиологический журнал. - 2011. - № 4. - С. 63-68.

31. Морозова, Т.Е. Фармакологическая коррекция активности адипокинов, эндотелина-1 и кардиогемодинамики у больных артериальной гипертонией с ожирением / Т.Е. Морозова, Т.И. Романцова, С.Д. Ошорова [и др.] // Врач. - 2009.

- № 12.-С. 25-29.

32. Мычка, В.Б. Первые национальные рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома/ В.Б. Мычка // Болезни сердца и сосудов. - 2007. - №4.

- С.52-56.

33. Мычка, В.Б. Современные возможности лечения больных с метаболическим синдромом - фокус на эндотелий / В.Б. Мычка, С.Н. Толстов, И.А. Салов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014. - №3(107). - С. 107-113.

34. Небиеридзе, Д.В. Актуальные вопросы применения бета-адреноблокаторов при артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями и сахарным диабетом 2 типа / Д.В. Небиеридзе, Р.Г. Кулиева, В.Д. Саргсян [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2009. - №4. - С. 64-67.

35. Небиеридзе, Д.В. Блокаторы РААС в клинической практике: новые возможности применения / Д.В. Небиеридзе // Эффективная фармакотерапия. -2010. -№10.-С. 44-49.

36. Ольбинская, JI.И. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий: Руководство для врачей и студентов старших курсов / Л.И. ольбинская, Б.А. Хапаев. - М.: Издательский дом «Русский врач». - 1997. - 36с.

37. Ошорова, С.Д. Динамика активности адипокинов и эндотелина-1 у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением под влиянием терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента зофеноприлом / С. Д. Ошорова, Т.Б. Андрущишина, Т.Е. Морозова // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - №6. - С. 183-184.

38. Перепечко, В.П. Возрастные, половые и гендерспецифические различия в течении социально- значимых заболеваний / В.П. Перепечко, О.Ю. Аристархова, О.В. Зайратьянц [и др.] // Врач скорой помощи. - 2011. - №3. - С. 7-15.

39. Прихода, И.В. Эффективность кудесана в лечении метаболического синдрома X / И.В. Прихода // Педагогика, психология и медико-биологические проблемы физического воспитания и спорта. - 2008. - №4. - С. 97-100.

40. Пшеницын, А.И. Суточное мониторирование артериального давления / А.И. Пшеницын, H.A. Мазур // М.: «Медпрактика-М». - 2007. - 216с.

41. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2009. - №8(6), Приложение 6.

42. Розен, В.Б. Половая дифференцировка функции печени / В.Б. Розен, Г.Д. Матарадзе, О.В. Смирнова, А.Н. Смирнов // М.: Медицина. - 1991. - 336с.

43. Ройтберг, Г.Е. Роль адипокинов в прогрессировании метаболических нарушений у пациентов без ожирения с инсулинорезистентностью / Г.Е. Ройтберг, Ж.В. Дорож, О.В. Курукшина // Профилактическая медицина. - 2010.-№5. - С.23-26.

44. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ)/Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - С. 5-26.

45. Руководство Национальной академии клинической биохимии по лабораторной медицинской практике использования биохимических маркеров при ОКС и СН // Лабораторная диагностика. - 2008. - № 1 (17). - с. 13-32.

46. Сычев, Д.А. Клинико- фармакологические аспекты применения торасемида при артериальной гипертензии/ Д.А. Сычев, А.Р. Умарова, З.А. Богдан // Русский медицинский журнал. -2012. -№4. - С. 170-176.

47. Ткаченко, Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению / Е.И. Ткаченко, Ю.П. Успенский, Л.Н. Белоусова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - №2. С. 92-96.

48. Токарева, З.Н. Распространенность и особенности проявлений метаболического синдрома во взрослой городской популяции/ З.Н. Токарева, М.Н. Мамедов, А.Д. Деев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2010. -№9(1).-С. 10-14.

49. Чукаева, И.И. Изучение факторов воспаления у больных метаболическим синдромом / И.И. Чукаева, Н.В. Орлова, H.H. Хавка [и др.] // Лечебное дело.-2010. - №4. - С. 50-56.

50. Шахнович, P.M. Маркеры воспаления и ОКС / P.M. Шахнович, А.Б. Басинкевич // Кардиология СНГ. - 2005. - Том 3. - № 1. - С. 58-64.

51. Шевченко, О.П. Влияние агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина на показатели лептино- и инсулинорезистентности у лиц с метаболическим синдромом/ О.П. Шевченко, Е.А. Праскурничий, H.A. Коломейченко [и др.] // Болезни сердца и сосудов. - 2008. - №3. - С.40-43.

52. Шевченко, О.П. Метаболический синдром / О.П. Шевченко, Е.А. Праскурничий, А.О. Шевченко // М.: Реафарм. - 2004. - 76с.

53. Шевченко, О.П. Ингибиторы АПФ у больных метаболическим синдромом/ О.П. Шевченко, А.О. Шевченко // Атмосфера: Кардиология,- 2008. - №2. - С. 2-8.

54. Abuissa, Н. Angiotensinconverting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes. A meta-analysis of randomized clinical trials/

H. Abuissa, P.G. Jones, S.P. Marso [et al.] // J. Am. Coll. Cardial. - 2005. - 46. - P. 821826.

55. Alessi, MC. Metabolic syndrome, haemostasis and thrombosis/ MC. Alessi, I. Juhan-Vague //Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 99(6). - P. 995-1000.

56. Ambrosioni, E. Tolerability of nebivolol in head-to-head clinical trials versus other cardioselective B-blockersin the treatment of hypertension: a meta-analysis / E. Ambrosioni, C. Borghi // High Blood Press Cardiovasc Prev - 2005. - Vol. 12. - P. 2735.

57. Ambrosioni, E. The Survival of myocardial infarction long-term evaluation (SMILE) study investigators. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction / E. Ambrosioni, C. Borghi, B. Magnani // N Engl J Med. - 1995. - vol. 332. - P. 80-85.

58. Aizawa-Abe, M. Pathophysiological role of leptinin obesity-related hypertension/ M. Aizawa-Abe//J. Clin.Invest. - 2000. - Vol. 105.-P. 1243-1252.

59. Apple, F.S. Men are different than women: it's true for cardiac troponin too / F.S. Apple, A.S. Jaffe // Clin Biochem. - 2014. - Vol. 47(10-11). -P. 867-8.

60. Arita, Y. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin in obesity/ Y. Arita, S. Kihara, N. Ouchi [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1999.-Vol. 257.-P. 79-83.

61. Ayers, K. Differential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome / K. Ayers, L.M. Byrne, N.J. Brown [et al.] // Hypertension. - 2012. - Vol. 59(4). - P. 893-898.

62. Bassuk, S.S. High-sensitivity C-reactive protein: clinical importance / S.S. Bassuk, N. Rifai, P.M. Ridker // Current problems in cardiology. - 2004. - Vol. 29. - P. 439-93.

63. Barba, G. Plasma leptin and blood pressure in men: graded association independent of body mass and fat pattern / G. Barba, O. Russo, A. Siani [et al.] //Obes Res. - 2003. - Vol. 11. - P. 160-166.

64. Bastard, J-P. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance/ J-P. Bastard, M. Maachi, C. Lagathu [et al.] // European cytokine network. - 2006. Vol.17. P. 4-12.

65. Belalcazar, L.M. A one-year lifestyle intervention for weight loss in persons with type 2 diabetes reduces high C-reactive protein levels and identifies metabolic predictors of change, from the Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) study / L.M. Belalcazar, D.M. Reboussin, S.M. Haffner [et al.] // Diabetes Care. - 2010. -Vol. 33. P. 2297-2303.

66. Berg, M.J. Drugs, vitamins, and gender / M.J. Berg // J Gend Specif Med. - 1999. -Vol. 2(1).-P. 18-20.

67. Borghi, C. A review of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, zofenopril, in the treatment of cardiovascular diseases / C. Borghi, S. Bacchelli, D. Degli Esposti, E. Ambrosioni // Expert Opin Pharmacother. - 2004. - Vol. 5(9). - P. 1965-77.

68. Boden-Albala, B. Metabolic syndrome, endothelial dysfunction, and risk of cardiovascular events: the Northern Manhattan Study (NOMAS) / B. Boden-Albala, T. Suzuki, K. Hirata [et al.] // Am Heart J. - 2008. - Vol. 156(2). P.- 405-10.

69. Brown, M.J. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel or diuretic in hypertension treatment (INSIGHT) / M.J. Brown, C.R. Palmer, A. Costaigne [et al.] // Lancet. - 2000. -Vol.365(29).- P. 366-372.

70. Burnett, M.S. Cross-sectional associations of resistin, coronary heart disease, and insulin resistance / M.S. Burnett, J.M. Devaney, R.J. Adenika // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91(1). - P. 64-68.

71. Carella, A.M. Antihypertensive treatment with beta-blockers in the metabolic syndrome: a review / A.M. Carella, G. Antonucci, M. Conte [et al.] // Curr. Diabetes. Rev. - 2010. - Vol. 6 (4). - P. 215-21.

72. Celik, T. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients / T. Celik, A. Iyisoy [et al.] // J Hypertens. - 2006. - Vol. 24 (3). - P. 591-6.

73. Chazova, I.E. Moxonidine improves glycaemic control in mildly hypertensive overweight patients; a comparison with metformin / I.E. Chazova, V.A. Almazove, E.V. Shlyakto // Diabetes, obesity and metabolism. - 2006. Vol. 8(4). - P. 456-65.

74. Choi, J. Obesity and C-reactive proteinin various populations: a systematic review and meta-analysis/ J. Choi, L. Joseph, L. Pilote [et al.] // Obes Rev. — 2013. — Vol. 14(3).-P. 232-44.

75. Chowta N M. Highly sensitive C reactive protein in patients with metabolic syndrome and cardiovascular disease / M. N Chowta, P. M Adhikari, R. Sinha [et al.] // Annals of Tropical Medicine and Public Health. - 2012. - Vol. 5. - P. 98-102.

76. Chuang, S.-Y. C-reactive protein predicts systolic blood pressure and pulse pressure but not diastolic blood pressure: the cardiovascular disease risk factors two-township study/ S.-Y. Chuang, P.-F. Hsu, H.-Y. Chang [et al.] // Am J of Hypertension.

- 2012. - Vol. 26(5). - P. 657-664.

77. Cohn, J.N. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure / J.N. Cohn, G. Tognoni for the valsartan heart failure trial investigators // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 1667-1675.

78. Considine, R.V. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans / R.V. Considine, M.K. Sinha, M.L. Heiman [et al.] // N Engl J Med. -1996. - Vol. 334. - P. 292-295.

79. Constans, J. Circulating markers of endothelial function in cardiovascular disease / J. Constans, C. Conri // Clinica Chimica Acta. - 2006. - Vol. 368. - P. 33-47.

80. Corrado, E. Markers of inflammation and infection influence the outcome of patients with baseline asymptomatic carotid lesions: a 5-year follow-up study / E. Corrado, M. Rizzo, R. Tantillo [et al.] // Stroke. - 2006. - Vol. 37. - P. 482-6.

81. Correia, M.L. Role of leptin in the cardiovascular and endocrine complications of metabolic syndrome / M.L. Correia, K. Rahmoum // Diabetes Obes. Metab. - 2006. - V. 8, N6.-P. 603-610.

82. Cotreau, M.M. The influence of age and sex on the clearance of cytochrome P450 3A substrates / M.M. Cotreau, L.L.von Moltke, D.J. Greenblatt // Clin. Pharmacokinet.

- 2005.-Vol. 44.-P. 33-60.

83. Czuriga, I. Comparizion of the new cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS) / I. Czuriga, I. Riecansky, J. Bodnar [et al.] // Cardiovasc Drug Ther. - 2003. Vol. 17 (3). -P. 257-63.

84. Danlof, B. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol / B. Danlof, R.B. Devereux, S.E. Kieldsen [et al] // Lancet. - 2002. - Vol. 359. -P. 995-1003.

85. Despres, J.P. Abdominal obesity and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk / J.P. Despres, I. Lemieux, J. Bergeron [et al.] // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2008. - Vol.28(6). - P. 1039-49.

86. Dickstein, K. Comparison of the effects of losartan and captopril on mortality in patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL trial design. Optimal therapy in myocardial infarction with the angiotensin II antagonist losartan / K. Dickstein, J. Kjekshus // Am J Cardiol. - 1999. - Vol. 15;83(4). - P. 477-81.

87. Doran, B. Gender differences in cardiovascular mortality by C-reactive protein level in the United States: evidence from the national health and nutrition examination survey III / B. Doran, W. Zhu , P. Muennig // American Heart Journal. - 2013. - Vol. 166(1). - P. 45-51.

88. Drici, M.D. Cardiac actions of erythromycin / M.D. Drici, B.C. Knollmann, W.X.Wang [et al.] // JAMA. - 1998. -Vol. 280. - P. 1774-1776.

89. Dubinski A., Zdroiewicz Z. The role of leptin in the development of hypertension / A. Dubinski, Z. Zdroiewicz // Hig. Med. Dosw. - 2006. - V. 60. - P. 447—452.

90. Elliot, W.J. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis / Elliot W.J., Meyer P.M. // Lancet. - 2007. - 369. - 207-10.

91. Eschwege, E. The dysmetabolic syndrome, insulin resistance and increased cardiovascular morbidity and mortality in type 2 diabetes: etiological factors in the development of CV complications / E. Eschwege, // Diabetes Metab. - 2003. - Vol. 29. -P. 19-27.

92. Flather, M. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) / M. Flather, C. Marcelo, M. Shibata [et al.] // Eur Heart J. - 2005. - Vol. 26. - P. 215-225.

93. Florez, H. C-reactive proteins elevated in obese patients with the metabolic syndrome / H. Florez, S. Castillo-Florez, A. Mendez [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. -2006.-Vol. 71.-P. 92-100.

94. Fonseca, V.A. Effects of beta-blockers on glucose and lipid metabolism / V.A. Fonseca // Curr. Med. Res. Opin. - 2010. - Vol. 26 (3). - P. 615-29.

95. Fox, K.M. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease investigators (EUROPA) / K.M. Fox // Lancet. - 2003. -Vol.362.-P. 782-788.

96. Garg, R. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE inhibitor Trials / R. Garg, S. Yusuf// JAMA. - 1995. - Vol. 273. - P. 14501456.

97. Gearing, A. J. H. Circulating adhesion molecules in disease / A. J. H. Gearing and W. Newman // Immunology Today. - 1993. - Vol. 14(10). - P. 506-512.

98. Genest, J. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult—2009 recommendations / J. Genest, R. McPherson, J. Frohlich [et al.] // Can J Cardiol. - 2009. -Vol. 25. - P. 567-579.

99. Gilmore, D.A. Age and gender influence the stereoselective pharmacokinetics of propranolol / D.A. Gilmore, J. Gal, J.G. Gerber [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1992. - Vol. 261. - P. 1181-1186.

100. Gonzalez, A.S. Metabolic syndrome, insulin resistance and the inflammation markers C-reactive protein and ferritin / A.S. Gonzalez, D.B. Guerrero, M.B. Soto [et al.] // Eur J Clin Nutr. - 2006. - Vol. 60. - P. 802-809.

101. Grabie, N. Foxp3+inducible regulatory T Cells suppress endothelial activation and leukocyte recruitment / N. Grabie, M.L. Tarrio, G. Newton [et al.] // J Immunol. -2011.-Vol. 187.-P. 3521-3529.

102. Grimm, R.H. Relationship of quality of life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the treatment of mild hypertension study (TOMHS) / R.H. Grimm, G.A. Grandits, J.A. Cutler [et al.] // Arch Intern Med. - 1997. - Vol. 157. -P. 638-48.

103. Gress, T.W. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus: Atherosclerosis Risk in Communities Study / T.W. Gress, F.J. Nieto, E. Shahar [et al.] // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 342. -P. 905-912.

104. Gross, J.L. Effect of age and sex on glomerula filtrate: on rate measured by 51cr-EDTA / J.L. Gross, R. Friedman, M.J. Azevedo [et al.] // Braz J Med Biol Res. - 1992. -Vol. 25.-P. 129-134.

105. Grundy, S.M. Obesity, metabolic syndrome and cardiovascular disease / S.M. Grundy // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. -Vol. 89. - P. 2595-600.

106. Guven, A. High-sensitivity C-reactive protein in patients with metabolic syndrome / A. Guven, A. Cetinkaya, M. Aral [et al.] // Angiology. - 2006. - Vol. 57(3). -P. 295-302.

107. Hall, J.E. Mechanism of obesity-induced hypertension / J.E. Hall, D. Zappe, M. Alonso-Galicia [et al.] //News Physiol Sci. - 1996. - Vol. 11. - P. 255-261.

108. Hall, J.E. Obesity hypertension: role of leptin and sympathetic nervuos system / J.E. Hall, D.A. Hildebrandt, J. Kuo // Am J Hypertens. - 2001. -Vol. 14,- P. 103S-115S.

109. Hansson, L. Effect of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principial results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial / L. Hansson, A. Lanchetti, S. Carruthers // Lancet. - 1998. -Vol. 351. - P. 1755-1762.

110. Hansson, L. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular morbidity and mortality the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension - II Study / L. Hansson, L. Lidholm, T. Skbom // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 1751-1756.

111. Hansson, L. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial / L. Hansson, L.M. Lindholm, L. Niskanen [et al.] // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 611 -616.

112. Haynes. WG. Role of leptin in obesity-related hypertension / W. G. Haynes // Exp Physiol. - 2005. - Vol. 90(5). - P. 683-688.

113. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Lancet. - 2000. -Vol. 355.-P. 253-259.

114. HOPE Study Investigators. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study: the design of a large, simple randomized trial of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ramipril) and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events // Can J Cardiol. - 1996. - Vol. 12. -P. 127-137.

115. Hopkins, T.A. Adiponectin actions in the cardiovascular system / T.A. Hopkins, N. Ouchi, R. Shibata [et al.] // Cardiovascular Research. -2007. -Vol. 74. - P. 11-18.

116. Hotamisligil, G.S. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance / G.S. Hotamisligil, N.S. Shargill, B.M. Spiegelman // Science. - 1993. - Vol. 259. - P. 87-91.

117. Hotta, K. Plasma concentrations of a novel adipose-specific protein, adiponectin in type 2 diabetic agents / K. Hotta, T. Funahashi, Y. Arita [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 1595-1599.

118. Huang, Z. Body weight, weight change, and risk for hypertensionin women / Z. Huang [et al.] // Ann Intern Med. - 1998. - Vol. 128. - P. 81-88.

119. Hubert, H.B. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participant in the Framigham study / H.B. Hubert, M. Feinleib, P.M. Mcnamara [et al.] // Circulation. - 1983. - Vol. 67. - P. 968-77.

120. Hudson, M. Sex differences in the effectiveness of angiotensin receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with congestive heart failure: A population study / M. Hudson, E. Rahme, H. Behlouli [et al.] // Heart Fail. - 2007. -Vol. 9. - P. 602-609.

121. INSIGHT: International Nifedipine GITS Study: intervention as a goal in hypertension treatment. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden. Oral communication // Lancet. - 2000. - № 356. - P. 366- 72.

122. Isomaa, B. Botnia study / B. Isomaa [et al.] // Diabetes Care. - 2005. - P. 683-689.

123. Iwashima, Y. Association of hypoadiponectinemia with smoking habit in men / Y. Iwashima, T. Katsuya, K. Ishikawa [et al.] // Hypertension. -2005. -Vol. 45. - P. 1094-1100.

124. Jain, K.K. Personalized medicine / K.K. Jain // Current opinion in molecular therapeutics. - Basel : Current Drugs. - 2002. - Vol. 4 (6). - P. 548-558.

125. Janke, J. Resistin gene expression in human adipocytesis not related to insulin resistance / J. Janke, S. Engeli, K. Gorzelniak [et al.] // Obes. Res. - 2002. - Vol. 10. - P. 1-5.

126. Jochmann, N. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases / N. Jochmann, K. Stangl, E. Garbe [et al.] // Eur. Heart. J. — 2005. - V. 26(16). - P. 1585-1595.

127. Judelson, D. Coronary heart disease in women: risk factors and prevention / D. Judelson // J Am Med Worn Assoc. - 1994. -Vol. 49. - P. 186-191.

128. Julius, S. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipine- based regimens: VALUE, a randomised trial / S. Julius, S.E. Kjeldsen, M. Weber [et al.] // Lancet. - 2004. -Vol. 363. - P. 2022-31.

129. Kadowaki T. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome / T. Kadowaki, T. Yamanuchi, N. Kubota // J Clininvest. - 2006. - Vol. 116.-P. 1784-1792.

130. Kahn, R. The Metabolic Syndrome: Time for a Critical appraisal / R. Kahn, J. Buse, E. Ferrannini [et al.] / Diab. Care. - 2005. - Vol. 28(9). - P. 2289-2304.

131. Kahn, S.E. Obesity is a major determinant of the association of C-reactive protein levels and the metabolic syndrome in type 2 diabetes / S.E. Kahn, B. Zinman, S.M. Haffner, [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55. - P. 2357-2364.

132. Kaiser, T. Influence of nebivolol and enalapril on metabolic parameters and arterial stiffness in hypertensive type 2 diabetic patients / T. Kaiser, T. Heise, I. Nosek [et al.] // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - 1397-1403.

133. Kern, P.A. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-alpha expression / P.A. Kern, G. B. di Gregorio, T. Lu // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 1779-1785.

134. King, P. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes / P. King, I. Peacock, R. Donnelly // J Clin Pharmacol. - 1999. - Vol. 48(5). - P. 643-648.

135. Kjeldsen, S.E. Hypertension optimal treatment (HOT) study: home blood pressure in treated hypertensive subjects / S.E. Kjeldsen, T. Hedner, K. Jamerson [et al.] //Hypertension. - 1998,- Vol. 31(4). -P. 1014-20.

136. Kjeldsen, S.E. Influence of age, sex and blood pressure on the principal endpoints of the Nordic Diltiazem (NORDIL) Study / S.E. Kjeldsen, T. Hedner, J.O. Syvertsen [et al.] // J. Hypertens. - 2002. - Vol. 20. - P. 1231-1237.

137. Kjeldsen, S.E. Progressive effects of valsartan compared with amlodipine in prevention of diabetes according to categories of diabetogenic risk in hypertensive patients: the VALUE trial / S.E. Kjeldsen, G.T. Mclnnes, G. Mancia [et al.] // Blood Press. - 2008. Vol. 17(3). - P. 170-7.

138. Kloner, R.A. Sex- and age-related antihypertensive effects of amlodipine. The Amlodipine Cardiovascular Community Trial Study Group / R.A. Kloner, J.R. Sowers, G.F. DiBona [et al.] // Am J Cardiol. - 1996. - Vol. 1;77(9). - P. 713-22.

139. Kober, L. A clinical trial of the angiotensin-aonverting-anzyme inhibitor trandolaprilin tatients with teft tentricular tysfunction after tyocardial infarction / L. Kober, C. Torp-Pedersen, J. Carlsen [et al.] // N Engl J Med. - 1995. -Vol.333. - P. 1670-1676.

140. Koletsky, R.J. The role of I(l)-imidazoline receptors and alpha(2)-adrenergic receptors in the modulation of glucose and lipid metabolism in the SHROB model of metabolic syndrome X / R.J. Koletsky, R.A. Velliquette, P. Ernsberger // Ann NY Acad Sci. - 2003.-Vol. 1009.-P. 251-261.

141. Kovacic, D. Effect of selective and non-selective beta-blockers on body weight, insulin resistance and leptin concentration in chronic heart failure / D. Kovacic, M. Marinsek, L. Gobec [et al.] // Clin. Res. Cardiol. - 2008. - Vol. 97 (1). - P. 24-31.

142. Kowalska, I. Insulin resistance, serum adiponectin, and proinflammatory markers in young subjects with the metabolic syndrome / I. Kowalska, M. Straczkowski, A. Nikolajuk [et al.] // Metabolism. - 2008. - Vol. 57(11). - P. 1539-44.

143. Krum, H. Effects of initiating carvedilol in patients with severe chronic heart failure: results from the COPERNICUS study / H. Krum, A.J.S. Coats, M.B. Fowler [et al.] // JAMA. - 2003. - Vol. 289. - P. 712-718.

144. Kumada, M. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men / M. Kumada, S. Kihara, S. Sumitsuji [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003.-Vol. 23.-P. 85-89.

145. Kuusisto, J. Insulin resistance syndrome predicts coronary heart disease events in elderly type 2 diabetic men / J. Kuusisto, P. Lempianen L. Mykkanen // Diabetes. -2001. - Vol. 24.-P. 1629-1633.

146. Larsson, H. Plasma leptin levels correlate to is let function independently of body fat in postmenopausal women / H. Larsson, S. Elmstahl, B. Ahren // Diabetes. - 1996. -Vol. 45(11). - P. 1580-1584.

147. Legato, M. Gender and the heart: sex-specific differences in normal anatomy and physiology / M. Legato // J Gend Spesific Med. - 2000. - Vol.3. - P. 15-18.

148. Lee, J.H. Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects / J.H. Lee, J.L. Chan, N. Yiannakouris [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 4848-4856.

149. Leibowitz, S.F. Specificity of hypothalamic peptides in the control of behavioral and physiological processes / S.F. Leibowitz // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 739. -P. 12-35.

150. Lewis, E.F. Predictors of the first Heart failure hospitalization in patients who are stable survivors of myocardial infarction complicated by pulmonary congestion and/or left ventricular dysfunction / E.F. Lewis, E.J. Velazquez, S.D. Solomon [et al.] // Eur Heart J. - 2008. - Vol. 29(6). - P. 748-756.

151. Lindsay, R.S. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population / R.S. Lindsay, T. Funahashi, R.L. Hanson [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol. 360.-P. 57-58.

152. Liu, K. Ethic differences in blood pressure, pulse rate and related characteristics in young adults. The CARDIA study / K. Liu, C. Ballew, D.R. Jacobs [et al.] // Hypertension. - 1989. - Vol. 14. - P. 218-226.

153. Lonn, E. Effect of long-term therapy with ramiprilin high-risk women / E. Lonn, R. Roccaforte, Q. Yi [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2002. -Vol. 40. - P. 693-702.

154. Luzier, A.B. Gender-related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers / A.B. Luzier, A. Killian, J.H. Wilton [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 66. - P. 594-601.

155. Mackay, F.J. Cough and angiotensin II receptor antagonists: cause or confounding? / F.J. Mackay, G.L. Pearce and R.D. Mann // Br J Clin Pharmacol. - 1999. -Vol. 47(1). - P. 111-114.

156. Maeda, N. PPAR-ligands increase expression and plasma concentration of adiponectin, an adipose-derived protein /N. Maeda, M. Takahashi, T. Funahashi [et al.] // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - P. 2094-2099.

157. Mahajan, A. Elevated levels of C-reactive protein as a risk factor for metabolic syndrome in indians / A. Mahajan, A. Jaiswal, R. Tabassum [et al.] //Atherosclerosis.-2012.-Vol. 220.-P. 275-281.

158. Makkar, R.R. Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs/ R.R. Makkar, B.S. Fromm, R.T. Steinman [et al.] // JAMA. -1993. - Vol. 270. - P. 2590-2597.

159. Malik, S. Cardiovascular disease in U.S. patients with metabolic syndrome, diabetes, and elevated C-reactive protein / S. Malik, N.D. Wong, S. Franklin [et al.] // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 690-3.

160. Mallamaci, F. Adiponectin and essential hypertension / F. Mallamaci, C. Zoccali, F. Cuzzola [et al.] //J.Nephrol. - 2002. - Vol. 15. - P. 507-511.

161. Mancia, G. Metabolic syndrome in the Pressione Arteriose Monitorare E Loro Assoziazoni (PAMELA) Study: daily life blood pressure, cardiac damage and prognosis

/ G. Mancia, M. Bombelli, G. Corrao [et al.] // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 4047.

162. Manrique, C. Nebivolol improves insulin sensitivity in the TGR (Ren2)27 rat / C. Manrique [et al.] // Metabolism. -2011. - Vol.60. - P. 1757-66.

163. Marques-Vidal, P. Association between inflammatory and obesity markers in a Swiss population-based sample (CoLaus Study) / P. Marques-Vidal, M. Bochud, F. Bastardot [et al.] // Obes Facts. - 2012. - Vol. 5. - P. 734-44.

164. Marre, M. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction hypertensive patients with type 2 diabetic: the NESTOR study / M. Marre, J. Garcia-Puig, F. Kokot [et al.] // J. Hypertens. - 2004. - Vol.22. - P. 1613-1622.

165. Matthews, D.R. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D.R. Matthews [et al.] // Diabetologia. - 1985. - Vol. 28. - P. 412-419.

166. Matsuda, M. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis: The missing link of adipo-vascular axis / M. Matsuda, I. Shimomura, M. Sata [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 37487.

167. Matsuzawa, Y. Adiponectin and Metabolic Syndrome / Y. Matsuzawa, T. Funahashi, S. Kihara, I. Shimomura // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 29-33.

168. McFarlane, S.I. Insulin resistance and cardiovascular disease / S.I. McFarlane, M. Banerji, J.R. Sowers // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86(2). - P. 713-8.

169. McNeill, A.M. The metabolic syndrome and-11-year risk of incident cardiovascular disease in the atherosclerosis' risk in communities study / A.M. McNeill, W.D. Rosamond, C.J. Girman [et al.] // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 385-390.

170. McTernan, C.L. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes / C.L. McTernan, P.G. McTernan, A.L. Harte [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol. 36. - P. 46-7.

171. Meibohm, B. How important are gender differences in pharmacokinetics / B. Meibohm, I. Beierle, H. Derendorf// Clin Pharmacokinet.- 2002. - Vol. 41. - P. 329342.

172. Mente, A. For the INTERHEART investigators metabolic syndrome and risk of acute myocardial infarction / A. Mente, S. Yusuf [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2010. -Vol. 55.-P. 2390-2398.

173. Messerly, F.H. Antihypertensive therapy and new-onset diabetes / F.H. Messerly, E. Grossman, G. Leonetti // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 22. - P. 1845-1847.

174. Mottillo, S. The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis / S. Mottillo, K.B. Filion, J. Genest // J Am Coll Cardiol. - 2010. -Vol. 56(14).-P. 1113-32.

175. Napoli, C. Sulfhyd angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension / C. Napoli, V. Sica, F. de Nigris [et al.] // Amer Heart J. -2004.-Vol. 148.-P. 172.

176. Neyestani, T.R. Predictors of serum levels of high sensitivity C-reactive protein and systolic blood pressure in overweight and obese no diabetic women in Tehran: a cross-sectional study / T.R. Neyestani, S. Salekzamani, A. Kalayi [et al.] // Metab Syndr Relat Disord.-2011.-Vol. 9(1).-P. 41-7.

177. Nishimura, S. Adipose tissue inflammation in obesity and metabolic syndrome / S. Nishimura, I. Manabe, R. Nagai // Discov Med. - 2009. - Vol. 8(41). - P. 55-60.

178. Nishizawa, H. Androgens decrease plasma adiponectin, an insulin-sensitizing adipocyte-derived protein / H. Nishizawa, I. Shimomura, K. Kishida et al. // Diabetes. -2002. - Vol. 51. - P. 2734-2741.

179. Okamoto, Y. An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injures vascular walls / Y. Okamoto, Y. Arita, M. Nishida [et al.] // Horm. Metab. Res. -2000. - Vol. 32. - P. 47.

180. Pearson, T.A. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association / T.A. Pearson, G.A. Mensah, R.W. Alexander [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107. -P. 499-511.

181. Pischon, T. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men / T. Pischon, C.J. Girman, G.S. Hotamisligil [et al.] // JAMA. — 2004. — Vol. 291(14). — P. 1730-1737.

182. Pfeffer, M. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE investigators / M. Pfeffer, E. Braunwald, L. Moye [et al.] // N Engl J Med. - 1992. - Vol. 327. - P. 669-677.

183. Poulter, N.R. Anglo-scandinavian cardiac outcomes trial / N.R. Poulter, P.S. Sever// Birmingham. - 2005. - 108 p.

184. Pradhan, A.D. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus/ A.D. Pradhan, J.E. Manson, N. Rifai [et al.] // JAMA. -2001. = Vol. 286.-P. 327-34.

185. Priori, S.G. Risk stratification in the long-QT syndrome / S.G. Priori, P.J. Schwartz, C. Napolitano [et al.] // N Engl J Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1866-1874.

186. Purnell, J. The central role of dietary fat, not carbohydrate, in the insulin resistance syndrome / J. Purnell, J. Bruncell // Cur. Opin. Lipidol. - 1997. - Vol.8 (1). -P. 17-22.

187. Rahmouni, K. Selective resistance to central neural administration of leptin in Agouti obese mice / K. Rahmouni, W.G. Haynes, D.A. Morgan, A.L. Mark // Hypertension. - 2002. - Vol. 39. - P. 486-490.

188. Reaven, G.M. Comparison of the hemodynamic and metabolic effects of low-dose hydrochlorothiazide and lisinopril treatment in obese patients with high blood pressure / G.M. Reaven, C. Clinkingbeard, J. Jeppesen [et al.] // Am. J. Hypertens. -1995. - Vol. 8. - P. 461-466.

189. Ridker, P.M. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial / P.M. Ridker, E. Danielson, F.A.H. Fonseca [et al.] // Lancet. - 2009. -Vol. 373.-P. 1175-82.

190. Ridker, P.M. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14 719 initially healthy American women

/ P.M. Ridker, J.E. Buring, N.R. Cook [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 391-397.

191. Rizos E. The combination of nebivolol plus pravastatin is associated with a more beneficial metabolic profile compared to that atenolol plus pravastatin in hypertensive patients with dyslipidemia: a pilot study / E. Rizos, E. Bairaktari, A. Kostoula [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 8. - P. 127-134.

192. Santos, A.C. Central obesity as a major determinant of increased high-sensitivity C-reactive protein in metabolic syndrome / A.C. Santos, C. Lopes, J.T. Guimaraes [et al.] // Int J Obes (Lond).- 2005. - Vol. 29. - P. 1452-1456.

193. Sattar N. Comparison of the associations of apolipoprotein B and non-high-density lipoprotein cholesterol with other cardiovascular risk factors in patients with the metabolic syndrome in the insulin Resistance Atherosclerosis Study / N. Sattar, K. Williams, A. Sniderman // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 2687-2693.

194. Schaefer, B.M. Gender, ethnicity, and genes in cardiovascular disease. Part 2: implications for pharmacotherapy / B.M. Schaefer, V. Caracciolo, W.H. Frishman [et al.] // Heart Dis. - 2003. - Vol. 5(3) - P. 202-214.

195. Schmieder, R.E. Obesity as a determinant for response to antihypertensive treatment / R.E. Schmieder, C. Gatzka, H. Schachinger [et al.] // Br Med J. - 1993. -Vol. 307.-P. 537-540.

196. Serné, E.H. Microvascular dysfunction: a potential pathophysiological role in the metabolic syndrome / E.H. Serné, R.T. de Jongh, E.C. Eringa [et al.] // Hypertension.-2007.-Vol. 50(1).-P. 204-11.

197. Shah, A.S.V. High-STEACS: High-sensitivity cardiac troponin and the under diagnosis of myocardial infarction in women / A.S.V. Shah, M. Griffiths, K.K. Lee [et al.] [Abstract] // European Society of Cardiology Congress Report; 2013 [http://www.escardio.org/congresses/esc-2013/congress-reports/Pages/711-High-STEACS.aspx#.VCbf5Wd_uSo, Accessed November 2013].

198. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S. et al. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: systematic analysis// Hypertension. - 2001. - Vol. 37. - P. 250-254.

199. Shekelle, P.G. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status a meta-analysis of major clinical trials/ P.G. Shekelle, M.R. Rich, S.C. Morton [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 1529-1538.

200. Shoelson, S.E. Inflammation and insulin resistance / S.E. Shoelson, J. Lee, A.B. Goldfine//The Journal of Clinical Investigation. - 2006. - Vol. 116(7).-P. 1793-1801.

201. Shorr, R.I. Antihypertensives and the risk of serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas / R.I. Shorr // JAMA - 1997. - Vol. 278. - P. 40.

202. Spargias, K. Beta blocker treatment and other prognostic variables in patients with clinical evidence of heart failure after acute myocardial infarction: evidence from the AIRE study / K. Spargias, A. Hall, C. Greenwood [et al.] // Heart. - 1999. -Vol. 81. -P. 25-32.

203. Spranger, J. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes: results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study / J. Spranger, A. Kroke, M. Mohlik [et al.] // Diabetes.-2003.-Vol. 52.-P. 812-7.

204. Stejskal, D. Preliminary experience with resistin assessment in common population / D. Stejskal, J. Proskova, S. Adamovska [et al.] // Biomed. Papers. — 2002. - Vol. 146(2). - P. 47-49.

205. Straumba-Badiale, M. Are gender differences in QTc present at birth? / M. Straumba-Badiale, D. Spagnolo, G. Bosi [et al.] //Am J Cardiol. - 1995. - Vol. -75. - P. 1277-1278.

206. Sullivan, M. The Goteborg Quality of Life Instrument" - a psychometric evaluation of assessments of symptoms and well-being among women in a general population / M. Sullivan, J. Karlsson, C. Bengtsson [et al.] // Scand J Prim Health Care.-1993,- Vol. 11.-P. 267-75.

207. Swedberg, K. Candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM): rationale and design / K. Swedberg, M. Pfeffer, C. Granger [et al] // J. Card. Fail. - 1999. - Vol. 5. - P. 276-282.

208. Tatti, P. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events trial (FACET) in patients with hypertension and N1DDM / P. Tatti, M. Pahor, R. Byington [et al.] // Diabetes Care. - 1998. - Vol. 21. - P. 597—603.

209. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT. Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin - converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 2981-2997.

210. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med. - 1987. - Vol. 316. -P. 1429-1435.

211. The EuroQol Group. EuroQol - a new facility for the measurement of health related quality of life// Health Policy - 1990. - Vol. 16. - P. 199-208.

212. The MERIT-HF Study Group. Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF) // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 2001-2007.

213. The NAVIGATOR Study Group. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 362. - P. 1477-1490.

214. The NORDIL Study group. The Nordic Diltiazem Study: An investigation study in hypertension comparing calcium antagonists base treatment with conventional therapy. 10th Meeting of the European Society on Hypertension, Goteborg, Sweden. Oral communication. - Lancet. - 2000. - № 356. - P. 359-365.

215. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2486-97.

216. Trayhurn, P. Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity/ P. Trayhurn, I.S. Wood // Biochemical Society Transactions. - 2005. - Vol. 33. -P. 1078-1081.

217. Trials of hypertension prevention-I (TOHP-I) // Ann Epidemiol. - 1995. -Vol. 5. -P. 85-107.

218. Tritos, N.A. Leptin: its role in obesity and beyond / N.A. Tritos, C.S. Mantzoros // Diabetologia. - 1997. - Vol. 40. - P. 1371-1379.

219. Turkoglu, C. Effect of abdominal obesity on insulin resistance and the components of the metabolic syndrome: evidence supporting obesity as the central feature / C. Turkoglu, B.S. Duman, D. Gunay [et al.] // Obes Surg. - 2003. - Vol. 13 (5).-P. 699-705.

220. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complicationsin type 2 diabetes: UKPDS 38 // Br. Med. J. - 1988. - Vol. 317.-P. 703-713.

221. Wallace, T.M. Use and abuse of HOMA modeling / T.M. Wallace, J.C. Levy, D.R. Matthews // Diabet Care. - 2004. - Vol. 27(6). - P. 1487-1495.

222. Wang, C. Positive association between high-sensitivity C-reactive protein and incidence of type 2 diabetes mellitus in Japanese workers: 6-year follow-up/ C. Wang, H. Yatsuya, K. Tamakoshi [et al.] // Diabetes. - 2013. - Vol. 29(5). -P. 398-405.

223. Wassertheil-Smoller, S. The trial of antihypertensive interventions and management (TAIM) study. Final results to blood pressure, cardiovascular risk, and quality of life / S. Wassertheil-Smoller, A. Oberman, M.D Blaufox [et al.] // Am J Hypertens. - 1992. - Vol. 5. - P. 37^14.

224. Weidermann, P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertension / P. Weidermann // Drug safety. - 2001. - Vol. 24. - P. 1 155-1165.

225. Weisberg, S.P. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue / S.P. Weisberg, D. McCann, M. Desai [et al.] // J. Clin.invest. - 2003. - Vol. 112. -P. 1796-1808.

226. Weisz, D. Gender and the treatment of heart disease in older persons in the United States, France, and England: a comparative, population-based view of a clinical phenomenon / D. Weisz, M.K. Gusmano, V.G. Rodwin // Gend. Med. - 2004. - Vol. 1. - P. 29-40.

227. Werner, D. Determinants of steady-state torasemide pharmacokinetics: impact of pharmacogenetic factors, gender and angiotensin II receptor blockers / D. Werner, U. Werner, A. Meybaum [et al.] // Clin. Pharmacokinet. - 2008. - Vol. 47,- P. 323-332.

228. Weyer, C. Humoral markers of inflammation and endothelial dysfunction in relation to adiposity and in vivo insulin action in Pima Indians / C. Weyer, J.S. Yudkin, C.D. Stehouwer [et al.] // Atherosclerosis. - 2002. - Vol. 161. - P. 233-242.

229. Williams, J. Oestrogen therapy for myocardial ischemia in women / J. Williams // Lancet. - 1993. - Vol. 342. - P. 128.

230. Wilson, P.W.F. C-reactive protein and reclassification of cardiovascular risk in the Framingham Heart Study/ P.W.F. Wilson [et al.] //Circulation: cardiovascular quality and outcomes. - 2008. - Vol. 1. - P. 92-97.

231. Wofford, M.R. Antihypertenzive effect of alpha- and beta- adrenergic blockade in obese and lean hypertensive subjects / M.R. Wofford, D.C. Jr. Anderson, C.A. Brown [et al.] // Am J Hypertens. - 2001. - Vol. 14. - P. 694-698.

232. Wright, J. Effect of blood pressure low-ring and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial / J. Wright, G. Barkis, T. Green // JAMA. - 2002. - Vol. 288(19). - P. 2466- 2467.

233. Young, J.B. Sympathoadrenal activity in human obesity: heterogeneity of findings since 1980 / J.B. Young, I.A. Macdonald // Int J Obes Relat Metab Disord. 1992.-Vol. 16.-P. 959-967.

234. Zucchelli, P. Calcium channel blockers in diabetic nephropathy - is there life after the ABCD trial? / P. Zucchelli // Nephrol Dial Transplant. - 1998. - Vol. 13(8). - P. 1930-2.

235. Zuliani, G. Elevated C-reactive protein levels and metabolic syndrome in the elderly: The role of central obesity data from the in Chianti study / G. Zuliani, S. Volpato, M. Galvani [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 203. - P. 626-632.