Клинико-патогенетическая роль нарушений углеводного и липидного обмена у больных хроническими вирусными гепатитами: прогнозирование и оптимизация терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Ткаченко, Лариса Ивановна

• Ткаченко, Лариса Ивановна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Ткаченко, Лариса Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НАРУШЕНИИ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ В И С

(обзор литературы)

1.1 Эпидемиология и патогенез хронических вирусных гепатитов В и С. Факторы прогрессирования фиброза печени

1.2 Патогенетические аспекты нарушения липидного и углеводного обменов при хронических гепатитах

1.3 Проблема метаболического синдрома при хронических вирусных заболеваниях печени и формировании протективного иммунитета при вакцинации от ИБУ инфекции

1.4 Влияние инсулинорезистентности и стеатоза печени на эффективность

противовирусной терапии при хроническом гепатите С

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных хроническими гепатитами

2.2 Методы исследования

2.3 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3 СОСТОЯНИЕ ЛИПИДНОГО, УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНОВ, СИСТЕМЫ АДИПОЦИТОКИНОВ И ГРЕЛИНА У ПАЦИЕНТОВ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

(результаты собственных исследований)

3. 1 Состояние липидного обмена у больных хроническими

гепатитами С и В

3.2 Течение хронических гепатитов С и В на фоне

стеатоза печени

3.3 Инсулинорезистентность у больных хроническими гепатитами

С и В

3.4 Показатели гормонов жировой ткани и грелина у больных хроническими гепатитами С и В, и их патогенетическое значение в формировании инсулинорезистентности

3.5 Аспекты инсулинорезистентности ,стеатоза и фиброза печени у больных хроническим гепатитом С в зависимости от

возраста пациентов и генотипов вируса

3.6 Маркеры эффективности противовирусной терапии

больных ХГС

ГЛАВА 4 РОЛЬ ОЖИРЕНИЯ В РАЗВИТИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ , ПРОГРЕССИРОВАНИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ И ИСХОДОВ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

4.1 Клиническая и лабораторная характеристика больных хроническими гепатитами с ожирением

4.2 Оценка лабораторных показателей у больных ХГС с ожирением на фоне

снижения веса и противовирусной терапии

ГЛАВА 5 КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА МЕТАБОЛИЧЕСКИХ, ГОРМОНАЛЬНЫХ И ПРОФИБРОГЕННЫХ ФАКТОРОВ В ПРОГРЕССИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

5.1 Факторный и кластерный анализ больных ХГС 1 генотипа

5.2 Факторный и кластерный анализ больных ХГС 3 генотипа

ГЛАВА6 ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА ПОСЛЕ ВАКЦИНАЦИИ ОТ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В НА ФОНЕ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНОВ 239 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1.Тест «CAGE»

Приложение 2.Рекомендации по диагностике нарушений углеводного и ли-

пидного обмена у больных хроническими гепатитами

Приложение З.Алгоритм тактики ведения больных хроническим гепатитом

С с учетом индекса массы тела, нарушений липидного и углеводного обмена

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическая роль нарушений углеводного и липидного обмена у больных хроническими вирусными гепатитами: прогнозирование и оптимизация терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Проблема хронических заболеваний печени в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей в силу повсеместного распространения данной патологии, высокой частоте формирования хронического течения с исходом в цирроз печени или гепатоцеллюлярной карциномы, недостаточной эффективности применяемых способов диагностики, лечения и профилактики [57, 299,278,267,305,382,567,599]. По данным ВОЗ в мире насчитывается более 185 миллионов человек, инфицированных вирусом гепатита С и 240 миллионов человек хронически инфицированных вирусом гепатита В. Более, чем 780 000 человек ежегодно умирает от осложнений , вызванных гепатитом В и до 500000 от заболеваний печени, индуцированных вирусом гепатита С, включая цирроз и гепа-тоцеллюлярную карциному.

На фоне хронической ИСУ и ИВУ инфекции в течении 20 лет риск развития цирроза печени составляет от 15-30%[416] до 50% [239,306].

По данным Т.Роупа^ (1997)[463] у 30% больных для развития цирроза требуется более 50 лет. Остаются не совсем ясными причины столь существенных различий в прогрессировании болезни.

Предполагается многокомпонентное влияние включающее как вирусные факторы , так и особенности пациента, в частности , полиморфизм гена ГЬ28В, гендерные и возрастные аспекты: более быстрое прогрессирование фиброза печени наблюдается у мужчин в возрасте старше 40-55 лет [438]. Генетические детерминанты, такие как экспрессия ИЬЛ [323], употребление алкоголя, коинфек-ция другими вирусами и другими генотипами ИСУ, вероятно, определяют воспалительный ответ. Известно, что одним из ключевых факторов в прогрессирова-нии хронического вирусного гепатита С является связь заболевания с метаболическими нарушениями. Установлена самостоятельная роль вирусов ИСУв развитии стеатоза печени, формировании инсулинорезистентности [354-358] и сахарного диабета 2 типа, что в совокупности влияет на скорость прогрессирования фиб-

роза , тяжесть поражения печени [151, 289,426,228] и устойчивость к терапии ин-терферонами.

Современные схемы лечения с использованием препаратов прямого противовирусного действия, позволяют добиться эрадикации инфекции практически у всех больных ХГС, даже на фоне цирроза печени, не ответивших на лечение пе-гилированными интерферонами и при наличии противопоказаний к предыдущим схемам терапии. Однако, в силу высокой стоимости указанных выше лекарственных средств, эти препараты в ближайшее время будут иметь ограниченную доступность для больных[16], и в России схемы с включением пегилированных ин-терферонов и рибавирина остаются пока актуальными. В то же время за последние годы сформировалась значительная группа больных, не ответивших на лечение, группа пациентов с выраженным фиброзом и циррозом печени. В связи с этим все большее внимание уделяется предикторам прогрессирования фиброза печени.

Степень разработанности темы исследования

Последнее время изучению влияния нарушений углеводно-липидного обмена на течение ХГС уделяется пристальное внимание. Было установлено, что распространенность стеатоза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С колеблется от 35 до 81%, что в 2,5 раза выше, чем в популяции, и этот факт определяет прогрессирование фиброза печени и неэффективность противовирусной терапии [547, 166, 451, 549].При ХГС выделяют две формы стеатоза печени: метаболический и ИСУ индуцированный.Метаболический стеатоз может встречаться при всех генотипах вируса и способствовать более быстрой прогрессии ви-русиндуцированного фиброза [ 41, 250, 327] . Если при 1 генотипе ИСУ стеатоз преимущественно ассоциирован с метаболическими нарушениями и ИР [465,240], то при 3 генотипе ИСУ стеатоз обусловлен прямым цитопатическим действием вируса [308,425,462]. В результате прямого действия вируса на внутриклеточный инсулиновый сигнальный каскад генотип 3 ИСУ увеличивает риск инсулиноре-зистентности и сахарного диабета [119, 376,430].

Вместе с тем, относительно недавно Shinn-JangHwang и соавт.(2011) установили связь инсулинорезистентности и СД2 типа со стеатозом у пациентов ХГС с не 3 генотипом вируса[327].

Неалкогольную жировую болезнь печени (стеатоз/стеатогепатит) расценивают как печеночную манифестацию метаболического синдрома.

Механизмы НСУ индуцированного стеатоза печени требуют углубленного исследования. В доступных публикациях не всегда прослеживается связь стеато-за с конкретным генотипом НСУ и уменьшение его выраженности на фоне элиминации вируса [223, 426,427]. Кроме того, V. Роог^аИшаБеЫ и соавт.(2014) [286] опубликованы результаты исследования, свидетельствующие о жировом гепатозе у 44,4% больных ХГВ, для которого типичной считается не жировая, а гидропи-ческая(баллонная) дистрофия гепатоцитов.

Сведения по особенностям липидных нарушений при хроническом гепатите С до настоящего времени являются противоречивыми. Между тем, их изучение необходимо для исследования патогенеза стеатоза печени.

Остается неясным, является ли накопление жира в печени ответственным за последующее воспаление или же воспаление, вызванное какой-либо причиной, приводит к дисфункции гепатоцитов с развитием стеатоза. Не исключено, что у больных ХГС дисбаланс гормонов жировой ткани и цитокинов (адипонектин и ФНО-а) связан со стеатозом и инсулинорезистентностью.

Среди гормонов, секретируемых жировой тканью и влияющих на развитие метаболического синдрома и инсулинорезистентности , наиболее изученными являются лептин [380,389,445], фактор некроза опухоли-а (ТЫР-а) [577,578], адипонектин [198,147], резистин, 1Ь-1, 1Ь-6, ингибитор активатора плазминогена-1[476], трансформирующий ростовой фактор в [457, 583] и ангиотензиноген [104,169,336,343]. Вместе с тем, вопрос о роли резистина и грелина (антагонист лептина)в патогенезе инсулинорезистентности и ожирения остается дискутабель-ным. Некоторые исследователи считают резистин не патогенетическим фактором МС, а лишь «свидетелем» этого процесса [180, 500-505]. Роль грелина преиму-

щественно изучали при ожирении и МС[179,181,264], а в патогенезе ИР при ХГС его значимость не определена.

Роль цитокинового баланса у пациентов с ХГС, ИР и стеатозом нуждается в детальном изучении. До конца не определена роль адипокинов и грелина в формировании инсулинорезистентности у пациентов ХГС без ожирения.

Остается не до конца решенным вопрос о том, характерна ли ИР для всех генотипов HCV, или она все же квазиспецифична, не определены патогенетические аспекты формирования ИР на ранних стадиях заболевания.

С этой позиции целесообразно изучение факторов, способных влиять на развитие ИР. В частности, при изучении роли витамина D у больных с ожирением было установлено, что с дефицитом витамина D (<10 ng/mL) ассоциирован более высокий риск развития инсулинорезистентности, метаболического синдрома [61,330], артериальной гипертензии и сахарного диабета, причем независимо от наличия ожирения [178,260,595]. О влиянии уровня витамина витамина D на исходы противовирусной терапии хронического гепатита С существуют противоречивые данные. Кроме того, у больных ХГС выявлена тенденция более быстрого прогрессирования фиброза на фоне дефицита витамина D [134,137, 497].

Все это определяет необходимость исследования роли витамина D в формировании инсулинорезистентности, исходах противовирусной терапии и прогрес-сировании фиброза у больных ХГС.

Продолжается дискуссия о роли белков острой фазы ( С реактивного белка и ферритина) в формировании инсулинорезистентности. Не решен вопрос является ли СРБ маркером или потенциальным патофизиологическим медиатором сердечнососудистых заболеваний и инсулинорезистентности. В исследованиях TMcLaughlin (2002) и H.P.Kopp (2003) было показано, что уровень СРБ выше у тучных пациентов с инсулинорезистентностью, а на фоне снижения массы тела и улучшения чувствительности к инсулину, показатели СБР уменьшаются [341,216]. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом С роль С-реактивного белка изучена недостаточно [443 ,252, 224].

В предыдущих исследованиях выявлена связь между уровнем сывороточного ферритина, метаболическим синдромом [133, 237,248, 314,348,384,466, 530,571] и инсулинорезистентностью [32,46,94,440,460,473] . Вопрос о том, что является первичным: НСУ индуцированная гепатопатия, приводящая к увеличенному накоплению железа в печеночной ткани, или первичное повышение содержания железа в печени усугубляется действием вируса, остаётся дискутабельным.

Не разработаны критерии наблюдения и лечения тучных пациентов ХГС с инсулинорезистентностью. Ранняя диагностика ИР, как первоначального фактора развития МС, и его важнейших компонентов - ожирения, артериальной гипертен-зии, дислипидемии и СД 2 типа - является приоритетным условием профилактики заболеваемости.

Влиянию стеатоза и инсулинорезистентности на течение хронического вирусного гепатита В посвящено относительно немного исследований, и до конца не определена их роль в прогрессии фиброза и цирроза печени при этом заболевании [286,282,166]. Во многих исследованиях показано, что ИВУ не играет роли в развитии метаболических нарушений, таких как ИР, а влияние ИР и МС на про-грессирование заболевания остаётся дискутабельным.

Предыдущие исследования иммунного ответа на вакцинацию от ИВУ у работников здравоохранения, показали, что выработка протективных антител не развивается у 12-21%[241]. К факторам, ассоциированным с низким иммунным ответом, относят старший возраст, курение, ожирение, гендерные и генетические особенности [288,327,319,458].Если изучению влияния ожирения на иммунный ответ посвящено относительно немного исследований, то влиянию инсулинорези-стентности и уровня витамина Э на формирование иммунного ответа на фоне вакцинации от ИВУ инфекции, практически нет.

С этой позиции обоснованно рассмотрение механизмов развития патологического процесса при гепатитах с учетом характера, выраженности и направленности метаболических нарушений, в ряде случаев играющих роль не только поддерживающих, но и инициирующих факторов.

Цель исследования

Определить механизмы формирования инсулинорезистентности , стеатоза и скорости прогрессирования фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами для совершенствования диагностики и оптимизации терапии.

Задачи исследования

1. Определить нарушения липидного обмена у больных хроническими вирусными гепатитами В и С и установить взаимосвязи между развитием дисли-пидемии и прогрессированием фиброза печени.

2. Определить роль генотипов ИСУ и возраста пациентов в формировании метаболических нарушений и прогрессировании фиброза печени у больных хроническим гепатитом С.

3. Оценить частоту развития стеатоза печени у больных хроническими гепатитами, его влияние на прогрессирование фиброза печени, состояние углеводного обмена, определить наиболее информативные показатели для его диагностики.

4. Выявить распространение и патогенетические аспекты формирования инсулинорезистентности у больных хроническими вирусными гепатитами, их влияние на метаболические компоненты и значение в прогрессировании заболевания.

5. Определить патогенетическое значение гормонов жировой ткани и грелина у больных хроническими гепатитами В и С в развитии инсулинорези-стентности, стеатоза, прогрессировании фиброза печени и формировании устойчивого вирусологического ответа на фоне комбинированной противовирусной терапии у больных ХГС.

6. Определить роль ожирения в динамике развития метаболических нарушений , прогрессировании фиброза печени и исходов противовирусной терапии в зависимости от коррекции веса у больных хроническим гепатитом С.

7. Изучить особенности формирования иммунного ответа на вакцинацию от вирусного гепатита В на фоне нарушений липидного и углеводного обменов.

Научная новизна

Впервые определено влияние высокой вирусной нагрузки у больных ХГС на формирование атерогенной дислипидемии, гипертриглицеридемии и абдоминального ожирения, и подтверждена вирусная теория стеатоза печени у больных ХГС.

Впервые в группах больных с хроническими вирусными гепатитами установлена сопряженность стеатоза печени с дисбалансом гормонов жировой ткани, абдоминальным ожирением, маркерами вялотекущего воспаления и более быстрым прогрессированием фиброза печени на фоне более низкого содержания витамина D.

Доказано, что инсулинорезистентность у больных ХГС не зависит от ген-дерных параметров и определяется различными патогенетическими факторами в зависимости от генотипа HCV.

Установлено, что у больных хроническими гепатитами наибольший риск формирования инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома связан с увеличением секреции факторов неспецифического воспаления, провоспалительных адипоцитокинов на фоне низкого уровня витамина D и снижения продукции грелина.

Установлен неизвестный ранее патогенетический путь формирования ин-сулинорезистентности у больных ХГС с начальными проявлениями фиброза печени F 0-1 баллов по шкале METAVIR, включающий наличие неспецифического воспаления, стеатоза печени , низкий уровень витамина D и гипергликемию натощак.

Впервые проведенная группировка больных ХГС на основе факторного и кластерного анализа позволила выявить патогенетические аспекты формирования фиброза печени, инсулинорезистентности, липидных и метаболических наруше-

ний, и доказать, что при наличии вирус индуцированных изменений углеводного и липидного обменов увеличивается процент больных с фактором продвинутого фиброза.

Доказано, что сочетание дислипидемии с инсулинорезистентностью или наличие метаболического синдрома ассоциированы с быстрым прогрессировани-ем фиброза печени.

Впервые установлено, что наличие ожирения, инсулинорезистентности и низкого уровня витамина D приводят к снижению выработки протективных антител на вакцинацию от вирусного гепатита В.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработан алгоритм обследования больных хроническими гепатитами, находящихся на амбулаторном и стационарном лечении.

Показано, что для прогнозирования наличия стеатоза у больных ХГС наиболее эффективным является определение уровней триглицеридов, грелина, наличие гипертонической болезни и метаболического синдрома.

Установлено, что для прогнозирования наличия стеатоза у больных ХГВ наиболее значимым является определение уровня триглицеридов , витамина D и отношения ОТ/ОБ.

Обосновано определение секреции лептина , уровня СРБ, витамина D и грелина, как факторов способствующих формированию тканевой инсулинорези-стентности у больных ХГС без избыточного веса и с начальными проявлениями фиброза печени.

Определена необходимость исследования липидограммы у больных ХГС с 1 генотипом, инфицированных в возрасте старше 40 лет, так как гиперхолестерине-мия и избыток липопротеидов низкой плотности в этой группе пациентов определяют быструю скорость прогрессирования фиброза печени.

Обоснована необходимость обследования больных ХГС на наличие инсу-линорезистентности, так как гиперинсулинемия и уровень НОМА индекса >3 оп-

ределяют быстрое прогрессирование фиброза печени у больных ХГС с 3 генотипом вируса.

Доказано, что при обоих генотипах ИСУ снижение трансформирующего фактора роста Р1 ниже 400 пг/мл и повышение уровня фактора некроза опухоли -а выше 1,1пг/мл определяют высокий риск продвинутого фиброза и цирроза печени.

Обоснована необходимость определения антропометрических показателей, уровня витамина D и индекса инсулинорезистентности до вакцинации от вирусного гепатита В, так как ожирение, инсулинорезистентность (НОМА-ИР>2,77) и недостаток витамина D в сочетании с возрастом старше 40 лет определяют отсутствие выработки протективных антител после вакцинации от вирусного гепатита В.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа представляет собой прикладное научное исследование, решающее проблему совершенствования диагностики и оптимизации терапии в группе больных хроническими вирусными гепатитами В и С на фоне стеа-тоза и инсулинорезистентности путем разработки алгоритма клинико-лабораторного и инструментального обследования, для определения ведущих факторов риска и их влияния на прогрессирование заболевания, а также научно -обоснованного прогнозирования течения и исходов заболевания при заданных степенях риска.

Объект исследования: больные хроническими вирусными гепатитами В и С с различными показателями липидного , углеводного обменов и фиброза печени. Медицинские работники, которым проводилась плановая иммунизация от гепатита В.

Предмет исследования: клинические, биохимические, молекулярно-биологические , иммуноферментные и инструментальные факторы риска возникновения стеатоза печени , инсулинорезистентности и прогрессирования фиброза печени; индивидуальный подход к диагностике и лечению различных кластеров пациентов в зависимости от ведущих детерминант патологического процесса.

Гипотеза исследования: изучение влияния гендерных, возрастных, антропометрических характеристик пациентов , маркеров воспаления , дисбаланса ади-покинов , грелина и обеспеченности витамином D на формирование стеатоза, ин-сулинорезистентности и фиброза печени у больных хроническими гепатитами для прогнозирования групп высокого риска по метаболическим нарушениям и быстрой скорости прогрессирования фиброза.

Изучение влияния снижения веса у больных хроническим гепатитом С с ожирением на маркеры воспаления, инсулинорезистентности и биохимическую активность. Изучение роли ожирения, инсулинорезистентности и содержания витамина D в формировании протективных антител после вакцинации медицинских работников от вирусного гепатита В с целью выявления групп риска по отсутствию ответа на вакцинацию и своевременному назначению бустерной дозы вакцины.

В исследовании использованы эмпирический анализ (наблюдение открытое, сравнение), специальные методы (опросные) и математические методы (статистические).

Обследование больных по теме диссертационного исследования проводилось на базе Ставропольского краевого клинического консультативно-диагностического центра и кабинета амбулаторного приёма ставропольской краевой клинической инфекционной больницы С 2007 по 2014гг.

Исследование проводили в соответствии с требованиями биомедицинской этики согласно Женевской конвенции о правах человека (1997 г.) и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.) при одобрении локального этического комитета. У всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Тип структуры исследования: динамическое, проспективное (продольное), случай-контроль, а также ретроспективное при изучении формирования иммунного ответа после вакцинации.

Для статистического анализа создавали компьютерную базу данных с помощью программы «Microsoft Office Excel 2007». Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ SPSS 21.0 и STATISTICA for Windows (версия 7).

Для определения типа распределения использовали показатели медианы, моды, асимметрии и эксцесса. Количественные значения с нормальным распределением представлены в виде средней ± стандартного отклонения (M±SD). Внут-ригрупповые и межгрупповые различия выявляли при использовании однофак-торного дисперсионного анализа (F) с вычислением критериев множественных сравнений: двухвыборочного t-критерия Стьюдента (при сравнении изменений между двумя группами), критерия Ньюмена-Кейлса (при сравнении изменений между несколькими группами). Динамику изменений в группе до и после лечения оценивали с помощью дисперсионного анализа повторных измерений с использованием парного t-критерия Стьюдента.

При отсутствии нормального распределения совокупности использовали непараметрические аналоги критерия Стьюдента: критерий Краскала -Уоллиса с вычислением критерия множественных сравнений Дана, (при сравнении двух выборок до и после лечения). Для оценки достоверности различий качественных показателей использовались таблицы сопряженности с расчетом показателей %2 и точного критерия Фишера, с поправкой Йейтса для малых групп , отношения шансов и соответствующие им 95% доверительные интервалы. Различия между долями получены на основании расчета критерия z.

Корреляционные связи выявляли вычислением коэффициентов линейной корреляции Пирсона (г) . Применяли методы факторного анализа . В последствии на основе значений факторных переменных пациенты были сгруппированы методом кластерного анализа.

Диагностическую ценность признаков определяли их чувствительностью, специфичностью, положительной и отрицательной предсказательной ценностью,

точностью. Эти показатели выражали в процентах. Для определения взаимосвязи изучаемых показателей, полученных при специальном исследовании, с выраженностью гистологической активности, фиброза печени, стеатоза и инсулинорези-стентности применяли многофакторный линейный регрессионный анализ. Использованный уровень значимости р<0,05 считали достоверным.

Положения, выносимые на защиту

1. Нарушения липидного обмена у больных хроническими гепатитами В и С увеличивают риск развития метаболического синдрома и его отдельных компонентов, способствуют формированию инсулинорезистентности, СД2 типа и тяжелого фиброза печени.

2. Высокая вирусная нагрузка у больных ХГС определяет формирование гипертриглицеридемии при обоих генотипах HCV, а у пациентов ХГС с 1 генотипом HCV также ассоциирована со снижением уровня аполипопротеина А1 и избытком липопротеидов низкой плотности. Быстрое прогрессирование фиброза печени у больных ХГС с 1 генотипом сопряжено с высоким уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности.

3. Наличие стеатоза печени у больных хроническим гепатитом С сопровождается повышением маркеров вялотекущего воспаления и быстрым прогрес-сированием фиброза печени. Определены критериальные значения повышения С реактивного протеина>3мг/л, инсулинорезистентности, абдоминального ожирения и гиперхолестеринемии, позволяющие предположить наличие стеатоза печени у больных хроническими гепатитами.

4. В патогенезе формирования инсулинорезистентности у больных ХГС при 1 генотипе наиболее значимыми являются гипертриглицеридемия, повышенный уровень резистина и снижение грелина. При 3 генотипе HCV развитие инсу-линорезистентности связано с гиперхолестеринемией, дисбалансом про- и противовоспалительных адипокинов и грелина. У больных ХГС нарушения углеводного обмена тесно связаны с нарушениями липидного обмена: с увеличением по-

казателей НОМА индекса возрастают значения атерогенных субфракций холестерина: триглицериды, липопротеиды низкой и очень низкой плотности на фоне снижения липопротеидов высокой плотности.

5. Инсулинорезистентность и наличие СД2 типа у больных ХГС сопряжены со стеатозом печени, снижением содержания витамина D и с быстрым про-грессированием фиброза . Установлено наличие у больных ХГС латентной тканевой инсулинорезистентности.

6. При отсутствии избыточного веса у больных ХГС на формирование инсулинорезистентности влияет высокая вирусная нагрузка, наличие неспецифического воспаления и низкий уровень витамина D. При начальных проявлениях фиброза печени (F 0-1 баллов по шкале METAVIR) у больных ХГС развитие ин-сулинорезистентности происходит на фоне активации факторов неспецифического воспаления, низкого уровня витамина D и стеатоза печени.

7. Формирование стеатоза печени и инсулинорезистентности у больных ХГВ происходит на фоне избыточного веса и ожирения, нарушений липидного обмена и сопряжено с более старшим возрастом пациентов. Отсутствует связь стеатоза печени и инсулинорезистентности у больных ХГВ с темпами прогресси-рования фиброза печени.

8. Важное патогенетическое значение в формировании метаболического синдрома и его отдельных компонентов (гипертриглицеридемии, стеатоза печени, ожирения, артериальной гипертензии) у больных ХГС принадлежит активации системы провоспалительных адипокинов (лептина, резистина и фактора некроза опухоли-а) на фоне снижения секреции адипонектина и грелина, что влияет на отсутствие ответа на противовирусную терапию и развитие субклинического воспаления.

9. Продвинутый фиброз печени (F3-4 балла по шкале METAVIR) при обоих генотипах HCV ассоциирован с инсулинорезистентностью, ожирением ( в том числе абдоминальным), низким уровнем витамина D, неспецифическим воспалением, снижением липопротеидов высокой плотности меньше 1 ммоль/л и уменьшением секреции трансформирующего фактора роста ß1<400,0пг/мл, на

фоне активации фактора некроза опухоли-а. При 1 генотипе HCV продвинутый фиброз печени сопряжен с метаболическим синдромом, а при 3 генотипе HCV с сахарным диабетом и стеатозом печени.

10. Сбалансированная гипокалорийная диета, умеренная физическая активность и прием метформина у больных ХГС с ожирением способствуют снижению массы тела через 3 и через 6 месяцев , уменьшают инсулинорезистентность, субклиническое воспаление и цитолитический синдром. Приверженность пациентов к удержанию стабильного веса сохраняет показатели инсулина, НОМА индекса, СРБ и АЛТ на уровне, достигнутом в конце терапии.

11. Отсутствие выработки протективных антител после вакцинации от вирусного гепатита В ассоциировано с ожирением, инсулинорезистентностью, недостатком витамина D и возрастом старше 35 лет.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ткаченко, Лариса Ивановна, 2017 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ

1. Абдурахманов Д.Т. Стеатоз печени и инсулинорезистентность при хроническом гепатите С / Д.Т.Абдурахманов, Э.З. Бурневич // Гепатологический форум. 2007. №3. С. 21-25.

2. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D: библиотека врача-специалиста / Д. Т. Абдурахманов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 286 с.

3. Абдурахманов Д.Т. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? / Д.Т. Абдурахманов, М.В. Северов// Клиническая фармакология и терапия. 2011. № 1. С. 21-25.

4. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия и риск развития гепатоцеллю-лярной карциномы при хроническом вирусном гепатите / Д.Т.Абдурахманов // Терапевтический архив. 2013. № 10. С. 94 - 96.

5. Актуальность и перспективы внедрения в России единого федерального регистра больных вирусными гепатитами В и С / Н.Н. Пименов, А.В. Вдовин, С.В. Комарова [и др.] // Терапевтический архив. 2013. № 11. С.4 - 9.

6. Анализ профиля больных вирусным гепатитом С, поступавших в инфекционные стационары г. Москвы в 2010 году / Н.Д. Ющук, Н.Х. Сафиуллина,

A.Е.Юрьева [и др.] // Лечащий Врач. 2014. № 1. С. 63-67.

7. Антонова Т.В. Хронический гепатит Су больных с метаболическим синдромом / Т.В. Антонова, М.А. Романова, Е.Г. Сергеева // Журнал инфектологии. 2011. №3 (3). С. 91-96.

8. Апросина З.Г. Патогенез хронического гепатита В / З. Г. Апросина,

B.В.Серов // Арх. патологии. 2001. № 2. С.58-62.

9. Афиногенова В.П. Вакцинация против гепатита В пациентов, страдающих хроническими заболеваниями печени и хроническими вирусными гепатитами / В.П. Афиногенова, М.П. Костинов // Лечащий врач. 2011. № 2. С. 6668.

10.Байжанова Ж. Ж. Противовирусная терапия больной хроническим гепатитом С с метаболическим синдромом и интерферониндуцированной депрес-

сией / Ж.Ж. Байжанова, Т.М. Игнатова, М.А. Кинкулькина// Клиническая медицина. 2010. № 6. С. 65-67.

11.Байжанова Ж.Ж. Метаболический синдром у больных хроническим гепатитом С / Ж.Ж. Байжанова, Т.М. Игнатова, Т.П. Некрасова // Клиническая ге-патология. 2010. № 1. С. 17-23.

12. Бакулин И.Г. Практические аспекты применения трехкомпонентной терапии при хроническом гепатите С / И.Г. Бакулин, А.В. Киселева // Терапевтический архив. 2013. № 11. С.91—99.

13. Баранов А.В. Изменение профиля цитокинов и их патогенетическое значение в процессе иммунорегуляции при хроническом течении вирусного гепатита С / А.В. Баранов // Дальневосточный медицинский журнал. 2007. № 4. С. 40-41.

14. Баранов А.В. Динамика провоспалительных и противовоспалительных ци-токинов у больных хроническим гепатитом С / А.В. Баранов, В.В. Малеев // Инфекционные болезни. 2007. Т.5, №2. С. 5-7.

15. Бацких С.Н. Новые возможности, проблемы и перспективы противовирусной терапии хронического гепатита С / С.Н. Бацких // Инфекционные болезни. 2013. № 3. С.42—48.

16.Бацких С.Н. Безинтерфероновая терапия хронического гепатита С: смена препаратов или новая парадигма лечения? / С.Н. Бацких // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014. №4. С. 23-31.

17. Белобородова Н. В. Современные представления о роли инфекции в генезе атеросклероза / Н.В. Белобородова, Д.Х. Галина, Н. С. Бусленко // Терапевтический архив. 2006. № 10. С. 85-89.

18.Беляева О.Д. Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирени-ем:клинические и молекулярно-генетические аспекты: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.05/ Беляева Ольга Дмитриевна.СПб.2011. 53 с.

19. Боцепревир: новые возможности противовирусного лечения хронического гепатита С / И.Г. Никитин, И.Е. Байкова, Л.М. Гогова [и др.] // Терапевтический архив. 2013. № 2. С.76—84.

20.Буеверов А.О. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: нужно ли вносить изменения в стандартные схемы лечения? / А.О. Буеверов // Клинические перспекивы гастроэнтерологии и гепатологии. 2005. № 2. С. 25-30.

21.Буеверов А.О. Патогенетическое лечение неалкогольногостеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов, М.В. Маевская // Терапевтический архив. 2007. № 8. С. 88-92.

22. Буеверов А.О. Многоликий стеатогепатит / А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2012. № 3. С. 3-9.

23.Буторова Л.И. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения: пособие для врачей / Л.И. Буторова. М., 2012. 52 с.

24.Бутрова С.А. Эффективность метформина у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / С.А. Бутрова, А.Ю. Елисеева, А.В. Ильин // Ожирение и метаболизм. 2008. №2. С. 17-21.

25.Вирус-ассоциированные нарушения липидного обмена при хроническом гепатите С / Н.И. Гейвандова, А.В. Ягода, М.В. Гурницкая, Ю.В. Первушин // Клиническая гепатология. 2007. № 3(4). С. 25-28.

26. Вирус гепатита С 3-го генотипа: такой «простой», такой «сложный» / С.Н. Бацких, С.В. Морозов, В.П. Чуланов, В.И. Покровский // Терапевтический архив. 2012. №11. С. 1-7.

27.Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение: библиотека врача-специалиста / Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, О.О. Знойко, Г.Н. Кареткина, С.Л. Максимов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 160 с.

28.Влияние НВУ - и НСУ инфекции на развитие аутоиммунного ответа и функцию Р-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 2 типа / Л.Ю. Хамнуева, И.А. Бондарь, И.В. Малов, Л.С. Андреева // Сахарный диабет. 2005. № 4(29). С. 2-5.

29. Влияние метформина на формирование устойчивого вирусологического ответа при проведении комбинированной противовирусной терапии хрониче-

ского гепатита С Пег-ИФНа2Ь и рибавирином у пациентов с исходной инсу-линорезистентностью / О.О. Хафисова, Т.С. Поликарпова, Н.В. Мазурчик, П.П. Огурцов // Вестник РУДН. Сер. Медицина. 2011. №2.С. 47-55.

30.Возможности и перспективы включения третьего препарата в схему лечения больных хроническим гепатитом С / Т.В. Сологуб, В.В. Цветков, Э.Г. Деева, И.И. Токин // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2013. № 5. С. 9—14.

31.Гепатоцеллюлярная карцинома - день сегодняшний / М.И. Семендяева, А.И. Меркулов, Е.В. Пастухов, Е.В. Гайдашева, В.Н. Лесняк, О.В. Шутова // Клиническая практика. 2013. №2. С. 35-49.

32.Гиперферритинемия у больного хроническим гепатитом С / Е.Н. Герман, А.О. Буеверов, М.В. Маевская [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. № 1. С. 71-77.

33.Гланц С. Медико-биологическая статистика. / С. Гланц; пер. с англ. М. Практика, 1998. 459 с.

34. Гончарова М. В. Дисбаланс адипокинов, и дисфункция эндотелия у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени: возможности немедикаментозной коррекции: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.01.04/ Гончарова Мария Васильевна. Тюмень, 2014. 18 с.

35.Горелова И.С. Сывороточные показатели семейства трансформирующего фактора роста-Р у пациентов с фиброзом печени при НСУ-инфекции / И.С. Горелова, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр // Фундаментальные исследования. Медицинские науки. 2014. № 7. С. 671-674.

36.Гормоны жировой ткани и гистологическая картина печени при хроническом гепатите С / Н.И. Гейвандова, А.В. Ягода, А.В. Фалеева [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2012. № 4. С. 1722.

37. Громова Н.И. Спонтанное выздоровление и неблагоприятные исходы при естественном течении инфекции вирусом гепатита С / Н.И. Громова // Клиническая медицина. 2012. № 4. С. 52-56.

38.Драпкина О.М. РААС и фиброз. Гепатокардиальные связи / О.М. Драпкина // Русский медицинский журнал. 2011. № 18. С. 1136-1139.

39. Драпкина О.М. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП - что нового? Эпидемиология НАЖБП в России / О.М. Драпкина, В.И. Смирин, В.Т. Ивашкин // РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2011. №19 (28). С. 17171721.

40. Драпкина О. Влияние инсулинорезистентности на развитие неалкогольной болезни печени и артериальной гипертензии у пациентов с ожирением / О. Драпкина, И. Попова, В. Ивашкин // Врач. 2012. № 8. С. 19-22.

41.Дуболазова Ю.В. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: две причины - два решения / Ю.В. Дуболазова, А.О. Буеверов //Российские медицинские вести.2008. Том XIII, № 3. С. 3-10.

42.Дюк В. Информационные технологии в медико-биологических исследованиях / В. Дюк, В. Эмануэль. СПб. Питер, 2003. 528 с.

43.Еналеева Д.Ш. Современные аспекты естественного течения хронического вирусного гепатита В / Д.Ш. Еналеева // Казанский медицинский журнал. 2012. № 2. С. 161-166.

44.Жировая дистрофия печени и хронический НСУ-гепатит / Г.И. Сторожаков, И.Г. Никитин, В.В. Банин [и др.] // Архив патологии. 2000. 62(6). С. 27-32.

45.Знойко О.О. Клинико-патогенетические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания: автореф. дис. ... докт. мед.наук: 14.00.10 / Знойко Ольга Олеговна. М., 2007. 44 с.

46. Ивашкин В.Т. Синдром перегрузки железом у больных хроническими вирусными гепатитами / В.Т. Ивашкин, Ч.С. Павлов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. № 4. С. 56-58.

47. Ивашкин В.Т. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии, колопроктологии. 2010. Т. 19, № 1. С. 4-13.

48.Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология. Национальное руководство. Краткое издание / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапатина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 480 с.

49. Ивашкин В.Т. Современные схемы лечения больных хроническим гепатитом С / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, М.А. Морозова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012. Т. 22, № 1. С. 3644.

50. Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1040 с.

51. Калинин А.В. Метаболический синдром и неалкогольная жировая болезнь печени / А.В. Калинин // Научные ведомости. 2009. №12(67). С. 5-10.

52. Клебанова Е.М. Роль гормонов жировой ткани в патогенезе инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 и пути ее коррекции: автореф. дис. ... докт. мед.наук: 14.00.05/ Клебанова Елена Михайловна.Москва, 2008. 30 с.

53. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В / В.Т. Ивашкин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014. Т3, №2. С.58-88.

54.Комшилова К.А. Неалкогольная жировая болезнь печени / К.А. Комшилова, Е.А. Трошина, С.А.Бутрова// Ожирение и метаболизм. 2011. №3. С. 3-10.

55.Косоногова И. И. Медико-социальные аспекты вирусных гепатитов С парентеральным путем передачи / И.И. Косоногова, Е.В. Волчкова// Эпидемиология и инфекционные болезни. 2013. № 1. С. 28-39.

56.Курушкина О.В. Роль лептина и адипонектина в формировании начальных проявлений атеросклероза у пациентов без ожирения с инсулинорезистент-ностью: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.01.04 / Курушкина Оксана Валерьевна. Москва, 2010. 26 с.

57. Кучерявый Ю.А. Хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома - звенья одной цепи / Ю.А. Кучерявый, Н.Ю. Стукова, М.Л. Ах-

таева // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2012. № 5. С. 3-11.

58. Метаболический синдром и поражения поджелудочной железы / О.С. Шиф-рин, И.А. Соколина, А.Е. Леонович [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013. Т. XXIII, № 2. С. 17-22.

59. Метаболический синдром у больных хроническим гепатитом С, обусловленным 1-м генотипом вируса / Ж.Ж. Байжанова, Т.М. Игнатова, Т.П. Некрасова, Д.Т. Абдурахманов // Вестник Рос. АМН. 2011. № 1. С. 3-7.

60. Морфологическая характеристика естественного течения хронической ИСУ-инфекции при различных темпах прогрессирования заболевания / Ю.В.Лобзин, Д.А.Гусев, В.С.Чирский [и др.]// Вестник Санкт-петербургского университета. 2008. № 4. С.91- 101.

61.Нарушения метаболизма витамина D при ожирении / И.И. Дедов, Н.В. Мазурина, Н.А. Огнева [и др.] // Ожирение и метаболизм. 2011. № 2. С. 1-10.

62.Никитин И.Г. Инсулинорезистентность и гепатит С: могут ли наши новые представления изменить подходы к лечению? / И.Г. Никитин, П.О. Богомолов // Фарматека. 2007. №2 (137). С. 15-19.

63.Новые аспекты неалкогольной жировой болезни печени / В.В. Цуканов, Э.В. Каспаров, Ю.Л. Тонких, А.В. Васютин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015. №4. С. 34-38.

64. О мероприятиях, направленных на ликвидацию острого гепатита В в Российской Федерации: Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 30 мая 2012 г. N 34. Москва, 2012. 9 с.

65.О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2014 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Москва, 2015. 206 с.

66.Огурцов П.П. Лечение хронического гепатита С у больных с избыточной массой тела / П.П. Огурцов // Гепатологический форум. 2006. № 3. С. 2127.

67. Особенности НСУ-инфекции в пожилом возрасте / И.Г. Бакулин, Н.А. Шапошникова, И.О. Ковязина, Е.В. Голованова, Е.В.Винницкая// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. № 6. С. 82-86.

68. Отдаленные результаты противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, достигших стойкого вирусологического ответа / Т.М. Игнатова, Т.Н. Лопаткина, В.П. Чуланов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013. Т. XXIII, № 4. С. 30-36.

69.Пегилированный интерферон альфа-2а и рибавирин в лечении больных хроническим гепатитом С с повышенной массой тела, генотипом 1 НСУ и высокой виремией / Д.Т. Абдурахманов, Т.Н. Лопаткина, Т.П. Розина [и др.] // Клиническая гепатология. 2011. № 2. С. 13-17.

70.Плещева А.В. Витамин D и метаболизм: факты, мифы и предубеждения / А.В. Плещева, Е.А. Пигарова, Л.К. Дзеранова // Ожирение и метаболизм. 2012. № 2. С. 33- 42.

71. Показатели метаболизма железа и антиоксидантная активность сыворотки крови у больных хроническим вирусным гепатитом С / С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина, Ч.С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. 2003. Т. 13, № 2. С. 32-36.

72. Полиморфизм гена ИЛ-28В как предиктор ответа на противовирусную терапию хронического гепатита С / Т.В. СиманковаИ.В., Гармаш, О.С.Аришева, Н.В.Манухина // Клиническая фармакология и терапия. 2012. Т. 21, № 1. С. 17-22.

73.Понежева Ж.Б. Клинико-иммуннологические аспекты патогенеза хронического гепатита С и пути оптимизации терапии: автореф. дис. . докт. мед.наук: 14.01.09 / Понежева Жанна Бетовна. М., 2011. 31 с.

74.Почепцов Д.А. Оптимизация диагностики и лечения неалкогольного стеато-гепатита у пациентов с метаболическим синдромом: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.01.04 / Почепцов Дмитрий Александрович. Волгоград, 2013. 22 с.

75. Профиль цитокинов и хемокинов в плазме крови пациентов с хроническим гепатитом С / К.А. Сысоев, А.Б. Чухловин, Д.М. Шахманов [и др.] // Инфекция и иммунитет. 2013. Т. 3, № 1. С. 49-58

76.Рамазанов Ш.Р. Показатели метаболизма железа и системы цитокинов у больных хроническим гепатитом С: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.00.05/ Рамазанов Шамиль Рамазанович. Махачкала, 2009. 20с.

77. Рекомендации по диагностике и ведению взрослых больных гепатитом С/ В.Т. Ивашкин, Н.Д. Ющук, Е.А. Климова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013. Т23, №2. С. 41-70.

78. Риск возникновения циррозов печени и наступления летальных исходов при вирусных гепатитах смешанной этиологии / Н.В. Исаева, К.А. Павроз, Р.Б. Гальбрайх, М.А. Трясолобова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2013. № 4. С.50—52.

79.Рыжкина А.В. Оптимизация терапии хронического гепатита С с нарушениями липидного обмена: автореф. дисс. ... канд. мед.наук: 14.00.10 / Рыжкина Анна Владимировна. Москва, 2010. 21 с.

80.Ряженов В. В. Прогнозирование клинических исходов у пациентов с хроническим гепатитом Спри различных стратегиях противовирусной терапии /

B.В. Ряженов, И.В. Емченко// Клиническая фармакология и терапия. 2013. № 1. С. 34-38.

81.Саркисянц Н.К. Прогностическая значимость уровня ферритинемии у больных хроническим гепатитом С / Н.К. Саркисянц, Э.Г. Григорян // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013. Т. XXIII, № 3. С. 56-59.

82.Семендяева М.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени как медицинская и социальная проблема / М.Е. Семендяева //Клиническая практика. 2012. №2.

C. 71-80.

83. Современные медицинские технологии терапии больных хроническим вирусным гепатитом / Т.В. Сологуб, М.Г. Романцов, О.С. Кетлинская [и др.] // Современные проблемы науки и образования. 2010. № 6. С. 20-38.

84.Сравнительный анализ аллелей гена интерлейкина-28В у пациентов при хроническом гепатите С и его сочетании с ВИЧ-инфекцией / В.Х. Фазылов, Э.Р. Манапова, С.В. Ткачева [и др.] // Казанский медицинский журнал. 2013. Т. XCIV, № 3. С. 316-320.

85. Стандартный интерферон-альфа при 1-м генотипе вируса гепатита С: клинический и экономический анализ его эффективности / П.О. Богомолов, Н.В. Дубинина, А.О. Буеверов [и др.] // Инфекционные болезни. 2013. № 3. С.8—14

86.Стародубова А.В. Избыточная масса тела и ожирение как факторы риска неалкогольной жировой болезни печени / А.В. Стародубова // Архивъ внутренней медицины. 2014.№ 5(19) . С. 10-20.

87.Стеатоз печени и инсулинорезистентность при хроническом гепатите С / Ж.Ж. Байжанова, Т.М. Игнатова, М.М. Северова, Э.З.Бурневич // Фарматека. 2012. №7. С. 26-29.

88.Сюткин В.Е. Ингибиторы протеазы: новый шаг на пути к персонализации лечения хронического гепатита С, вызванного вирусом 1 генотипа / В.Е. Сюткин// Клиническая фармакология и терапия. 2012. Т. 21, № 1. С. 11-16.

89.Терещенко И.В. Грелин и его роль в норме и патологии / И.В. Терещенко, П.Е.Каюшев // Терапевтический архив. 2013. №4. С. 98-101.

90.Турьева Л.В. Клинико-морфологические особенности жирового перерождения печени у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.01.30 / Турьева Любава Владимировна. СПб, 2011. 28с.

91. Факторы прогрессирующего течения хронического гепатита С / К.Р. Дудина, К.А. Царук, С.А. Шутько [и др.] // Лечащий врач. 2013. № 10. С.36—39.

92.Фармакоэкономические обоснования применения телапревира в комбинированной противовирусной терапии у больных хроническом гепатитом Сс выраженным фиброзом и компенсированным циррозом печени в условиях Российской Федерации / Н.А. Якушечкина, Н.Д. Ющук, О.О. Знойко [и др.] // Лечащий врач. 2013. № 5. С.97—103.

93.Хазанов А.И. Гепатоцеллюлярная карцинома / А. И. Хазанов // Гастроэнтерология и гепатология: пособие для врачей. М.: 4ТЕ Арт, 2011. С. 759-766.

94. Характеристика метаболизма железа у больных хроническим гепатитом С / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, В.С. Чирский [и др.] // Клинические перспективы-гастоэнтерологии, гепатологии. 2009. № 1. С. 10-17.

95.Хафисова О.О. Влияние гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и ее коррекции метформином на эффективность комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита с пегинтерфероном a-2b и рибавири-ном: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.01.04 / Хафисова Ольга Олеговна. Москва, 2011. 21с.

96.Чуров А. В. Роль трансформирующего фактора роста в в формировании им-муносупрессии в онкогенезе / А. В. Чуров, Е. К. Олейник, В. М. Олейник //Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8, № 3. С. 11-15

97. Эпидемиологическая оценка распространенности вирусных гепатитов В и С у персонала и пациентов в стационарах Санкт-Петербурга / Л.П. Зуева, А.Г. Рахманова, Е.Н. Колосовская [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012. № 2. С. 41-45.

98. Эпидемиология вирусных гепатитов / М.И. Михайлов, Е.Ю. Малинникова, И.А. Потемкин [и др.] // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 2013. № 1. С. 78—85.

99.A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases / PANFIBROSIS Group: T. Poynard, P. Mathurin, C.L. Lai [et al.] // J Hepatol. 2003. N 38. Р. 257265.

100. A comparison of peginterferon alpha-2a and alpha-2b for treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus: a meta-analysis of randomized trials/ S. Zhao, E. Liu, P. Chen [et al.] // Clin Ther. 2010. N 32(9). Р. 1565-77.

101. A comparison of the spectrum of chronic hepatitis C virus between Caucasians and African Americans/ R.K. Sterling, R.T. Stravitz, V.A. Luketic [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004. N 2. Р. 469-73.

102. A molecular basis for insulin resistance. Elevated serine/threonine phosphorylation of IRS-1 and IRS-2 inhibits their binding to the juxtamembrane region of the insulin receptor and impairs their ability to undergo insulin-induced tyrosine phosphorylation/ K. Paz, R. Hemi, D. LeRoith [et al.] // J Biol Chem. 1997. N 272. P. 29911-29918.

103. A new syndrome of liver iron overload with normal transferring saturation/ R. Moirand, A.M. Mortaji, O. Loreal [et al.] // Lancet . 1997. N 349. P. 95-97.

104. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes / P.E. Scherer, S. Williams,M. Fogliano [et al.] // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 26746-26749.

105. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis/R. Belfort, M.D. Stephen A. Harrison [et al.] //N Engl J Med. 2006. N 355. P. 2297—2307.

106. A promoter genotype and oxidative stress potentially link resistin to human insulin resistance/ S.R. Smith, F. Bai, C. Charbonneau [et al.] // Diabetes. 2003. N52. P. 1611-1618.

107. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease/ E. Bugianesi , E. Gentilcore , R. Ma-nini [et al.] //Am J Gastroenterol. 2005. N 100(5). P. 1082-90.

108. Abdo A.A. Hepatitis C, insulin resistance and fatty liver: Bad things come in threes / A.A. Abdo, S.S.Lee //Can J Gastroenterol. 2012. Vol 26, N 6. P. 323.

109. Adams L. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease / L. Adams, P. Angulo // Postgraduate medical Journal. 2006. N 82. P. 315-22.

110. Adeeb H.R. Vitamin D for your patients with chronic hepatitis C / H.R. Adeeb, D.B. Andrea // Journal of Hepatology. 2013. N 58. P. 184-9.

111. Adinolfi L.E. Hepatits C and fatty liver. Hot topics in viral hepatitis / L.E. Adinolfi // Hepatitis C and metabolism. 2006. N2. P.21-9.

112. Adipokines and insulin resistance / K. Rabe, M. Lehrke, K.G. Parhofer, U.C. Broedl // Mol. Med. 2008. Vol. 14. P. 741—751.

113. Adiponectin and Metabolic Syndrome // / Y. Matsuzawa, T. Funahashi, S. Kihara, I. Shimomura // Arterioscler Thromb Vasc. Biol. 2004. Vol. 24. P. 2933.

114. Adiponectin, hepatocellular dysfunction and insulin sensitivity/ A. Lopez-Bermejo, P. Botas, T. Funahashi [et al.] // Clin Endocrinol. 2004. N 60. P. 25663.

115. Adiponectin protects LPS-induced liver injury through modulation of TNF-alpha in KK-Ay obese mice/ T. Masaki, S. Chiba, H. Tatsukawa [et al.] // Hepa-tology. 2004. N 40. P. 177- 84.

116. Adipose tissue macrophages in insulin-resistant subjects are associated with collagen VI and fibrosis and demonstrate alternative activation/ M. Spencer, A. Yao-Borengasser, R. Unal [et al.] // American Journal of Physiology. 2010. Vol. 299, N6. P. 1016-1027.

117. Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists / J.M. Way, C.Z. Gorgun, Q. Tong [et al.] // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 276. P. 651-653.

118. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss/ N.A. Johnson, T. Sachinwalla, D.W. Walton [et al.] // Hepatology. 2009. N 50. P. 1105-1112.

119. Ahmed G.M.Seroprevalence of Hepatitis C Virus among type 2 diabetes mellitus patients in blue nile state, Sudan / G.M. Ahmed, A.A. Adam // American Journal of Research Communication. 2014. N2(12). P.141-147.

120. Albanis E. Treatment of hepatic fibrosis: almost there / E. Albanis, R. Sa-fadi, S.L. Friedman // Curr Gastroenterol Rep. 2003. N5. P. 48-56.

121. Alberti A. What are the comorbidities influencing the management of patients and the response to therapy in chronic hepatitis C? / A. Alberti // Liver Int. 2009. N 29, Suppl 1. P.15-18.

122. Alcohol and viral hepatitis: A mini-review/ S. Gitto, L. Micco, F. Conti [et al.] // Dig Liver Dis. 2009. N 41. P. 67-70.

123. Amelioration of hepatic fibrosis by NK cell activation /N. Muhanna, L.A. Tair, S. Doron [etal.] // Gut. 2011. Vol. 60, № 1. P. 90-98

124. An in vitro model of hepatitis C virus genotype 3a-associated triglycerides accumulation / K. Abid, V. Pazienza, A. de Gottardi [et al.] // J. Hepatol. 2005. N 42. P. 744-51.

125. An inflammatory cascade leading to hyperresistinemia in humans/ M. Lehrke, M.P. Reilly, S.C. Millington [et al.] // PLoS Med. 2004. Vol. 2. P.45.

126. Analysis of genetic variations in the resistin gene shows no associations with obesity in women/ S. Beckers, A.V. Peeters, F. de Freitas [et al.] // Obesity. 2008. N 16. P. 905-7.

127. Angulo P. Nonalcoholic Fatty Liver Disease / P. Angulo // N. Engl. J. Med. 2002. N 346(16). P. 1221-1231.

128. Antiinflammatory and antiarteriosclerotic effects of pioglitazone/M. Ishiba-shi, K. Egashira, K. Hiasa [et al.] // Hypertension. 2002. N 40. P. 687-93.

129. APOE and TGF-b1 genes are associated with obesity phenotypes/ J-R. Long, P-Y. Liu, Y-J. Liu [et al.] // J Med Genet. 2003. N 40. P. 918-924.

130. Arthur M.J. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis / M.J. Arthur // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000. N 279. P. 245-249.

131. Ascione A. Natural history of chronic hepatitis C virus infection / A. As-cione, T. Tartaglione, G.G. Di Costanzo // Dig Liver Dis. 2007. N 39, Suppl. 1. P. 4-7.

132. Association between serum ferritin and the insulin resistance syndrome in a representative population/ C. E. Wrede, R. Buettner, L. C. Bollheimer [et al.] // European Journal of Endocrinology. 2006. N154. P. 333-340.

133. Association between serum ferritin levels and metabolic syndrome: an updated meta-analysis/ J. Yuelong H. Lianping, C. Yi [et al.] // Int J Clin Exp. 2015. N8 (8). P. 13317-13322.

134. Association between serum vitamin D and severity of liver fibrosis in chronic hepatitis C patients: a systematic meta-analysis/ Y.Q. Luo, X.X. Wu, Z.X. Ling [et al.] // J Zhejiang Univ Sci B. 2014. N15 (10). P. 900-6.

135. Association of diabetes duration and diabetes treatment with the risk of hepatocellular carcinoma/ M.M. Hassan, S.A. Curley, D. Li [et al.] // Cancer 2010. N 116. P. 1938-1946.

136. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection/ A.L. Mason, J.Y.N. Lau, N. Hoang [et al.] // Hepatology. 1999. N 29. P. 328333.

137. Association of vitamin D serum levels and its common genetic determinants, with severity of liver fibrosis in genotype 1 chronic hepatitis C patients/ S. Petta, S. Grimaudo, V.D. Marco [et al.] //J Viral Hepat. 2013. N20 (7). P. 48693.

138. Associations between hepatitis C viremia and low serum triglyceride and cholesterol levels: A community-based study/ C.Y. Dai, W.L. Chuang, C.K. Ho [et al.] //J. Hepatol. 2008. N 49. P. 9-16.

139. Associations of Adiponectin, Resistin, and TNF-a with Insulin Resistance/ M.F. Hivert, L.M. Sullivan, C.S. Fox [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. N 93(8). P. 3165-72.

140. Associations of chronic hepatitis C with metabolic and cardiac outcomes / Z. M. Younossi, M. Stepanova, F. Nader, Z. Younossi, E. Elsheikh // Aliment. Pharmacol. Ther. 2013. -Vol. 37, N6. P. 647-652.

141. Banerjee R.R. Resistin: molecular history and prognosis/ R.R. Banerjee, M.A. Lazar //J Mol Med. 2003. N 81. P. 218-226.

142. Bataller R. Liver fibrosis / R. Bataller, D.A. Brenner // J. Clin. Invest. 2005. Vol. 115, N2. P. 209-218.

143. Beard J.A. Vitamin D and the anti-viral state / J.A. Beard, A. Bearden, R. Striker // J. Clin. Virol. 2011. N 50(3). P. 194-200.

144. Berg T. Optimimizing outcomes in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3/ T. Berg, G. Carosi // Antivir Ther. 2008. N 13, Suppl 1. P. 17-22.

145. Bergman R.N. Insulin Resistance: Insulin Action and Its Disturbances in Disease / R.N. Bergman // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 2201-2209.

146. Bernsmeier C. Insulin resistance in chronic hepatitis C: mechanisms and clinical relevance / C. Bernsmeier, M.H. Heim // SWISS MED WKLY. 2009. N139 (47-48). P. 678-684.

147. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? / J.M. Hui, A. Hodge, G.C. Farrell [et al.] // Hepatology. 2004. N40. P. 46-54.

148. Bezafibrate prevents hepatic stellate cell activation and fibrogenesis in a murine steatohepatitis model, and suppresses fibrogenic response induced by transforming growth factor-ß1 in a cultured stellate cell line / S. Nakano, T. Naga-sawa, T. Ijiro [et al.] // Hepatology Research. 2008. Vol. 38, N10. P. 1026-1039.

149. Biological action of leptin as an angiogenic factor /M.R. Sierra-Honigmann, A.K. Nath, C. Murakami [et al.] // Science. 1998. Vol. 281. P. 1683-1686.

150. Biomarkers of body iron stores and risk of developing type 2 diabetes / S.N. Rajpathak, J. Wylie-Rosett, M.J. Gunter [et al.] andDiabetes Prevention Program (DPP) Research Group// Diabetes Obes Metab. 2009. N 11, Issue 5. P. 472-479.

151. Bjarnsson E. Hepatitis C and steatosis / E. Bjarnsson, P.Angulo // Arch Med Res. 2007. N38 (6). P. 621-27.

152. Blanco J-R. HCV genotype 3: a wolf in sheep's clothing / Jose-Ramon Blanco & Antonio Rivero-Juarez // Expert Review of Anti-infective Therapy. 2015. Vol. 14, N 2.P. 149-152.

153. Blobe G.C. Role of transforming growth factor beta in human disease / G.C. Blobe, W.P. Schiemann, H.F. Lodish // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342, N18. P. 1350-1358.

154. Body iron stores and risk of type 2 diabetes: results from the European-Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdamstudy / J. Montonen, H. Boeing, A. Steffen [et al.] // Diabetologia. 2012. N 55. P. 26132621.

155. Body iron stores and the risk of type 2 diabetes in middle-aged men / A. Aregbesola, S. Voutilainen, J.K. Virtanen [et al.] // Euro J Endocrinology. 2013. N169. P. 247-253.

156. Body iron stores are associated with serum insulin .and blood glucose concentrations. Population study in 1,013 eastern Finnish men / T.P. Tuomainen, K. Nyyssönen, R. Salonen [et al.] // Diabetes Care. 1997. N 20. P. 426-428.

157. Body iron stores in relation to risk of type 2 diabetes in apparently healthy women / R. Jiang, J.E. Manson, J.B. Meigs [et al.] // JAMA.2004. N 291. P. 711717.

158. Bondini S. Non-alcoholic fatty liver disease and hepatitis C infection / S. Bondini, Z.M. Younossi// Minerva Gastroenterol Dietol. 2006. N52 (2). P. 13543.

159. Bordelon P. Recognition and management of vitamin D deficiency/ P. Bor-delon, M. Ghetu, R. Langan //Am Fam Physician. 2009. N 80 (8). P.841-6.

160. Bose S.K. Hepatitis C virus infection and insulin resistance /S.K Bose, R. Ray //World J Diabetes .2014. Vol. 15, N 5(1). P. 52-58.

161. Brok J.Ribavirin plus interferon versus interferon for chronic hepatitis C/ J. Brok, L.L. Gluud and C. Gluud // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005. N 20, Issue 3. CD005445.doi: 10.1002/14651858.CD005445.

162. Bugianesi E. Insulin resistancse: a metabolic pathway to chronic liver disease/ E. Bugianesi, A.J. McColough, G. Marchesini // Hepatology. 2005. N 42. P. 987-1000.

163. Caldwell S.H. Therapy of NAFLD: insulin sensitizing agents/ S.H. Caldwell, C.K. Argo, A.M. Al-Osaimi // J Clin Gastroenterol. 2006. N 40. P. 61-6.

164. Cancello R. Is obesity an inflammatory illness? Role of low-grade inflammation and macrophage infiltration in human white adipose tissue / R. Cancello, K. Clement // Br J Obstet Gynaecol. 2006. N 113. P. 1141-1147.

165. Cardiovascular disease in cirrhosis - a point-prevalence study in relation to glucose tolerance / G. Marchesini, M. Ronchi, G. Forlani [et al.] // Am J Gastroenterol. 1999. N 94. P. 655-662.

166. Castera L. Steatosis, insulin resistance and fibrosis progression in chronic hepatitis / L. Castera // Minerva Gastroenterol Dietol. 2006. N 52. P. 125-34.

167. Causal relationship between obesity and vitamin D status: bi-directional Mendelian randomization analysis of multiple cohorts / K.S. Vimaleswaran, D.J. Berry, C. Lu [et al.] // PLoS Med. 2013. N10. e1001383.

168. Cell-mediated immunity and biological response modifiers in insulin dependent diabetes mellitus complicated by end-stage renal disease / A.M. Attallah, H. Abdelghaffar, A. Fawzy [et al.] // International Archives of Allergy and Applied Immunology. 1987. Vol. 83, N3. P. 278-283.

169. Changes in glycemia by leptin administration or high-fat feeding in rodent models of obesity/type 2 diabetes suggest a link between resistin expression and control of glucose homeostasis / C. Asensio, P. Cettour-Rose, C. Theander-Carrillo [et al.] // Endocrinology. 2004. N145. P. 2206-2213.

170. Characterization of cell lines allowing tightly regulated expression of hepatitis C virus core protein / D. Moradpour,C. Englert, T. Wakita,J.R. Wands //Virology. 1996. N 222. P. 51-63.

171. Chen Y. L. Transforming growth factor-01 gene and protein expression associated with atherogenesis of cholesterol-fed rabbits / Y.L. Chen, H.W. Wu, and M.J. Jiang// Histology and Histopathology. 2000. Vol. 15, N2. P. 421-428.

172. Choi J. Mechanisms of liver injury. III.Oxidative stress in the pathogenesis of hepatitis C virus / J. Choi, J.H. Ou // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006. N 290, suppl. 5. P. 847-51.

173. Chronic hepatitis C and type II diabetes mellitus: a prospective cross-sectional study / C.O. Zein, C.Levy, A. Basu [et al.] //Am J Gastroenterol. 2005. N 100. P. 48-55.

174. Chronic HCV infection and inflammation: Clinical impact on hepatic and extra-hepatic manifestations/R. Zampino, A. Marrone, L. Restivo [et al.] // World J Hepatol. 2013. N 5(10). P. 528-540

175. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance / H. Xu , G.T. Barnes , Q. Yang [et al.] // Journal of Clinical Investigation. 2003. Vol. 112, N 12, P. 1821-1830.

176. Cindoruk M. Hepatic Steatosis has no Impact on the Outcome of Treatment in Patients with Chronic Hepatitis B Infection / M. Cindoruk, T. Karakan, S. Unal // J Clin Gastroenterol. 2007. N 41(5). P. 513-517.

177. Ciorlia L.A.S. Hepatitis B in Healthcare Workers: Prevalence, Vaccination and Relation to Occupational Factors / L.A.S. Ciorlia and D.M.T. Zanetta // The Brazilian Journal of Infectious Diseases. 2005. N 9(5). P. 384-389.

178. Circulating 25-hydroxyvitamin D concentration and the risk of type 2 diabetes: results from the European prospective investigation into cancer (EPIC)-Norfolk color and updated meta-analysis of prospective studies / N.G. Farouhi, Z. Ye, A.P. Rickard [et al.] // Diabetologia. 2012. N 55(8). P. 2173-82.

179. Circulating preprandial ghrelin to obestatin ratio is increased in human obesity / Z.F. Guo, X. Zheng, Y.W. Qin [et al.] // J. of Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92, N 5. P. 1875-1880.

180. Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects / J.H. Lee, J.L. Chan, N. Yiannakouris [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. 2003. N 88(10).P. 4848-4856.

181. Circulation Ghrelin in patients undergoing elective cholecystectomy / C. Chiesa, J.F. Osborn, L. Pacifico [et al.] // Clin. Chem. 2005. V. 51, N. 7. P. 1258—1261.

182. Clinical expression of insulin resistance in hepatitis C and B virus-related chronic hepatitis: Differences and similarities / M. Persico, M. Masarone, V. La Mura [et al.] // World J Gastroenterol. 2009. N 15(4). P. 462-466.

183. Clinical implications of hepatogenous diabetes in liver cirrhosis / A. Holstein, S. Hinze, E. Thiessen, A. Plaschke, E.H. Egberts // J Gastroenterol Hepatol. 2002. N 17. P. 677-681.

184. Clinical implications of hepatic Steatosis in patients with chronic hepatitis C: a multicenter study of U.S. veterans/ K.Q. Hu , S.L. Currie, H. Shen [et al.] //Dig Dis Sci. 2007. N 52(2). P. 570-8.

185. Cochrane systematic review: pegylated interferon plus ribavirin vs. interferon plus ribavirin for chronic hepatitis C / M. Simin, J. Brok, D. Stimac [et al.] //Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2007. N 25(10).P. 1153-62.

186. Combining metformin therapy with caloric restriction for the management of type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease in obese rats / M.A. Linden, K.T. Lopez, J.A. Fletcher [et al.] //Appl Physiol Nutr Metab. 2015. N 40(10).P. 1038-47.

187. Comparison of lymphomononuclear cell energy metabolism between healthy, impaired glucose intolerance and type 2 diabetes mellitus patients / L. Ozsari, N. Karadurmus, M. Sahin [et al.] //Endocrine. 2010. Vol. 37, N 1, P. 135139.

188. Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissue of obese humans / J.N. Fain, A.K. Madan, L.M. Hiler, P. Cheema, S.W. Bahouth // Endocrinology. 2004. N 145. P. 2273-82.

189. Connective tissue growth factor, steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C/ C. Hora, F. Negro, G. Leandro [et al.] // Liverlnt. 2008.N28. P.370-376.

190. Cook J.D. The quantitative assessment of body iron / J.D. Cook, C.H. Flowers, B.S. Skikne //Blood. 2003. N 101. P. 3359-3364.

191. Coverage of hepatitis B vaccination in Swedish health care workers / E. Dannetun, A. Teqneu, A. Torner, J. Giesecke //J Hosp Infect. 2006. N 63(2).P. 201-4.

192. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus/ A.D. Pradhan, J.E. Manson, N. Rifai [et al.] // JAMA. 2001.N 286. P. 327-334

193. C-reactive protein is independently associated with total body fat, central fat, and insulin resistance in adult women / N. Pannacciulli, F.P. Cantatore, A. Minenna [et al.] // Int J Obes Relat Metab Disord. 2001. N 25. Р. 1416-1420.

194. Critical role of PA28gamma in hepatitis C virus-associated steatogenesis and hepatocarcinogenesis / K. Moriishi, R. Mochizuki, K. Moriya [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. N 104, suppl. 5. Р. 1661-6.

195. Cross-Sectional Associations of Resistin, Coronary Heart Disease, and Insulin Resistance / M.S. Burnett, J.M. Devaney, R.J. Adenika // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91(1). P. 64-68.

196. Cummings D.E. Roles for ghrelin in the regulation of appetite and body weight/ D.E. Cummings, M.H. Shannon //Arch Surg 2003. N 138. Р. 389—396.

197. Cytokines and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin E / M. Kugelmas, D.B. Hill, B. Vivian, L. Marsano, C.J. McClain // Hepatology. 2003. N 38. Р. 413-9.

198. Cythokines and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / A.M. Diehl, Z.P. Li, H.Z. Lin, S.Q. Yang // Gut. 2005. N 54. Р. 303-6.

199. D'Souza R. Insulin resistance plays a significant role in liver fibrosis in chronic hepatitis C and in the response to antiviral therapy / R. D'Souza,C.A. Sa-bin,G.R. Foster// Am J Gastroenterol. 2005. N 100 (7). Р. 1509 - 1515.

200. Daily cannabis smoking as a risk factor for progression of fibrosis in chronic hepatitis C / C. Hezode, F. Roudot-Thoraval, S. Nguyen [et al.] // Hepatology. 2005. N 42.Р. 63-71.

201. Davis B.H. Transforming growth factor beta responsiveness is modulated by the extracellular collagen matrix during hepatic ito cell culture / B.H. Davis // J. Cell Physiol. 1988. Vol. 136, N3. P. 547-553.

202. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to hepatic fat content and hepatic insulin resistance in pioglitazone-treated type 2 diabetic patients / M. Bajaj, S. Suraamornkul, P. Piper [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. 2004. N 89. Р. 200-6.

203. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to steatosis in hepatitis C virus — infected patients / J.M. Petit, A. Minello, V. Jooste [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. N 90. P. 2240-43.

204. Depot- and sex-specific differences in human leptin mRNA expression: implications for the control of regional fat distribution / C.T. Montague, J.B. Prins, L. Sanders, J.E .Digby, S. O'Rahilly // Diabetes. 1997. Vol. 46. P. 342347.

205. Depot specific hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation to the metabolic syndrome / B.L. Wajchenberg, D. Giannella-Neto, M.E. da Silva, R.F. Santos // Horm. Metab. Res. 2002. Vol. 34. P. 616-621.

206. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease / DE Kleiner , EM Brunt , M Van Natta [et al.]// Hepatology. 2005. Vol. 41. N6. P. 1313-1321.

207. Despres J.P. Abdominal obesity and metabolic syndrome / J.P. Despres, I. Lemieux Nature // Nature. 2006. N 444. P. 881-887.

208. Di Bisceglie A.M. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma / A.M. Di Bisceglie // Hepatology. 1997. 26.P. 34-38.

209. Diabetes mellitus may be associated with hepatocarcinogenesis in patients with chronic hepatitis C / J. Tazawa, M. Maeda, M. Nakagawa [et al.] // Dig Dis Sci. 2002. N 47. P. 710-715.

210. Diagnosis, management,and treatment of hepatitis C: an update. American Association for the Study of Liver Diseases / M.G. Ghany, D.B. Strader, D.L. Thomas, L.B. Seeff // Hepatology. 2009. N 49(4). P. 1335-74.

211. Diehl A.M. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis / A.M. Diehl // Am J Physiol. 2002. N 282. P. 1-5.

212. Dienstg J.L. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of hepatitis C / J.L. Dienstg, J.G. McHutchison // Gastroenterology. 2006. N 130. P. 225-230.

213. Dietary iron intake in the first 4 months of infancy and the development of type 1 diabetes: a pilot study / A.P.Ashraf, N.B.Eason, E.K. Kabagambe [et al.] //Diabetol Metab Syndr .2010. N 2.P. 58.

214. Different mechanisms of steatosis in hepatitis C virus genotypes 1 and 3 infections / C. Hezode, F. Roudot-Thoraval, E.S. Zafrani [et al.] //J Viral Hepat. 2004. N 11. P. 455-8.

215. Differential effects of metformin and troglitazone on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes / N.V. Chu, A.P. Kong, D.D. Kim [et al.] // Diabetes Care. 2002. N 25. P. 542-549.

216. Differentiation between obesity and insulin resistance in the association with C-reactive protein / T. McLaughlin, F. Abbasi, C. Lamendola [et al.] // Circulation. 2002. N 106. P. 2908-2912.

217. Does hepatitis C virus infection increase risk for stroke? A population-based cohort study / C.C. Liao, T.C. Su, F.C. Sung [et al.] // PLoS ONE. 2012. -Vol. 7, N 2. P. 315-27.

218. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B / EuropeanAssociation for the Study of the Liver // J. Hepatol. 2009. Vol. 50. P. 227-242.

219. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis Cvirus infection / European Association for the Study of the Liver // J. Hepatol.

2011. Vol. 55. P. 245-264.

220. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection / European Association for the Study of the Liver // J. Hepatol.

2012. Vol. 57. P. 167-185.

221. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C/ European Association for the Study of the Liver // Journal of Hepatology. 2015. Vol. 63. P. 199236.

222. Eckel R.H. The metabolic syndrome / R.H. Eckel, S.M. Grundy, P.Z. Zimmet // Lancet. 2005. N 365. P. 1415-1428.

223. Effect of antiviral treatment on evolution of liver steatosis in patients with chronic hepatitis C: indirect evidence of a role of hepatitis C virus genotype 3 in steatosis / L. Castera, C. Hezode, F. Roudot-Thoraval [et al.] // Gut. 2004. N 53, suppl. 3.P. 420-4.

224. Effect of hepatitis C serology on C-reactive protein in a cohort of Brazilian hemodialysis patients / M.M. Nascimento, A. Bruchfeld, M.E. Suliman [et al.] // Braz J Med Biol Res. 2005. N 38. P. 783-788.

225. Effect of interferon alpha and ribavirin treatment on serum levels of transforming growth factor-ß1, vascular endothelial growth factor, and basic fibroblast growth factor in patients with chronic hepatitis C /E. Janczewska-Kazek, B. Marek, D. Kajdaniuk, H. Borgiel-Marek //World J Gastroenterol. 2006. N 12(6). P. 961-965.

226. Effect of massive weight loss inducedby bariatric surgery on serum levels of interleukin-18 and monocytechemoattractant-protein-1 in morbid obesity / G.H. Schernthaner, H.P. Kopp, S. Kriwanek [et al.] // Obes Surg. 2006. N 16. P. 709715.

227. Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity / J.A. Houmard, C.J. Tanner, C.A.Slentz [et al.] // J Appl Physiol. 2004. N 96. P. 101-6.

228. Effect of treatment with peginterferon or interferon alpha-2b and ribavirin on steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C /T. Poynard , V. Ratziu J. McHut-chison [et al.] // Albrecht JHepatology. 2003. N 38. P. 75-85.

229. Effect of weight reduction on liver histology and biochemistry in patients with chronic hepatitis C /I.J. Hickman, A.D. Clouston, G.A. Macdonald [et al.] // Gut. 2002. N 51. P. 89-94.

230. Effectiveness and tolerability of pegylated interferon alfa-2b in combination with ribavirin for treatment of chronic hepatitis C: the PegIntrust Study/ H. Van Vlierberghe, M.Adler, B.Bastens [et al.] // Acta Gastro-Enterologica Belgica. 2010. Vol. LXXIII. P. 5-11

231. Effects of changes in body weight and insulin resistance on inflammation and endothelial function in morbid obesity after bariatric surgery / L.A. Vazquez, F. Pazos, J.R. Berrazueta [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. 2005. N 90. P. 316322.

232. Effects of marked weight loss on plasma levels of adiponectin, markers of chronic subclinical inflammation and insulin resistance in morbidly obese women / H.P. Kopp, K. Krzyzanowska, M. Mohlig [et al.] // Int J Obes (Lond). 2005. N 29. P. 766-771.

233. Elevate resistin levels in chronic kidney disease are associated with decreased glomerular filtration rate and inflammation, but not with insulin resistance / J. Axelsson, A. Bergsten, A.R. Qureshi [et al.] // Kidney Int. 2006. N 69(3). P. 596-604.

234. El-Serag H.B. Diabetes increases the risk of acute hepatic failure / H.B. ElSerag, J.E. Everhart // Gastroenterology. 2002. N 122. P. 1822-1828.

235. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin / Y. Kamada, S. Tamura, S. Kiso [et al.] // Gastroenterology. 2003. N 125. P. 1796-807.

236. Enzyme-linked immunosorbent assay for circulating human resistin: resistin concentrations in normal subjects and patients with type 2 diabetes / A. Fuji-nami, H. Obayashi, K. Ohta [et al.] // Clin. Chim. 2004. Acta. N 339. P. 57-63.

237. Erythropoietin, ferritin, haptoglobin, hemoglobin and transferring receptor in metabolic syndrome: a case control study / P. Hamalainen, J. Saltevo, H. Kau-tiainen [et al.] // Cardiovasc Diabetol. 2012. N 11. doi: 10.1186/1475-2840-11116.

238. Estimates of optimal vitamin D status / B. Dawson-Hughes, R. Heaney, M. Holick [et al.] // Osteoporos Int. 2005. N 16. P. 713-6.

239. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression /H.H. Thein , Q. Yi , G.J. Dore , M.D. Krahn //Hepatology 2008. N 48(2).P. 418-31.

240. Eugene J. Yoon. Hepatitis C virus (HCV) Infection and Hepatic Steatosis/ Eugene J. Yoon, Ke-Qin Hu // Int J Med Sci. 2006. N 3 (suppl. 2). P. 53-56

241. Evaluation of immune response to Hepatitis B vaccine in health care workers at a tertiary care hospital in Pakistan: an observational prospective study /M. Zeeshan, K. Jabeen, A. Nausheen [et al.] // BMC Infectious Diseases. 2007. N7. Doi: 10.1186/1471-2334-7-120.

242. Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population / M.E. Allison, T. Wreghitt, C.R. Palmer [et al. ] // J Hepato. 1994. N 21. P. 1135-1139.

243. Evidence for a potent anti-inflammatory effect of rosiglitazone / P. Mohan-ty, A. Aljada, H.Ghanim [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. 2004. N 89. P. 2728-2735.

244. Evidence for the involvement of TGF-ß1- CTGF axis in liver fibrogenesis secondary to hepatic viral infection / D. Tache, Fl. Bogdan, C. Pisoschi [et al.] // Rom J Morphol. Embryol. 2011. Vol. 52. (suppl.1). P. 409 - 412

245. Fatigue is associated with high circulating leptin levels in chronic hepatitis C /T. Piche, E. Gelsi, S.M. Schneider[et al.] // Gut. 2002. N 51. P. 434-39.

246. Fattovich G. Natural history of hepatitis B / G. Fattovich // J Hepatol. 2003. N 39, Suppl 1. P. 50-8.

247. Ferritin and transferrin are both predictive of the onset of hyperglycemia in men and women over 3 years: the data from an epidemiological study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR) study / F. Fumeron, F. Pean, F. Driss [et al.] // Diabetes Care. 2006. N 29. P. 2090-2094.

248. Ferritin concentrations, metabolic syndrome, and type 2 diabetes in middle-aged and elderly chinese / L. Sun, O.H. Franco, F.B. Hu[et al.] // J Clinical Endo-cri Metab. 2008. N 93. P. 4690-4696.

249. Fibrosis in Chronic Hepatitis C Correlates Significantly With Body Mass Index and Steatosis / L.F. Hourigan, G.A. Macdonald, D. Purdie [et al.] // Hepatology. 1999. N 29 (4). P. 1215-1219.

250. Fibrosis in genotype 3 chronic hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease: role of insulin resistance and hepatic steatosis /E. Bugianesi, G. Marchesini, E. Gentilcore [et al.] // JHepatology. 2006. N 44, suppl. 6.P. 648-55.

251. Fletcher N.F. Hepatitis C virus and the brain / N.F. Fletcher, J.A. McKeat-ing // J Viral Hepat. 2012. N 19(5).P. 301-6.

252. Floris-Moore M. Hepatitis C infection is associated with lower lipids and high-sensitivity C-reactive protein in HIV-infected men / M. Floris-Moore// AIDS Patient Care STDS. 2007. N 21. P. 479-491.

253. Ford E.S. Diabetes and serum ferritin concentration among US adults / E.S. Ford, M.E. Cogswell // Diabetes Care.1999. N 22. P. 1978-1983.

254. Fried S.K. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glucocorticoid. / S.K. Fried, D.A. Bunkin and A.S. Greenberg, // J. Clin.Endocrinol. Metab. 1998. N 83. P. 847-850.

255. Friedman S.L. Liver fibrosis - from bench to bedside/ S.L. Friedman // J Hepatol. 2003. N 38, Suppl 1. P. 38-53.

256. Gene expression of tumor necrosis factor alpha and TNF-receptors, p55 and p75, in nonalcoholic steatohepatitis patients / J. Crespo, A. Cayón, P. Fernández-Gil [et al.] // Hepatology. 2001. N 34. P. 1158-63.

257. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus / D.L. Thomas, C.L.Thio , M.P. Martin [et al.] // Nature. 2009. N 461. P. 798801.

258. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study / A. Rauch, Z. Kutalik, P. Descombes [et al.] // Gastroenterology. 2010. N 138. P. 1338-1345.

259. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis / P.Y.Bochud, T. Cai, K. Overbeck [et al.]: Swiss Hepatitis C Cohort Study Group // J Hepatol. 2009. N 51 (4). P. 655—666.

260. George P.S. Effect of vitamin D supplementation on glycaemic control and insulin resistance: a systematic review and meta-analysis / P.S. George, E.R. Pearson and M. Witham // D Diabet. Med. 2012. N 29. P. 142-150.

261. Ghaleb H.A. A novel hypothesis for pathophysiology of hepatitis fibrosis in hepatitis C viral infection / H.A. Ghaleb, S. Salah // Hypothesis. 2011. Vol. 9, N1. P. 1 - 5.

262. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans /Y. Date, M. Kojima, H. Hosoda, [et al.] // Endocrinology. 2000. Vol. 141. P. 4255-4261.

263. Ghrelin and the metabolic syndrome in older adalts/C. Langenberg, J.Bergstrom, G.A. Laughlin, E.J.Barrett-Connor //Clin. Endocrinol.Metab. 2005. N 90. 6448—6453.

264. Ghrelin inhibits leptin and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T-cells/ V.D. Dixit, E.M. Schaffer, R.S. Pyle [et al.] // J Clin Inv. 2004. N 114. P. 57—66.

265. Ghrelin strongly stimulates growth hormone release in humans / K. Takaya H.Ariyasu, N.Kanamoto [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. P. 4908-4911.

266. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 / R. Lozano, M. Naghavi, K. Foreman [et al.] // Lancet. 2012. N 380.P. 2095-2128.

267. Global epidemiologyof hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCVseroprevalence / K. Mohd Hanafiah, J. Groeger, A.D. Flaxman, S.T. Wiersma // Hepatology. 2013. N 57(4).P. 1333-42.

268. Gordon A. Hepatic steatosis in chronic hepatitis B and C: Predictors, distribution and effect on fibrosis / A. Gordon and C.A. McLean // Journal of Hepatology. 2005. N 43. P. 38-44.

269. Gordon K.J. Role of transforming growth factor-beta superfamily signaling pathways in human disease / K.J. Gordon, G.C. Blobe// Biochim Biophys Acta. 2008. Vol. 1782, N4. P. 197-228.

270. Greenberg A.S. Identifying the links between obesity, insulin resistance and P-cell function: potential roleadipocyte-derived cytokines in the pathogenesis of type 2 diabetes / A.S. Greenberg, M.L. McDaniel // Eur J Clin Invest. 2002. N 32.P. 24-34.

271. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection/ World Health Organization, 2014. 122p.

272. Gurr M.I. Theroleoflipidsintheregulationoftheimmunesystem / M.I. Gurr//Progress in Lipid Research. 1983. Vol. 22, N. 4. P. 257-287.

273. Gutierrez J.A. Classical and emerging roles of vitamin D in hepatitis C virus infection / J.A. Gutierrez, N. Parikh, A.D. Branch // Semin Liver Dis. 2011. N 31. P. 387-398.

274. Harrison S.A. Correlation between insulin resistance and hepatitis C viral load / S.A. Harrison // Hepatology. 2006. 43. Р. 1168.

275. HCV core protein induces hepatic lipid accumulation by activating SREBP1 and PPARc /K.H. Kim, S.P. Hong, K. Kim [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. 2007. N 355 (4). P. 883—888.

276. HCV genotype 3: an independent predictor of fibrosis progression in chronic hepatitis C / S. De Nicola, A. Aghemo, M.G. Rumi, M.Colombo // J Hepatol 2009. N 51 (5). P. 964—966.

277. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of U.S. Veterans with HCV / F. Kanwal, J.R. Kramer, J. Ilyas, Z. Duan, H.B. El-Serag //Hepatology. 2014. N 60(1). P. 98105.

278. HCV-related burden of disease in Europe: a systematic assessment of incidence, prevalence, morbidity, and mortality /N. Muhlberger , R. Schwarzer , B. Lettmeier , G. Sroczynski , S. Zeuzem , U.B. Siebert //MC Public Health. 2009. N 9.P. 34.

279. Healthy percentage body fat ranges: an approach for developing guidelines based on body mass index / D. Gallagher, S.B. Heymsfield, M. Heo [et al.] // Am J Clin Nutr. 2000. N 72. P. 694-701.

280. Heldin H. Mechanism of TGF-ßsignaling to growth arrest, apoptosis, and epithelial mesenchymal transition / H. Heldin, M. Landstrom, and A. Moustakas //Current Opinion in Cell Biology. 2009. Vol. 21, N 2. P. 166-176.

281. Hepatic Steatosis and Metabolic Syndrome Variables: Overplay on the Progression of Fibrosis among Hepatitis C Mono-Infected Patients and Human Immunodeficiency Virus Co-Infected Patients /M. Rodríguez-Torres, N. Bräu, Rios- C.F. Bedoya [et al.] //J Hepat Res. 2015. N 2(1). P. 1018.

282. Hepatic steatosis in chronic hepatitis B patients is associated with metabolic factors more than viral marker / D. Peng, Y. Han, H. Ding, L. Wei // J. Gatroen-terol. Hepatol. 2008. N 23. P. 1082-8.

283. Hepatic steatosis in hepatitis C: comparison of diabetic and nondiabetic patients in the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis trial / A.S. Lok, J.E. Everhart, J.E. Chung [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007. N 5. P. 245-254.

284. Hepatic steatosis in hepatitis C is a storage disease due to HCV interaction with microsomal triglyceride transfer protein (MTP) / S.Mirandola, D. Bowman, M. Hussain, A. Alberti //Nutrition & Metabolism. 2010. N 7. P. 13.

285. Hepatic steatosis in hepatitis C virus genotype 3 infection: Does it correlate with body mass index, fibrosis, and HCV risk factors? / P. Sharma, V. Balan, J. Hernandez [et al.] // Dig. Dis. Sci. 2004. N 49. P. 25-29.

286. Hepatic Steatosis: Prevalence and Host/Viral Risk Factors in Iranian Patients with Chronic Hepatitis B Infection/V. Poortahmasebi, S. M. Alavian, H. Keyvani[ et al .] // Asian Pac J Cancer Prev. 2014. N15 (9). P. 3879-3884

287. Hepatitis B vaccine immunoresponsiveness in adolescents: a revaccination proposal after primary vaccination / J. SimoMinana, M. Gaztambide Ganuza, P. Fernandez Millan, and M. Pena Fernandez //Vaccine. 1996. Vol. 14, N 2. P. 103106.

288. Hepatitis B vaccine responsiveness in Connecticut public safety personnel /A.J. Roome, S.J. Walsh , M.L. Cartter , J.L. Hadler //JAMA.1993. N 270.P. 2931-34.

289. Hepatitis C and hepatic steatosis / J.H. Patel, J.F. Cobbold, H.C. Thomas, S.D. Taylor-Robinson // QJM. 2010. N 103(5).P. 293-303.

290. Hepatitis C virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C/ L. Serfaty, T. Andreani, P. Giral [et al.]// J. Hepatol. 2001. N 34. P. 428-434

291. Hepatitis C viremia increases the association with type 2 diabetes mellitus in a hepatitis B and C endemic area: an epidemiological link with virological implication / J-F. Huang, C-Y. Dai, S-J. Hwang [et al.] // Am J Gastroenterol. 2007. N 102. P. 1237-1243.

292. Hepatitis C virus activates the mTOR/S6K1 signaling pathway in inhibiting IRS-1 function for insulin resistance / S.K. Bose, S. Shrivastava, K. Meyer, R.B. Ray, R. Ray // J Virol. 2012. N 86. P. 6315-6322.

293. Hepatitis C Virus, Cholesterol and Lipoproteins — Impact for the Viral Life Cycle and Pathogenesis of Liver Disease / J.F. Daniel, D.J. Felmlee, M.L. Hafirassou, M. Lefevre, T.F. Baumert, C. Schuster L.H. Mohamed, L. Mathieu [et al.] //Viruses. 2013. N 5. P. 1292-1324.

294. Hepatitis C virus core protein inhibits microsomal triglyceride transfer protein activity and very low-density lipoprotein secretion: a model of viral-related steatosis / G. Perlemuter, A. Sabile, P. Letteron [et al.] // FASEB J. 2002. N 16. P. 185—194.

295. Hepatitis C virus core protein shows a cytoplasmic localization and associates to cellular lipid storage droplets / G. Barba , F. Harper , T. Harada , M. Ko-hara [et al.] // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1997. N 94. P. 1200—1205.

296. Hepatitis C virus core protein upregulates serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and impairs the downstream akt/protein kinase B signaling pathway for insulin resistance / S. Banerjee, K. Saito, M. Ait-Goughoulte [et al.] // J Virol. 2008. N 82. P. 2606-2612.

297. Hepatitis C virus core protein upregulates transforming growth factor-beta 1 transcription / H. Taniguchi, N. Kato, M. Otsuka [et al.] // J Med Virol. 2004. N 72. P. 52-59.

298. Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3 / T. Kawaguchi, T. Yoshida, M. Harada [et al.] // Am. J. Pathol. 2004. N 165(5). P. 1499-1508.

299. Hepatitis C virus genotype 1b as a risk factor for hepatocellular carcinoma development: a meta-analysis / S. Raimondi, S. Bruno, M.U. Mondelli [et al.] // Journal of Hepatology. 2009. N 50(6).P. 1142-54.

300. Hepatitis C virus induces proteolytic cleavage of sterol regulatory element binding proteins and stimulates their phosphorylation via oxidative stress / G. Wa-ris, D.J. Felmlee, F. Negro, A. Siddiqui // J Virol. 2007. Vol.81. P. 8122-8130.

301. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance /Y. Shintani, H.Fujie, H. Miyoshi [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol.126. - P. 840-848.

302. Hepatitis C virus production requires apolipoprotein A-I and affects its association with nascent low-density lipoproteins / C. Mancone, C. Steindler, L. Santangelo [et al.] // Gut. 2011. N 60. P. 378-386.

303. Hepatitis C virus selectively perturbs the distal cholesterol synthesis pathway in a genotype-specific manner / P.J. Clark, A.J. Thompson, D.M. Vock [et al.] //Hepatology. 2012. N 56(1). P. 49-56.

304. Hepatitis C, metabolic syndrome, and inflammatory markers: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey / M. Shaheen, D. Echeverry, M. Garcia Oblad, [et al.] //Diabetes Res Clin Pract. 2007. N 75.P. 320-326.

305. Hepatitis C. World Health Organization, 2015.http://www. Who.int/media centre/fact sheets/fs164/en/.

306. Hepatocellular carcinoma: epidemiology, risk factors and pathogenesis / A.I. Gomaa, S.A. Khan, M.B. Toledano, I. Waked, S.D. Taylor-Robinson // World J Gastroenterol. 2008. N 14. P. 4300-8.

307. Hepatocyte steatosis in patients infected with genotype 1 hepatitis C virus /C. Fierbinjeanu-braticevici, L М. Mohora, А. Tribus [et al.] // Romanian Journal of Morphology and Embryology. 2010. N 51(2). Р. 235-242.

308. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 / L. Rubbia-Brandt; R. Quadri, K. Abid [et al.] // J. Hepatol. 2000. N 33.Р. 106115.

309. High prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: a multivariate analysis considering the liver injury / A. Lecube, C. Hernandez, J. Genesca [et al.]// Diabetes Care. 2004. N 27. Р. 1171-75.

310. High prevalence of obesity, central obesity and abnormal glucose tolerance in the middle-aged Finnish population / T.E. Saaristo , N.C. Barengo , E. Korpi-Hyôvalti [et al.] // BMC Public Health. 2008. Vol. 8, article 423.

311. High sensitivity С-reactive protein as prediction factor of disease progression in patients with chronic hepatitisC and mild liver Steatosis / L.Popovic-Dragonjic, M. Jovanovic, M. Vrbic [et al.] // Acta Medica Medianae. 2010. N 49(3).Р. 14-18.

312. High-Sensitivity C-Reactive Protein Levels and Type 2Diabetes in Urban North Indians / A. Mahajan, R. Tabassum, S. Chavali [et al.] // Clin Endocrinol Metab. 2009. N 94. Р. 2123-2127.

313. High-Sensitivity C-Reactive Protein Predicts Cardiovascular Risk in Diabetic and Nondiabetic Patients: Effects of Insulin-Sensitizing Treatment with Pioglitazone / A. Pfutzner, T. Schôndorf, M. Hanefeld, T. Forst // J Diabetes Sci Technol. 2010. N 4(3).Р. 706-716.

314. High serum ferritinlevelsareassociatedwithmetabolicriskfactorsinnon-obeseKoreanyoungadults: KoreanNational Health and NutritionExaminationSur-vey (KNHANES) IV/ K.D. Yoo, S.H. Ko, J.E. Park [et al.] // ClinEndocri-nol.2012. N 77(2).Р. 233-40.

315. High stored iron levels are associated with excess risk of myocardial infarction in eastern Finnish men / J.T. Salonen, K. Nyyssonen, H. Korpela [et al.] // Circulation. 1992. N 86. Р. 803-811.

316. Histologic observations in human hepatitis non-A, non-B / H.P. Dienes; H. Popper; W. Arnold, H. Lobeck // Hepatology. 1982. N 2. Р. 562-571.

317. Hivert M.F. Associations of adiponectin, resistin, and tumor necrosis factor alpha with insulin resistance/ M.F. Hivert// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. N 93. Р. 3165-72.

318. Holick M. Vitamin D status: measurement, interpretation and clinical application / M. Holick // Ann Epidemiol. 2009. N 19(2). Р. 73-8.

319. Hollinger E.B. Factor influencing the immune response to hepatitis B Vaccine, booster dose Guideline and vaccine Protocol recommendation / E.B. Hollinger, C.N. Kim, H.U. Lee //Am J Med. 1989. N 16.Р. 365-403.

320. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D.R. Matthews, J.P. Hosker, A.S. Rudenski [et al.] // Diabetologia. 1985. N 28(7).Р. 412-9.

321. Hotamisligil G.S. Adipose expression of tumor necrosis factor-a: direct role in obesity-linked insulin resistance / G.S. Hotamisligil, N.S. Shargill, and B.M. Spiegelman // Science. 1993. N 259. Р. 87-91.

322. How much physical activity is enough to prevent unhealthy weight gain? Outcome of the IASO 1st Stock Conference and consensus statement / W.H. Saris, S.N. Blair, M.A. van Baak [et al.] // Obes. Rev. 2003. N4. Р. 101-14.

323. Hraber P. Evidence for human leukocyte antigen heterozygote advantage against hepatitis C virus infection/ P. Hraber, C. Kuiken, K. Yusim // Hepatology. 2007. N 46. Р. 1713-21.

324. Human resistin is a systemic immune-derived proinflammatory cytokine targeting both leukocytes and adipocytes / I. Nagaev, M. Bokarewa, A. Tarkows-ki, U. Smith // PLoS ONE. 2006. N 1. Р. 31 -34.

325. Human resistin stimulates the pro-inflammatory cytokines TNF-alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappaB-dependant pathway / N. Silswal, A.K. Singh, B. Aruna [et al.] // Biochem Biochys Res Commun. 2005. N 334(4). Р. 1092-1101.

326. Humoral Regulation of Resistin Expression in 3T3-L1 Mouse Adipose / N. Shojima, H. Sakoda, T. Ogihara, M. Fujishiro // Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 1737-1744.

327. Hwang S.J. Hepatic steatosis and hepatitis C: Still unhappy bedfellows? / S.J. Hwang, S.D. Lee //J Gastroenterol Hepatol. 2011. N 26, Suppl 1. P. 96-101.

328. Hyperferritinemia is a risk factor for steatosis in chronic liver disease / A. Licata, M.E. Nebbia, G. Cabibbo, G.L. Iacono [et al.] // World J Gastroenterol. 2009. Vol. 7, N 15(17). P. 2132-2138.

329. Hyperinsulinemia blocks the inhibition of hepatitis C virus (HCV) replication by interferon: a potential mechanisms for failure of interferon therapy in subjects with HCV and nonalcoholic fatty liver disease / A.J. Sanyal, N. Chand, K. Comar [et al.] // Hepatology. 2004. N 40. P. 179A.

330. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and Pcell dysfunction / K.C. Chiu, A. Chu, W.V.L. Go, and M.F. Saad // American Journal of Clinical Nutrition. 2004. N 79(5). P. 820-25.

331. Hypponen E. Vitamin D status and glucose homeostasis in the 1958 British birth cohort: the role of obesity / E. Hypponen, C. Power // Diabetes Care. 2006. N 29 (10). P. 2244-2246.

332. Immune response and immunologic memory in medical personnel vaccinated with hepatitis Bvaccine/A.K. Kevorkyan, P.B. Teoharov, N.S. Petrova [et al.] // Folia Medica. 2011. N 53(3). P. 32-38.

333. Immunization of Health care workers: Recommendation of advisory committee on immunization practice (ACIP) and the Hospital Infection Control Practice Advisory committee (HICPAC). MMWR, Recommendation and report. 1997. Vol. 46, N 18. P. 1-42.

334. Immunogenicity and safety assessment of the Cuban recombinant hepatitis B vaccine in healthy adults/ Z.C. Estevez, A.A. Betancourt, G. V. Muzio [et al.]// Biologicals. 2007. N 35(2). P. 115-122

335. Immunogenicity of Hepatitis B vaccines: Implications for persons at occupational risk of Hepatitis B virus infection / F. Averhoff, F. Mahoney, P. Coleman [et al.]// Am J Prev Med. 1998. N 15(1). Р.73-77

336. Impact of adiponectin and ghrelin on incident glucose intolerance and on-weight change / N.R. Bennett, M.S. Boyne, R.S. Cooper [et al.] // Clin Endocrinol. 2009. N 70(3). Р. 408-14.

337. Impact of liver steatosis on the antiviral response in the hepatitis C virus-associated chronic hepatitis /M. Soresi, S. Tripi, V. Franco [et al.] // Liver Int. 2006. N 26, suppl. 9. Р. 1119-25.

338. Impact of non-alcoholic fatty liver disease on chronic hepatitis B / S. Bondini, J. Kallman, A. Wheeler [et al.] // Liver Int. 2007. N 27. 607 - 611.

339. Impact of Obesity on treatment of Chronic Hepatitis C / M.R. Charlton, P.J. Pockros, S.A. Harrison [et al.] // Hepatology. 2006. N 43. Р. 1177-1186.

340. Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis C /L. Fartoux, O. Chazouillères, D. Wendum [et al.] // Hepatology. 2005. N 41 (1). Р. 82—87.

341. Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients / H.P. Kopp, C.W. Kopp, A. Festa [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003. N 23. Р. 10421047.

342. Impact on adherence and sustained virological response of psychiatric side effects during peginterferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C / L. Cas-tera, A. Constant, C. Henry[et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. Volume 24, Issue 8. Р. 1223-1230.

343. Impaired glucose tolerance is associated with increased serum concentrations of interleukin 6 and co-regulated acute-phase proteins but not TNF-а or its receptors / S. Muller, S. Martin, W. Koenig [et al.] // Diabetologia. 2002. N 45. Р. 805-812.

344. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone /B.A. Neuschwander-Tetri, E.M. Brunt, K.R. Wehmeier [et al.] // Hepatology. 2003. N 38. Р. 1008—1017.

345. Increased abdominal obesity, insulin and glucose levels in nondiabetic subjects with a T29C polymorphism of the transforming growth factor-ßgene / R. Rosmond, M. Chagnon, C. Bouchard, and P. Bjorntorp // Hormone Research. 2003. Vol.59, N 4. Р. 191-194.

346. Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection /H. Knobler , R. Schihmanter , A. Zifroni [et al.] // Mayo Clin Proc. 2000. N 75. Р. 355-59.

347. Increased serum ferritin is common in men with essential hypertension / A. Piperno, P. Trombini, M. Gelosa. [et al.] // Journal of Hypertension.2002. N 20.Р. 1513-1518.

348. Increased serum hepcidin levels in subjects with the metabolic syndrome: a population study / N. Martinelli, M. Traglia, N. Campostrini [et al.] // PloS one. 2012. N7, Issue 10.

349. Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection / F. Kanwal, T.Hoang, J.R.Kramer [et al.] // Gastroenterology. 2011. N 140. Р. 1182-1188.

350. Inhibitory effectofghrelinoninsulinandpancreaticsomatostatinsecretion / E.M. Egido, J. Rodriguez-Gallardo, R.A. Silvestre and J. Marco // Eur. J. Endocrinol. 2002. Vol. 146, N 2. Р. 241—244.

351. Insulin is required for prandial ghrelin suppression in humans /G. Murdo-lo, P. Lucidi, C. Di Loreto [et al.] // Diabetes. 2003. N 52 (12). Р. 2923—2927.

352. Insulin resistance and adiposity correlate with acute-phase reaction and soluble cell adhesion molecules in type 2 diabetes / E. Leinonen, E. Hurt-Camejo, O. Wiklund [et al.] // Atherosclerosis. 2003. N 166. Р. 387-394.

353. Insulin resistance and metabolic syndrome in nonobese Indian patients with non-alcoholic fatty liver disease / G. Bhat, C.S. Baba, A. Pandey, N. Kumari, G. Choudhuri //Tropical Gastroenterology. 2013. N 34(1).Р. 18 -24.

354. Insulin resistance and response to therapy in patients infected with chronic hepatitis C virus genotypes 2 and 3 / H. Poustchi, F. Negro, J. Hui [et al.] // J. Hepatol. 2008. N 48(1). P. 28-34.

355. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients /M. Romero-Gómez , M. Del Mar Vilo-ria, R.J. Andrade [et al.] // Gastroenterology. 2005. N 128 (3).P. 636-41.

356. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis / R. Moucari, T. Asselah, D. Cazals-Hatem [et al.] // Gastroenterology. 2008. N 134. P. 416-423.

357. Insulin resistance in hepatocytes and sinusoidal liver cells: mechanisms and consequences / I.A. Leclercq, A. Da Silva Morais, B. Schroyen [et al.] // J Hepatol. 2007. N 47.P. 142-156.

358. Insulin resistance is a major determinant of sustained virological response in genotype 1 chronic hepatitis C patients receiving peginterferon a-2b plus ribavirin / C-J. Chu, S-D. Lee, T-H. Hung [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. 2008. N 29. P. 46-54.

359. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C and virus infection fibrosis progression / J.M. Hui, A. Sud, G.C. Farrell [et al.] // Gastroenterology. 2003. N 125. P. 1695-1704.

360. Interaction of hepatitis C virus core protein with retinoid X receptor a modulates its transcriptional activity /T. Tsutsumi, T.Suzuki, T. Shimoike [et al.] // Hepatology. 2002. N 35. P. 937—946.

361. Interaction of the hepatitis C virus (HCV) core with cellular genes in the development of HCV-induced steatosis / M. Khan, S. Jahan, S. Khaliq [et al.] // Arch Virol. 2010.N 155(11).P. 1735-53.

362. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus / A.J. Thompson, A.J. Muir, M.S. Sulkowski [et al.] // Gastroenterology. 2010. N 139(1). P. 120-129.

363. Intravascular kinetics of C-reactive protein and their relationships with features of the metabolic syndrome / J.F. Mauger, J. Livesque, M.E.Paradis [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. 2008. N 93(8). P. 3158-64.

364. Ioannou G.N. Prevalence and trends of insulin resistance, impaired fasting glucose, and diabetes/ G.N. Ioannou, C.L. Bryson, E.J. Boyko // J Diabetes Complications. 2007. N 21.P. 363-370.

365. Iron and Proinflammatory Cytokines in Chronic Hepatitis C Virus Infection / J. Lopez-Prieto, E. Gonzalez-Reimers , M. R. Aleman-Valls [et al.] //Biol.Trace Element Research . 2013.Vol.155(1) .P. 5-10

366. Is connective tissue growth factor (CTGF) the missing link between steatosis, insulin resistance and fibrosis in patients with chronic hepatitis C? / C. Hora, F. Negro, G. Leandro [et al.] // J. Hepatology. 2006. N 44. P. 199.

367. Jackel-Cram C. Up-regulation of fatty acid synthase promoter by hepatitis C virus core protein: genotype-3a core has a stronger effect than genotype-1b core / C. Jackel-Cram, L.A. Babiuk, Q.J. Liu // Hepatology. 2007. N 46 (6). P. 999— 1008.

368. Jakicic J.M. Exercise in the treatment of obesity / J.M. Jakicic // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2003. N 32. P. 967-80.

369. Jalil S. Chronic HCV infection causes insulin resistance—a meta-analysis (abstr) / S. Jalil, R.R. Mummad, G.K.Sood // Gastroenterology. 2007. N 132, suppl. 2. P. 784.

370. Jellinge P.S. Metabolic consequences of hyperglycemia and insulin resistance / P.S. Jellinge // Clinical Cornerstone. 2007. V. 8, suppl. 7. P. 30-42.

371. Julius R.J. Medication adherence: a review of the literature and implications for clinical practice / R.J. Julius, M.A.J. Novitsky, W.R. Dubin // J Psychiatr Pract. 2009. N 15(1). P. 34-44.

372. Kahn S.E. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes / S.E. Kahn, R.L. Hull, K.M. Utzschneider // Nature. 2006. N 444. P. 840846.

373. Kahn S.E. The importance of the beta-cell in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus / S.E. Kahn // Am J Med. 2000. N 108.P. 2 -8.

374. Kamada Y. Adipocytokines and liver disease / Y. Kamada, T. Tekehara and N. Hayashi // J Gastroenterol. 2008. N 43.P. 811-822.

375. Kao J.H. Overview of Hepatitis B and C virus. In Infectious cause of cancer: target for intervention / J.H. Kao, D.S. Chen /Edited by: T.J.J.Guerdon, N.J. Totowa. Humana press, 2000. P. 313-30.

376. Kawaguchi T. Importance of hepatitis C virus-associated insulin resistance: therapeutic strategies for insulin sensitization / T. Kawaguchi, M. Sata // World J Gastroenterol. 2010. N 16. P. 1943-1952 .

377. Kershaw E.E. Adipose Tissue as an Endocrine Organ / E.E. Kersha-wandJ.S.Flier // J Clin Endocrinol Metab. 2004. N 89(6). P. 2548-2556.

378. Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin/ K. Mori, A. Yoshimo-to, K. Takaya [et al.] // FEBS Lett. 2000. Vol. 486, N 3.P. 213-6.

379. Knobler H. TNF-a, chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad / H. Knobler, A. Schattner // QJM. 2005. N 98.P. 1-6.

380. Larsson H. Plasma leptin levels correlate to islet function independently of body fat in postmenopausal women / H. Larsson, S. Elmstahl, B. Ahren // Diabetes. 1996. Vol. 45, Issue 11. P. 1580-1584.

381. Lauer G.M. Hepatitis C virus infection / G.M. Lauer, B.D. Walker // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345, N 1. P. 41-52.

382. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C / D. Lavanchy // Liver Int. 2009. N 29. P. 74-81.

383. Leask A. Potential therapeutic targets for cardiac fibrosis: TGFp, angiotensin, endothelin, CCN2, and PDGF, partners in fibroblast activation / A. Leask // Circulation Research. 2010. Vol. 106, N 11. P. 1675-1680.

384. Lee B.K. Association of serum ferritin with metabolic syndrome and diabetes mellitus in the South Korean general population according to the Korean National Health and Nutrition Examination Survey 2008 / B.K. Lee, Y. Kim, Y.I. Kim // Metab Clin Exp. 2011. N 60. P. 1416-1424.

385. Lee S.S. Optimimizing outcomes in patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 / S.S. Lee, P. Ferenci // Antivir Ther. 2008. N 13, Suppl 1. P. 9-16.

386. Lee U.E. Mechanisms of Hepatic Fibrogenesis / U.E. Lee, S.L. Friedman // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011. Vol. 25 (2). P. 195 - 206

387. Leibowitz S.F. Specificity of hypothalamic peptides in the control of behavioral and physiological processes / S.F. Leibowitz // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994. Vol. 739. P. 12-35.

388. Leptin inhibits insulin secretion and reduces insulin mRNA levels in rat isolated pancreatic islets / A.L. Pallett, N.M. Morton, M.A. Cawthorne, V. Emils-son // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. Vol. 38. P. 267-270.

389. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression / G.M. Lord, G. Matarese, J.K. Howard [et al.] // Nature. 1998. Vol. 394. P. 897-901.

390. Leptin promotes differentiation and survival of human dendritic cells and licenses them for Th1 priming / B. Mattioli, E. Straface, M.G. Quaranta [et al.] // J. Immunol. 2005. Vol. 174. P. 6820-6828.