Влияние факторов внешнего воздействия на особенности гидратации пролина. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Дмитриева Ольга Андреевна

• Дмитриева Ольга Андреевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Дмитриева Ольга Андреевна

Содержание стр.

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Функции биопротекторов в адаптации живых организмов.

1.2. Роль гидратации в биологических системах

1.3. Физико-химические свойства пролина и его водных

20

растворов.

2. Экспериментальная часть

2.1. Метод спектроскопии диэлектрической релаксации

2.1.1. Метод открытого коаксиального зонда

2.1.2 Определение диэлектрических спектров при 33 помощи интерферометра (Б-Ьапё)

2.1.3. Обработка диэлектрических спектров

2.1.4. Приготовление образцов

2.1.5. Вспомогательные измерения

2.1.5.1. Денсиметрия

2.1.5.2. Кондуктометрия

2.2. Метод интегральных уравнений статистической теории 42 жидкостей

2.2.1. 1D-RISM и 3D-RISM приближения теории 44 интегральных уравнений

2.2.2. Численное решение интегральных уравнений 49 Орнштейна-Цернике в Ш- и 3D-RISM приближении

2.2.3. Модели и параметры потенциалов 51 межчастичных взаимодействий. Детали расчетов.

3. Обсуждение результатов

3.1. Гидратация пролина в водных растворах. Влияние 58 концентрации

3.2. Гидратация пролина в водных растворах. Влияние 77 добавок соли

3.2.1. Система Pro - H2O -NaCl

3.2.2. Ион-молекулярное связывание пролина в 95 водных растворах биологической важности

3.3. Гидратация пролина в водных растворах. Влияние 105 пониженных температур

Заключение

Список цитируемой литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние факторов внешнего воздействия на особенности гидратации пролина.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности. Одной из актуальных проблем современной физической химии является установление особенностей гидратации различных биологически активных соединений, играющих важную роль в функционировании живых организмов, включая поддержание их жизнедеятельности в неблагоприятных внешних условиях (в условиях т.н. абиотических стрессов). К числу таких соединений относятся биопротекторы - низкомолекулярные органические соединения, которые накапливаясь в условиях стресса в цитоплазме клетки, способствуют стабилизации нативной структуры белков, не вызывая при этом нарушения клеточных процессов. Тем самым они обеспечивают более гибкий способ выживания живых организмов в неблагоприятных условиях. Однако на сегодняшний день молекулярный механизм из защитного действия до конца не понят. Установлено [1-4], что протекторы исключены из прямого контакта с поверхностью белка. Это позволяет предположить, что механизм их защитного действия - опосредованный, и, во многом, определяется их собственной гидратацией.

Среди таких биоактивных соединений - иминокислота пролин, обладающая наибольшей цитопротекторной активностью в условиях повышенных концентраций неорганических ионов в среде (солевой стресс) и пониженных температур (температурный стресс) [5]. В условиях стресса пролин проявляет также осмопротекторное действие, регулируя водный баланс клетки. Однако имеющиеся на сегодняшний день данные о гидратации пролина немногочисленны и противоречивы, а влияние содержания соли в среде и температуры на этот процесс практически не изучено. Нет в литературе информации и об особенностях взаимодействия пролина с неорганическими ионами в водно-солевой среде. Вместе с тем, знание особенностей гидратации и ион-молекулярного связывания пролина в

условиях абиотических стрессов необходимы для понимания механизма его биопротекторного действия. С практической точки зрения, подобные сведения требуются для совершенствования существующих и разработки новых приложений с использованием пролина, востребованных в фармакологии, медицине, косметологии, а также различных биотехнологий, например, криоконсервации биоматериала, в т.ч. генетического [6]. Вышеизложенное определяет актуальность настоящего исследования.

Целью диссертационного исследования являлось установление особенностей гидратации пролина в водных растворах под влиянием различных факторов (концентрации пролина, добавок соли (NaCl), пониженных температур), а также его ион-молекулярного связывания с неорганическими ионами в водно-солевых растворах биологической важности (NaCl, KCl, MgCb, CaCb).

Для ее достижения была выбрана комбинация двух методов:

экспериментального - метода диэлектрической релаксационной спектроскопии (ДРС), позволяющего определять структурные и динамические свойства растворов, включая параметры гидратации ионов и молекул и межионных и ион-молекулярных взаимодействий,

теоретического - метода интегральных уравнений (ИУ) статистической теории жидкости в 1D- и 3D-RISM (Reference Interaction Site Model) приближениях, позволяющего получить структурные и энергетические параметры гидратации молекул и ионов.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

• получение методом ДРС спектров комплексной диэлектрической проницаемости:

- водного раствора пролина (Pro) в диапазоне концентраций от 0.1 М до 5.6 М при стандартных условиях,

- тройной системы Pro-H2O-NaCl при c(Pro)=0.6 M в диапазоне концентраций соли c(NaCl)=0.2-2.0 М при стандартных условиях;

• определение модели релаксационной поляризации и параметры процесса дипольной релаксации компонентов раствора (амплитуды релаксации S; времени релаксации т; параметров аир уравнения, аппроксимирующего диэлектрический спектр; статистической, ss, и высокочастотной, s, диэлектрической проницаемости);

• определение на основе вышеустановленных ДРС-характеристик параметров гидратации пролина (эффективных гидратных чисел и эффективного дипольного момента пролина) и константы ион-молекулярной ассоциации;

•исследование влияния концентраций пролина и соли (NaCl) на диэлектрические параметры гидратации пролина;

•получение RISM - методом структурных (парных функций распределения, межатомные расстояния и гидратные числа) и энергетических (потенциал средней силы) параметров гидратации пролина:

- в водном растворе пролина в диапазоне концентраций от бесконечного разбавления до 6 М при стандартных условиях,

- в тройной системе Pro-H2O-NaCl при c(Pro)=0.6 M в диапазоне концентраций соли c(NaCl)=0.2-2.0 М при стандартных условиях;

- в водном растворе пролина в диапазоне температур 298-248 K.

• исследование влияния концентрации пролина, добавок соли (NaCl) и температуры (298-248 K) на структурные параметры гидратации пролина;

• исследование и анализ влияния концентрации соли и природы ионов на ион-молекулярное связывание пролина с неорганическими ионами (Na+, K+, Mg2+, Ca2+, СГ) в водных растворах NaCl (0.2-5.0 М), KCl (0.5-3.0 М), MgCb (0.5-2.0 М), CaCl2 (0.5-2.0 М) на основе 3D-RISM потенциалов средней силы.

Научная новизна. Впервые получены спектры комплексной диэлектрической проницаемости водных и водно-солевых растворов пролина. Определена модель релаксационной поляризации и параметры процесса дипольной релаксации компонентов раствора. Впервые методом ИУ в 1D- и 3D-RISM приближениях определены структурные и энергетические параметры гидратации пролина в водных растворах при стандартных условиях, при пониженных температурах и в водно-солевых (NaCl) растворах пролина при стандартных условиях, а также параметры ион-молекулярного связывания пролина в водно-солевых растворах биологической важности (NaCl, KCl, MgCl2, CaCl2). Впервые установлены особенности гидратации пролина под влиянием различных факторов (концентрации пролина, добавок соли NaCl, пониженных температур). Определены пути ион-молекулярного связывания пролина с неорганическими ионами в водных растворах NaCl, KCl, MgCl2, CaCl2. Обнаружено влияние природы ионов и концентрации соли на стабильность ассоциатов (-COO :Cat )aq (Cat =Na /K /Mg /Ca ). Установлено, что в тройной системе Pro-H2O-NaCl образуется ассоциат (Pro±:Na+ I Cl-:H2O) по типу гидраторазделенной ионной пары.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследования вносят вклад в развитие физической химии биологически активных соединений и расширяют представления о роли гидратации и ион-молекулярного связывания этих соединений в биохимических процессах, протекающих с их участием. Полученные данные о влиянии факторов внешнего воздействия (концентрации растворенных веществ, температуры)

необходимы для понимания молекулярного механизма защитного действия биопротекторов. Полученные данные могут быть использованы в качестве справочного материала, в том числе в биохимических исследованиях.

Методология и методы диссертационного исследования.

Методологической основой диссертационного исследования является анализ, сравнение и обобщение экспериментальных и теоретических данных.

Для реализации поставленных целей и задач в настоящей работе был выбран комплекс экспериментального метода ДРС и расчетного метода ИУ в 1D- и 3D-RISM приближении. В качестве дополнительных методов использовались методы денсиметрии, кондуктометрии и теория функционала плотности (ТФП).

Положения, выносимые на защиту:

1. Экспериментальные данные комплексной диэлектрической проницаемости и параметры диэлектрической релаксации водного раствора пролина и тройной системы Pro-H2O-NaCL

2. Закономерности влияния концентрации пролина и соли (NaCl) на молекулярно-кинетическую подвижность молекул воды в растворе.

3. Структурные (парные функции распределения, межатомные расстояния, гидратные числа) и энергетические (потенциалы средней силы) параметры гидратации пролина в водном растворе при стандартных условиях и в диапазоне температур 298-248 K, в тройной системе Pro-H2O-NaCl при стандартных условиях.

4. Особенности гидратации пролина под влиянием различных факторов (концентрации пролина, добавок соли NaCl, пониженных температур).

5. Особенности ион-молекулярного связывания пролина с неорганическими ионами в водных растворах NaCl, KCl, MgCl2, CaCl2.

Достоверность полученных результатов и выводов обеспечивается комплексным проведением исследований надежными экспериментальными и расчетными методами, апробированными на различных классах соединений, воспроизводимостью экспериментальных и расчетных данных, согласованностью полученных результатов с имеющими литературными данными. Достоверность результатов подтверждается также публикациями в рецензируемых журналах с высоким импакт-фактором.

Связь темы диссертации с плановыми исследованиями.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук по теме «Развитие подходов и методов физической химии в исследовании многокомпонентных супрамолекулярных, молекулярных и ион-молекулярных систем как перспективных материалов» (№0092-2014-0001). Проведенные исследования поддержаны грантами РФФИ (№ 12-03-97508 «Влияние среды на особенности гидратации а - аминокислот в водно-электролитных растворах биологической важности», 2012-2014 и № 15-4303004 «Моделирование процессов гидратации и ассоциации низкомолекулярных органических соединений-протекторов в условиях внешних воздействий» 2015-2017), научно-исследовательской стипендией DAAD (Research Grants for Doctoral Candidates and Young Academics and Scientists (more than 6 months) № 57130104, 2015-2016).

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на XIX Международной конференции по химической термодинамике в России (Москва, 2013), VIII Всероссийской школы-конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения, Иваново 2014), EMLG/JMLG Annual Meeting "Molecular Liquids Meet Ionic Liquids. From Fundamentals to Applications" (Rostock, 2015),

XX International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia (Nizhni Novgorod, 2015), Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах. От эффектов в растворах к новым материалам» (Иваново, 2015), X Всероссийской конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения, Иваново, 2015), IX Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы будущего» (Иваново, 2016), XI Всероссийская школа-конференция молодых ученых "Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем" (Крестовские чтения, Иваново, 2017), XXI International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, (Novosibirsk, 2017), EMLG/JMLG Annual Meeting "Molecular Liquids" (Vienna, 2017), XIII Международной научной конференцияи «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» в рамках кластера конференций 2018 (Суздаль, 2018).

Личный вклад автора заключался в анализе литературных данных, подготовке и проведении экспериментальных исследований, выполнении расчетов и обработке данных, в обсуждении результатов. Интерпретация результатов исследования и подготовка публикаций проводились совместно с научным руководителем и соавторами работ.

Автор выражает глубокую благодарность и искреннюю признательность своему научному руководителю д.х.н. Федотовой М.В. за выбор интересной темы исследования, помощь и неоценимую поддержку на всех этапах выполнения работ; проф. Бухнеру Р. за предоставленную возможность проведения исследований в Университете Регенсбурга; за консультации, помощь в проведении экспериментов и обсуждении полученных результатов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в журналах, входящих в базы данных Scopus и Web of Science и в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованный Минобрнауки России для публикации материалов кандидатской диссертации, а также в тезисах 11 докладов, опубликованных в сборниках трудов конференций различного уровня.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Функции биопротекторов в адаптации живых организмов

Функциональные свойства белка определяются пространственным расположением его цепи, которая должна быть свернута в пространстве таким образом, чтобы сформировать функционально активную (нативную) структуру [7]. Большинство белков чувствительны к изменению внешних условий, таких как повышенные или пониженные температуры, высокое давление, избыточное содержание солей в среде и др. [8-10]. Во многих случаях такие внешние неблагоприятные условия вызывают дестабилизацию структуры белков, приводя к частичной или полной потере их функциональной активности и к их денатурации [8-12] и, как результат, к гибели клетки и всего организма в целом. Существуют различные механизмы адаптации живых организмов к негативному воздействию внешних условий, позволяющие им выжить. Среди них - адаптивный механизм, предотвращающий денатурацию, анфолдинг и агрегацию белков под влиянием внешних воздействий. Он заключается в аккумуляции в цитоплазме клетки низкомолекулярных органических соединений -биопротекторов [13-15]. Биопротекторы накапливаются во внутриклеточной среде в относительно высоких концентрациях и не вызывают нарушения клеточных процессов [10, 15-17]. Действие биопротекторов направлено на поддержание нативной структуры белков [18-21]. Они препятствуют денатурации белковых молекул, способствуют их стабилизации [5, 10, 22] и правильному рефолдингу [23-25].

Некоторые биопротекторы выполняют еще одну функцию -осмопротекторную, восстанавливая водный баланс клетки, в силу чего их еще называют осмолитами. Важно отметить, что биопротекторы

обеспечивают стабилизацию структуры белков без изменения их функциональной активности, поэтому их называют также совместимыми осмолитами [10, 26-39]. Биопротекторы в клетке могут выполнять и другие важные биологические функции, например, они выступают в качестве хелаторов металлов, антиоксидантных и сигнальных молекул [40-42].

Таблица 1.1.1. Классификация осмолитов [43]

Биопротектор

Химическая структура

Классификация

ТМАО

Метиламины

Бетаин

Метиламины

Таурин

Производные аминокислот

Пролин

Аминокислоты

Cоpбитол

Многоатомные спирты

Трегалоза

Сахара

Существует три основных класса биопротекторов (Таблица 1.1.1): аминокислоты и их производные, полиолы, оксиды аминов. Их биопротекторная активность различна в различных внешних условиях. Например, триметиламиноксид проявляет наибольшую активность в условиях высоких давлений, а бетаины - в условиях повышенного содержания солей в среде.

В литературе существует большое количество экспериментальных данных о проявлении биопротекторами защитного действия [13, 44-56], однако молекулярный механизм этого действия до сих пор не ясен.

Как правило, стабилизация нативной структуры белков биопротекторами объясняется либо в рамках теории предпочтительной гидратации [57-60], согласно которой наблюдается понижение концентрации биопротекторов вблизи поверхности белка, либо в рамках представлений о преобладающем связывании молекул белка с биопротекторами [61]. Тем не менее, в большинстве работ отмечается уменьшение концентрации протекторов в непосредственной близости белка [57-59, 62-65]. Теоретическое описание этого эффекта часто выполняется с помощью модели предпочтительной гидратации белка (осмофобный эффект) и / или эффекта исключенного объема [66]. Важный момент - осмофобный характер взаимодействия некоторых биопротекторов с рядом белков был показан экспериментально [67, 68]. В то же время, уменьшение концентрации биопротекторов в непосредственной близости от белка не может быть описана исключительно на основе эффекта исключенного объема, так как согласно этой теории действие протекторов на стабильность белка будет определяться исключительно размерами молекул биопротекторов [69]. Кроме

того, было установлено, что переход белков от нативного к развернутому состоянию менее вероятен в растворах, содержащих протекторы [70, 71].

Согласно существующим экспериментальным данным, белки и протекторы в растворе окружены собственными гидратными оболочками, т.е. протекторы напрямую не взаимодействуют с белком. Недавние исследования методами терагерцовой и ИК- спектроскопии и эксперименты по рассеянию света [1-4, 72] показали, что толщина гидратного слоя белка больше размера одной молекулы воды (см. подробнее раздел 1.2). Это позволяет предположить, что механизм их защитного действия - опосредованный, и, во многом, определяется их собственной гидратацией. Следовательно, понимание механизма биопротекторного действия этих соединений связано с особенностями их гидратации.

Среди множества биопротекторов одним из наиболее встречаемых в живой природе является пролин (Pro). Pro - иминокислота, которая в живых системах играет важную роль, и как структурный компонент белка, и как свободная аминокислота. Однако биопротекторное действие он оказывает только в свободном состоянии. Это единственная аминокислота, у которой ( -аминогруппа является фрагментом пятичленного пирролидинового кольца. В водной среде при нейтральном значении pH Pro существует в цвиттер-ионной форме (Рисунок 1.1.1), т.е. содержит две противоположно заряженные группы - депротонированную карбоксильную группу -COO- и протонированную иминогруппу -NH2+.

Рисунок 1.1.1. Пространственная конфигурация Pro.

Свободный пролин, накапливаясь в цитоплазме клеток живых организмов, способен защищать их от таких неблагоприятных факторов внешней среды (т.н. абиотических стрессоров) как засуха [42, 73], повышенное содержание солей в среде (солевой стресс) [42, 73], повышенные [74, 75] и пониженные температуры [74, 76-78], содержание тяжелых токсичных металлов в среде [79, 80], дефицит питательных веществ [81, 82], загрязненная атмосфера [83, 84], УФ-облучение [85]. Накопление Pro в цитоплазме клеток было обнаружено у многих видов растений и бактерий [86-88]. Например, способность растений-галофитов, таких как Sesuvium portulacastrum, переносить высокий уровень засоления почвы обусловлена увеличением концентрации пролина в их клетках [89]. В условиях вышеперечисленных абиотических стрессов помимо пролина в живых организмах накапливаются также другие протекторы - свободные аминокислоты (глицин, серин, аргинин, лейцин, валин), амины (аспаргин и глутамин) и др. Однако уровень накопления пролина намного выше уровня накопления других бипротекторов [90].

Аккумуляция биопротекторов в клетке происходит путем накопления из внеклеточной среды или путем синтеза внутри клетки. В последнем случае пролин, например, у высших растений может синтезироваться двумя путями - из глутамата или орнитина. В период стресса пролин синтезируется в

цитоплазме и, возможно, в хлоропластах клетки [91, 92]. Предполагается, что в условиях стресса синтез пролина происходит по глутаматному пути [93].

Значительное внимание в литературе уделяется осморегуляторной функции пролина у растений, подвергнутых гиперосмотическому стрессу [42]. Осмозащитная функция пролина впервые была обнаружена у бактерий, для которых была показана причинно-следственная связь между накоплением пролина и их устойчивостью к солевому стрессу [94, 95].

Рисунок 1.1.2. Биологическая роль пролина.

Следует отметить, что биологическая активность пролина не ограничивается только биопротекторным (включая осмопротекторное) действием (Рисунок 1.1.2). В частности, он может выполнять роль сигнальной молекулы для модуляции митохондриальных функций, влияя на пролиферацию клеток или гибель клеток и вызывая специфическую экспрессию генов, что может быть существенным для восстановления клеток после стресса [91]. Еще одно проявление биоактивности пролина - оказание антиоксидантного действия: он способен предотвращать инактивацию белков

г

Осморегулятор

Источник энергии

Источник углерода

Криопротектор

синглетным кислородом и гидроксильными радикалами [87]. Кроме того, пролин служит энергетическим субстратом, является источником углерода и азота, тушителем синглетного кислорода и Н2О2, индуктором экспрессии ряда генов стрессовых белков и перехватчиком свободных радикалов [96]. Другие биологические функции пролина включают криопротекцию [97, 98], солюбилизацию гидрофобных соединений в воде [99] и др.

Согласно результатам экспериментальных исследований [100-103], молекулы пролина исключены из непосредственного контакта с поверхностью белка, что указывает на то, что защитное действие пролина, как и других биопротекторов, является опосредованным, и взаимодействие пролина с белком происходит не напрямую, а через слой молекул воды. Это означает, что механизм биопротекторного действия пролина связан с особенностями его гидратации. Наибольшее протекторное действие пролина проявляется при солевом и температурном стрессах [5]. Влияние именно этих факторов на гидратацию пролина и будет обсуждаться далее, в главе 3.

1.2. Роль гидратации в биологических системах

Наиболее полным определением гидратации на сегодняшний день считается определение Г.А. Крестова [104]: «Под сольватацией (гидратацией, если растворителем является вода) следует понимать сумму энергетических и структурных изменений, происходящих в системе в процессе перехода газообразных ионов (других атомно-молекулярных частиц) в жидкую фазу растворителя с образованием однородного раствора, имеющего определенный химический состав и структуру. Из процесса сольватации (гидратации) следует исключить те изменения, которые сопровождаются разрывом химических связей в растворяемых частицах и молекулах

растворителя, а также изменения, связанные с образованием ассоциатов и агрегатов».

Гидратация имеет важное значение в биологических системах. Активный участник этого процесса - вода выступает в качестве обязательного компонента в физиологических жидкостях живого организма наряду с белками, нуклеиновыми кислотами и другими соединениями. Взаимодействия с водой влияют как на состояние биомолекул, так и на их функционирование и биологическую активность. Например, гидратация существенна для формирования и стабильности нативной структуры белков и ферментов [105, 106]. Известно, что для поддержании трехмерной структуры белок должен быть окружен гидратным слоем [107, 108]. При этом, гидратация влияет не только на структуру, но и на динамику и функции белков [109]. Взаимодействия с водой важны также при формировании бислойной структуры мембран [110, 111] и для конформационной подвижности белковых молекул [112-115]. Корреляция между взаимодействиями белка с молекулами воды и его конформационными изменениями недавно была установлена экспериментально [116, 117]. Было также показано, что конформационная гибкость белков зависит от количества водородных связей, образованных с молекулами воды [118].

Гидратация играет важную роль и в сохранении биологической активности молекул. Например, белки не обладают биологической активностью в отсутствие достаточного количества молекул воды в своем ближнем окружении (около 0.4 г воды на каждый грамм белка) [119-122].

Таким образом, взаимодействия с водой необходимы для поддержания нативной структуры, стабильности и функциональности белков. Как уже упоминалось выше, в работах с использованием терагерцовой спектроскопии [1, 4] и молекулярной динамики [123] было показано, что слой молекул воды вблизи белка составляет от 1 до 1,5 нм от его поверхности или от 2 до 3 нм

между соседними белками. Таким образом, толщина гидратного слоя белка намного больше размера одной молекулы воды. Эти данные подтверждают теорию предпочтительной гидратации белка [13, 21, 46, 47, 49-51, 57-60, 124128], что позволяет вновь предположить опосредованный механизм действия биопротекторов, включая пролин.

1.3. Физико-химические свойства пролина и его водных

растворов

Пролин обладает необычными для низкомолекулярных соединений физико-химическими свойствами: среди всех аминокислот имеет самую высокую растворимость в воде [129], оказывает гидротропное действие, благодаря которому повышается растворимость в воде гидрофобных соединений, в том числе, ряда белков [130, 131], выполняет функцию химического шаперона, предотвращая денатурацию белка [132, 133] и способствуя его правильному рефолдингу [24, 25, 134]. Водные растворы пролина также проявляют необычные коллигативные [135] и транспортные свойства [136, 137], например, аномально высокую вязкость [137].

В последние десятилетия были предприняты многочисленные попытки установления молекулярных(ой) причин(ы) необычных свойств пролина и его водных растворов. Однако несмотря на долгую историю исследований, эти причины окончательно не поняты и активно обсуждаются до сих пор (см., напр., [138-141]). В частности, для объяснения свойств пролина были привлечены исследования его гидрофобного / гидрофильного характера. Например, по оценкам величин свободной энергии переноса из воды в органические растворители пролин выступает как сильно гидрофобная молекула [142, 143]. Такой результат предполагает проявление гидрофобной ассоциации пролина и его нахождение внутри белка. В то же время, согласно рентгеноструктурным исследованиям [102, 103], Pro наиболее часто

встречается вне белка в контакте с растворителем, что свидетельствует о гидрофильности данной аминокислоты.

Как было показано выше, для понимания биопротекторного механизма пролина необходимо знание особенностей его гидратации [100, 101], поэтому далее будет обсуждаться имеющиеся по этому вопросу литературные данные. Амфифильная природа пролина не препятствует возможности гидратации его гидрофобной части, однако, как было установлено авторами [144, 145], взаимодействия между пирролидиновым кольцом и молекулами воды очень слабые. В то же время гидрофильный характер гидратации Pro обсуждается во многих работах (см., напр., [145, 146]). Кроме того, данные различных методов исследования (ИК-спектроскопия, ЯМР, визкозиметрия, нейтронография, рассеяние света, моделирование молекулярной динамики) [130, 133, 144, 147-149] указывают на сильное Н-связывание Pro с водой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дмитриева Ольга Андреевна, 2018 год

- -

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Г / НМ

Рисунок 3.3.1. ПКФ gciow(г) для бесконечно разбавленного водного раствора пролина при двух крайних температурах 298 K и 248 K.

Сравнение данных в Таблице 3.3.1 показывает, что расстояния roi,2Hw намного меньше расстояний rouow, то есть молекулы воды направлены водородами к атомам кислорода карбоксильной группе пролина. Интегрирование функций Soi2ow(r) до положения первого минимума дает во всем исследуемом диапазоне температур ~8 и ~7 молекул воды в ближнем окружении атомов О1 и О2 карбоксильной группы соответственно (см. Таблицу 3.3.1).

Согласно полученным данным (Таблица 3.3.1), охлаждение системы приводит лишь к незначительному изменению числа Н-связей между -СОО--группой и молекулами воды. При стандартной температуре группа -СОО- пролина образовывала ~4.12 Н-связей с молекулами воды, а при 248 K ~4.21 Н-связей (Таблица 3.3.1, изменения в числе Н-связей не превышает 2.7%). К сожалению,

невозможно количественно сравнить полученные нами значения noCOO-ow и

noCOO-Hw, а также гидратные числа, обсуждаемые ниже для -NH+2 группы с имеющими литературными данными по низкотемпературному исследованию водных растворов пролина [144] из-за значительной разницы в концентрациях изученных систем.

Таблица 3.3.1 Структурные параметры гидратации пролина в воде при низких температурах (298-248 К)

т/ к 298 288 278 268 258 248

-соо- группа

п 7.97 8.00 8.02 7.94 7.94 7.93

нм) (0.310) (0.310) (0.310) (0.313) (0.313) (0.313)

п пО1Нш 2.22 2.23 2.24 2.25 2.26 2.27

(ГО1Нш / нМ) (0.175) (0.175) (0.175) (0.175) (0.175) (0.175)

п пО2Ош 7.12 7.14 7.17 7.19 7.19 7.17

(ГО2Ош / нм) (0.313) (0.313) (0.313) (0.313) (0.313) (0.315)

п О2Нш 1.90 1.91 1.92 1.93 1.93 1.94

(ГО2Нш / нм) (0.178) (0.178) (0.178) (0.178) (0.178) (0.178)

группа

п 4.49 4.50 4.52 4.51 4.50 4.48

(Г№Ош / нм) (0.298) (0.300) (0.300) (0.300) (0.300) (0.300)

п Н8Ош 0.91 0.91 0.91 0.91 0.91 0.91

(ГН8Ош / нм) (0.175) (0.175) (0.175) (0.175) (0.175) (0.175)

п пН9Ош 0.83 0.84 0.84 0.84 0.85 0.85

(ГН9Ош / нм) (0.173) (0.173) (0.173) (0.173) (0.173) (0.173)

Над плоскостью пирролидинового кольца (ЦФР)

пруг 0.55 0.55 0.55 0.56 0.57 0.57

( Груг / нм) (0.340) (0.340) (0.340) (0.340) (0.340) (0.340)

п ц руг 0.95 0.95 0.95 0.95 0.95 0.95

( Груг / нм) (0.380) (0.380) (0.380) (0.380) (0.380) (0.380)

Под плоскостью пирролидинового кольца (ЦФР)

пруг 0.49 0.49 0.49 0.50 0.50 0.50

( Груг / нм) (0.360) (0.360) (0.360) (0.360) (0.360) (0.360)

п руг 1.01 1.01 1.01 1.01 1.01 1.01

( Груг / нм) (0.370) (0.370) (0.370) (0.370) (0.370) (0.370)

Полное гидратное число пролина,

п 25.4 25.6 25.6 25.7 25.8 25.7

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 О.о 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

г/ нм г/ нм

Рисунок 3.3.2. ПКФ ) (а) и go2w(r) (б) для бесконечно разбавленного

водного раствора пролина при двух крайних температурах 298 и 248 К.

-ЫИ2+-групш. Во всем диапазоне температур 298-248 К ПКФ <§мы™(г), характеризующая Н-связывание иминогруппы пролина с молекулами воды, имеет первый пик на расстоянии 0.380 нм (Рисунок 3.3.3, Таблица 3.3.1). Как было показано в Разделе 3.1.1, такая особенность ПКФ свидетельствует об

отсутствии возмножности водородного связывания азота -ЫИ2+ группы с молекулами воды. Охлаждение системы до 248 К приводит лишь к незначительному увеличению высоты пиков и глубины минимума ПКФ ) и

.§н9о^г) (Рисунок 3.3.3). Соответственно, наблюдается лишь незначительный рост числа Н-связей с 1.74 при 298 К до 1.76 при 248 К (не более, чем на 1.2%) (Таблица 3.3.1). Кроме того, по результатам расчетов количество молекул воды в ближнем окружении иминогруппы составляет ~4.5 молекул воды во всем диапазоне температур. Таким образом, Ш-МБЫ результаты не показали значительных изменений в структурных параметрах гидратации гидрофильных групп пролина. Отметим, что такое поведение пролина необычно и сильно отличается от низкотемпературной гидратации неорганических ионов (см., например [265-267]), для которых гидратация значительно усиливается при охлаждении и переохлаждении [265, 268-270].

2.0 1.5

О)

1.0 0.5

Рисунок 3.3.3. ПКФ г) (а) и Я^Ст) (б) для бесконечно разбавленного водного раствора пролина при двух крайних температурах 298 и 248 К.

Пирролидиновое кольцо. Анализ ЦФР (Рисунок 3.3.4) показал, что охлаждение системы мало влияет на высоту и положения первых пиков Яр^пщ о«(2). Так во всем диапазоне температур среднее число молекул воды выше

и ниже пирролидинового кольца пролина прушщ,_<у* ~1, то есть только по 0.5 молекул воды с каждой стороны кольца. Таким образом, пирролидиновое кольцо слабо гидратировано во всем исследованном температурном диапазоне.

Проведенный выше анализ ПКФ и ЦФР показывает, что охлаждение системы мало влияет на особенности гидратации функциональных групп пролина. Это подтверждают и результаты 3D-RISM-расчетов пространственных функций распределения, из которых следует, что понижение температуры до 248 К практически не влияет на пространственное распределение атомов кислорода и водорода молекул воды в первой гидратной оболочке пролина (как в ближнем окружении гидрофильных групп, так и над / под пирролидиновым кольцом). Поэтому в качестве иллюстрации можно использовать ПФР на Рисунке 3.1.8. Такой результат свидетельствует о стабильности структуры первой гидратной оболочки пролина в условиях пониженных температур. Кроме того, анализ ПСС гидрофильных групп пролина с молекулами воды (Таблица 3.3.2) показывает, что энергия их взаимодействия при понижении температуры изменяется не более, чем на 7%. Это еще одно доказательство стабильности структуры первой гидратной оболочки пролина при понижении температуры.

г / нм

б -I- т I] ~н8" °№ Т= 298 к

Л —— н8"°№ Т = 248 к

- 1 н9~ 0«/> Т= 298 к .

1 н9" °№ 7"= 248 к

| | -

0.0 0.2 0.4 0.6

г/ нм

Spyr ring- Ow Wr « T = 298 К

i -о-Т = 248 К

Wl ,1

1 " v4^ 1 1

-1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0

г / нм

Рисунок 3.3.4. ЦФР ^ 0и( г) бесконечно разбавленного водного раствора пролина при двух крайних температурах 298 К и 248 К.

Таблица 3.3.2. Значения ПСС гидрофильных групп пролина с молекулами воды (ккал/моль).

Температура Io I'o Ih I'h

-COO- группа

298 К -0.77 -0.82 -1.02 -0.90

248 К -0.80 -0.85 -1.08 -0.96

-NH2+ группа

Температура IIo II'o IIh II'h и II''h

298 К -1.19 -0.89 -0.54 -0.40

248 К -1.25 -0.95 -0.58 -0.42

При охлаждении системы полное гидратное число пролина, пш, практически не меняется. А именно, пш увеличивается только на 1.2%, от ~25.4 при Т=298 К до ~25.7 при Т=248 К.

Выводы. Таким образом, результаты Ш- и 3D-RISM расчетов показали, что молекулы пролина остаются сильно гидратированными и при низких температурах. При этом гидратная оболочка пролина остается стабильной во всем изучаемом диапазоне температур.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итоги выполненного исследования

Впервые с использованием

*метода ДРС получены диэлектрические спектры водных и водно-солевых (NaCl) растворов Pro, параметры дипольной релаксации (амплитуды релаксации; времена релаксации, диэлектрические проницаемости) компонентов раствора, ДРС-параметры гидратации (эффективные гидратные числа Pro и его эффективный дипольный момент),

* метода RISM-ИУ определены структурные (функции распределения, межатомные расстояния, гидратные числа) и энергетические (потенциалы средней силы) параметры гидратации Pro в водных и в водно-солевых (NaCl) растворах при стандартных условиях, в водных растворах при пониженных температурах, а также параметры ион-молекулярного связывания (функции распределения, потенциалы средней силы) Pro в водно-солевых растворах NaCl, KCl, MgCl2, CaCl2. На основе полученных данных:

1. установлено, что диэлектрические спектры водных растворов Pro определяются тремя вкладами дебаевской релаксации с временами релаксации ~51-420 пс, ~17-82 пс, ~8.4-14.4 пс (в зависимости от концентрации пролина), свидетельствующими о переориентации соответственно Pro, «медленной» и объемной воды, а спектры тройных систем Pro-H2O-NaCl содержат дополнительный вклад с временем релаксации ~284-213 пс (в зависимости от концентрации соли), обусловленный дебаевской релаксацией образованных в растворе ассоциатов Pro-неорганический ион;

2. установлено, что преобладающее влияние на замедление вращательной подвижности молекул воды в гидратной оболочке Pro как в водных, так и в водно-солевых (NaCl) растворах, оказывают его гидрофильные группы.

3. определено, что при стандартных условиях в бесконечно разбавленном водном растворе эффективный дипольный момент Pro составляет 19 Д, а его полное гидратное число ~25 молекул воды, в основном, находящихся в ближнем окружении гидрофильных групп;

4. показано, что с ростом содержания Pro в растворе в результате его дегидратации происходит уменьшение его полного гидратного числа до ~13 молекул воды и его эффективного дипольного момента до 17.2 Д;

5. обнаружено незначительное влияние добавок соли (NaCl) и понижения температуры (298-248 K) на структурные параметры гидратации Pro: изменение

его гидратных чисел и числа Н-связей, образуемых его группами с молекулами воды, не превышает соответственно 4% и 7%;

6. показано, что в системах Рго-Н20-соль (NaCl, KCl, CaCl2, MgCl2) между гидрофильными группами Pro и неорганическими ионами формируются ассоциаты вида (-C00":Cat+, Cat+=Na+/K+/Mg2+/Ca2+)aq и (-NH2+:CF)aq. Определены пути ион-молекулярного связывания пролина с неорганическими ионами;

7. обнаружено, что стабильность ассоциатов (-NH2+:Cl_)aq приблизительно одинакова во всех системах Рго-Н20-соль и не зависит от концентрации соли, в то время как стабильность ассоциатов (-C00_:Cat+)aq зависит и от концентрации соли, и от природы ионов. Показано, что стабильность ассоциатов (-C00_:Cat+)aq уменьшается в ряду Mg2+>Ca2+>Na+>K+;

8. установлено, что в тройной системе Pro-H20-NaCl образуется ассоциат (Pro±:Na+ I Cl-:H20) по типу гидраторазделенной ионной пары.

Рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы

Дальнейшие исследования будут направлены на изучение водных и водно-солевых растворов других аминокислот и их производных, обладающих протекторной функцией, что позволит обобщить данные по особенностям гидратации и ассоциации биопротекторов и установить роль этих процессов в защитном механизме их действия.

Список цитируемой литературы

1. Bye, J. W. Analysis of the Hydration Water around Bovine Serum Albumin Using Terahertz Coherent Synchrotron Radiation / J. W. Bye, S. Meliga, D. Ferachou, G. Cinque, J. A. Zeitler, R. J. Falconer. // J. Phys. Chem. A. - 2014. - Vol. 118 - N 1. - P. 83-88.

2. Comez, L. More Is Different: Experimental Results on the Effect of Biomolecules on the Dynamics of Hydration Water / L. Comez, L. Lupi, A. Morresi, M. Paolantoni, P. Sassi, D. Fioretto. // J. Phys. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 4 - N 7. - P. 1188-1192.

3. Falconer, R. J. Terahertz Spectroscopic Analysis of Peptides and Proteins / R. J. Falconer, A. G. Markelz. // J. Infrared Millim. Terahertz Waves. - 2012. - Vol. 33 - N 10.-P. 973-988.

4. Ebbinghaus, S. An extended dynamical hydration shell around proteins / S. Ebbinghaus, S. J. Kim, M. Heyden, X. Yu, U. Heugen, M. Gruebele, D. M. Leitner, M. Havenith. // PNAS. - 2007. - Vol. 104 - N 52. - P. 20749-20752.

5. Yancey, P. H. Organic osmolytes as compatible, metabolic and counteracting cytoprotectants in high osmolality and other stresses / P. H. Yancey. // J. Exp. Biol. -2005. - Vol. 208 - N 15. - P. 2819-2830.

6. Sun, H. 1-Proline and ectoine stabilize proteins from denaturation / H. Sun, H. Wolfes, B. Glasmacher, H. N. // Cryobiology. - 2011. - Vol. 3 - N 63. - P. 335.

7. Vina, J. Biochemical adaptation: Mechanism and process in physiological evolution / J. Vina. // Biochem Mol Biol Educ. - 2002. - Vol. 30 - N 3. - P. 215-216.

8. Pace, C. N.The Stability of Globular Protein / C. N. Pace, J. Hermans. // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. - 1975. - Vol. 3 - N 1. - P. 1-43.

9. Oobatake, M. Hydration and heat stability effects on protein unfolding // Computer Aided Innovation of New Materials II / Doyama M. - Oxford: Elsevier, 1993. - P. 1307-1310.

10. Yancey, P. Living with water stress: evolution of osmolyte systems / P. Yancey, M. Clark, S. Hand, R. Bowlus, G. Somero. // Science. - 1982. - Vol. 217 - N 4566. - P. 1214-1222.

11. Xie, D. Molecular basis of cooperativity in protein folding. V. Thermodynamic and structural conditions for the stabilization of compact denatured states / D. Xie, E. Freire. // Proteins. - 1994. - Vol. 19 - N4. - P. 291-301.

12. Privalov, P. L. Contribution of Hydration to Protein Folding Thermodynamics: II. The Entropy and Gibbs Energy of Hydration / P. L. Privalov, G. I. Makhatadze. // J. Mol. Biol. - 1993. - Vol. 232 - N 2. - P. 660-679.

13. Bolen, D. W. The osmophobic effect: natural selection of a thermodynamic force in protein folding 11 Edited by D. Draper / D. W. Bolen, I. V. Baskakov. // J. Mol. Biol. -2001,- Vol. 310-N5.-P. 955-963.

14. Baldwin, R. L. Is protein folding hierarchic? I. Local structure and peptide folding / R. L. Baldwin, G. D. Rose. // Trends Biochem. Sci. - 1999. - Vol. 24 - N 1. - P. 26-33.

15. Burg, M. B. Molecular basis of osmotic regulation / M. B. Burg. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 1995. - Vol. 268 - N 6. - P. F983-F996.

16. Bai, C. A mouse model to test the in vivo efficacy of chemical chaperones / C. Bai, J. Biwersi, A. S. Verkman, M. A. Matthay. // J Pharmacol Toxicol Methods. - 1998. -Vol. 40 - N 1. - P. 39-45.

17. Mello, C. C. Measuring the stability of partly folded proteins using TMAO / C. C. Mello, D. Barrick. // Protein Sci. - 2003. - Vol. 12 - N 7. - P. 1522-1529.

18. Hoffmann, E. K. Physiology of Cell Volume Regulation in Vertebrates / E. K. Hoffmann, I. H. Lambert, S. F. Pedersen. // Physiol. Rev. - 2009. - Vol. 89 - N 1. - P. 193-277.

19. Murphy, K. P. Thermodynamics of Structural Stability and Cooperative Folding Behavior in Proteins / K. P. Murphy, E. Freire // Adv. Protein Chem. - 1992. - Vol 43. -P. 313-361.

20. Schellman, J. A. Protein Stability in Mixed Solvents: A Balance of Contact Interaction and Excluded Volume / J. A. Schellman. // Biophys. J. - 2003. - Vol. 85 - N l.-P. 108-125.

21. Baskakov, I. Trimethylamine-N-Oxide Counteracts Urea Effects on Rabbit Muscle Lactate Dehydrogenase Function: A Test of the Counteraction Hypothesis / I. Baskakov, A. Wang, D. W. Bolen. // Biophys. J. - 1998. - Vol. 74 - N 5. - P. 2666-2673.

22. Kumar, R. Role of naturally occurring osmolytes in protein folding and stability / R. Kumar. // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2009. - Vol. 491 - N 1. - P. 1-6.

23. Diamant, S. Chemical chaperones regulate molecular chaperones in vitro and in cells under combined salt and heat stresses / S. Diamant, N. Eliahu, D. Rosenthal, P. Goloubinoff. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276 - N 43. - P. 39586-39591.

24. Chattopadhyay, M. K. The chemical chaperone proline relieves the thermosensitivity of a dnaK deletion mutant at 42 C / M. K. Chattopadhyay, R. Kern, M.-Y. Mistou, A. M. Dandekar, S. L. Uratsu, G. Richarme. // J. Bacteriol. - 2004. -Vol. 186 - N 23. - P. 8149-8152.

25. Kim, S.-H. Role of osmolytes as chemical chaperones during the refolding of aminoacylase / S.-H. Kim, Y.-B. Yan, H.-M. Zhou. // Biochem. Cell Biol. - 2006. -Vol. 84-N l.-P. 30-38.

26. Taneja, S. Increased thermal stability of proteins in the presence of amino acids / S. Taneja, F. Ahmad. // Biochem. J. - 1994. - Vol. 303 - N 1. - P. 147-153.

27. Anjum, F. Compatibility of osmolytes with Gibbs energy of stabilization of proteins / F. Anjum, V. Rishi, F. Ahmad. // BBA. - Protein Structure and Molecular Enzymology. - 2000. - Vol. 1476 - N 1. - P. 75-84.

28. Haque, I. Testing polyols' compatibility with Gibbs energy of stabilization of proteins under conditions in which they behave as compatible osmolytes / I. Haque, R. Singh, F. Ahmad, A. A. Moosavi-Movahedi. // FEBS Letters. - 2005. - Vol. 579 - N 18.-P. 3891-3898.

29. Haque, I. Effect of polyol osmolytes on AGD, the Gibbs energy of stabilisation of proteins at different pH values / I. Haque, R. Singh, A. A. Moosavi-Movahedi, F. Ahmad. // Biophys. Chem. - 2005. - Vol. 117 - N 1. - P. 1-12.

30. Haque, I. Stability of proteins in the presence of polyols estimated from their guanidinium chloride-induced transition curves at different pH values and 25 °C / I Haque, A. Islam, R. Singh, A. A. Moosavi-Movahedi, F. Ahmad. // Biophys. Chem. -2006. - Vol. 119 - N 3. - P. 224-233.

31. Poddar, N. K. Effect of monomeric and oligomeric sugar osmolytes on AGD, the Gibbs energy of stabilization of the protein at different pH values: Is the sum effect of monosaccharide individually additive in a mixture? / N. K. Poddar, Z. A. Ansari, R. K. B. Singh, A. A. Moosavi-Movahedi, F. Ahmad. // Biophys. Chem. - 2008. - Vol. 138 -N3.-P. 120-129.

32. Jamal, S. Relationship between functional activity and protein stability in the presence of all classes of stabilizing osmolytes / S. Jamal, N. K. Poddar, L. R. Singh, T. A. Dar, V. Rishi, F. Ahmad. // FEBS J. - 2009. - Vol. 276 - N 20. - P. 6024-6032.

33. Xie, G. F. Temperature dependence of the preferential interactions of ribonuclease a in aqueous co-solvent systems: Thermodynamic analysis / G. F. Xie, S. N. Timasheff. // Protein Sei. - 1997. - Vol. 6 - N 1. - P. 222-232.

34. Kaushik, J. K. Thermal Stability of Proteins in Aqueous Polyol Solutions: Role of the Surface Tension of Water in the Stabilizing Effect of Polyols / J. K. Kaushik, R. Bhat. //J. Phys. Chem. B. - 1998. - Vol. 102 - N 36. - P. 7058-7066.

35. Santoro, M. M. A test of the linear extrapolation of unfolding free energy changes over an extended denaturant concentration range / M. M. Santoro, D. W. Bolen. // Biochemistry. - 1992. - Vol. 31 - N 20. - P. 4901-4907.

36. Foord, R. L. Effect of Osmolytes on the Exchange Rates of Backbone Amide Protons in Proteins / R. L. Foord, R. J. Leatherbarrow. // Biochemistry. - 1998. - Vol. 37 - N 9. - P. 2969-2978.

37. Kim, Y.-S.Effects of sucrose on conformational equilibria and fluctuations within the native-state ensemble of proteins / Y.-S. Kim, L. S. Jones, A. Dong, B. S. Kendrick, B. S. Chang, M. C. Manning, T. W. Randolph, J. F. Carpenter. // Protein Sci. - 2009. -Vol. 12-N6.-P. 1252-1261.

38. Myers, J. S. Glycerol as an agent eliciting small conformational changes in alcohol dehydrogenase / J. S. Myers, W. Jakoby. // J. Biol. Chem. - 1975. - Vol. 250 - N 10. -P. 3785-3789.

39. Wang, A. Effect of proline on lactate dehydrogenase activity: testing the generality and scope of the compatibility paradigm / A. Wang, D. Bolen. // Biophys. J. - 1996. -Vol. 71-N4.-P. 2117.

40. Hay at, S. Role of proline under changing environments: a review / S. Hay at, Q. Hayat, M. N. Alyemeni, A. S. Wani, J. Pichtel, A. Ahmad. // Plant Signal Behav. -2012. - Vol. 7 - N 11. - P. 1456-1466.

41. Matysik, J. Molecular mechanisms of quenching of reactive oxygen species by proline under stress in plants / J. Matysik, Alia, B. Bhalu, P. Mohanty. // Current Sci. -2002. - Vol. 82 - N 5. - P. 525-532.

42. Delauney, A. J. Proline biosynthesis and osmoregulation in plants / A. J. Delauney, D. P. S. Verma. // Plant J. - 1993. - Vol. 4 - N 2. - P. 215-223.

43. Фонин, А. Фолдинг и стабильность белка в присутствии осмолитов / А. Фонин, В. Уверский, И. Кузнецова, К. Туроверов. // Биофизика. - 2016. - Т. 61 -№ 2. - С. 222-230.

44. Чеботарева, Н. Биохимические эффекты молекулярных краудингов / Н. Чеботарева, Б. Курганов, Н. Ливанова. // Биохимия. - 2004. - Т. 69 - № 11. - С. 1522-1536.

45. Burg, М. В. Urea and methylamines have similar effects on aldose reductase activity / M. B. Burg, E. M. Peters. // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 273 - N 6. - P. F1048-F1053.

46. Lin, T.-Y. Why do some organisms use a urea-methylamine mixture as osmolyte? Thermodynamic compensation of urea and trimethylamine N-oxide interactions with protein / T.-Y. Lin, S. N. Timasheff. // Biochemistry. - 1994. - Vol. 33 - N 42. - P. 12695-12701.

47. Qu, Y. Hydrogen Exchange Kinetics of RNase A and the Urea:TMAO Paradigm / Y. Qu, D. W. Bolen. // Biochemistry. - 2003. - Vol. 42 - N 19. - P. 5837-5849.

48. Singh, R. Counteracting osmolyte trimethylamine N-oxide destabilizes proteins at pH below its pKa measurements of thermodynamic parameters of proteins in the presence and absence of trimethylamine N-oxide / R. Singh, I. Haque, F. Ahmad. // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280 - N 12. - P. 11035-11042.

49. Baskakov, I. Time-Dependent Effects of Trimethylamine-N-Oxide/Urea on Lactate Dehydrogenase Activity: An Unexplored Dimension of the Adaptation Paradigm / I. Baskakov, D. W. Bolen. // Biophys J. - 1998. - Vol. 74 - N 5. - P. 2658-2665.

50. Baskakov, I. Forcing thermodynamically unfolded proteins to fold / I. Baskakov, D. W. Bolen. // Journal of Biological Chemistry. - 1998. - Vol. 273 - N 9. - P. 4831-4834.

51. Liu, Y. The Peptide Backbone Plays a Dominant Role in Protein Stabilization by Naturally Occurring Osmolytes / Y. Liu, D. W. Bolen. // Biochemistry. - 1995. - Vol. 34-N39.-P. 12884-12891.

52. Mashino, T. Effects of urea and trimethylamine-N-oxide on enzyme activity and stability / T. Mashino, I. Fridovich. // Arch. Biochem. Biophys. - 1987. - Vol. 258 - N 2. - P. 356-360.

53. Meng, F.-G. Role of proline, glycerol, and heparin as protein folding aids during refolding of rabbit muscle creatine kinase / F.-G. Meng, Y.-D. Park, H.-M. Zhou. // The Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2001. - Vol. 33 - N 7. - P. 701-709.

54. Santoro, M. M. Increased thermal stability of proteins in the presence of naturally occurring osmolytes / M. M. Santoro, Y. Liu, S. M. A. Khan, L. X. Hou, D. W. Bolen. // Biochemistry. - 1992. - Vol. 31 - N 23. - P. 5278-5283.

55. Yancey, P. H. Methylamine osmoregulatory solutes of elasmobranch fishes counteract urea inhibition of enzymes / P. H. Yancey, G. N. Somero. // J. Exp. Zool. -1980. - Vol. 212 - N 2. - P. 205-213.

56. Zou, Q. The Molecular Mechanism of Stabilization of Proteins by TMAO and Its Ability to Counteract the Effects of Urea / Q. Zou, B. J. Bennion, V. Daggett, K. P. Murphy.//J. Am. Chem. So. - 2002. - Vol. 124-N7.-P. 1192-1202.

57. Timasheff, S. N. The control of protein stability and association by weak interactions with water: how do solvents affect these processes? / S. N. Timasheff. // Annu. Rev. Biophys. - 1993. - Vol. 22 - N 1. - P. 67-97.

58. Timasheff, S. N. In disperse solution, "osmotic stress" is a restricted case of preferential interactions / S. N. Timasheff. // PNAS. - 1998. - Vol. 95 - N 13. - P. 7363-7367.

59. Timasheff, S. N. Protein Hydration, Thermodynamic Binding, and Preferential Hydration / S. N. Timasheff. // Biochemistry. - 2002. - Vol. 41 - N 46. - P. 13473-13482.

60. Timasheff, S. N. Protein-solvent preferential interactions, protein hydration, and the modulation of biochemical reactions by solvent components / S.N. Timasheff. // PNAS. - 2002. - Vol. 99 - N 15. - P. 9721-9726.

61. Singh, L. R. Forty years of research on osmolyte-induced protein folding and stability / L. R. Singh, N. K. Poddar, T. A. Dar, S. Rahman, R. Kumar, F. Ahmad. // JICS.-2011.-Vol.8-N l.-P. 1-23.

62. Timasheff, S. N. Thermodynamic binding and site occupancy in the light of the Schellman exchange concept / S. N. Timasheff. // Biophys. Chem. - 2002. - Vol. 101-102.-P. 99-111.

63. Arakawa, T. The stabilization of proteins by osmolytes / T. Arakawa, S. N. Timasheff. // Biophys J. - 1985. - Vol. 47 - N 3. - P. 411-414.

64. Shek, Y. L. Interactions of Glycine Betaine with Proteins: Insights from Volume and Compressibility Measurements / Y. L. Shek, T. V. Chalikian. // Biochemistry. -2013. - Vol. 52 - N 4. - P. 672-680.

65. Mukaiyama, A. Osmolyte effect on the stability and folding of a hyperthermophilic protein / A. Mukaiyama, Y. Koga, K. Takano, S. Kanaya. // Proteins. - 2007. - Vol. 71 -N l.-P. 110-118.

66. Bolen, D. W. Effects of naturally occurring osmolytes on protein stability and solubility: issues important in protein crystallization / D. W. Bolen. // Methods. - 2004. -Vol. 34-N3.-P. 312-322.

67. Aioanei, D. Single-Molecule-Level Evidence for the Osmophobic Effect / D. Aioanei, S. Lv, I. Tessari, A. Rampioni, L. Bubacco, H. Li, B. Samori, M. Brucale. // Angew. Chem. - 2011. - Vol. 50 - N 19. - P. 4394-4397.

68. Aioanei, D. Observing the osmophobic effect in action at the single molecule level / D. Aioanei, I. Tessari, L. Bubacco, B. Samori, M. Brucale. // Proteins. - 2011. - Vol. 79 -N7.-P. 2214-2223.

69. Weatherly, G. T. Second virial coefficients as a measure of protein-osmolyte interactions / G. T. Weatherly, G. J. Pielak. // Protein Sei. - 2008. - Vol. 10 - N 1. - P. 12-16.

70. Saladino, G. A Simple Mechanism Underlying the Effect of Protecting Osmolytes on Protein Folding / G. Saladino, M. Marenchino, S. Pieraccini, R. Campos-Olivas, M. Sironi, F. L. Gervasio. // J. Chem. Theory Comput. - 2011. - Vol. 7 - N 11. - P. 3846-3852.

71. Despa, F. Molecular Crowding Effects on Protein Stability / F. Despa, D. P. Orgill, R. C. Lee. // Ann. N. Y. Acad. Sei. - 2006. - Vol. 1066 - N 1. - P. 54-66.

72. Ding, T. Terahertz and far infrared Spectroscopy of alanine-rich peptides having variable ellipticity / T. Ding, R. Li, J. A. Zeitler, T. L. Huber, L. F. Gladden, A. P. J. Middelberg, R. J. Falconer. // Opt. Express. - 2010. - Vol. 18 - N 26. - P. 27431-27444.

73. Heuer, B. Osmoregulatory role of proline in water-and salt-stressed plants / B. Heuer. // Handbook of plant and Crop Stress. - 1994. - Vol. 19. - P. 363-481.

74. Chu, T. M. Accumulation of Free Proline at Low Temperatures / T. M. Chu, M. Jusaitis, D. Aspinall, L. G. Paleg. // Physiol. Plant. - 1978. - Vol. 43 - N 3. - P. 254-260.

75. Kuo, C. Effect of high temperature on proline content in tomato floral buds and leaves / C. Kuo, H. Chen, L. Ma. // J. Am. Soc. Hortic. Sci. - 1986.

76. Draper, S. Amino acid changes associated with low temperature treatment of Lolium perenne / S. Draper. // Phytochemistry. - 1972.

77. Naidu, B. P. Amino acid and glycine betaine accumulation in cold-stressed wheat seedlings / B. P. Naidu, L. G. Paleg, D. Aspinall, A. C. Jennings, G. P. Jones. // Phytochemistry. - 1991. - Vol. 30 - N 2. - P. 407-409.

78. Swaaij, A. C. Effect of cold hardening, wilting and exogenously applied proline on leaf proline content and frost tolerance of several genotypes of Solanum / A. C. Swaaij, E. Jacobsen, W. J. Feenstra. // Physiol Plant. - 1985. - Vol. 64 - N 2. - P. 230-236.

79. Alia, P. P. Saradhi. Proline Accumulation Under Heavy Metal Stress / Alia, P. P. Saradhi. // Journal of Plant Physiology. - 1991. - Vol. 138 - N 5. - P. 554-558.

80. Bassi, R. Changes in proline content accompanying the uptake of zinc and copper by Lemna minor / R. Bassi, S. S. Sharma. // Annals of botany. - 1993. - Vol. 72 - N 2. -P. 151-154.

81. Goring, H. Influence of Nutrient Deficiency on Proline Accumulation in the Cytoplasm of Zea mays L. Seedlings / H. Goring, B. H. Thien. // Biochem. Physiol. Pflanz.- 1979.- Vol. 174-N l.-P. 9-16.

82. Vaucheret, H. Inhibition of tobacco nitrite reductase activity by expression of antisense RNA / H. Vaucheret, J. Kronenberger, A. Lepingle, F. Vilaine, J.-P. Boutin, M. Caboche. // Plant J. - 1992. - Vol. 2 - N 4. - P. 559-569.

83. Anbazhagan, M. Proline: An Enigmatic Indicator of Air Pollution Tolerance in Rice Cultivars / M. Anbazhagan, R. Krishnamurthy, K. A. Bhagwat. // J. Plant Physiol. -1988. - Vol. 133 - N 1. - P. 122-123.

84. Godzik, S. Concentration changes of free amino acids in primary bean leaves after continuous and interrupted S02 fumigation and recovery / S. Godzik, H. F. Linskens. // Environ. Pollut. - 1974. - Vol. 7 - N 1. - P. 25-38.

85. Saradhi, P. P. Proline accumulates in plants exposed to UV radiation and protects them against UV-induced peroxidation / P. P. Saradhi, P. P. Alia, S. Arora, K. Prasad. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - Vol. 209 - N 1. - P. 1-5.

86. Koyro, H.-W. Huchzermeyer. The effect of hyper-osmotic salinity on protein pattern and enzyme activities of halophytes / H.-W. Koyro, C. Zôrb, A. Debez, B. Huchzermeyer. // Funct. Plant Biol. - 2013. - Vol. 40 - N 9. - P. 787-804.

87. Кузнецов, В. В. Пролин при стрессе: биологическая роль, метаболизм, регуляция / В. В. Кузнецов, Н. Шевякова. // Физиология растений. - 1999. - Vol. 46-N2.-Р. 321-336.

88. Lokhande, V. H. Prospects of Halophytes in Understanding and Managing Abiotic Stress Tolerance // Environmental Adaptations and Stress Tolerance of Plants in the Era of Climate Change / Ahmad P., Prasad M. N. V. - New York, NY: Springer New York, 2012.-C. 29-56.

89. Slama, I. Combined effects of long-term salinity and soil drying on growth, water relations, nutrient status and proline accumulation of Sesuvium portulacastrum / I. Slama, T. Ghnaya, A. Savouré, С. Abdelly. // С. R. Biol. - 2008. - Vol. 331 - N 6. - P. 442-451.

90. Bogdanova, E. Bioaccumulation of nutrients, lipids, pigments, antioxidants and essential oils in plants of genus Artemisia growing in lake Elton region (South-East of the European part of Russia) / E. Bogdanova, I. Zakhozhiy, G. Tabalenkova, V. Rozentsvet, V. Nesterov, O. Rozentsvet. // Journal of Medicinal Plants. - 2017. - Vol. 5 -N2.-P. 270-275.

91. Szabados, L. Proline: a multifunctional amino acid / L. Szabados, A. Savouré. // Trends Plant Sci. - 2010. - Vol. 15 - N 2. - P. 89-97.

92. Deuschle, K. A nuclear gene encoding mitochondrial Al-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase and its potential role in protection from proline toxicity / K. Deuschle,

D. Funck, H. Hellmann, K. Daschner, S. Binder, W. B. Frommer. I I Plant Journal. -2008. - Vol. 27 - N 4. - P. 345-356.

93. Liang, X. Proline Mechanisms of Stress Survival / X. Liang, L. Zhang, S. K. Natarajan, D. F. Becker. // Antioxid. Redox Signal. - 2013. - Vol. 19 - N 9. - P. 998-1011.

94. Michele, A. Di Modulation of Hydrophobic Effect by Cosolutes / A. Di Michele, M. Freda, G. Onori, M. Paolantoni, A. Santucci, P. Sassi. // J. Phys. Chem. B - 2006. -Vol. 110 - N 42. - P. 21077-21085.

95. Csonka, L. N. Prokaryotic osmoregulation: genetics and physiology / L. N. Csonka, A. D. Hanson. // Annu. Rev. Microbiol. - 1991. - Vol. 45 - N 1. - P. 569-606.

96. Verbruggen, N. Environmental and developmental signals modulate proline homeostasis: evidence for a negative transcriptional regulator / N. Verbruggen, X. J. Hua, M. May, M. Van Montagu. // PNAS. - 1996. - Vol. 93 - N 16. - P. 8787-8791.

97. Rudolph, A. S. Membrane stabilization during freezing: The role of two natural cryoprotectants, trehalose and proline / A. S. Rudolph, J. H. Crowe. // Cryobiology. -1985. - Vol. 22 - N 4. - P. 367-377.

98. Withers, L. A. Proline: A Novel Cryoprotectant for the Freeze Preservation of Cultured Cells of <em>Zea mays</em> L / L. A. Withers, P. J. King. // Plant Physiol. -1979. - Vol. 64 - N 5. - P. 675-678.

99. Samuel, D. Proline is a protein solubilizing solute / D. Samuel, T. K. S. Kumar, G. Jayaraman, P. W. Yang, C. Yu. // IUBMB Life. - 2008. - Vol. 41 - N 2. - P. 235-242.

100. Weng, L. Role of L-Proline in Stabilization of Biological Membranes / L. Weng. // Postdoc J.-2016.-Vol.4-N 11.-P. 18-21.

101. Bozorgmehr, M. R. How Can a Free Amino Acid Stabilize a Protein? Insights from Molecular Dynamics Simulation / M. R. Bozorgmehr, H. Monhemi. // J Solution Chem. - 2015. - Vol. 44 - N 1. - P. 45-53.

102. Wertz, D. H. Influence of Water on Protein Structure. An Analysis of the Preferences of Amino Acid Residues for the Inside or Outside and for Specific

Conformations in a Protein Molecule / D. H. Wertz, H. A. Scheraga. // Macromolecules. - 1978.-Vol. 11-N1.-P. 9-15.

103. Meirovitch, H. Empirical Studies of Hydrophobicity. 1. Effect of Protein Size on the Hydrophobic Behavior of Amino Acids / H. Meirovitch, S. Rackovsky, H. A. Scheraga. // Macromolecules. - 1980. - Vol. 13 - N 6. - P. 1398-1405.

104. Крестов, Г. А. Основные понятия современной химии / Г. А. Крестов, Б. Д. Березин. //. - 1988.

105. Kauzmann, W. Some Factors in the Interpretation of Protein Denaturation 1 IThe preparation of this article has been assisted by a grant from the National Science Foundation / W. Kauzmann // Adv. Protein Chem. - 1959. - Vol.14 - P. 1-63.

106. Волькенштейн, M. Биофизика: Учебное руководство, 2-е изд., перераб. и доп // Book Биофизика: Учебное руководство, 2-е изд., перераб. и доп / Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит, 1988.

107. Тотра, К. Water rotation barriers on protein molecular surfaces / К. Tompa, M. Bokor, T. Verebelyi, P. Tompa. // Chemical Physics. - 2015. - Vol. 448. - P. 15-25.

108. Privalov, P. L. Role of water in the formation of macromolecular structures / P. L. Privalov, C. Crane-Robinson. // Eur. Biophys. J. - 2017. - Vol. 46 - N 3. - P. 203-224.

109. Zhang, Z. Solid-State NMR Shows That Dynamically Different Domains of Membrane Proteins Have Different Hydration Dependence / Z. Zhang, Y. Chen, X. Tang, J. Li, L. Wang, J. Yang. // J. Phys. Chem. B. - 2014. - Vol. 118 - N 32. - P. 9553-9564.

110. Бергельсон, Л. Ультраструктура биологических мембран / Л. Бергельсон. // Журн. Всесоюз. хим. об-за им. Менделеева. - 1975. - Т. 20. - С. 322-334.

111. The hydrophobic effect: formation of micelles and biological membranes 2d ed. / C. Tanford: J. Wiley., 1980.

112. Likhtenshtein, G. Regularities of entropic and energetic properties of enzymatic processes / G. Likhtenshtein. // Biofizika. - 1966. - Vol. 11 - N 1. - P. 24.

113. Волькенштейн, М. В. Физика ферментов. / М. В. Волькенштейн - М. Наука, 1967. - 200 с.

114. Ламри, Р. Термодинамические и кинетические аспекты конформации белков в связи с физиологическими функциями / Р. Ламри, Р. Бплтонен. // Структура и стабильность биологических макромолекул:-М. - 1973. - С. 7-173.

115. Брандтс, Д. Ф. Конформационные переходы белков в воде и в смешанных водных растворителях / Д. Ф. Брандтс. // Структура и стабильность биологических макромолекул.-М.;: Мир. - 1973. - С. 142-169.

116. Qin, Y. Dynamics and mechanism of ultrafast water-protein interactions / Y. Qin, L. Wang, D. Zhong. // PN AS. - 2016. - Vol. 113 - N 30. - P. 8424-8429.

117. Hospital, A. The Multiple Roles of Waters in Protein Solvation / A. Hospital, M. Candotti, J. L. Gelpi, M. Orozco. II J. Phys. Chem. B. - 2017. - Vol. 121 - N 15. - P. 3636-3643.

118. Bizzarri, A. R. Molecular Dynamics of Water at the Protein-Solvent Interface / A. R. Bizzarri, S. Cannistraro. // J. Phys. Chem. B. - 2002. - Vol. 106 - N 26. - P. 66176633.

119. Franks, F. Protein stability: the value of 'old literature' / F. Franks. // Biophys. Chem. - 2002. - Vol. 96 - N 2. - P. 117-127.

120. Chaplin, M. Do we underestimate the importance of water in cell biology? / M. Chaplin. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2006. - Vol. 7 - N 11. - P. 861.

121. Zhang, L. Mapping hydration dynamics around a protein surface / L. Zhang, L. Wang, Y.-T. Kao, W. Qiu, Y. Yang, O. Okobiah, D. Zhong. // PNAS. - 2007. - Vol. Ю4 -N47. -P. 18461-18466.

122. Maruyama, Y. Does water drive protein folding? / Y. Maruyama, Y. Harano. // Chem. Phys. Lett. - 2013. - Vol. 581. - P. 85-90.

123. Gavrilov, Y. On the coupling between the dynamics of protein and water / Y. Gavrilov, J. D. Leuchter, Y. Levy. // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2017. - Vol. 19 - N 12.-P. 8243-8257.

124. Wang, A. A Naturally Occurring Protective System in Urea-Rich Cells: Mechanism of Osmolyte Protection of Proteins against Urea Denaturation / A. Wang, D. W. Bolen. // Biochemistry. - 1997. - Vol. 36 - N 30. - P. 9101-9108.

125. Qu, Y. Osmolyte-driven contraction of a random coil protein / Y. Qu, C. L. Bolen, D. W. Bolen. // PN AS. - 1998. - Vol. 95 - N 16. - P. 9268-9273.

126. Hall, D. R. Stabilizing effect of sucrose against irreversible denaturation of rabbit muscle lactate dehydrogenase / D. R. Hall, M. P. Jacobsen, D. J. Winzor. // Biophys. Chem. - 1995. - Vol. 57 - N 1. - P. 47-54.

127. Wills, P. R. Interpretation of thermodynamic non-ideality in sedimentation equilibrium experiments on proteins / P. R. Wills, D. R. Hall, D. J. Winzor. // Biophys. Chem. - 2000. - Vol. 84 - N 3. - P. 217-225.

128. Qu, Y. Efficacy of macro molecular crowding in forcing proteins to fold / Y. Qu, D. W. Bolen. // Biophysical Chemistry. - 2002. - Vol. 101-102. - P. 155-165.

129. Cornwell, D. G. Chemistry of the amino acids, 3 volumes (Greenstein, Jesse P.; Winitz, Milton) / D. G. Cornwell. // J. Chem. Educ. - 1962. - Vol. 39 - N 4. - P. A217.

130. Rudolph, A. S. A calorimetric and infrared spectroscopic study of the stabilizing solute proline / A. S. Rudolph, J. H. Crowe. // Biophys. J. - 1986. - Vol. 50 - N 3. - P. 423-430.

131. Schobert, B. Evidence for a protein stabilizing mechanism in plant cells under water stress / B. Schobert. // Biophysics of Water. F. Franks, editor. John Wiley & Sons, NY. - 1982.-P. 309-312.

132. Kumat, T. K. S. The role of proline in the prevention of aggregation during protein folding in vitro / T. K. S. Kumat, D. Samuel, G. Jayaraman, T. Srimathi, C. Yu. // IUBMB Life. - 2008. - Vol. 46 - N 3. - P. 509-517.

133. Schobert, B. Unusual solution properties of proline and its interaction with proteins / B. Schobert, H. Tschesche. // BBA. - 1978. - Vol. 541 - N 2. - P. 270-277.

134. Diamant, S. Size-dependent disaggregation of stable protein aggregates by the DnaK chaperone machinery / S. Diamant, A. P. Ben-Zvi, B. Bukau, P. A. Goloubinoff. //J. Biol. Chem.-2000.

135. Ono, T. The scales as a releaser of the copulation attempt in Lepidoptera / T. Ono. // Naturwissenschaften. - 1977. - Vol. 64 - N 7. - P. 386-387.

136. Schobert, B. A Near-Infrared Spectroscopic Investigation of Water in Solutions with Proline, Glycinebetaine, Glycerol and Albumin / B. Schobert. // Z. Naturforsch. C Bio. Sei. - 1979. - Vol. 34 - N 9-10. - P. 699-703.

137. Chilson, O. P. Perturbation of folding and reassociation of lactate dehydrogenase by proline and trimethylamine oxide / O. P. Chilson, A. E. Chilson. // FEBS J. - 2003. -Vol. 270 - N 24. - P. 4823-4834.

138. Munns, R. Mechanisms of Salinity Tolerance / R. Munns, M. Tester. // Annu. Rev. Plant Biol. - 2008. - Vol. 59 - N 1. - P. 651-681.

139. Attn, P. Influence of osmolytes and dénaturants on the structure and enzyme activity of a-chymotrypsin / P. Attn, P. Venkatesu, M.-J. Lee. // J. Phys. Chem. B. -2010. - Vol. 114 - N 3. - P. 1471-1478.

140. Gagneul, D. A Reassessment of the Function of the So-Called Compatible Solutes in the Halophytic Plumbaginaceae <em>Limonium latifolium</em> / D. Gagneul, A. Aïnouche, C. Duhazé, R. Lugan, F. R. Larher, A. Bouchereau. // Plant Physiol. - 2007. -Vol. 144 - N 3. - P. 1598-1611.

141. Larher, F. R. A reassessment of the prevalent organic solutes constitutively accumulated and potentially involved in osmotic adjustment in pear leaves / F. R. Larher, R. Lugan, D. Gagneul, S. Guyot, C. Monnier, Y. Lespinasse, A. Bouchereau. // EEB. - 2009. - Vol. 66 - N 2. - P. 230-241.

142. Nozaki, Y. The solubility of amino acids and two glycine peptides in aqueous ethanol and dioxane solutions establishment of a hydrophobicity scale / Y. Nozaki, C. Tanford. // Journal of Biological Chemistry. - 1971. - Vol. 246 - N 7. - P. 2211-2217.

143. Jones, D. D. Amino acid properties and side-chain orientation in proteins: A cross correlation approach / D. D. Jones. // J. Theor. Biol. - 1975. - Vol. 50 - N 1. - P. 167-183.

144. McLain, S. E. Structure and Hydration of 1-Proline in Aqueous Solutions / S. E. McLain, A. K. Soper, A. E. Terry, A. Watts. // J. Phys. Chem. B. - 2007. - Vol. Ill — N 17. - P. 4568-4580.

145. Civera, M. Unusual properties of aqueous solutions of 1-proline: A molecular dynamics study / M. Civera, M. Sironi, S. L. Fornili. // Chem. Phys. Lett. - 2005. - Vol. 415-N4.-P. 274-278.

146. Gibbs, P. The anomalous hydrophilic character of proline / P. Gibbs, A. Radzicka, R. Wolfenden. // J. Am. Chem. Soc. - 1991. - Vol. 113-N 12. - P. 4714-4715.

147. Troitzsch, R. Z. Structure of Aqueous Proline via Parallel Tempering Molecular Dynamics and Neutron Diffraction / R. Z. Troitzsch, G. J. Martyna, S. E. McLain, A. K. Soper, J. Crain. // J. Phys. Chem. B. - 2007. - Vol. 111 - N 28. - P. 8210-8222.

148. Troitzsch, R. Z. Molecular Mechanisms of Cryoprotection in Aqueous Proline: Light Scattering and Molecular Dynamics Simulations / R. Z. Troitzsch, H. Vass, W. J. Hossack, G. J. Martyna, J. Crain. // J. Phys. Chem. B. - 2008. - Vol. 112 - N 14. - P. 4290-4297.

149. Troitzsch, R. Z. A simplified model of local structure in aqueous proline amino acid revealed by first-principles molecular dynamics simulations / R. Z. Troitzsch, P. R. Tulip, J. Crain, G. J. Martyna. // Biophysical J. - 2008. - Vol. 95 - N 11. - P. 5014-5020.

150. Yu, D. Proline induced disruption of the structure and dynamics of water / D. Yu, M. Hennig, R. A. Mole, J. C. Li, C. Wheeler, T. Strassle, G. J. Kearley. // Phys. Chem Chem. Phys. - 2013. - Vol. 15 - N 47. - P. 20555-20564.

151. Panuszko, A. Hydration of amino acids: FTIR spectra and molecular dynamics studies / A. Panuszko, B. Adamczak, J. Czub, E. Gojlo, J. Stangret. // Ammo Acids. -2015. - Vol. 47 - N 11. - P. 2265-2278.

152. Levy, E. Dielectric spectra broadening as a signature for dipole-matrix interaction. IV. Water in amino acids solutions / E. Levy, S. Cerveny, I. Ermolina, A. Puzenko, Y. Feldman.// The Journal of Chemical Physics. -2014. -Vol. 140-N 13.-P. 135104.

153. Rodríguez-Arteche, I. Dielectric spectroscopy in the GHz region on fully hydrated

r

zwitterionic ammo acids / I. Rodriguez-Arteche, S. Cerveny, A. Alegría, J. Colmenero. // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2012. - Vol. 14 - N 32. - P. 11352-11362.

154. de Molina, P. M. Investigation of the dynamics of aqueous proline solutions using neutron scattering and molecular dynamics simulations / P. M. de Molina, F. Alvarez, B. Frick, A. Wildes, A. Arbe, J. Colmenero. // Physical Chemistry Chemical Physics. -2017. - Vol. 19 - N 40. - P. 27739-27754.

155. Riyazuddeen. Intermolecular/interionic interactions in 1-isoleucine-, 1-proline-, and 1-glutamine-aqueous electrolyte systems / Riyazuddeen, R. Basharat. // J. Chem. Thermod. - 2006. - Vol. 38 - N 12. - P. 1684-1695.

156. Rasmussen, P. H. Aqueous solutions of proline and NaCl studied by differential scanning calorimetry at subzero temperatures / P. H. Rasmussen, B. Jorgensen, J. Nielsen. // Thermochimica Acta. - 1997. - Vol. 303 - N 1. - P. 23-30.

157. Riyazuddeen. Effect of NaCl and NaN03 on the Partial Molar Volumes and Partial Molar Isentropic Compressibilities of Some Amino Acids at Several Different Temperatures (298.15-328.15) K / Riyazuddeen, S. Afrin. // J. Solution Chem. - 2012. - Vol.41 -N 7.-P. 1144-1155.

158. Ogawa, T. The volume, adiabatic compressibility, and viscosity of amino acids in aqueous alkali-chloride solutions / T. Ogawa, K. Mizutani, M. Yasuda. // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1984. - Vol. 57 - N 8. - P. 2064-2068.

159. Bray, E. Biochemistry and molecular biology of plants / E. Bray, J. Bailey-Serres, E. Weretilnyk. // Plant Physiol. - 2000. - P. 1158-1203.

160. Vrbka, L. Quantification and rationalization of the higher affinity of sodium over potassium to protein surfaces / L. Vrbka, J. Vondrásek, B. Jagoda-Cwiklik, R. Vácha, P. Jungwirth. // PNAS. - 2006. - Vol. 103 - N 42. - P. 15440-15444.

161. Jagoda-Cwiklik, B. Ion Pairing as a Possible Clue for Discriminating between Sodium and Potassium in Biological and Other Complex Environments / B. Jagoda-Cwiklik, R. Vácha, M. Lund, M. Srebro, P. Jungwirth. // J. Phys. Chem. B. - 2007. -Vol. Ill-N51.-P. 14077-14079.

162. Fedotova, M. V. Ion-binding of glycine zwitterion with inorganic ions in biologically relevant aqueous electrolyte solutions / M. V. Fedotova, S. E. Kruchinin. // Bioph. Chem. - 2014. - Vol. 190-191. - P. 25-31.

163. Федотова, M. Структурные параметры гидратации цвиттер-иона аланина по данным метода интегральных уравнений в приближении RISM / М. Федотова, О. Дмитриева. // Изв. Акад. Наук. Серия химическая. - 2013. -№ 9. - С. 1974-1974.

164. Fedotova, М. V. Hydration of para-aminobenzoic acid (PABA) and its anion—The view from statistical mechanics / M. V. Fedotova, S. E. Kruchinin. // J. Mol. Liq. -2013.-Vol. 186.-P. 90-97.

165. Eiberweiser, A. Hydration and Ion Binding of the Osmolyte Ectoine / A. Eiberweiser, A. Nazet, S. E. Kruchinin, M. V. Fedotova, R. Buchner. // J. Phys. Chem. В.-2015.-Vol. 119-N49.-P. 15203-15211.

166. Fedotova, M. V. Hydration and ion-binding of glycine betaine: How they may be involved into protection of proteins under abiotic stresses / M. V. Fedotova, S. E. Kruchinin. // J. Mol. Liq.- 2017. - Vol. 244. - P. 489-498.

167. Rajendrakumar, C. S. V. Proline-Protein Interactions: Protection of Structural and Functional Integrity of M4 Lactate Dehydrogenase / C. S. V. Rajendrakumar, В. V. B. Reddy, A. R. Reddy. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - Vol. 201 - N 2. -P. 957-963.

168. Fundamentals of cryobiology. / A. I. Zhmakin: Springer, 2008.

169. Levy-Sakin, M. The influence of chemical chaperones on enzymatic activity under thermal and chemical stresses: common features and variation among diverse chemical families / M. Levy-Sakin, O. Berger, N. Feibish, N. Sharon, L. Schnaider, G. Shmul, Y. Amir, L. Buzhansky, E. Gazit. // PloS one. - 2014. - Vol. 9 - N 2. - P. e88541.

170. Hollenberg, J. L. Hydration numbers by near-infrared spectrophotometry. 1. Amino acids / J. L. Hollenberg, J. B. Ifft. // J. Phys. Chem. - 1982. - Vol. 86 - N 11. -P. 1938-1941.

171. Theory of electric polarization. / C. J. F. Bottcher, О. C. van Belle, P. Bordewijk, A. Rip: Elsevier Science Ltd, 1978.

172. Barthe, J. Permittivity of Liquids, High Frequency // Encylopedia of Physical Science and Technology / Szalewicz K. - Orlando: Academic Press, 2002. - P. 697-706.

173. Buchner, R. La [Fe (CN) 6] ion pairing in aqueous solution. A dielectric relaxation study / R. Buchner, J. Barthel, B. Gill. // Phys. Chem. Chem. Phys. - 1999. - Vol. 1 - N l.-P. 105-109.

174. Schonhals, A. Broadband Dielectric Measurement Techniques (10-6 Hz to 1012 Hz) // Broadband Dielectric SpectroscopySpringer, 2003. - P. 35-57.

175. Havriliak, S. A complex plane analysis of a-dispersions in some polymer systems // J. Polym. Sci. C: Polymer Symposia. - T. 14 -Wiley Online Library, 1966. - P. 99-117.

176. Davidson, D. W. Dielectric relaxation in glycerol, propylene glycol, and n-propanol / D. W. Davidson, R. H. Cole. // J. Phys. Chem. - 1951. - Vol. 19 - N 12. -P. 1484-1490.

177. Cole, K. S. Dispersion and absorption in dielectrics I. Alternating current characteristics / K. S. Cole, R. H. Cole. // J. Chem. Phys. - 1941. - Vol. 9 - N 4. - P. 341-351.

178. Cole, K. S. Dispersion and absorption in dielectrics II. Direct current characteristics / K. S. Cole, R. H. Cole. // J. Phys. Chem. - 1942. - Vol. 10 - N 2. - P. 98-105.

179. Debye, P. Polar Molecules, Chemical Catalog Company, Inc / P. Debye. // New York, NY. - 1929.

180. Брандт, А. А. Исследование диэлектриков на сверхвысоких частотах. / А. А. Брандт - М.: Физматгиз, 1963 - 404 с.

181. Nazet, A. Dynamic and Ion-Association of Ethylammonium Nitrate and Ethanolammnium Nitrate in Polar Solvents: master's thesis / Nazet Andreas. - R., 2013. - 161 p.

182. Note, A. A. Agilent Basics of Measuring the Dielectric Properties of Materials / A. A. Note. // Agilent Literature Number. - 2006.

183. Blackham, D. V. An improved technique for permittivity measurements using a coaxial probe / D. V. Blackham, R. D. Pollard. // IEEE Trans Instrum Meas. - 1997. -Vol. 46-N5.-P. 1093-1099.

184. Савин, А. Определение погрешности измерений импеданса электронных компонентов с помощью векторного анализатора цепей / А. Савин, В. Губа, О. Быкова. // Метрология. - 2014. -№ 10. - С. 20-29.

185. Levine, Н. Theory of the circular diffraction antenna / H. Levine, С. H. Papas. // J. Appl. Phys.- 1951.-Vol. 22 - N 1. - P. 29-43.

186. Misra, D. K. A quasi-static analysis of open-ended coaxial lines (short paper) / D. K. Misra. // IEEE Trans. Microw. Theory Tech. - 1987. - Vol. 35 - N 10. - P. 925-928.

187. Schrödle, S. Effects of Nonionic Surfactant C12E5 on the Cooperative Dynamics of Water / S. Schrödle, G. Hefter, W. Kunz, R. Büchner. // Langmuir. - 2006. - Vol. 22 -N3.-P. 924-932.

188. Eiberweiser, A. Hydration and Ion Pairing of Aqueous Phosphate Solutions as Observed by Dielectric Spectroscopy: PhD thesis / Eiberweiser Andreas. - R., 2013. -153 p.

189. Barthel, J. A Computer-controlled System of Transmission Lines for the Determination of the Complex Permittivity of Lossy Liquids between 8.5 and 90 GHz / J. Barthel, K. Bachhuber, R. Buchner, H. Hetzenauer, M. Kleebauer. // Berichte der Bunsengesellschaft für physikalische Chemie. - 1991. - Vol. 95 - N 8. - P. 853-859.

190. Systat Software GmbH. http://www.systat.de/TC2D Produktseite.html.

191. Pehl, E. Mikrowellentechnik, Band 1: Wellenleitungen und Leitungsbausteine / E. Pehl. // Heidelberg: H thig. - 1988.

192. Igor Pro. http://www.wavemetriсs.com/produсts/igorpro/igorpro.htm.

193. Bevington, P. R. Data Reduction and Error Analysis for the Physical Sciences McGraw Hill Book Co / P. R. Bevington. // New York. - 1969.

194. Cavell, E. Dielectric relaxation in non aqueous solutions. Part 2.—Solutions of tri (n-butyl) ammonium picrate and iodide in polar solvents / E. Cavell, P. Knight, M. Sheikh. // J. Chem. Soc. Faraday Trans. - 1971. - Vol. 67. - P. 2225-2233.

195. Alder, B. Decay of the velocity autocorrelation function / B. Alder, T. Wainwright. // Phys. Rev. A. - 1970. - Vol. 1 - N 1. - P. 18.

196. Hubbard, J. Dielectric dispersion and dielectric friction in electrolyte solutions. I / J. Hubbard, L. Onsager. // J. Chem. Phys. - 1977. - Vol. 67 - N 11. - P. 4850-4857.

197. Hubbard, J. B. Dielectric dispersion and dielectric friction in electrolyte solutions. II / J. B. Hubbard. //J. Chem. Phys. - 1978. - Vol. 68 - N 4. - P. 1649-1664.

198. Hubbard, J. B. Molecular theory of solvated ion dynamics. III. The kinetic dielectric decrement / J. B. Hubbard, P. Colonomos, P. G. Wolynes. //J. Chem. Phys. -1979. - Vol. 71 - N 6. - P. 2652-2661.

199. Sega, M. Kinetic dielectric decrement revisited: phenomenology of finite ion concentrations / M. Sega, S. Kantorovich, A. Arnold. // Phys. Chem. Chem. Phys. -2015. - Vol. 17 - N 1. - P. 130-133.

200. Buchner, R. Dielectric spectroscopy of ion-pairing and hydration in aqueous tetra-n-alkylammonium halide solutions / R. Buchner, C. Holzl, J. Stauber, J. Barthel. // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2002. - Vol. 4 - N 11. - P. 2169-2179.

201. Eiberweiser, A. Ion hydration and association in aqueous potassium phosphate solutions / A. Eiberweiser, A. Nazet, G. Hefter, R. Buchner. // J. Chem. Phys. B. -2015. - Vol. 119 - N 16. - P. 5270-5281.

202. Buchner, R. What can be learnt from dielectric relaxation spectroscopy about ion solvation and association? / R. Buchner. // Pure Appl. Chem. - 2008. - Vol. 80 - N 6. -P. 1239-1252.

203. Buchner, R. Interactions and dynamics in electrolyte solutions by dielectric spectroscopy / R. Buchner, G. Hefter. // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2009. - Vol. 11 -N 40. - P. 8984-8999.

204. Laage, D. Reorientation and allied dynamics in water and aqueous solutions / D. Laage, G. Stirnemann, F. Sterpone, R. Rey, J. T. Hynes. // Annu. Rev. Phys. Chem. -2011.-Vol. 62.-P. 395-416.

205. Barthel, J. Calibration of conductance cells at various temperatures / J. Barthel, F. Feuerlein, R. Neueder, R. Wächter. // J. Sol. Chem. - 1980. - Vol. 9 - N 3. - P. 209-219.

206. Placzek, A. Dielectric Relaxation Study of the Ion Solvation and Association of NaCF3S03, Mg (CF3S03) 2, and Ba (C104) 2 in N, N-Dimethylformamide / A. Placzek, G. Hefter, H. M. Rahman, R. Büchner. // J. Chem. Phys. B. - 2011. - Vol. 115 -N 10.-P. 2234-2242.

207. Theory of Molecular Fluids: Volume 2: Applications. / C. G. Gray, К. E. Gubbins, C. G. Joslin: Oxford University Press, 2011.

208. Статистическая теория жидкостей. / И. 3. Фишер: Физматгиз, 1961.

209. Равновесная и неравновесная статическая механика: Пер. с англ. / Р. Балеску, Д. Н. Зубарев, Ю. Л. Климонтович - Москва: Мир, 1978.

210. Hansen, J. P. Theory of Simple Liquids / J.P. Hansen, I.R. McDonald - 3d ed. -New York: Academic Press, 2006. - 417 p.

211. Крокстон, К. Физика жидкого состояния / К. Крокстон - Москва: Мир, 1978. - 400 с.

212. Федотова, М. В. Метод интегральных уравнений в равновесной статистической теории жидкостей / М.В. Федотова, М.Ф. Головко // Теоретические и экспериментальные методы химии растворов / под ред. А.Ю. Цивадзе. - Москва: Проспект, 2011. - с. 68-152.

213. Юхновский, И. Р. Статистическая теория классических равновесных систем/ И.Р. Юхновский, М.Ф. Головко - Киев: Наукова думка, 1980. - 372 с.

214. Ornstein, L. S. Accidental deviations of density and opalescence at the critical point of a single substance / L. S. Ornstein. // Proc. Akad. Sei. - 1914. - Vol. 17. - P. 793.

215. Monson, P. Recent progress in the statistical mechanical mechanics of interaction site fluids / P. Monson, G. Morriss. // Adv. Chem. Phys. - 1990. - Vol. 77. - P. 451-550.

216. Chandler, D. Optimized cluster expansions for classical fluids. II. Theory of molecular liquids / D. Chandler, H. C. Andersen. // J. Chem. Phys. - 1972. - Vol. 57 -N5.-P. 1930-1937.

217. Singer, S. J. RISM calculation of the activation barrier for isomerization of solvated cyclohexane / S. J. Singer, R. A. Kuharski, D. Chandler. // J. Chem. Phys. -1986. - Vol. 90 - N 22. - P. 6015-6017.

218. Beglov, D. Numerical solution of the hypernetted chain equation for a solute of arbitrary geometry in three dimensions / D. Beglov, B. Roux. // J. Chem. Phys. - 1995. -Vol. 103 - N 1. - P. 360-364.

219. Beglov, D. Solvation of complex molecules in a polar liquid: an integral equation theory / D. Beglov, B. Roux. // J. Chem. Phys. - 1996. - Vol. 104 - N 21. - P. 8678-8689.

220. Kovalenko, A. Self-consistent description of a metal-water interface by the Kohn-Sham density functional theory and the three-dimensional reference interaction site model / A. Kovalenko, F. Hirata. // J. Chem. Phys.- 1999. - Vol. 110 - N 20. - P. 10095-10112.

221. Kovalenko, A. Three-dimensional density profiles of water in contact with a solute of arbitrary shape: a RISM approach / A. Kovalenko, F. Hirata. // Chem. Phys. Lett. -1998. - Vol. 290 - N 1-3. - P. 237-244.

222. Kovalenko, A. Potentials of mean force of simple ions in ambient aqueous solution. I. Three-dimensional reference interaction site model approach / A. Kovalenko, F. Hirata. // J. Chem. Phys. - 2000. - Vol. 112 - N 23. - P. 10391-10402.

223. Molecular theory of solvation. / F. Hirata: Springer Science & Business Media, 2003.

224. Kovalenko, A. First-principles realization of a van der Waals-Maxwell theory for water / A. Kovalenko, F. Hirata. // Chem. Phys. Lett. - 2001. - Vol. 349 - N 5-6. - P. 496-502.

225. Beglov, D. An integral equation to describe the solvation of polar molecules in liquid water / D. Beglov, B. Roux. // J. Phys. Chem. B. - 1997. - Vol. 101 - N 39. - P. 7821-7826.

226. Case, D. A. AmberTools v.17 / D. A. Case, D. S. Cerutti, T. E. Cheatham, T. A. Darden, R. E. Duke, T. J. Giese, H. Gohlke, A. W. Goetz, D. Greene, N. Homeyer, S. Izadi, A. Kovalenko, T. S. Lee, S. LeGrand, P. Li, C. Lin, J. Liu, T. Luchko, R. Luo, D. Mermelstein, K. M. Merz, G. Monard, H. Nguyen, I. Omelyan, A. Onufriev, F. Pan, R. Qi, D. R. Roe, A. Roitberg, C. Sagui, C. L. Simmerling, W. M. Botello-Smith, J. Swails, R. C. Walker, J. Wang, R. M. Wolf, X. Wu, L. Xiao, D. M. York, P. A. Kollman. - San Francisco: University of California, 2017.

227. Kovalenko, A. Solution of three-dimensional reference interaction site model and hypernetted chain equations for simple point charge water by modified method of direct inversion in iterative subspace / A. Kovalenko, S. Ten-no, F. Hirata. // J. Comput. Chem. - 1999. - Vol. 20 - N 9. - P. 928-936.

228. Lue, L. Liquid-state theory of hydro carbon-water systems: application to methane, ethane, and propane / L. Lue, D. Blankschtein. // J. Phys. Chem. - 1992. - Vol. 96 - N 21.-P. 8582-8594.

229. Bolton, E. PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities / E. Bolton, Y. Wang, P.A. Thiessen, S.H. Bryant // Annu. Rep. Comp. Chem.

- Washington DC.: 2008. - pp. 217-241.

230. Wang, J. Automatic atom type and bond type perception in molecular mechanical calculations / J. Wang, W. Wang, P. A. Kollman, D. A. Case. // J. Mol. Graph. Modell.

- 2006. - Vol. 25 - N 2. - P. 247-260.

231. Jakalian, A. Fast, efficient generation of high-quality atomic charges. AM1-BCC model: II. Parameterization and validation / A. Jakalian, D. B. Jack, C. I. Bayly. // J. Comput. Chem. - 2002. - Vol. 23-N 16.-P. 1623-1641.

232. Jakalian, A. Fast, efficient generation of high-quality atomic charges. AM1-BCC model: I. Method / A. Jakalian, B. L. Bush, D. B. Jack, С. I. Bayly. // J. Comput. Chem.

- 2000. - Vol. 21 - N 2. - P. 132-146.

233. Wang, J. Development and testing of a general amber force field / J. Wang, R. M. Wolf, J. W. Caldwell, P. A. Kollman, D. A. Case. // J. Comput. Chem. - 2004. - Vol. 25-N9.-P. 1157-1174.

234. Svishchev, I. M. Spatial hydration maps and dynamics of naphthalene in ambient and supercritical water /1. M. Svishchev, A. Plugatyr, I. G. Nahtigal. // J. Chem. Phys. -2008.-Vol. 128-N 12.-P. 124514.

235. Plugatyr, A. Spatial hydration structures and dynamics of phenol in sub-and supercritical water / A. Plugatyr, I. Nahtigal, I. M. Svishchev. // J. Chem. Phys. - 2006. -Vol. 124-N2.-P. 024507.

236. Plugatyr, A. The hydration of aniline: Analysis of spatial distribution functions / A. Plugatyr, I. M. Svishchev. // J. Chem. Phys. - 2009. - Vol. 130 - N 11. - P. 114509.

237. Fedotova, M. V. The hydration of aniline and benzoic acid: analysis of radial and spatial distribution functions / M. V. Fedotova, S. E. Kruchinin. // J. Mol. Liq. - 2013. -Vol. 179.-P. 27-33.

238. Dmitneva, O. A. Evidence for cooperative Na+ and CI- binding by strongly hydrated 1-proline / O. A. Dmitrieva, M. V. Fedotova, R. Buchner. // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2017. - Vol. 19 - N 31. - P. 20474-20483.

239. Федотова, M. Структура гидратных оболочек групп -NH2+ и COO- цвиттер-иона L-пролина по данным lD-RISM-метода интегральных уравнений / М. Федотова, О. Дмитриева. // ЖФХ. - 2014. - Т. 88 - № 5. - С. 801-804.

240. Kaatze, U. The dielectric properties of water at microwave frequencies / U. Kaatze, V. Uhlendorf. // Zeitschrift fur Physikalische Chemie. - 1981. - Vol. 126 - N 2. - P. 151-165.

241. Shepherd, J. Dielectric properties of amino acid solutions I. Dielectric dispersion in aqueous e-aminocaproic acid solutions / J. Shepherd, E. Grant. // Proc. R. Soc. Lond. A.

- 1968. - Vol. 307 - N 1490. - P. 335-344.

242. Hunger, J. Complex formation in aqueous trimethylamine-N-oxide (TMAO) solutions / J. Hunger, K.-J. Tielrooij, R. Buchner, M. Bonn, H. J. Bakker. // J. Phys. Chem. B. - 2012. - Vol. 116 - N 16. - P. 4783-4795.

243. Busch, S. Short-range interactions of concentrated proline in aqueous solution / S. Busch, C. D. Lorenz, J. Taylor, L. C. Pardo, S. E. McLain. // J. Phys. Chem. B. - 2014. - Vol. 118 - N 49. - P. 14267-14277.

244. Frisch, M. J. Gaussian 09 / M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalmani, V. Barone, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, X. Li, M. Caricato, A. Marenich, J. Bloino, B. G. Janesko, R. Gomperts, B. Mennucci, H. P. Hratchian, J. V. Ortiz, A. F. Izmaylov, J. L. Sonnenberg, D. Williams-Young, F. Ding, F. Lipparini, F. Egidi, J. Goings, B. Peng, A. Petrone, T. Henderson, D. Ranasinghe, V. G. Zakrzewski, J. Gao, N. Rega, G. Zheng, W. Liang, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, K. Throssell, J. A. Montgomery, Jr., J. E. Peralta, F. Ogliaro, M. Bearpark, J. J. Heyd, E. Brothers, K. N. Kudin, V. N. Staroverov, T. Keith, R. Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, A. Rendell, J. C. Burant, S. S. Iyengar, J. Tomasi, M. Cossi, J. M. Millam, M. Kiene, C. Adamo, R. Cammi, J. W. Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, O. Farkas, J. B. Foresman, F. D. J. - 2016.

245. Foresman, J. B. Solvent effects. 5. Influence of cavity shape, truncation of electrostatics, and electron correlation on ab initio reaction field calculations / J. B. Foresman, T. A. Keith, K. B. Wiberg, J. Snoonian, M. J. Frisch. // J. Phys. Chem. -1996.-Vol. 100-N40.-P. 16098-16104.

246. Hertz, H. Kernmagnetische Relaxationszeitmessungen zur Frage der Hydratation unpolarer Gruppen in wäßriger Lösung / H. Hertz, M. Zeidler. // Berichte der Bunsengesellschaft für physikalische Chemie. - 1964. - Vol. 68 - N 8-9. - P. 821-837.

247. Sterpone, F. Water hydrogen-bond dynamics around amino acids: the key role of hydrophilic hydrogen-bond acceptor groups / F. Sterpone, G. Stirnemann, J. T. Hynes, D. Laage. // J. Phys. Chem. B. - 2010. - Vol. 114 - N 5. - P. 2083-2089.

248. Ghosh, A. A peptide's perspective of water dynamics / A. Ghosh, R. M. Hochstrasser. // Chem. Phys. - 2011. - Vol. 390 - N 1. - P. 1-13.

249. Dunn, W. J. Monte Carlo studies on aqueous solutions of methylamine and acetonitrile: hydration of sp3 and sp nitrogen / W. J. Dunn, P. I. Nagy. // J. Phys. Chem.

- 1990. - Vol. 94 - N 5. - P. 2099-2105.

250. Hesske, H. Hydration behavior of alkyl amines and their corresponding protonated forms. 1. Ammonia and methylamine / H. Hesske, K. Gloe. // J. Phys. Chem. A. - 2007.

- Vol. 111 - N 39. - P. 9848-9853.

251. Eiberweiser, A. Ion-pair or ion-cloud relaxation? On the origin of small-amplitude low-frequency relaxations of weakly associating aqueous electrolytes / A. Eiberweiser, R. Buchner. // J. Mol. Liq. - 2012. - Vol. 176. - P. 52-59.

252. Laage, D. Reorientional dynamics of water molecules in anionic hydration shells / D. Laage, J. T. Hynes. // PNAS. - 2007. - Vol. 104 - N 27. - P. 11167-11172.

253. Brohl, A. Influence of Hofmeister ions on the structure of proline-based peptide models: A combined experimental and molecular modeling study / A. Bro*hl, B. Albrecht, Y. Zhang, E. Maginn, R. Giernoth. // J. Phys. Chem. B. - 2017. - Vol. 121 -N 9. - P. 2062-2072.

254. Fedotova, M. V. Characterization of selective binding of biologically relevant inorganic ions with the proline zwitterion by 3D-RISM theory / M. V. Fedotova, O. A. Dmitrieva. // New J. Chem. - 2015. - Vol. 39 - N 11. - P. 8594-8601.

255. Advanced inorganic chemistry. / F. A. Cotton, G. Wilkinson: Wiley New York, 1988.

256. Aziz, E. F. Cation-specific interactions with carboxylate in amino acid and acetate aqueous solutions: X-ray absorption and ab initio calculations / E. F. Aziz, N. Ottosson, S. Eisebitt, W. Eberhardt, B. Jagoda-Cwiklik, R. Vacha, P. Jungwirth, B. Winter. // J. Phys. Chem. B. - 2008. - Vol. 112 - N 40. - P. 12567-12570.

257. Uejio, J. S. Characterization of selective binding of alkali cations with carboxylate by x-ray absorption spectroscopy of liquid microjets / J. S. Uejio, C. P. Schwartz, A. M.

Duffin, W. S. Drisdell, R. C. Cohen, R. J. Saykally. // PNAS. - 2008. - Vol. 105 - N 19.-P. 6809-6812.

258. Kummer, K. Real-time study of the modification of the peptide bond by atomic calcium / K. Kummer, D. V. Vyalikh, A. Bluber, V. Sivkov, V. V. Maslyuk, T. Bredow, I. Mertig, M. Mertig, S. L. Molodtsov. //J. Phys. Chem. B. 2011. Vol. 115 - N 10. -P. 2401-2407.

259. Li, S. J. Structural details at active site of hen egg white lysozyme with di-and trivalent metal ions / S. J. Li. // Biopolymers. - 2006. - Vol. 81 - N 2. - P. 74-80.

260. Collins, K. D. Charge density-dependent strength of hydration and biological structure / K. D. Collins. // Biophysical journal. - 1997. - Vol. 72 - N 1. - P. 65-76.

261. Collins, K. D. Ions from the Hofmeister series and osmolytes: effects on proteins in solution and in the crystallization process / K. D. Collins. // Methods. - 2004. - Vol, 34 - N 3. - P. 300-311.

262. Collins, K. D. Why continuum electrostatics theories cannot explain biological structure, polyelectrolytes or ionic strength effects in ion-protein interactions / K. D. Collins. // Biophys. Chem. - 2012. - Vol. 167. - P. 43-59.

263. Fedotova, M. V. Proline hydration at low temperatures: its role in the protection of cell from freeze-induced stress / M. V. Fedotova, O. A. Dmitrieva. // Amino acids. -2016. - Vol. 48 - N 7. - P. 1685-1694.

264. Bondi, A. van der Waals volumes and radii / A. Bondi. // J. Phys. Chem. - 1964. -Vol. 68-N3.-P. 441-451.

265. Опарин, P.Особенности структурообразования воды и концентрированных водных растворов галогенидов лития в условиях низких температур по данным метода интегральный уравнений / Р. Опарин, М. Федотова, А. Грибков, В. Тростин. // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. - Vol. 52 - N 7. - Р. 1402-1410.

266. Prevel, В. Structural characterization of an electrolytic aqueous solution, L.iCl-6H20, in the glass, supercooled liquid, and liquid states / B. Prevel, J. Jal, J. Dupuy-Philon, A. Soper.//J. Chem. Phys. - 1995.-Vol. 103-N5.-P. 1886-1896.

267. Yamanaka, К. X-ray diffraction study on aqueous lithium chloride solution in the temperature range 138-373 К / К. Yamanaka, M. Yamagami, T. Takamuku, T. Yamaguchi, H. Wakita. // The Journal of Physical Chemistry. - 1993. - Vol. 97 - N 41. -P. 10835-10839.

268. Опарин, P. Исследование влияния низких температур на структурные параметры концентрированного водного раствора хлорида лития методом интегральных уравнений / Р. Опарин, М. Федотова, В. Тростин. // Изв. АН. Сер. хим. - 1999. - Vol. 48 - N 10. - Р. 1881-1886.

269. Грибков, А. Структурные свойства концентрированных водных растворов бромида лития в экстремальных условиях по данным метода интегральных уравнений / А. Грибков, М. Федотова, В. Тростин. // Журнал общей химии. -2004. - Vol. 74 - N 7. - Р. 1089-1099.

270. Федотова, М. Особенности ионной ассоциации в концентрированных водных растворах LiCl при различных температурах / М. Федотова. // Журнал общей химии. - 2006. - Vol. 76 - N 12. - Р. 1987-1995.