Влияние ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа на сперматогенез тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат медицинских наук Куликов, Андрей Олегович

• Куликов, Андрей Олегович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Куликов, Андрей Олегович

Введение---------------------------------------------------------------------------стр.

Глава I. Обзор литературы------------------------------------------------------------стр.

Глава II. Материалы и методы исследования.стр.

2.1 Общий дизайн исследования.-.стр.

2.2 Экспериментальные методы, использованные в работе------------стр.

2.2.1 Экспериментальная часть работы, выполненная на образцах спермы человека in vitro-------------------------------------------------------стр.

2.2.2 Экспериментальная часть работы, выполненная на белых крысах-самцах -----------------------------------------------------------------------------стр.

2.3 Исследование пациентов с эректильной дисфункцией.стр.

Общая характеристика групп пациентов-----------------------------------стр.

2.4 Методы статистической обработки материала---------------------стр.

Глава III. Результаты исследования-------------------------------------------------стр.

3.1. Результаты экспериментальной работы по изучению влияния ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа на подвижность сперматозоидов in vitro-----------------------------------------------------------------------------стр.

3.2. Результаты экспериментальной части работы, выполненной на белых крысах- самцах. Сравнительная морфологическая оценка сперматогенеза крыс после курсового воздействия ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа---------------------------------------------------стр.

3.3. Результаты клинических наблюдений по влиянию ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа на параметры спермограммы у больных эректильной дисфункцией----------------------------------------------------стр.

3.3.1. Объем спермы-----------------------------------------------------------стр.

3.3.2. Вязкость спермы-------------------------------------------------------стр.

3.3.3. Подвижность сперматозоидов—.стр.

3.3.4. Концентрация сперматозоидов.стр.

3.3.5. Морфология сперматозоидов---------------------------------------стр.

3.3.6. Жизнеспособность сперматозоидов--------------------------------стр.

3.3.7. Сравнительный анализ групп с нормоспермией и идиопатической патоспермией------------.стр.

Глава IV. Обсуждение полученных результатов-------------------------------стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа на сперматогенез»

Лечение мужского бесплодия представляет собой не только серьёзную медицинскую, но и большую социальную проблему. Известны данные об изменениях качества эякулята мужчин с XX по XXI век. Ещё в 1949 году у мужчин нормой считалось 60-300 млн. сперматозоидов в 1 мл эякулята, а уже в 2009 году- всего 12-16 млн. в 1мл эякулята (по данным Всемирной Организации Здравоохранения 2009 г). Быстро прогрессирующее ухудшение качества эякулята в свою очередь играет одну из первых ролей в увеличении количества бесплодных супружеских пар. Существует множество причин, способных привести к снижению качества спермы, это - курение, алкоголь, стрессы, ожирение, малоподвижный сидячий образ жизни, тяжелые металлы, повышенная радиация, химические препараты, плохая экология и т.д. [20]. Мужчину, который не подвергался бы в современном мире хотя бы одному из этих неблагоприятных воздействий, найти практически невозможно. Поднимая вопрос мужской инфертильности, необходимо помнить и о других её причинах. Экономические и социальные факторы изменения качества жизни в Союзе Советских Социалистических Республик, Российской Федерации и странах постсоветского пространства играют важную роль в развитии мужского бесплодия. Отсутствие фундаментальных клинических исследований по вопросам репродукции, а также отсутствие системы диспансеризации и мониторинга мужского населения, не позволяет проводить и улучшать раннюю диагностику мужских заболеваний и в первую очередь мужского бесплодия.

Своевременная диагностика и качественное лечение мужского бесплодия является приоритетной задачей здравоохранения. Бесплодный брак как в нашей стране, так и за рубежом остаётся одной из ключевых медицинских и социальных проблем. По данным Всемирной Организации Здравоохранения частота бесплодного брака составляет 10-15% от общего числа супружеских пар и не имеет тенденции к снижению. По данным ряда авторов, в Европе бесплодны около 10% супружеских пар, в Соединенных Штатах Америки - 815%, в России - 8-17,5% и в настоящее время нет тенденции к снижению [9].

В бесплодном браке обращает на себя внимание тенденция к росту удельного веса именно мужского фактора. За последние 20 лет он изменился с 30% до 50% и продолжает расти. К примеру, в отдельно взятой популяции при исследовании эякулята с 1973 по 1992 годы содержание сперматозоидов в сперме каждый год снижалось на 2,1 % [26]. По данным других авторов, за последние 50 лет было отмечено снижение показателей спермограммы в 3 раза [50]. Многофакторность мужского бесплодия, сложность развития заболевания, функциональная взаимосвязь мужских половых желез с другими системами и органами создают значительные трудности в разработке оптимальных методов коррекции патологического сперматогенеза [19].

Вышеизложенные положения говорят о том, что переоценить значимость и масштабность мужского бесплодия сложно. При применении возможностей современной медицины, таких, как нанотехнологии, клеточные технологии, генная инженерия и экстракорпоральное оплодотворение, открываются огромные перспективы в уменьшении процента бесплодных браков. Методика экстракорпорального оплодотворения существует уже более 30 лет, однако эффективность решения проблемы бесплодного брака и демографического кризиса в целом не увеличилась. Возможно, это связано с ростом количества бесплодных пар.

Не менее важной проблемой не только влияющей на демографические показатели, но и одной из важных составляющих качества жизни мужского населения является эректильная дисфункция (ЭД). По данным современных исследований, стало известно, что препараты первой линии терапии, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5), неоднозначно влияют на сперматогенез, вплоть до развития контрацептивного эффекта [88,25]. В настоящее время периодически появляется информация о присутствии иФДЭ-5 в биологически активных препаратах, которые якобы состоят из исключительно природных компонентов, но по факту содержат иФДЭ-5 и соответственно имеют все побочные эффекты, характерные для данной группы препаратов. Также существенным является тот факт, что препараты данной группы являются безрецептурными и соответственно их применение теоретически может быть бесконтрольным. Таким образом, возникает ряд вопросов: какие иФДЭ-5 и каким образом влияют на сперматогенез и параметры спермограммы.

Проблема бесплодных пар в общем и мужского бесплодия в частности не потеряет своей актуальности ещё длительное время. Лечение бесплодия, как одного из факторов снижения численности населения, является приоритетным направлением в здравоохранении. Выход на рынок новых препаратов для лечения ЭД, с учетом имеющейся информации по отрицательному влиянию иФДЭ-5 на параметры сперматозоидов, требует всестороннего глубокого анализа по возможному влиянию данной группы препаратов как на сперматогенез, так и на параметры сперматозоидов.

Цель исследования Улучшение качества жизни мужчин с ЭД, принимающих иФДЭ-5, на основе проведения профилактики инфертильности.

Задачи исследования

1. Изучить влияние иФДЭ-5 на подвижность сперматозоидов человека в исследовании in vitro.

2. Провести в условиях эксперимента на крысах-самцах сравнительную морфологическую оценку сперматогенеза после ежедневного воздействия иФДЭ-5.

3. Оценить влияние иФДЭ-5 типа (силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил) в курсовом режиме у пациентов с нормальными показателями спермограммы на количество, подвижность, морфологию сперматозоидов и вязкость спермы.

4. Оценить влияние иФДЭ-5 типа (силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил) в курсовом режиме у пациентов с идиопатической патоспермией на количество, подвижность, морфологию сперматозоидов и вязкость спермы.

5. На основе профилактики инфертильности сформулировать прогностические критерии и рекомендации применения различных иФДЭ-5 у мужчин с ЭД, планирующих зачатие ребенка.

Научная новизна работы На основе экспериментальной работы показана взаимосвязь концентрации препарата и его влияния на подвижность сперматозоидов человека. Определен стимулирующий подвижность сперматозоидов эффект на фоне силденафила и уденафила в малых концентрациях и угнетение подвижности сперматозоидов на фоне высоких концентраций всех иФДЭ-5.

Разработана экспериментальная модель по изучению влияния препаратов на сперматогенез крысы.

На основе гистологического исследования ткани яичек крыс сделаны предположения о причинах ухудшения параметров спермограммы у людей после курса приема иФДЭ-5 в максимальных дозах на курсовой основе. Вероятно, причинами патоспермии могут быть дегенеративные изменения сперматогенного эпителия и его гипотрофия.

На основании статистического анализа клинического материала показано наличие влияния препаратов группы иФДЭ-5 на параметры спермограммы.

Практическая значимость Значимость рассматриваемой проблемы мужского бесплодия требует пристального внимания к ней врача - уролога любого звена. Учитывая многообразие иФДЭ-5 и их неоднозначное влияние на сперматогенез, а также множество схем их назначения, существует необходимость сделать оценку влияния данных препаратов на показатели спермы. Данные, полученные нами, предоставят практическому врачу объективную информацию и помогут правильно составить схему применения иФДЭ-5, не угнетая при этом сперматогенез у мужчин, планирующих зачатие ребенка, что, в свою очередь, повысит показатели фертильности, которая является одной из составляющих качества жизни данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Силденафил и уденафил в малых концентрациях оказывают стимулирующее влияние на подвижность сперматозоидов в эксперименте in vitro. Данный факт указывает на необходимость дальнейшего изучения в ходе выполнения клинических и экспериментальных работ.

2. Все иФДЭ-5 в больших дозах угнетают подвижность сперматозоидов в эксперименте in vitro.

3. Разработанная экспериментальная модель с выполнением орхэктомии у крыс является удобной для изучения новых препаратов на предмет их возможного влияния на сперматогенез у человека.

4. Препараты иФДЭ-5 оказывают только негативное влияние на параметры спермограммы у мужчин после курса приема данных препаратов в максимальных терапевтических дозах с кратностью 1 раз в сутки в течение трёх месяцев.

Заключение диссертации по теме «Урология», Куликов, Андрей Олегович

160 Выводы

1. Уденафил и силденафил в условиях in vitro стимулируют подвижность сперматозоидов человека. В больших дозах происходит угнетение подвижности сперматозоидов на фоне приема всех иФДЭ-5.

2. Силденафил и тадалафил не оказывали какого-либо влияния на морфологическую картину ткани яичек крыс. Варденафил приводил к гипотрофии сперматогенного эпителия. На фоне приема уденафила у крыс на фоне гипотрофических процессов сперматогенного эпителия происходили дегенератвные изменения сперматогенных клеток.

3. При приеме препаратов иФДЭ-5 (силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил) в режиме ежедневного трёхмесячного приема у пациентов с нормальными показателями спермограммы выявлено отрицательное влияние на подвижность сперматозоидов. Снижение количества сперматозоидов с нормальной морфологией зарегистрировано только при приеме уденафила. Снижение количества жизнеспособных сперматозоидов и снижение концентрации сперматозоидов произошли только на фоне приема варденафила. Полученные зависимости параметров спермограммы обратно пропорциональны возрасту пациентов.

4. Результаты ежедневного приема иФДЭ-5 у пациентов с идиопатической патоспермией не отличались значительно от результатов, полученных у пациентов с нормоспермией. Стимулирующего эффекта у пациентов с идиопатической патоспермией в результате приема иФДЭ-5 не получено.

5. Наиболее оптимальным режимом приема иФДЭ-5 у пациентов, планирующих зачатие ребенка, будет отказ от высоких доз препаратов и прием таких препаратов как силденафил и тадалафил в малых терапевтических дозах.

Практические рекомендации

1. В период предполагаемого зачатия ребенка пациентам не рекомендован ежедневный прием всех иФДЭ-5 (в особенности варденафила и уденафила) в максимальных терапевтических дозах.

2. В период предполагаемого зачатия ребенка могут быть рекомендованы к ежедневному приему силденафил и тадалафил в минимальных терапевтических дозах с учетом эффективности лечения ЭД при обязательном мониторировании параметров спермы не реже одного раза в 3 месяца.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Куликов, Андрей Олегович, 2013 год

1. Айвазян С.А. Прикладная статистика. Исследование зависимостей. М.: Финансы и статистика, 1985. 488 с.

2. Аполихин О.И., Абдуллин И.И. Доказательный подход к написанию статьи обзорного характера на примере лечения эректильной дисфункции //Урология. 2005. №5. С. 31-35.

3. Астраханцев А.Ф., Соловьев A.A., Способ диагностики гипосперматогенеза и атрофии сперматогенных клеток яичка. Российское агентство по патентам и товарным знакам, № RU 2199117, С2, 7G01N33/48, 20.02.2003, бюл. №5.

4. Божедомов В.А., Лоран О.Б., Сухих Г.Т., Этиология и патогенез мужского аутоиммунного бесплодия. Часть II. //Андрология и генитальная хирургия. 2001. № 1. С. 78-87.

5. Ковалевский К. JT. Лабораторное животноводство: Практическое руководство по разведению, содержанию и применению лабораторных животных. М.: Изд-во АМН СССР, 1951. 310 с.

6. Ковалев В.А. Современные методы диагностики и лечения эректильной дисфункции: Дисс. д-ра мед. наук. М., 2001. 540 с.

7. Коновалов O.E. Бесплодие как медико-демографическая проблема: Автореф.дис. . канд.мед.наук. М., 1990. 16 с.

8. Коновалов O.E. Современные тенденции распространенности бесплодных браков в зарубежных странах //Здравоохранение Российской Федерации. 1986. №7. С. 42-47.

9. Кулаков В.И., Овсянникова Т.А. Проблемы и перспективы лечения бесплодия в браке //Акушерство и гинекология. 1997. № 3. С. 5-8.

10. Кулаков В. П., Леонов Б.В., Кузмичев JI. Н. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. М.: МИА, 2005. 592 с.

11. Курило Л.Ф., Гришина Е.М., Роль структурных хромосомных аномалий в развитии патозооспермии у мужчин с бесплодием //Андрология и генитальная хирургия. 2006. № 4. С. 36-40.

12. Лакин Г.Ф. Биометрия: учебное пособие для вузов. М.: Высшая школа, 1990.352 с.

13. Лопаткин H.A. Руководство по урологии в 3 томах. М.: Медицина, 1998. 1280 с.

14. Лоран О.Б., Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю., Сегал A.C., Тополянский A.B. Эректильная дисфункция: причины возникновения, диагностика, лечение. Методические рекомендации. М., 2004.

15. Лысенко А.И., Кирпатовский И. Д. Анализ морфологических классификаций повреждения яичка при мужском бесплодии //Архив патологии. 1991. Т. 53. № 12. С. 63-67.

16. Пшеничникова Т.Я., Сухих Г.Т. Бесплодный брак //Акушерство и гинекология. 1994. № 4. С. 57-60.

17. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М.: МедиаСфера, 2002. 312 с.

18. Сексуальное здоровье кардиопациента: новые представления и реальная помощь /Верткин А.Л., Аринина E.H., Моргунов Л.Ю., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С. //Медицинский совет. 2007. № 1. С. 36-39.

19. Тер-Аванесов Г.В. Андрологические аспекты бесплодного брака: Дис. . д-ра мед.наук. М., 2002. 302 с.

20. Тиктинский O.JL, Михайличенко В.В. Андрология. СПб.: Медиа-пресс, 1999. 431 с.

21. Фармакотерапия эректильной дисфункции /Мазо Е.Б., Дмитриев Д.Г., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. //РМЖ. 2001. Т. 9. № 23. С. 1077-1078.

22. Activation of pdelO and pdell phosphodiesterases /Jäger R., Russwurm С., Schwede F., Genieser H.G., Koesling D., Russwurm M. //J Biol Chem. 2012. Vol. 287. №2. P. 1210-1219.

23. Ali S.T., Rakkah N.I. Neurophysiological role of sildenafil citrate (Viagra) on seminal parameters in diabetic males with and without neuropathy //Pak J Pharm Sei. 2007. Vol. 20. № 1. P. 36-42.

24. Auger J. Evolution of male fertility in the last twenty years //Contracept Fertil Sex. 1997. Vol. 25. №7-8. P. 524-529.

25. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: initial data and clinical key properties /Kedia G.T., Uckert S., Assadi-Pour F., Kuczyk M.A., Albrecht K. //Ther Adv Urol. 2013. Vol. 5. № 1. P. 35-41.

26. Ayta I.A., McKinlay J.B., Krane R.J. The likely worldwide increase in erectile dysfunction between 1995 and 2025 and some possible policy consequences //BJU Int. 1999. Vol. 84. № 1. P. 50-56.

27. Bauer R.J., Rohde G. A single dose of Vardenafil had no acute effect on sperm motility in healthy males. 27th Annual Meeting of the American Society of Andrology. J Androl. 2002. Vol. 23. № 1. P.26.

28. Baxendale R.W., Fraser L.R. Mammalian sperm phosphodiesterases and their involvement in receptor-mediated cell signaling important for capacitation //Mol Reprod Dev. 2005. Vol. 71. № 4. P. 495-508.

29. Baxendale R.W., Smith E.J., Stanley M. Selectivity ofsildenafil citrate and other phosphodiesterases type 5 inhibitors against phosphodiesterases types 711 //J Clin Pharmacol. 2001. Vol. 41. P. 1015.

30. Benet A.E., Melman A. The epidemiology of erectile dysfunction //Urol Clin North Am. 1995. Vol. 22. № 4. P. 699-709.

31. Bingham J., Sudarsanam S., Srinivasan S. Profiling human phosphodiesterase genes and splice isoforms //Biochem Biophys Res Commun. 2006. Vol. 350. № l.P. 25-32.

32. Bischoff E. Potency, selectivity, and consequences of nonselectivity of PDE inhibition //Int J Impot Res. 2004. Vol. 16. № 1. P. SI 1-14.

33. Braunstein G.D. Endocrine causes of impotence. Optimistic outlook for restoration of potency //Postgrad Med. 1983. Vol. 74. № 4. P. 207-217.

34. Chu N.V., Edelman S.V. Erectile dysfunction and diabetes // Curr Diab Rep. 2002. Vol. 2. № l.P. 60-66.

35. Cialis® (Tadalafil) label insert, 2011: Australia.

36. Comparative selectivity: profiles of tadalafil, sildenafil and vardenafil using an in vitro phosphodiesterase activity assay /Saenz de Tejada I., Frutos J.A., Gaudo M., Florio V. //Int J Impot Res. 2002. Vol. 14. № 4. P. 20-32.

37. Effects of ejaculatory frequency and season on variations in semen quality / Carlsen E., Petersen J.H., Andersson A.M., Skakkebaek N.E. //Fertil Steril. 2004. Vol. 82. № 2. P. 358-366.

38. Effects of sildenafil (Viagra) administration on seminal parameters and post-ejaculatory refractory time in normal males /Aversa A., Mazzilli F., Rossi T.,

39. Delfino M., Isidori A.M., Fabbri A. //Hum Reprod. 2000. Vol. 15. № 1. P. 131134.

40. Effects of cotinine on sperm motility, membrane function, and fertilizing capacity in vitro /Sofikitis N., Takenaka M., Kanakas N., Papadopoulos H., Yamamoto Y., Drakakis P., Miyagawa I. //Urol Res. 2000. Vol. 28. № 6. P. 370-375.

41. Effects of vardenafil in sperm parameters and semen biochemistry in 32nd annual meeting of American Society of Andrology /Grammeniatis E., Kanakas N., Tsounapi P., Baltogiannis D., Miyagawa i., Sofikitis N. //J Androl. 2007. Vol. 28. P. 60.

42. El-Sakka A.I. Penile axial rigidity and Doppler ultrasonography parameters in patients with erectile dysfunction: association with type 2 diabetes //Urology. 2003. Vol. 62. № 3. P. 525-531.

43. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the 'Cologne Male Survey' /Braun M., Wassmer G., Klotz T., Reifenrath B., Mathers M., Engelmann U. //Int J Impot Res. 2000. Vol. 12. № 6. P. 305-311.

44. Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts male aging study /Feldman H.A., Johannes C.B., Derby C.A.,

45. Kleinman K.P., Mohr B.A., Araujo A.B., McKinlay J.B. //Prev Med. 2000. Vol. 30. № 4. P. 328-338.

46. Evidence of deteriorating semen quality in the United Kingdom: birth cohort study in 577 men in Scotland over 11 years /irvine S., Cawood E., Richardson D., MacDonald E., Aitken J. //BMJ. 1996. Vol. 312. № 7029 P. 467-471.

47. Experimental approach to reflex erection in rats: modeling and functional neuroanatomy of the involved nerve pathways /Giuliano F., Rampin O., Bernabe J., Jardin A., Benoit G. //Prog Urol. 1996. Vol. 6. № 1. P. 81-86.

48. Expression of PDE11A in normal and malignant human tissues /D'Andrea M.R., Qiu Y., Haynes-Johnson D., Bhattacharjee S., Kraft P., Lundeen S. //J Histochem Cytochem. 2005. Vol. 53. № 7. P. 895-903.

49. Fisch H., Ikeguchi E.F., Goluboff E.T. Worldwide variations in sperm counts //Urology. 1996. Vol. 48. № 6. P. 909-911.

50. Fisch J.D., Behr B., Conti M. Enhancement of motility and acrosome reaction in human spermatozoa: differential activation by type-specific phosphodiesterase inhibitors //Hum Reprod. 1998. Vol. 13. № 5. P. 1248-1254.

51. First messenger regulation of mammalian sperm function via adenylyl cyclase/cAMP /Fraser L.R., Adeoya-Osiguwa S., Baxendale R.W., Mededovic S., Osiguwa O.O. //J Reprod Dev. 2005. Vol. 51. № 1. P. 37-46.

52. Francis S.H., Turko I.V., Corbin J.D. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: relating structure and function //Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 2001. Vol. 65. P. 1-52.

53. Francis S. H. Phosphodiesterase 11 (PDE11): is it a player in human testicular function? //International Journal oflmpotence Research. 2005. Vol. 17. № 5. P. 467-468.

54. Hatzimouratidis K., Hatzichristou D.G. Looking to the future for erectile dysfunction therapies //Drugs. Vol. 68. № 2. P. 231-250.

55. Identification of rat cyclic nucleotide phosphodiesterase 11A (PDE11A): comparison of rat and human PDE11A splicing variants /Yuasa K., Ohgaru T., Asahina M., Omori K. //Eur J Biochem. 2001. Vol. 268. № 16. P. 4440-4448.

56. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study /Feldman H.A., Goldstein I., Hatzichristou D.G., Krane R.J., McKinlay J.B. //J Urol. 1994. Vol. 151. № 1. P. 54-61.

57. Isolation and characterization of two novel phosphodiesterase PDE11A variants showing unique structure and tissue-specific expression /Yuasa K.,

58. Kotera J., Fujishige K., Michibata H., Sasaki T., Omori K. //J Biol Chem. 2000. Vol. 275. № 40. P. 31469-31479.

59. Kaiser F.E. Erectile dysfunction in the aging man //Med Clin North Am. 1999. Vol. 83. №5. P. 1267-1278.

60. Kalisnik M. Stereology in human morphology //Acta stereol. 1992. Vol. 11. № 1. P. 35-39.

61. Khalaf M.A., Abbas M.F., El-Fakahany H.M. Effects of chronic tadalafil use on the testes and sperm parameters of old albino rats //Andrologia. 2012. Vol. 44. № l.P. 370-375.

62. Pharmacological management of erectile dysfunction /Montorsi F., Guazzoni G., Rigatti P., Pozza G. //BJU Int. 2003. Vol. 91. № 5. P. 446-454.

63. Kim I.G., Kim D.Y. Anterior ischemic optic neuropathy associated with udenafil //Korean J Ophthalmol. 2012. Vol. 26. № 3. P. 235-238.

64. Male Reproductive Dysfunction: Pathophysiology and Treatment /Fouad R. K., Ronald S. S., Jon L.P. Informa healthcar USA: 2007. 553 p.

65. Laumann E.O., Paik A., Rosen R.C. The epidemiology of erectile dysfunction: results from the National Health and Social Life Survey // Int J Impot Res. 1999. Vol. 11. № l.P. S60-64.

66. Lefievre L., De Lamirande E., Gagnon C. The cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor, sildenafil, stimulates human sperm motility and capacitation but not acrosome reaction //J Androl. 2000. Vol. 21. № 6. P. 929937.

67. Loughney K., Taylor J., Florio V.A. 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 11 A: localization in human tissues /Ant J Impôt Res. 2005. Vol. 17. № 4. P. 320-325.

68. Luciani J.M., Guichaoua M.R. L' incidense des anomalies chromosomigues de structure sur la spermatogenese chez 1' homme //Reprod., nutr. dev. 1990. Vol. 30. № l.P. 95-103.

69. McKinlay J.B. The worldwide prevalence and epidemiology of erectile dysfunction /Ant J Impôt Res. 2000. Vol. 12. № 1 4. P. S6-S11.

70. McMahon C.G. Correlation of penile duplex ultrasonography, PBI, DICC and angiography in the diagnosis of impotence /Ant J Impôt Res. 1998. Vol. 10. № 3.P. 153-158.

71. Modifiable risk factors and erectile dysfunction: can lifestyle changes modify risk? /Derby C.A., Mohr B.A., Goldstein I., Feldman H.A., Johannes C.B., McKinlay J.B. //Urology. 2000. Vol. 56. № 2. P. 302-306.

72. Moncada Iribarren I., Saenz de Tejada I. Pharmacological treatment of erectile dysfunction //Curr Opin Urol. 1999. Vol. 9. № 6. P. 547-551.

73. Morgentaler A. Male impotence //Lancet. 1999. Vol. 354. № 9191. P. 17131718.

74. Mostafa T. In vitro sildenafil citrate use as a sperm motility stimulant //Fertil Steril. 2007. Vol. 88. № 4. P. 994-996.

75. NIH releases consensus statement on impotence //Am Fam Physician. 1993. Vol.48. № l.P. 147-150.

76. Pharmacotherapy for erectile dysfunction /Eardley T., Donatucci C., Corbin J., El-Meliegy A., Hatzimouratidis K., McVary K., Munarriz R., Lee S.W. //J Sex Med. 2010. Vol. 7. № 1. P. 524-540.

77. Phosphodiesterase 11 (PDE11) regulation of spermatozoa physiology /Wayman C., Phillips S., Lunny C., Webb T., Fawcett L., Baxendale R., Burgess G. //Int J Impôt Res. 2005. Vol. 17. № 3. P. 216-223.

78. Purvis K., Muirhead G.J., Harness J.A. The effects of sildenafil on human sperm function in healthy volunteers //Br J Clin Pharmacol. 2002. Vol. 53. № l.P. 53S-60S.

79. Sexual dysfunction associated with the management of prostate cancer /Fitzpatrick J.M., Kirby R.S., Krane R.J., Adolfsson J., Newling D.W., Goldstein I. //Eur Urol. 1998. Vol. 33. № 6. P. 513-522.

80. Sexual dysfunction in treated hypertensive patients. Results of a national survey /Hanon O., Mounier-Vehier C., Fauvel J.P., Marquand A., Jaboureck

81. O., Justin E.P., Kearney-Schwartz A., Girerd X. //Arch Mai Coeur Vaiss. 2002. Vol. 95. № 7-8. P. 673-677.

82. Sildenafil citrate improves sperm motility but causes a premature acrosome reaction in vitro /Glenn D.R., McVicar C.M., McClure N., Lewis S.E. //Fertil Steril. 2007. Vol. 87. № 5. P. 1064-1070.

83. Sikka S.C., Hellstrom W.J. The application of pentoxifylline in the stimulation of sperm motion in men undergoing electroejaculation //J Androl. 1991. Vol. 12. №3. P. 165-170.

84. Skakkeback N.E., Heller C.G. Quantification of human seminiferous epithelium. I. Histological studies in twenty one fertile men with normal chromosome complements //J Reprod. Fert. 1973. Vol. 32. № 3. P. 379-389.

85. Smoking and erectile dysfunction: evidence based analysis /McVary K.T., Carrier S., Wessells H., Subcommittee on Smoking and Erectile Dysfunction Socioeconomic Committee. //J Urol, 2001. Vol. 166. № 5. P. 1624-1632.

86. Sofikitis N.V., Miyagawa I. Endocrinological, biophysical, and biochemical parameters of semen collected via masturbation versus sexual intercourse // J Androl. 1993. Vol. 14. № 5. P. 366-373.

87. Sofikitis N., Miyagawa I. Secretory dysfunction of the male accessory genital glands due to prostatic infections and fertility: a selected review of literature //Jpn J Fertil Steril. 1991. Vol. 36. P. 690-699.

88. Spector K.R., Boyle M. The prevalence and perceived aetiology of male sexual problems in a non-clinical sample //Br J Med Psychol. 1986. Vol. 59 (Pt. 4). P. 351-358.

89. Specific expression of soluble adenylyl cyclase in male germ cells /Sinclair M.L., Wang X.Y., Mattia M., Conti M., Buck J., Wolgemuth D.J., Levin L.R. //Mol Reprod Dev. 2000. Vol. 56. № 1. P. 6-11.

90. Spermiogenesis deficiency and germ-cell apoptosis in CREM-mutant mice /Nantel F., Monaco L., Foulkes N.S., Masquilier D., LeMeur M., Henriksen K., Dierich A., Parvinen M., Sassone-Corsi P. //Nature. 1996. Vol. 380. № 6570. P. 159-162.

91. Stolk E.A., Busschbach J.J. Are patients and the general public like-minded about the effect of erectile dysfunction on quality of life? //Urology. 2003. Vol. 61. №4. P. 810-815.

92. Stress, sexual dysfunctions, and male infertility /Lenzi A., Lombardo F., Salacone P., Gandini L., Jannini E.A. //J Endocrinol Invest. 2003. Vol. 26. № 3. P. 72-76.

93. Tadalafil has no detrimental effect on human spermatogenesis or reproductive hormones /Hellstrom W.J., Overstreet J.W., Yu A., Saikali K., Shen W., Beasley C.M., Watkins V.S. //J Urol. 2003. Vol. 170. № 3. P. 887-891.

94. Tadalafil has no effect on testes in rodents /Sausen P.J., Reams R.Y., Morford L.L., Dietsch G.N. //Int J Impot Res. 2002. Vol. 14. № 4. P. 82

95. Testis volumes, semen quality, and hormonal patterns in adolescents with and without a varicocele /Haans L.C., Laven J.S., Mali W.P., te Velde E.R., Wensing C.J. //Fertil Steril. 1991. Vol. 56. № 4. P. 731-736.

96. The effect of sildenafil on human sperm motion and function from normal and infertile men /Burger M., Sikka S.C., Bivalacqua T.J., Lamb D.J., Hellstrom W.J. //Int J Impot Res. 2000. Vol. 12. № 4. P. 229-234.

97. Thomas A. Miller. Diagnostic Evaluation of Erectile Dysfunction //Am Fam Physician. 2000. Vol. 61. № 1. P. 95-104.

98. Treatment of sexual dysfunctions secondary to male infertility with sildenafil citrate /Jannini E.A., Lombardo F., Salacone P., Gandini L., Lenzi A. //Fértil Steril. 2004. Vol. 81. № 3. P. 705-707.

99. Type 5 phosphodiesterase regulation of human sperm motility /Cuadra D.L., Chan P.J., Patton W.C., Stewart S.C., King A. //Am J Obstet Gynecol. 2000. Vol. 182. №5. P. 1013-1015.

100. Vardenafil provides reliable efficacy over time in men with erectile dysfunction /Montorsi F., Hellstrom W.J., Valiquette L., Bastuba M., Collins

101. O., Taylor T., Thibonnier M., Homering M., Eardley I. //Urology. 2004. Vol. 64. №6. P. 1187-1195. 113. Vezzosi D., Bertherat J. Phosphodiesterases in endocrine physiology and disease //Eur J Endocrinol. 2011. Vol. 165. №2. P. 177-188.