Влияние ингибиторов PCSK9 на выживаемость и качество жизни пациентов экстремального сердечно-сосудистого риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Хоанг Ван Бак

• Хоанг Ван Бак
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Хоанг Ван Бак

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Стратификация сердечно-сосудистого риска

1.2 Проблема достижения целевых значений липопротеинов низкой плотности в клинической практике

1.3 Гиполипидемическая терапия: достижения и подходы в клинической практике от прошлого по настоящее время

1.3.1 Достатиновая эра гиполипидемической терапии

1.3.2 Статиновая эра гиполипидемической терапии

1.3.3 Эра комбинированной гиполипидемической терапии с применением

инновационных липидснижающих препаратов PCSK9-таргетной терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2 ИСХОДНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

2.4 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.4.1 Клинические методы исследования

2.4.2 Лабораторные и инструментальные методы исследования

2.4.3 Методика анкетирования качества жизни

2.4.4 Методика анкетирования приверженности к лечению

2.4.5 Методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ И ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ДИНАМИКЕ

3.1 Анализ исходной базовой терапии пациентов исследования

3.2 Анализ исходной гиполипидемической терапии и липидограммы пациентов исследования

3.3 Анализ динамики липидограммы основной группы

3.4 Анализ динамики липидограммы контрольной группы

3.5 Анализ динамики индекса массы тела, фракции выброса левого желудочка и

нелипидных лабораторных показателей

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ИНГИБИТОРОВ PCSK9 НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ И ЧАСТОТУ ПОВТОРНЫХ НЕФАТАЛЬНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ У ПАЦИЕНТОВ ЭКСТРЕМАЛЬНОГО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА

4.1 Анализ кумулятивной выживаемости пациентов исследования

4.2 Анализ кумулятивной частоты повторных нефатальных сердечно-сосудистых событий

4.3 Анализ предикторов смерти

4.4 Анализ предикторов развития повторных нефатальных сердечно-сосудистых

событий

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ PCSK9 НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К ЛЕЧЕНИЮ УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1 Оценка динамики качества жизни пациентов исследования

5.1.1 Динамика качества жизни пациентов основной группы

5.1.2 Динамика качества жизни пациентов контрольной группы

5.2 Оценка динамики приверженности к лечению у участников исследования

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 - Опросник HeartQoL

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 - Опросник SF-36

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 - Опросник КОП-25

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ингибиторов PCSK9 на выживаемость и качество жизни пациентов экстремального сердечно-сосудистого риска»

Актуальность темы исследования

В настоящее время как во всем мире, так и в Российской Федерации (РФ) сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующее место среди неинфекционных патологий по уровню летальности [151, 171, 175]. Более того, РФ входит в число стран с очень высоким уровнем смертности от ССЗ [171].

По данным Росстата за 2023 г. смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы составляет 545,66 на 100 тыс. населения. В структуре смертности от ССЗ основным компонентом является группа заболеваний атеросклеротического генеза

[14].

Дислипидемия давно известна как основная причина атеросклероза, являющегося крайне важным патогенетическим звеном атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) [6, 90]. Установлено, что снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на каждые 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) приводит к уменьшению заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистой патологией (примерно на 22-23%) [70]. По данным литературы, в РФ дислипидемия встречается чаще и характеризуется более высоким уровнем атерогенных фракций липидов, по сравнению с другими европейскими странами [6, 11, 12]. Поэтому вопрос оптимизации терапевтических подходов, включая гиполипидемическую терапию (ГЛТ), является актуальным для пациентов с ССЗ.

Среди всех гиполипидемических препаратов в реальной клинической практике наиболее часто используются препараты группы статинов [12, 22]. Этот факт обусловлен большей доказательной базой эффективности статинов у пациентов высоких градаций сердечно-сосудистого риска (ССР), их доступностью и возможностью получения по программам льготного лекарственного обеспечения [35]. Некоторые исследования показали, что комбинация статинов в максимальной

индивидуально переносимой дозировке с эзетимибом позволяет достичь целевого значения ЛПНП у значительной части пациентов высокого и очень высокого ССР [63, 86]. Однако по данным эпидемиологических исследований в РФ степень достижения целевых показателей ЛПНП у пациентов с АССЗ в клинической практике невысокая [6, 11].

Несмотря на оптимальную ГЛТ и/или достижение целевого уровня ЛПНП менее 1,4 ммоль/л у значительной части больных развиваются повторные сердечнососудистые события (ССС) в течение двух лет, что привело к выделению категории пациентов «экстремального ССР» [13]. Целевое значение ЛПНП для этих пациентов составляет 1 ммоль/л и ниже. Для достижения этого значения к комбинированной схеме ГЛТ часто требуется дополнительное назначение препаратов таргетной терапии - ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (РСБК9) [9, 20].

Ингибиторы РСБК9 применяются на протяжении достаточно длительного времени и зарекомендовали себя как один из наиболее эффективных вариантов ГЛТ у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями [17]. Однако до 2021 года в России опыт применения ингибиторов РСБК9 был получен преимущественно у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (геСГХС) [2, 5, 20, 31].

Ввиду недавнего выделения новой категории риска: «экстремальный ССР» и установленного для нее «жесткого» целевого значения ЛПНП, применение ингибиторов РСБК9 у пациентов этой группы в РФ малоизучено.

В нашем исследовании изучались эффективность и безопасность использования ингибиторов РСБК9 у пациентов экстремального ССР в реальной клинической практике, а также оценили влияние ингибиторов РСБК9 на выживаемость и качество жизни (КЖ) данной категории больных.

Степень разработанности темы исследования

В отличие от традиционных гиполипидемических препаратов, таких как, статины и эзетимиб, на сегодняшний день исследования, посвященные изучению влияния ингибиторов PCSK9 на сердечно-сосудистые исходы, во всем мире и в РФ немногочисленны. Наиболее крупные из них это - FOURIER [130, 134] и ODYSSEY OUTCOMES [158]. В РФ в настоящий момент, в основном проведены наблюдательные клинические исследования применения препаратов ингибиторов PCSK9 у пациентов разных градаций ССР в условиях клинической практики. Исследования, посвященные влиянию ингибиторов PCSK9 на выживаемость и КЖ пациентов экстремального ССР в РФ, ранее не проводились.

Цель исследования

Оценить влияние ингибиторов PCSK9 на выживаемость и КЖ пациентов экстремального ССР.

Задачи исследования

1. Изучить особенности влияния ингибиторов PCSK9 на липидный профиль пациентов экстремального ССР.

2. Оценить сердечно-сосудистую смертность у пациентов экстремального ССР с применением и без ингибиторов PCSK9.

3. Оценить частоту повторных нефатальных ССС у пациентов экстремального ССР с применением и без ингибиторов PCSK9.

4. Оценить КЖ и приверженность к лечению пациентов экстремального ССР с применением и без ингибиторов PCSK9.

5. Выявить возможные предикторы сердечно-сосудистой смерти и развития повторных нефатальных ССС пациентов экстремального ССР.

Научная новизна

В ходе проведения настоящего исследования впервые проведена оценка липидного профиля пациентов экстремального ССР в условиях клинической практики. Показано, что практически все пациенты экстремального ССР не достигают целевых уровней липидного профиля без применения современной РСБК9-таргетной терапии. Впервые изучены особенности липидограммы пациентов экстремального ССР на фоне получения комбинированной ГЛТ с ингибиторами РСБК9.

Впервые проведена оценка выживаемости пациентов экстремального ССР на фоне применения ингибиторов РСБК9, а также общей выживаемости данной категории ССР в целом. Определено, что применение препаратов ингибиторов РСБК9 ассоциировалось с улучшением выживаемости пациентов экстремального ССР.

Впервые проведена сравнительная оценка динамики изменения показателей КЖ и приверженности к лечению пациентов экстремального ССР. Установлено, что КЖ и приверженность к лекарственной терапии пациентов экстремального ССР улучшались на фоне получения ингибиторов РСБК9.

Впервые предложены предикторы сердечно-сосудистой смерти и развития повторных нефатальных ССС у пациентов экстремального ССР.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в ходе проведения настоящего исследования результаты расширяют теоретическую базу и опыт практического применения ингибиторов РСБК9 в условиях клинической практики.

Теоретическая значимость работы заключается в представлении характера особенностей гиполипидемического ответа, выживаемости и КЖ пациентов экстремального ССР при получении ингибиторов РСБК9.

Практическая значимость работы заключается в возможности оптимизации схемы ГЛТ у пациентов экстремального ССР с целью улучшения КЖ, приверженности к терапии и повышения выживаемости данной категории пациентов. Предложен оптимальный вариант обеспечения препаратами ингибиторов РСБК9 в амбулаторных условиях с учетом рациональности применения, удобства пациентов и поликлинических врачей-кардиологов для повышения приверженности больных к терапии. Также выявлены предикторы улучшения/ухудшения отдаленного прогноза пациентов экстремального ССР.

Методология и методы диссертационного исследования

Теоретической основой диссертационного исследования послужили научные российские и мировые работы, касающиеся применения ингибиторов РСБК9 у пациентов с ССЗ. Определены цель и задачи исследования. Разработан и одобрен этическим комитетом (протокол № 274 от 24.01.2023 г. ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ) дизайн исследования. После проведения анализа актуальной литературы по теме диссертационного исследования в соответствии с критериями включения и невключения, был проведен набор участников (объектов исследования) на базе кафедры и клиники факультетской терапии и других терапевтических клиник ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, а также на базе поликлиник города Санкт-Петербурга. В исследование были включены пациенты, которые проходили стационарное лечение в терапевтических и кардиологических отделениях с 1 января 2020 года по 31 декабря 2022 года. Причиной обращения было повторное ССС,

которое стало вторым в жизни пациентов и произошло в течение двух лет после первого. Это ССС было принято за индексное.

Диссертационная работа представляет собой открытое ретроспективно-проспективное исследование больных экстремального ССР.

В ходе проведения исследования проводилась оценка клинического и лабораторного ответа на терапию ингибиторами РСБК9 с использованием данных стандартных методов обследования больных: общеклинических (субъективный статус, сбор анамнеза, физикальное обследование); лабораторных методов обследования (анализ липидного состава крови, лабораторных показателей функции печени и почек, показателей углеводного и азотистого обменов); инструментальных методов исследования (данные эхокардиографии), а также методов анкетирования приверженности к лечению и КЖ пациентов с использованием опросников КОП-25 [32], 8Б36 [136, 140] и HeartQol [33] и статистического анализа полученных данных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В реальной клинической практике без применения препаратов, воздействующих на активность или продукцию РСБК9, практически все пациенты экстремального ССР не достигают рекомендованных целевых показателей липидного профиля. Применение ингибиторов РСБК9 позволяет добиться целевых показателей ЛПНП, что улучшает прогноз этой категории больных.

2. У пациентов экстремального ССР применение ингибиторов РСБК9 способствует улучшению КЖ и приверженности к лекарственной терапии в течение первых лет после индексного ССС.

3. У пациентов экстремального ССР применение ингибиторов РСБК9 способствует снижению риска сердечно-сосудистой смерти и развития повторных нефатальных ССС. Пациенты с более низким значением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и высоким значением ЛПНП могут иметь повышенный риск

смерти после индексного ССС. Риск развития повторных нефатальных ССС увеличивается с возрастом и повышением уровня исходного показателя ЛПНП, а также при наличии многократных ССС в анамнезе, мультифокального атеросклероза (МФА) и отягощенной наследственности по ССЗ.

Апробация результатов диссертации

Основные положения диссертационной работы были доложены в виде докладов и тезисов на УП-ой научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в терапии» 19-20 мая 2023 г., на междисциплинарной научно-практической конференции, посвященной 170-летию со дня рождения академика М. В. Яновского, совместно с IV научно-практической конференцией «Гемореология, гемостаз, сосудистая биология» 31 октября - 01 ноября 2024 г., 1У-ой научно-практической конференции «Актуальные вопросы терапии: Сохраняя традиции Боткинской школы» и VIII научно-практической конференции «Современная гериатрия: проблемы и решения» - 14 ноября 2024 г.

Внедрение результатов диссертации в практику

Результаты диссертационного исследования являются составной частью крупного регионального проекта «ТРИАДА» на территории города Санкт-Петербурга, который в настоящее время реализуется в условиях первичного звена городского здравоохранения.

Полученные в ходе диссертационного исследования результаты используются на лекциях и учебных занятиях терапевтических кафедр ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, а также внедрены в клиническую

практику в повседневной работе врачами-кардиологами поликлиник и первичных сердечно-сосудистых центров города Санкт-Петербурга.

Соответствие результатов паспорту специальности

По своей структуре и содержанию диссертационная работа полностью соответствует паспорту научной специальности 3.1.20. Кардиология.

Публикации

Основные положения диссертации описаны в 6 опубликованных работах, в том числе 2 статьи в изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикации материалов диссертационных исследований на соискание ученых степеней доктора и кандидата медицинских наук. Предложено 1 рационализаторское предложение.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 129 страницах машинописного текста, включает в себя разделы: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты, обсуждение результатов, заключение, выводы, перспективы дальнейшей разработки темы, практические рекомендации. Список литературы представлен 184 источниками, куда входят 47 отечественные и 137 зарубежные источники. Диссертация иллюстрирована 21 таблицами и 12 рисунками.

Личный вклад автора

Диссертантом лично проведен анализ литературных данных, посвященных эффективности и безопасности, а также влиянию ингибиторов PCSK9 на исходы пациентов с ССЗ. С учетом отсутствия в доступной литературе информации о применении ингибиторов PCSК9 у пациентов экстремального ССР сформулирована цель исследования. Для реализации поставленной цели определены задачи и выбраны оптимальные методы исследования. Разработан дизайн диссертационного исследования. Автор лично проводил оценку динамики клинических и лабораторных данных, а также КЖ и приверженности к лечению, в соответствии с дизайном исследования. В ходе работы соискателем была разработана электронная база данных для последующего статистического анализа. Автором выполнена 100% статистическая обработка материала. На основании полученных результатов были сформулированы выводы и практические рекомендации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. 1 Стратификация сердечно-сосудистого риска

Появление новых гиполипидемических препаратов и улучшение возможности снижения атерогенных липидных фракций до очень низких показателей меняют подход к стратификации ССР.

Идея стратификации пациентов на разные категории ССР официально впервые предложена в 1988 году в 1-м отчёте Экспертной группы по лечению взрослых Национальной обучающей программы по холестерину США (NCEP-ATP I). Определяя ЛПНП, как главную мишень терапии, NCEP-ATP I акцентировала внимание на первичной профилактике АССЗ. В зависимости от значения общего холестерина (ОХС) пациенты без АССЗ были разделены на 3 категории: 1-я категория риска - пациенты с «желательным» уровнем ОХС (меньше 200 мг/дл), 2-я - пациенты с погранично высоким уровнем ОХС 200-239 мг/дл (умеренный риск) и 3-я -пациенты с уровнем общего ОХС 240 мг/дл и выше (высокий риск). В плане первичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) NCEP-ATP I рекомендовала достичь целевого значения ЛПНП 130 мг/дл и ниже. В центре внимания ATP I расположена гиполипидемическая диетотерапия, а медикаментозная ГЛТ рекомендована только в случае недостижения целевого уровня ЛПНП, после 6 месяцев интенсивного проведения диетотерапии [81].

В 1993 году вышли вторые рекомендации NCEP-ATP II, которые поддерживали подход стратификации ССР NCEP-ATP I, но основное внимание было акцентировано на вторичной профилактике ИБС. Эти рекомендации базировались на данных обсервационных эпидемиологических и ранних клинических исследованиях того времени. Целевой уровень ЛПНП для пациентов с подтвержденным диагнозом ИБС рекомендован <100 мг/дл, также рассматривался низкий уровень липопротеина

высокой плотности (ЛПВП) как независимый фактор риска ИБС, а сахарный диабет (СД) 2 типа учитывался как дополнительный фактор риска. Также рекомендовалось назначение медикаментозной ГЛТ всем пациентам с наличием СД 2 типа и значением ЛПНП >130 мг/дл. Согласно этой версии рекомендаций КСЕР-АТР, ЛПВП менее 35 мг/дл является неблагоприятным фактором риска, а ЛПВП выше 60 мг/дл - защитным фактором. Целевое значение ЛПНП при вторичной профилактике представляло менее 100 мг/дл (1,8 ммоль/л) [92].

Через восемь лет после публикации вторых рекомендаций КСЕР-АТР, в 2001 году были опубликованы новые рекомендации КСЕР-АТР III, которые внесли значительные изменения в подход к стратификации ССР по сравнению с предыдущими версиями [83].

Наиболее заметным изменением в рекомендациях АТР-Ш стало введение концепции риска и его оценки, как первого шага в стратегиях управления рисками. При этом учитывались как долгосрочные (пожизненные), так и краткосрочные (10-летние) риски.

Кроме того, в КСЕР-АТР-Ш впервые было введено понятие «эквиваленты коронарных сердечных заболеваний». Это заболевания, при которых риск возникновения крупных коронарных событий равен риску при ИБС, то есть более 20% за 10 лет. В эту группу патологических состояний входят СД, наличие множественных факторов риска (10-летний риск ИБС составляет 20% и выше) и некоторые АССЗ (аневризма брюшной аорты, симптоматические заболевания сонных и периферических артерий и другие).

Согласно АТР-Ш, пациентам с эквивалентами ИБС рекомендуется назначать интенсивную ГЛТ, как в случае первичной, так и при вторичной профилактике ССЗ.

В АТР-Ш пациенты стратифицируются на три категории ССР в зависимости от наличия ИБС, её эквивалентов и больших факторов риска, таких как курение, артериальная гипертензия, семейный анамнез преждевременных заболеваний сердца,

уровень ЛПВП менее 40 мг/дл и возраст (более 45 лет для мужчин и более 55 лет для женщин).

Категория высокого ССР включает пациентов с ИБС и/или её эквивалентами риска, а также пациентов с двумя и более факторами риска и 10-летним риском по Фрамингемской шкале более 20%. Пациенты с множественными факторами риска и 10-летним риском менее 20% относятся к категории умеренного ССР, а пациенты с наличием менее двух факторов риска не нуждаются в подсчёте 10-летнего риска по Фрамингемской шкале и относятся к категории низкого ССР.

Эксперты NCEP-ATP в третьем отчёте ATP рекомендовали целевой уровень ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л для категории высокого ССР, менее 3,36 ммоль/л для умеренного риска и менее 4,14 ммоль/л для низкого риска. Также впервые было рекомендовано достижение целевого уровня не-ЛПВП в качестве вторичной цели в ситуациях, когда уровень триглицеридов выше 2,25 ммоль/л. Для каждой категории риска целевой уровень не-ЛПВП выше целевого уровня ЛПНП на 0,8 ммоль/л соответственно.

В 2004 году на основе анализа крупных клинических исследований со статинами был предложен модифицированный вариант системы ATP III [93]. Этот вариант отличается от отчёта 2001 года тем, что он разделяет пациентов с множественными факторами риска на две группы: группу высокого риска и группу умеренного риска. Группа высокого риска включает пациентов с несколькими факторами риска и 10-летним риском развития ИБС от 10% до 20%. Категория умеренного риска включает пациентов с 10-летним риском развития ИБС менее 10%. Пациенты с уже имеющимся диагнозом ИБС или её эквивалентами были перенесены в категорию очень высокого риска. Категории ССР и соответствующие целевые значения согласно модифицированным критериям ATP III 2004 г. представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Целевые уровни ЛПНП и не-ЛПВП по модифицированным рекомендациям ATP III 2004 г.

Категория Целевой ЛПНП Целевой не-ЛПВП

Очень высокий риск 2,6 ммоль/л 3,4 ммоль/л

Высокий риск 3,36 ммоль/л 4,16 ммоль/л

Промежуточный риск

Низкий риск 4,14 ммоль/л 4,94 ммоль/л

В 2017 г. Американская ассоциация эндокринологов и Американский колледж эндокринологов впервые официально выделили внутри категории очень высокого риска категорию экстремального ССР, с рекомендацией достижения для новой категории риска целевого уровня ЛПНП 1,4 ммоль/л и менее [106]. Наличие следующих критериев позволяет отнести пациентов к категории экстремального ССР:

- прогрессирование АССЗ у пациентов с уровнем ЛПНП менее 1,8 ммоль/л;

- клинически значимое ССЗ у пациентов с СД, хронической болезнью почек (ХБП) 3-4-й ст. или геСГХС;

- развитие ССЗ у мужчин моложе 55 лет или женщин моложе 65 лет.

Необходимость выделения новой категории риска обусловлена значительной

гетерогенностью категории пациентов очень высокого риска, появлением новых высокоэффективных и безопасных классов гиполипидемических средств, а также доказательными данными эффективности интенсивной комбинированной ГЛТ у пациентов очень высокого и экстремального ССР [41, 106].

По рекомендациям Российской ассоциации кардиологов по дислипидемии, одобренных Министерством здравоохранения РФ 2023 г. «Нарушение липидного обмена», экстремальный ССР диагностируется при наличии двух и более сердечнососудистых осложнений в течение двух лет, несмотря на оптимальную ГЛТ и/или достигнутый уровень ЛПНП менее 1,4 ммоль/л [13]. Для экстремального ССР целевой уровень ЛПНП должен быть не более 1,0 ммоль/л, что существенно меньше, чем в

предыдущих рекомендациях. Также требуется снизить ЛПНП на 50% и более от исходного уровня.

По мнениям экспертов Национального общества атеросклероза РФ, причины принципиального изменения определения экстремального риска заключается в том, что во-первых, пациенты с наличием двух и более ССС в течение двух лет являются самой уязвимой группой больных; во-вторых, эти пациенты обычно страдают сахарным диабетом; и наконец, именно эта группа больных получает максимальный эффект от применения ГЛТ [13].

1.2 Проблема достижения целевых значений липопротеинов низкой плотности в

клинической практике

Коррекция гиперлипидемии вносит наибольший вклад в снижение смертности от ИБС [70], а ЛПНП являются основным скрининговым показателем в первичной и вторичной профилактике АССЗ [8]. Несмотря на важную роль достижения рекомендованного значения ЛПНП у пациентов АССЗ, в условиях клинической практики, по данным многих популяционных исследований доля пациентов, достигающих целевого оптимального показателя ЛПНП, пока немногочисленная. Это обусловлено недостаточной интенсивностью схем лечения, а также низкой комплаентностью пациентов к терапии [37, 132].

По данным Французкого регистра ОКС PGRx [60], в который было включено 2695 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), при выписке из стационаров статины высокой, средней и низкой интенсивности были назначены у 56%, 36% и 3% пациентов соответственно. Комбинацию статинов и эзетимиба принимали только 2% участников. При последующем наблюдении в течение 12 месяцев около 70% пациентов соблюдали режим терапии, при этом пациенты, получавшие лечение средней интенсивности, демонстрировали лучшую приверженность (76%), чем пациенты, получавшие лечение низкой (63%) или высокой (67%) интенсивности. При

анализе подгруппы пациентов с предшествующим ССС, было показано, что среди 248 пациентов очень высокого риска примерно 31% пациентов достигли уровня ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л, и только 15 % пациентов достигли уровня ЛПНП менее 1,4 ммоль/л.

В России, по данным регистра ОКС РЕГИОН-ИМ [7], среди более 3600 наблюдаемых пациентов с инфарктом миокарда (ИМ), 17,5% перенесли данное ССС в анамнезе. Сообщалось, что 98,5% пациентам регистра после выписки из стационаров были назначены статины высокой интенсивности. Через 6 месяцев полные данные липидограммы доступны у 218 пациентов, среди которых только у 23% отмечено достижение целевого уровня ЛПНП <1,4 ммоль/л.

Результаты ряда крупных исследований показали, что более интенсивная ГЛТ снижает заболеваемость и смертность после ИМ более эффективно, чем менее интенсивная ГЛТ [55, 62, 70, 86, 125]. Согласно клиническим рекомендациям, прием статинов рекомендовано начинать в высоких дозах в первые сутки острого коронарного синдрома (ОКС), при отсутствии противопоказаний или их непереносимости в анамнезе, независимо от значения ЛПНП [4, 42]. Однако в реальной клинической практике следование современным клиническим рекомендациям далеко не всегда происходит в полной мере. 72% пациентов очень высокого ССР Российской части EUROASPIRE V [75] имели показатель ХС-ЛПНП выше 1,8 ммоль/л. Если скорректировать данные по обновлённому рекомендованному уровню ЛПНП, то доля пациентов, не достигших целевого уровня ЛПНП, будет наглядно увеличиваться. Важный вывод исследования EUROASPIRE V заключается в том, что у женщин частота назначения и интенсивность проводимой ГЛТ было ниже, чем у мужчин. Это также отразилось на их липидном профиле, так только 23% женщин имели ЛПНП <1,8 ммоль/л по сравнению с 32% у мужчин. Этот факт может быть объяснен тем, что врачи недооценивают фактический ССР у женщин в связи с пониженным, по сравнению с мужчинами, показателем атерогенного липидного профиля, и, следовательно, не в полной мере назначают им ГЛТ.

В период 2016-2018 гг. было проведено исследование DA VINCI [146]. В регистр с очень высоким ССР включено 2039 пациентов. Высокоинтенсивную терапию статинами получали 37,5%, комбинированную терапию статин+эзетимиб 9,3%, а комбинацию статин+ингибиторы PCSK9 только 1,1%. Среди пациентов, которые получали высокоинтенсивную терапию статинами, 39% достигли уровня ХС-ЛПНП менее 1,8 ммоль/л, а 22% достигли показателя ЛПНП 1,4 ммоль/л и ниже. Из группы пациентов, получавших комбинацию статин+эзетимиб, только 21% достигли уровня ЛПНП менее 1,4 ммоль/л. Комбинация статин+ингибиторы PCSK9 показала лучшую эффективность: 58% больных на этой терапии достигли целевого показателя ХС-ЛПНП 1,4 ммоль/л и ниже. Целевые показатели ЛПНП при вторичной профилактике ССС демонстрируют тенденцию к снижению, особенно у пациентов экстремального ССР [13, 37, 123].

По данным перечисленных крупных популяционных исследований в Европе и России можно сделать вывод о том, что в реальной клинической практике далеко не всегда представляется возможным достижение рекомендованного целевого уровня ЛПНП только используя стандартные гиполипидемические препараты (статины, эзетимиб, фибраты).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хоанг Ван Бак, 2025 год

ЭхоКГ - эхокардиография

EUROASPIRE - European survey of cardiovascular disease prevention and diabetes FOURIER - Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk

HeartQoL - The HeartQoL health-related quality of life questionnaire HR - hazard ratio

Macnew - The MacNew Heart Disease health-related quality of life instrument NCEP-ATP - Экспертная группа по лечению взрослых Национальной обучающей программы по холестерину США NYHA - Нью-Йоркская Ассоциация Сердца

ODYSSEY OUTCOMES - Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute

ORION - A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes

Among People With Cardiovascular Disease

PCK9 - пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9

SF-36 - The 36-Item Short Form Survey

1. Бадамшина, Л. Ф. Результаты анализа данных регионального липидного регистра по ХМАО - Югре: приверженность лечению и эффективность применяемой медикаментозной терапии / Л. Ф. Бадамшина, В. В. Кашталап, А. С. Воробьев [и др.] // Кардиология: Новости. Мнения. Обучение. - 2023. - Т. 34, №. 3. - С.15-22.

2. Барбараш, О. Л. Собственный опыт применения ингибиторов PCSK9 для коррекции тяжелых нарушений липидного обмена / О. Л., Барбараш, В. В. Кашталап, Н. В. Федорова [и др.] // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2018. - Т. 7, № S2. С. - 11.

3. Барбараш, О. Л. Применение ингибиторов PCSK9 на госпитальном этапе лечения пациентов с острым коронарным синдромом и тяжелыми нарушениями липидного обмена / О. Л. Барбараш, Н. В. Федорова, Д. Ю. Седых [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т.25, № 8. - С. 4010.

4. Барбараш, О. Л. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020 / О. Л. Барбараш, Д. В. Дупляков, Д. А. Затейщиков [и др.] // Российский Кардиологический Журнал. -2021. - Т.26, № 4. - С. 149-202.

5. Блохина, А. В. Опыт применения ингибиторов PCSK9 у пациентов с семейной гиперхолестеринемией / А. В. Блохина, А. И. Ершова, А. Н. Мешков, О. М. Драпкина //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20. - №. S1. - С. 13-13.

6. Бойцов, С. А. Исследование ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечнососудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации). Десять лет спустя / С. А. Бойцов, О. М. Драпкина, Е. В. Шляхто [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т.20, № 5. - С. 12-20.

7. Бойцов, С. А. Распространенность гиперлипидемии и особенности липидснижающей терапии у пациентов с инфарктом миокарда по данным Российского регистра острого инфаркта миокарда РЕГИОН-ИМ / С. А. Бойцов, Р.

М. Шахнович, С. Н. Терешенко [и др.] // Кардиология. - 2022. - Т.62, № 7. - C. 1222.

8. Бойцов, С. А. Кардиоваскулярная профилактика 2022. Российские национальные рекомендации / С. А. Бойцов, Н. В. Погосова, А. А. Аншелес [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2023. - Т.28, № 5. - C. 5452.

9. Волкова, С. Ю. Анализ применения ингибиторов PCSK9 в клинической практике / С. Ю. Волкова, Б. Л. Ал, П. Ю. Торопыгин, И. А. Морозов, Е. А. Боярская //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2023. - Т. 19. - №. 1. - С. 43-49.

10. Дедов, И. И. Ожирение. Клинические рекомендации / И. И. Дедов, Н. Г. Мокрышева, Г. А. Мельниченко [и др.] //Consilium Medicum. - 2021. - Т. 23. -№. 4. - С. 311-325.

11. Драпкина, О. М. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации. Третье исследование (ЭССЕ-РФ-3). Обоснование и дизайн исследования / О. М. Драпкина, Е.В. Шляхто, А. О. Конради [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. - Т.21, № 5. - C. 3246.

12. Драпкина, О. М. Дислипидемии в Российской Федерации: популяционные данные, ассоциации с факторами риска О. М. Драпкина, С. А. Шальнова, А. Э. Имаева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2023. - Т.22, № 8S. - C. 3791.

13. Ежов, М. В. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023 М. В. Ежов, В. В. Кухарчук, И. В. Сергиенко [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2023. - Т.28, № 5. - C. 5471.

14. Здравоохранение в России 2023. Стат.сб./Росстат. - М. - 2023. - 181 с.-URL: https://rosstat.gov.ru/folder/210/document/13218 (дата обращения: 24.08.2024).

15. Зыков, М. В. Приверженность к гиполипидемической терапии в течение 3х лет после ОКС / М. В. Зыков, С. А. Бернс, В. В. Кашталап [и др.] // Атеросклероз И Дислипидемии. - 2017. - Т.27, № 3. - C. 58-67.

16. Зырянов, С. К. Новые возможности снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности: сравнительные характеристики PCSK9-

таргетной терапии / С. К. Зырянов, О. И. Бутранова // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т. 27. - №. 11. - С. 93-106.

17. Карпов, Ю. А. Ингибиторы PCSK9 в улучшении прогноза у пациентов после острого коронарного синдрома: данные исследования ODYSSEY OUTCOMES / Ю. А. Карпов //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2018. - Т. 14. - №. 6. - С. 922-934.

18. Кобалава, Ж. Д. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2024 / Ж. Д. Кобалава, А. О. Конради, С. В. Недогода [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2024. - Т. 29. - №. 9. - С. 6117.

19. Коновалов, Г. А., Бажан С. С. Эволокумаб: инновационные возможности снижения холестерина липопротеидов низкой плотности, липопротеида (а) и управления сердечно-сосудистым риском / Г. А. Коновалов, С. С. Бажан // Кардиология: Новости, Мнения, Обучение. - 2017. - Т. 13. - №. 2. - C. 45-56.

20. Корнева, В. А. Опыт применения ингибитора PCSK9 алирокумаба у пациентов экстремально высокого сердечно-сосудистого риска / В. А. Корнева, Т. Ю. Кузнецова, И. С. Скопец, Н. Н. Везикова // Кардиология. - 2020. - Т. 60. - №. 8.

- С. 71-77.

21. Кузнецов, А. А. Возможности применения ингибиторов PCSK9 у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / А. А. Кузнецов, Г. С. Маль // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2022. - Т.21, № 2. - C. 16-25.

22. Лохмачева, А. В. Оценка мирового и национального рынка гиполипидемических средств: ретроспектива и инновации / А. В. Лохмачев, С. Г. Фоминых, Л. В. трубина [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2023.

- Т.43, № 4. - C. 23-43.

23. Лукина, Ю. В. Опросники и шкалы для оценки приверженности к лечению — преимущества и недостатки диагностического метода в научных исследованиях и реальной клинической практике / Ю. В. Лукина, Н. П. Кутишенко,

С. Ю. Марцевич [и др.]. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. -Т.19, № 3. - C. 2562.

24. Маль, Г. С. Ишемическая болезнь сердца и хроническая болезнь почек: возможности ингибиторов PCSK9 в достижении целевых значений атерогенных липопротеинов / Г. С. Маль, А. А. Кузнецов // Инновационная медицина Кубани. -2020. - № 2. - C. 14-21.

25. Марцевич, С. Ю. Сравнительная оценка отдаленной выживаемости пациентов, перенесших первичный и повторный инфаркт миокарда. Данные регистра РИМИС / С. Ю. Марцевич, О. С. Афонина, А. В. Загребельный [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2024. - Т.23, № 5. - C. 4001.

26. Минздрав россии одобрил новый препарат для лечения гиперхолестеринемии эволокумаб биотехнологической компании амджен. минздрав россии одобрил новый препарат для лечения гиперхолестеринемии эволокумаб биотехнологической компании амджен. это первый в мире одобренный ингибитор фермента PCSK9, предназначенный для снижения уровня холестерина в крови // Евразийский кардиологический журнал. - 2017. - № 1. - C. 62-63.

27. Миронов, П. И. Этическая Экспертиза Клинических Исследований: Хельсинская Декларация-2008 / П. И. Миронов // Медицинский Вестник Башкортостана. - 2009. - Т. 4. - №. 6. - С. 82-86.

28. Мудров, В. А. Алгоритмы статистического анализа количественных признаков в биомедицинских исследованиях с помощью пакета программ SPSS / В. А. Мудров // Забайкальский Медицинский Вестник. - 2020. - №. 1. - С. 140-150.

29. Мудров, В. А. Алгоритмы статистического анализа качественных признаков в биомедицинских исследованиях с помощью пакета программ SPSS / В. А. Мудров // Забайкальский Медицинский Вестник. - 2020. - №. 1. - С. 151-163.

30. Недогода, С. В. Приверженность к терапии статинами и возможность ее улучшения в условиях реальной клинической практики / С. В. Недогода, В. В. Цома, А. А. Ледяева // РМЖ. - 2009. - Т. 17. - №. 18. - С. 1086-1089.

31. Никитин, А. Э. Опыт применения алирокумаба для достижения целевых уровней холестерина липопротеинов низкой плотности у пациентов,

нуждающихся во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний / А. Э. Никитин, И. Г. Никитин, Е. И. Дедов [и др.] // Рациональная Фармакотерапия В Кардиологии. - 2020. - Т.16, № 1. - C. 33-39.

32. Николаев, Н. А. Российский универсальный опросник количественной оценки приверженности к лечению (КОП-25) / Н. А. Николаев, Ю. П. Скирденко // Клиническая фармакология и терапия. - 2018. - Т. 27. - №. 1. - С. 74-78.

33. Погосова, Г. В. Новый европейский опросник HeartQol для оценки качества жизни больных ишемической болезнью сердца / Н. В., Погосова, И. Х. Бойчоров, О. Ю. Соколова, В. А. Выгодин // Кардиология. - 2016. - Т.56, № 8. - C. 66-72.

34. Погосова, Н. В. Медикаментозная терапия и приверженность к ней пациентов с ишемической болезнью сердца: результаты российской части международного многоцентрового исследования EUROASPIRE V / Н. В. Погосова, С. А. Бойцов, А. К. Аушева [и др.] // Кардиология. - 2021. - Т.61, № 8. - C. 4-13.

35. Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 N 2406-р (ред. от

16.04.2024) <Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи> - URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_335635/ (дата обращения:

13.01.2025).

36. Редакционная С. Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек (ХБП) // Нефрология. - 2021. - Т.25, № 5. - C. 10-82.

37. Рожков, Д. Е. Проблема достижения целевых концентраций холестерина липопротеидов низкой плотности в реальной клинической практике: данные анкетирования врачей различных специальностей / Д. Е. Рожков, В. В. Тыренко, А. Э. Никитин // Терапия. - 2021. - Т.48, № 6. - C. 7.

38. Румянцев, П. О. Статистические методы анализа в клинической практике. Часть. 2. Анализ выживаемости и многомерная статистика / П. О.

Румянцев, В. А. Саенко, У. В. Румянцева, С. Ю. Чеки // Проблемы Эндокринологии. - 2009. - № 6 (55). - C. 48-56.

39. Седых, Д. Ю. Интенсификация липидснижающей терапии у пациентов очень высокого риска: возможности комбинации с ингибиторами PCSK9 / Д. Ю. Седых, В. В. Кашталап, О. Н. Хрячкова, [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т.27, № 6. - C. 5030.

40. Сергиенко, И. История появления статинов / И. В. Сергиенко // Атеросклероз и Дислипидемии. - 2011. - Т.2, № 1. - C. 57-66.

41. Сергиенко, И. В. Экстремальная категория риска в системе стратификации сердечно-сосудистых осложнений // И. В. Сергиенко, М. В. Шестакова, С. А. Бойцов [и др.] // Атеросклероз и Дислипидемии. - 2018. - Т.33, № 4. - C. 8-16.

42. Староверов, И. И. Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST (ОКСШ^ / И. И. Староверов, Р. М. Шахнович, М. Ю. Гиляров [и др.] // Евразийский Кардиологический Журнал. - 2020. - № 1. - C. 4-77.

43. Чаулин, А. М. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 1 / А. М. Чаулин, Д. В. Дупляков // Кардиология: Новости, Мнения, Обучение. - 2019. - Т. 21, № 2. - C. 45-57.

44. Чаулин, А. М. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK-9) в метаболизме холестерина и новые возможности липидкорригующей терапии / А. М. Чаулин, А. Ю. Мазаев, А. Г. Александров // Международный Научно-Исследовательский Журнал. - 2019. - Т.82, № 4-1. - C. 124-126.

45. Шарашова, Е. Е. Применение анализа выживаемости в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS / Е. Е. Шарашова, К. К. Холматова, М. А. Горбатова, А. М. Гржибовский // Наука и здравоохранение. - 2017. - №. 5. - С. 5-28.

46. Эрлих, А. Д. Шестимесячные исходы у пациентов с острым коронарным синдромом, включённых в российский регистр «РЕКОРД-3» / А. Д. Эрлих // Российский кардиологический журнал. - 2017. - № 11. - C. 8-14.

47. Эрлих, А. Д. 12- месячные исходы у пациентов с острым коронарным синдромом, включённых в российский регистр «РЕКОРД-3» / А. Д. Эрлих // Российский кардиологический журнал. - 2018. - № 3. - C. 23-30.

48. Abifadel, M. Mutations and polymorphisms in the proprotein convertase subtilisin kexin 9 ( PCSK9 ) gene in cholesterol metabolism and disease / MAbifadel, J.-P. Rabes, M. Devillers [et al.] // Human Mutation. - 2009. - Vol.30, № 4. - P. 520-529.

49. Abifadel, M. Identification and characterization of new gain-of-function mutations in the PCSK9 gene responsible for autosomal dominant hypercholesterolemia / M. Abifadel, M. Guerin, S. Benjannet [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol.223, № 2. - P. 394-400.

50. Allard, D. Novel mutations of the PCSK9 gene cause variable phenotype of autosomal dominant hypercholesterolemia / D. Allard, S. Amsellem, Abifad [et al.] // Human Mutation. - 2005. - Vol.26, № 5. - P. 497-497.

51. Alphin, S. The MacNew Heart Disease Health-Related Quality of Life Questionnaire: A Scandinavian Validation Study / S. Alphin, S. Höfer, J. Perk [et al.] // Social Indicators Research. - 2015. - Vol.122, № 2. - P. 519-537.

52. Armstrong, M. L. Failure of corn oil and triparanol to prevent hypercholesterolemia and atherosclerosis / M. L. Armstrong, W. E. Connor, R. S. Melville // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. - 1963. -Vol.113. - P. 960-963.

53. Bagheri, H. The Relationship between Statin Intake and Risk of Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis / H. Bagheri, O. A. Adeli, S. Heidari-Soureshjani [et al.] // Current Drug Research Reviews. -2024.

54. Bahrami, A. Effect of statins on toll-like receptors: a new insight to pleiotropic effects / A. Bahrami, N. Parsamanesh, S. L. Atkin [et al.] // Pharmacological Research. - 2018. - Vol.135. - P. 230-238.

55. Ballantyne, C. M. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study / C. M. Ballantyne, N. Abate, Z. Yuan [et al.] // American heart journal. - 2005. - Vol. 149, №. 3. - P. 464-473.

56. Ballantyne, C. M. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY) II / C. M. Ballantyne, M. Bertolami, H. R. H. Garcia [et al.] // American Heart Journal. - 2006. - Vol.151, № 5. -P. 975.e1-975.e9.

57. Barale, C. Effects of PCSK9 inhibitors on platelet function in adults with hypercholesterolemia / C. Barale, K. Bonomo, F. Noto [et al.] // Atherosclerosis. - 2017. - Vol.263. - P. e30-e31.

58. Betteridge, D. J. The diabetogenic action of statins — mechanisms and clinical implications / D. J. Betteridge, R. Carmena // Nature Reviews Endocrinology. -2016. - Vol.12, № 2. - P. 99-110.

59. Bianchi, S. A. Controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease / S. Bianchi, R. Bigazzi, A. Caiazza, V. M. Campese // American Journal of Kidney Diseases. - 2003. - Vol.41, № 3. - P. 565-570.

60. Bruckert, E. Patient characteristics, treatment patterns, and adherence to lipid-lowering therapies following an acute coronary syndrome / E. Bruckert, G. Desamericq, A. Khachatryan [et al.] // Reviews in Cardiovascular Medicine. - 2020. -Vol.21, № 4. - P. 643-650.

61. Caiano, L. M. Role of statins in the prevention of post-thrombotic syndrome after a deep vein thrombosis event: a systematic review and meta-analysis / L. M. Caiano, T. Drury, A. Zahrai [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2023. - Vol.21, № 4. - P. 944-952.

62. Cannon, C. P. Meta-Analysis of Cardiovascular Outcomes Trials Comparing Intensive Versus Moderate Statin Therapy / C. P. Cannon, B. A. Steinberg, S. A. Murphy [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2006. - Vol.48, № 3. - P. 438445.

63. Cannon, C. P. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes / C. P. Cannon, M. A. Blazing, R. P. Giugliano [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol.372, № 25. - P. 2387-2397.

64. Careskey, H. E. Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 / H. E. Careskey, R. A. Davis, W. E. Alborn [et al.] // Journal of Lipid Research. - 2008. - Vol.49, № 2. - P. 394-398.

65. Carlson, L. A. Reduction of Mortality in the Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study by Combined Treatment with Clofibrate and Nicotinic Acid / L. A. Carlson, G. Rosenhamer // Acta Medica Scandinavica. - 1998. -Vol.223, № 5. - P. 405-418.

66. Carnevale, R. LDL oxidation by platelets propagates platelet activation via an oxidative stress-mediated mechanism / R. Carnevale, S. Bartimoccia, C. Nocella [et al.] // Atherosclerosis. - 2014. - Vol.237, № 1. - P. 108-116.

67. Chan, P. S. Development and validation of a short version of the Seattle angina questionnaire / P. S. Chan, P. G. Jones, S. A. Arnold, J. A. Spertus // Circulation. Cardiovascular Quality and Outcomes. - 2014. - Vol.7, № 5. - P. 640-647.

68. Cheng, W. Y. The effect of statin treatment on glucose homeostasis in prediabetic individuals: A prospective, randomized, controlled trial / W. Y. Cheng, L. H. Chang, H. S Chen // Journal of the Chinese Medical Association. - 2024. - Vol.87, № 7. - P. 664.

69. Cheung, R. C. Effects of switching statins on lipid and apolipoprotein ratios in the MERCURY I study / R. C. Cheung, J. M. Morrell, D. Kallend [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2005. - Vol. 100, № 2. - P. 309-316.

70. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials // The Lancet. - 2010. - Vol.376, № 9753. - P. 16701681.

71. Cohen, J. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9 / J. Cohen, A. Pertsemlidis, I. K. Kotowski [et al.] // Nature Genetics. - 2005. - Vol.37, № 2. - P. 161-165.

72. Cole, T. Differential reduction of plasma cholesterol by the American Heart Association Phase 3 Diet in moderately hypercholesterolemic premenopausal women with different body mass indexes / T. Cole, P. Bowen, D. Schmeisser [et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. c 1992. - Vol.55, № 2. - P. 385-394.

73. Collins, R. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial / R. Collins // Lancet. - 2002. - Vol. 360, № 9326. - P. 7-22.

74. Damrongwatanasuk, R. A meta-analysis of long-term statin use in cardiovascular trials and the risk of incident cancer / R. Damrongwatanasuk, M. Peters, J. Gonzalez [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2024. - Vol.83, № 13_Supplement. - P. 1949-1949.

75. De Backer, G. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: Results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries / G. De Backer, P. Jankowski, K. Kotseva, M. Fearnley // Atherosclerosis. - 2019. - Vol.285. -P.135-146.

76. De Smedt, D. The use of HeartQoL in patients with coronary heart disease: Association with risk factors and European reference values. The EUROASPIRE IV study of the European Society of Cardiology / D. De Smedt, E. Clays, S. Hofer [et al.] // European Journal of Preventive Cardiology. - 2016. - Vol.23, № 11. - P. 1174-1186.

77. Delluc, A. Statins for venous event reduction in patients with venous thromboembolism: A multicenter randomized controlled pilot trial assessing feasibility / A. Delluc, W. Ghanima, M. J. Kovacs [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2022. - Vol.20, № 1. - P. 126-132.

78. Downs, J. R. Air force/texas coronary atherosclerosis prevention study (afcaps/texcaps): Additional perspectives on tolerability of long-term treatment with lovastatin / J. R. Downs, M. Clearfield, H. A. Tyroler [et al.]// The American Journal of Cardiology. - 2001. - Vol. 87, № 9. - P. 1074-1079.

79. Du, L. The impact of medication adherence on clinical outcomes of coronary artery disease: A meta-analysis / L. Du, Z. Cheng, Y. Zhang, Y. Li, D. Mei // European Journal of Preventive Cardiology. - 2017. - Vol. 24, №. 9. - P. 962-970.

80. Dunnigan, M. G. Should clofibrate still be prescribed? / M. G. Dunnigan // BMJ: British Medical Journal. - 1992. - Vol.305, № 6850. - P. 379-380.

81. Dzau, V. J. Recommendations of the Adult Treatment Panel of the National Cholesterol Education Program. Implications for the management of hypertension / V. J. Dzau // Hypertension. - 1988. - Vol. 12, № 5. - P. 471-473.

82. Endo, A. ML-236A, ML-236B, AND ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by penicillium citrinum / A. Endo, M. Kuroda, Y. Tsujita // The Journal of Antibiotics. - 1976. - Vol.29, № 12. - P. 1346-1348.

83. Expert Panel On Detection, Evaluation, And Treatment Of High Blood Cholesterol In Adults Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA: The Journal of the American Medical Association. - 2001. - Vol.285, № 19. - P. 2486-2497.

84. Farmakis, I. T. Lipid lowering for prevention of venous thromboembolism: a network meta-analysis / I. T. Farmakis, K. C. Christodoulou, L. Hobohm [et al.] // European Heart Journal. - 2024. - P. ehae361.

85. Ferrari, F. PCSK9 Inhibitors: Clinical Relevance, Molecular Mechanisms, and Safety in Clinical Practice / F. Ferrari, R. Stein, M. T. Motta, E. H. Moriguchi // Arquivos Brasileiros de Cardiologia. -2019. - Vol.112, № 4. - P. 453-460.

86. Fleg, J. L. Effect of Statins Alone Versus Statins Plus Ezetimibe on Carotid Atherosclerosis in Type 2 Diabetes: The SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) Trial / J. L. Fleg, M. Mete, B. V. Howard [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -2008. - Vol.52, № 25. - P. 2198-2205.

87. Frick, M. H. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease / M. H. Frick, O. Elo, K. Haapa [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1987. - Vol.317, №. 20. - P. 1237-1245.

88. Gencer, B. Cognition After Lowering LDL-Cholesterol With Evolocumab / B. Gencer, F. Mach, J. Guo [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -2020. - Vol.75, № 18. - P. 2283-2293.

89. Giugliano, R. P. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial / R. P. Giugliano, T. R. Pedersen, J. G. Park [et al.] // The Lancet. -2017. - Vol.390, № 10106. - P. 1962-1971.

90. Graham, I. Dyslipidemias in the Prevention of Cardiovascular Disease: Risks and Causality / I. Graham, M. T. Cooney, D. Bradley // Current Cardiology Reports. Current cardiology reports. - 2012. - Vol. 14. - P. 709-720.

91. Grosso, G. A. comprehensive meta-analysis on evidence of Mediterranean diet and cardiovascular disease: Are individual components equal? / G. Grosso, S. Marventano, J. Yang [et al.] // Critical reviews in food science and nutrition. - 2017. -Vol. 57, №. 15. - P. 3218-3232.

92. Grundy, S. M. Summary of the Second Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II) / S. M. Grundy, D. Bilheimer, A. Chait [et al.] // JAMA: The Journal of the American Medical Association.

- 1993. - Vol. 269, №. 23. - P. 3015.

93. Grundy, S. M. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines / S. M. Grundy, J. I. Cleeman, C. N. B. Merz [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110, № 2. - P. 227-239.

94. Grune, J. PCSK9 regulates the chemokine receptor CCR2 on monocytes / J. Grune, H. Meyborg, T. Bezhaeva [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2017. - Vol.485, № 2. - P. 312-318.

95. Guedeney, P. Efficacy and safety of alirocumab and evolocumab: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / P. Guedeney, G. Giustino, S. Sorrentino [et al.] // European Heart Journal. - 2022. - Vol.43, № 7. - P. e17-e25.

96. Hak, T. A. Qualitative validation of the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire / T. Hak, D. Willems, G. van der Wal, F. Visser // Quality of Life Research.

- 2004. - Vol.13, № 2. - P. 417-426.

97. Hall, D. M. B. What use is the BMI? / D. M. B. Hall, T. J. Cole // Archives of Disease in Childhood. - 2006. - Vol. 91, №. 4. - P. 283-286.

98. Ho, P. M. Medication nonadherence is associated with a broad range of adverse outcomes in patients with coronary artery disease / P. M. Ho, D. J. Magid, S. M. Shetterly [et al.] // American Heart Journal. - 2008. - Vol. 155, №. 4. - P. 772-779.

99. Ho, P. M. Medication adherence: its importance in cardiovascular outcomes / P. M. Ho, C. L. Bryson, J. S. Rumsfeld // Circulation. - 2009. - Vol. 119, №. 23. - P. 3028-3035.

100. Holme, I. The Oslo study: Diet and antismoking advice. Additional results from a 5-year primary preventive trial in middle-aged men / I. Holme, I. Hjermann, Helgeland, P. Leren // Preventive Medicine. - 1985. - Vol.14, № 3. - P. 279-292.

101. Holme, I. Effect of dietary and antismoking advice on the incidence of myocardial infarction: A 16-year follow-up of the Oslo Diet and Antismoking Study after its close / I. Holme, L.L. Haaheim, S. Tonstad, I. Hjermann // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. - 2006. - Vol.16, № 5. - P. 330-338.

102. Hooper, A. J. The C679X mutation in PCSK9 is present and lowers blood cholesterol in a Southern African population / A. J. Hooper, A. D. Marais, D. M. Tanyanyiwa, J. R. Burnett // Atherosclerosis. - 2007. - Vol. 193, № 2. - P. 445-448.

103. Horton, J. Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism / J. Horton, J. Cohen, H. Hobbs // Trends in Biochemical Sciences. - 2007. - Vol.32, № 2. -P. 71-77.

104. Idzerda, N. M. A. Proteinuria and cholesterol reduction are independently associated with less renal function decline in statin-treated patients; a post hoc analysis of the PLANET trials / N. M. A. Idzerda, M. J. Pena, H. H. Parving [et al.] // Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. - 2019. - Vol.34, № 10. - P. 1699-1706.

105. Jansen, S. Plasma Lipid Response to Hypolipidemic Diets in Young Healthy Non-Obese Men Varies with Body Mass Index2 / S. Jansen, J. Lopez-Miranda, J. Salas [et al.] // The Journal of Nutrition. - 1998. - Vol. 128, № 7. - P. 1144-1149.

106. Jellinger, P. S. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease / P. S. Jellinger, Y. Handelsman, P. D. Rosenblit [et al.] // Endocrine Practice. - 2017. - № 23. - P. 1-87.

107. Jones, P. Comparative Dose Efficacy Study of Atorvastatin Versus Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, and Fluvastatin in Patients With Hypercholesterolemia (The CURVES Study) fn1 / P. Jones, S. Kafonek, D. Hunninghake [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 1998. - Vol. 81, № 5. - P. 582-587.

108. Jones, P. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial) / P. H. Jones, M. H. Davidson, E. A. Stein, H. E. Bays [et al.] // The American Journal of Cardiology.

- 2003. - Vol.92, № 2. - P. 152-160.

109. Jukema, J. W. Alirocumab in Patients With Polyvascular Disease and Recent Acute Coronary Syndrome: ODYSSEY OUTCOMES Trial / J. W. Jukema, M. Szarek, L. E. Zijlstra [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2019. - Vol.74, № 9. - P. 1167-1176.

110. Karahalil, B. Hepatotoxicity associated with statins / B. Karahalil, E. Hare, G. Ko? [et al.] // Archives of Industrial Hygiene and Toxicology. - 2017. - Vol.68, № 4.

- P. 254-260.

111. Kaya, Y. Beyond the Lipid-lowering Effects of Statins: Renal Effects / Y. Kaya, A. Kaya, O. Bekata§ // Ko§uyolu Heart Journal. - 2017. - Vol.20, № 3. - P. 240247.

112. Keech, A. Secondary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial / A. Keech, D. Colquhoun, J. Best [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26, № 10.

- P. 2713-2721.

113. Khan, S. A. Meta-Analysis of Inclisiran for the Treatment of Hypercholesterolemia / S. A. Khan, A. Naz, M. Q. Masood, R. Shah // American Journal of Cardiology. - 2020. - № 134. - P. 69-73.

114. Kotani, K. Lipoprotein(a) and inhibitors of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 / K. Kotani, M. Banach // Journal of Thoracic Disease. - 2017. -Vol.9, № 1. - P. E78-E82.

115. Kotowski, I. K. A Spectrum of PCSK9 Alleles Contributes to Plasma Levels of Low-Density Lipoprotein Cholesterol / I. K. Kotowski, A. Pertsemlidis, A. Luke [et al] // The American Journal of Human Genetics. - 2006. - Vol.78, № 3. - P. 410-422.

116. Koylan, N. Перспективы новой тактики липидснижающей терапии: клиническая эффективность и профиль безопасности ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизин/кексина типа 9 / N. Koylan, М. Н. O. Мамедов // Международный журнал сердца и сосудистых заболевании. - 2016. - Vol.4, № 11. - P. 3-7.

117. Kühnast, S. Alirocumab inhibits atherosclerosis, improves the plaque morphology, and enhances the effects of a statin [S] / S. Kühnast, J.W.A. van der Hoorn, E. J. Pieterman [et al.] // Journal of Lipid Research. - 2014. - Vol.55, № 10. - P. 21032112.

118. Leren, T. Mutations in the PCSK9 gene in Norwegian subjects with autosomal dominant hypercholesterolemia / T. Leren // Clinical Genetics. - 2004. -Vol.65, № 5. - P. 419-422.

119. Levy, R.I. Treatment of hyperlipidemia / R.I. Levy, J. Morganroth, B. M. Rifkind // The New England Journal of Medicine. - 1974. - Vol.290, № 23. - P. 12951301

120. Li, R. Effect of statins on the risk of recurrent venous thromboembolism: A systematic review and meta-analysis / R. Li, M. Yuan, S. Yu [et al.] // Pharmacological Research. - 1974. - Vol.165, № 23. - P. 1295-1301.

121. Ling, L.W. Psychometrics assessment of HeartQoL questionnaire: A Rasch analysis / L.W. Ling, K. Chinna, B. Sumintono // European Journal of Preventive Cardiology. - 2021. - Vol.28, № 12. - P. e1-e5.

122. Lorgeril, M. de. Mediterranean Diet, Traditional Risk Factors, and the Rate of Cardiovascular Complications After Myocardial Infarction / M. de Lorgeril, P. Salen, J. Martin [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol.99, № 6. - P. 779-785.

123. Mach, F. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) / F. Mach, C. Baigent, A. L. Catapano [et al.] // European Heart Journal. - 2020. - Vol.41, № 1. - P. 111-188.

124. Mann, D. M. Predictors of non-adherence to statins: A systematic review and meta-analysis / D. M. Mann, M. Woodward, P. Muntner [et al.] // The Annals of pharmacotherapy. - 2010. - Vol. 44, №. 9. - P. 1410-1421.

125. Marston, N. A. The Effect of PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9) Inhibition on the Risk of Venous Thromboembolism / N. A. Marston, Y. Gurmu, G. E. M. Melloni // Circulation. - 2020. - Vol. 141, № 20. - P. 16001607.

126. Mitchell, C. Guidelines for Performing a Comprehensive Transthoracic Echocardiography Examination in Adults: Recommendations from the American Society of Echocardiography / C. Mitchell, P. S. Rahko, L. A. Blauwet [et al.] // Journal of the American Society of Echocardiography: Official Publication of the American Society of Echocardiography. - 2019. - Vol. 32, №. 1. - P. 1-64.

127. Momtazi-Borojeni, A. A. Effects of immunization against PCSK9 in an experimental model of breast cancer / A. A. Momtazi-Borojeni, M. E. Nik, M. R. Jaafari [et al.] // Archives of medical science: AMS. - 2019. - Vol.15, № 3. - P. 570-579.

128. Momtazi-Borojeni, A. A. Potential anti-tumor effect of a nanoliposomal antiPCSK9 vaccine in mice bearing colorectal cancer / A. A. Momtazi-Borojeni, M. E. Nik, M. R. Jaafari [et al.] // Archives of medical science: AMS. - 2019. - Vol.15, № 3. -P. 559-569.

129. Moore, T.J. Effect of Dietary Patterns on Ambulatory Blood Pressure / T. J. Moore, W. M. Vollmer, L. J. Appel [et al.] // Hypertension. - 1999. - Vol.34, № 3. - P. 472-477.

130. Murphy, S. A. Effect of the PCSK9 Inhibitor Evolocumab on Total Cardiovascular Events in Patients With Cardiovascular Disease: A Prespecified Analysis

From the FOURIER Trial / S. A. Murphy, T. R. Pedersen, Z. A. Gaciong [et al.] // JAMA Cardiology. - 2019. - Vol.4, № 7. - P. 613-619.

131. Murray, E. J. Adherence adjustment in the Coronary Drug Project: A call for better per-protocol effect estimates in randomized trials / E. J. Murray, M. A. Hernán // Clinical Trials. - 2019. - Vol.13, № 4. - P. 372-378.

132. Naderi, S. H. Adherence to drugs that prevent cardiovascular disease: metaanalysis on 376,162 patients / S. H. Naderi, J. P. Bestwick, D. S. Wald // The American journal of medicine. - 2012. - Vol.125, №. 9. - P. 882-887. e1.

133. Nguyen, T. M. Mortality in Patients with Acute Coronary Syndrome—A Prospective 5-Year Follow-Up Study / T. M. Nguyen, D. Melichova, E. W. Aabel [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2023. - Vol.12, № 20. - P. 6598.

134. Nicholls, S. J. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial / S. J. Nicholls, R. Puri, T. Anderson [et al.] // JAMA. - 2016. - Vol.316, № 22. - P. 2373-2384.

135. Okopien, B. The effect of pcsk9 inhibition on biomarkers of atherosclerotic plaque destabilization release in hypertensive patient with dyslipidemia / B. Okopien, M. Basiak, L. Buldak [et al.] // Journal of Hypertension. - 2018. - Vol.36. - P. e205.

136. Oldridge, N. The HeartQoL: part II. Validation of a new core health-related quality of life questionnaire for patients with ischemic heart disease / N. Oldridge, S. Hofer, H. McGee [et al.] // European Journal of Preventive Cardiology. - 2014. - Vol.21, № 22. - P. 98-106.

137. Oliver, M. F. Primary prevention of ischaemic heart disease: WHO coordinated cooperative trial: A summary report / M. F. Oliver // Bulletin of the World Health Organization. - 1979. - Vol.57, № 5. - P. 801.

138. Orsi, F. A. Rosuvastatin use reduces thrombin generation potential in patients with venous thromboembolism: a randomized controlled trial / F. A. Orsi, J. S. Biedermann, M. J. H. A Kruip // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2019. -Vol.17, № 2. - P. 319-328.

139. Paciullo, F. PCSK9 in Haemostasis and Thrombosis: Possible Pleiotropic Effects of PCSK9 Inhibitors in Cardiovascular Prevention / F. Paciullo, S. Momi, P. Gresele // Thrombosis and Haemostasis. - 2019. - Vol. 119. - P. 359-367.

140. Patel, A. A. The 36-Item Short Form / A. A. Patel, D. Donegan, T. Albert // JAAOS - Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons. - 2007. - Vol. 15, №. 2. - P. 126-134.

141. Pedersen, T. R. Pleiotropic Effects of Statins: Evidence Against Benefits Beyond LDL-Cholesterol Lowering / T. R. Pedersen // American Journal Cardiovascular Drugs. - 2010. - Vol. 10. - P. 10-17.

142. Piao, M. X. PCSK9 regulates apoptosis in human neuroglioma u251 cells via mitochondrial signaling pathways / M. X. Piao, J. W. Bai, P. F. Zhang, Y. Z. Zhang // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. - 2015. - Vol.8, № 3. -P. 2787-2794.

143. Pocock, S. J. Predicting two-year mortality from discharge after acute coronary syndrome: An internationally-based risk score / S. J. Pocock, Y. Huo, F. Van de Werf [et al.] // European Heart Journal. Acute Cardiovascular Care. - 2019. - Vol.8, № 8. - P. 727-737.

144. Pradhan, A. D. Residual Inflammatory Risk on Treatment With PCSK9 Inhibition and Statin Therapy / A. D. Pradhan, A. W. Aday, L. M. Rose, P. M. Ridker // Circulation. - 2018. - Vol.138, № 2. - P. 141-149.

145. Puccini, M. Pleiotropic Effects of PCSK9: Focus on Thrombosis and Haemostasis / M. Puccini, U. Landmesser, U. Rauch // Metabolites. - 2022. - Vol. 12, № 3. - P. 226.

146. Ray, K. K. EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study / K. K. Ray, B. Molemans, W. M. Schoonen [et al.] // European Journal of Preventive Cardiology. - 2021. - Vol.28, № 11. - P. 1279-1289.

147. Ridker, P. M. Evaluating bococizumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on lipid levels and clinical events in broad patient groups with and without prior cardiovascular events: Rationale and design of the Studies of PCSK9 Inhibition and the

Reduction of vascular Events (SPIRE) Lipid Lowering and SPIRE Cardiovascular Outcomes Trials / P. M. Ridker, P. Amarenco, R. Brunell [et al.] // American Heart Journal. - 2016. - Vol.178. - P. 135-144.

148. Rifkind, B. M. Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: results and implications / B. M. Rifkind // The American Journal of Cardiology. - 1984. - Vol.54, № 5. - P. 30C-34C .

149. Robinson, J. G. Effect of Evolocumab or Ezetimibe Added to Moderate- or High-Intensity Statin Therapy on LDL-C Lowering in Patients With Hypercholesterolemia: The LAPLACE-2 Randomized Clinical Trial / J. G. Robinson, B. S. Nedergaard, W. J. Rogers [et al.] // JAMA. - 2014. - Vol.311, № 18. - P. 1870-1883.

150. Robinson, J. G. Clinical implications of the log linear association between LDL-C lowering and cardiovascular risk reduction: Greatest benefits when LDL-C >100 mg/dl / J. G. Robinson, M. B. Jayanna, C. N. Bairey Merz, N. J. Stone // PLOS ONE. -2020. - Vol.15, № 10. - P. e0240166.

151. Roth, G. A. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / G. A. Roth, D. Abate, K. H. Abate [et al.] // The lancet. - 2018. - Vol. 392, №. 10159. - P. 1736-1788.

152. Sabatine, M. S. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease / M. S. Sabatine, R. P. Giugliano, A. C. Keech [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol.376, № 18. - P. 1713-1722.

153. Sacher, J. Delineation of Myotoxicity Induced by 3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA Reductase Inhibitors in Human Skeletal Muscle Cells / J. Sacher, L. Weigl, M. Werner [et al.] // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -2005. - Vol.314, № 3. - P. 1032-1041.

154. Sánchez-Hernández, R. M. The Arg499His gain-of-function mutation in the C-terminal domain of PCSK9 / R. M. Sánchez-Hernández, M. D. Di Taranto, A. Benito-Vicente [et al.] // Atherosclerosis. - 2019. - Vol. 289. - P. 162-172.

155. Sattar, N. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials / N. Sattar, D. Preiss, H. M. Murray [et al.] // The Lancet. -2010. - Vol.375, № 9716. - P. 735-742.

156. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // The Lancet. - 1999. - Vol. 344, № 8934. - P.1383-1389.

157. Schwartz, G. G. Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary SyndromesThe MIRACL Study: A Randomized Controlled Trial / G. G. Schwartz, A. G. Olsson, M. D. Ezekowitz [et al.] // JAMA. - 2001. - Vol.285, №. 13.

- P. 1711-1718.

158. Schwartz, G. G. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome / G. G. Schwartz, P. G. Steg, M. Szarek [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2018. - Vol.379, №. 22. - P. 2097-2107.

159. Schwartz, G. G. Peripheral Artery Disease and Venous Thromboembolic Events After Acute Coronary Syndrome / G. G. Schwartz, P. G. Steg, M. Szarek [et al.] // Circulation. - 2020. - Vol.141, №. 20. - P. 1608-1617.

160. Seidah, N. G. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): Liver regeneration and neuronal differentiation / N. G. Seidah, S. Benjannet, L. Wickham [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2003. - Vol.100, №. 3. - P. 928-933.

161. Shepherd, J. West of Scotland Coronary Prevention Study: identification of high-risk groups and comparison with other cardiovascular intervention trials / J. Shepherd, S. M. Cobbe, A. R. Lorimer [et al.] // The Lancet. - 1996. - Vol. 348, №. 9038.

- P. 1339-1342.

162. Simes, R. J. Relationship Between Lipid Levels and Clinical Outcomes in the Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Trial / R. J. Simes, I. C. Marschner, D. Hunt [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105, №. 10. - P. 1162-1169.

163. Siniscalchi, C. Statin use and mortality in patients with deep vein thrombosis. Data from the RIETE Registry / C. Siniscalchi, B. Bikdeli, D. Jiménez [et al.] // Thrombosis Research. - 2024. - Vol. 236. - P. 88-96.

164. Sodero, A. O. Pleiotropic effects of statins on brain cells / A. O. Sodero, F. J. Barrantes // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. - 2020. - Vol. 1862, №. 9. - P. 183340.

165. Sofi, F. Mediterranean diet and health status: an updated meta-analysis and a proposal for a literature-based adherence score / F. Sofi, C. Macchi, R. Abbate [et al.] // Public Health Nutrition. - 2014. - Vol. 17, №. 12. - P. 2769-2782.

166. Spolitu, S. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and lipid metabolism / S. Spolitu, W. Dai, J. A. Zadroga, L. Ozcan // Current Opinion in Lipidology. - 2019. - Vol. 30, №. 3. - P. 186-191.

167. Strippoli, G. F. M. Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis and meta-regression of randomised controlled trials / G. F. M. Strippoli, S. D. Navaneethan, D. W. Johnson [et al.] // BMJ. - 2008. - Vol. 336, №. 7645. - P. 645651.

168. Tagalakis, V. Use of statins and reduced risk of recurrence of VTE in an older population / V. Tagalakis, M. Eberg, S. Kahn, L. Azoulay // Thrombosis and Haemostasis. - 2016. - Vol. 115, №. 06. - P. 1220-1228.

169. Tang, Z. PCSK9 siRNA suppresses the inflammatory response induced by oxLDL through inhibition of NF-kB activation in THP-1-derived macrophages / Z. Tang, L. Jiang, J. Peng [et al.] // International Journal of Molecular Medicine. - 2012. - Vol.30, №. 4. - P. 931-938.

170. Tang, Z. New role of PCSK9 in atherosclerotic inflammation promotion involving the TLR4/NF-kB pathway / Z. Tang, J. Peng, Z. Ren [et al.] // Atherosclerosis. - 2017. - Vol.262. - P. 113-122.

171. Timmis, A. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2017 / A. Timmis, N. Townsend, C. Gale [et al.] // European Heart Journal. -2018. - Vol. 39, №. 7. - P. 508-579.

172. Timms, K. M. A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree / K. M. Timms, S. Wagner, M. E. Samuels [et al.] // Human Genetics. - 2004. - Vol. 114. - P. 349-353.

173. Tobert, J. A. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors / J. A. Tobert // Nature reviews Drug discovery. - 2003. - Vol. 2, №. 7. - P. 517-526.

174. Tonolo, G. Simvastatin maintains steady patterns of GFR and improves AER and expression of slit diaphragm proteins in type II diabetes / G. Tonolo, M. Velussi, E. Brocco [et al.] // Kidney International. - 2006. - Vol. 70, №. 1. - P. 177-186.

175. Townsend, N. Epidemiology of cardiovascular disease in Europe / N. Townsend, D. Kazakiewicz, F. Lucy Wright [et al.] // Nature Reviews Cardiology. -2022. - Vol. 19, №. 2. - P. 133-143.

176. Victor, R. G. The Dallas Heart Study: a population-based probability sample for the multidisciplinary study of ethnic differences in cardiovascular health / R. G. Victor, R. W. Haley, D. W. L. Willett [et al.] // The American Journal of Cardiology. -2004. - Vol.93, №. 12. - P. 1473-1480.

177. Xie, S. Effect of lipid-lowering therapies on C-reactive protein levels: a comprehensive meta-analysis of randomized controlled trials / S. Xie, F. Galimberti, E. Olmastroni [et al.] // Cardiovascular Research. - 2024. - Vol. 120, №. 4. - P. 333-344.

178. Xu, X. PCSK9 regulates apoptosis in human lung adenocarcinoma A549 cells via endoplasmic reticulum stress and mitochondrial signaling pathways / X. Xu, Y. Cui, L. Cao [et al.] // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2017. - Vol.13, №. 5. -P. 1993-1999.

179. Yoo, J. Risk of thromboembolism according to statin treatment in patients with cancer: A nationwide nested case-control study / J. Yoo, J. Jeon, M. Baik, J. Kim // Thrombosis Research. - 2024. - Vol.235. - P. 32-40.

180. Zeeuw, D. de. Renal effects of atorvastatin and rosuvastatin in patients with diabetes who have progressive renal disease (PLANET I): a randomised clinical trial / D. de Zeeuw, D. A. Anzalone, V. A. Cain [et al.] // The Lancet Diabetes & Endocrinology. - 2015. - Vol.3, №. 3. - P. 181-190.

181. Zhou, Z. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention / Z. Zhou, E. Rahme, L. Pilote // American Heart Journal. - 2006. - Vol.151, №. 2. - P. 273-281.

182. Zhu, H. Effects of statins in primary and secondary prevention for venous thromboembolism events: A meta-analysis / H. Zhu, H. Zheng, T. Xu [et al.] // Vascular Pharmacology. - 2022. - Vol. 142. - P. 106931.

183. Zimerman, A. Long-Term Neurocognitive Safety of LDL-C Lowering With Evolocumab: Open-Label Extension Data From FOURIER / A. Zimerman, M. O'Donoghue, X. Ran [et al.] // Circulation. - 2023. - Vol. 148, №. Suppl_1. - P. A14714-A14714.

184. W.H.O. cooperative trial on primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate to lower serum cholesterol: mortality follow-up. Report of the Committee of Principal Investigators // The Lancet. - 1980. - Vol.2, № 8191. - P. 379-385.

Благодарим Вас за ответ на вопросы, которые позволят нам понять, как проблемы с сердцем влияют на Вашу жизнь. Мы хотели бы знать, как проблемы с сердцем мешали Вам и как Вы себя чувствовали в ПОСЛЕДНИЕ 4 НЕДЕЛИ. Пожалуйста, в ответ на каждый вопрос обведите число, которое наиболее соответствует Вашей ситуации.

Итак, за последние 4 недели вызывало ли у Вас затруднения: Нет Немного В значимой степени Сильно

1 Ходить по ровной поверхности в помещении? 3 2 1 0

2 Работать в огороде, работать с пылесосом или носить продукты из магазина? 3 2 1 0

3 Взойти на холм или подняться на лестничный пролет без остановки? 3 2 1 0

4 Пройти более 100 метров в быстром темпе? 3 2 1 0

5 Поднять или передвинуть тяжелые предметы? 3 2 1 0

6 Ощущение нехватки воздуха? 3 2 1 0

7 Ощущение подавленности? 3 2 1 0

8 Физические ограничения? 3 2 1 0

9 Ощущение усталости, утомления, отсутствия энергии? 3 2 1 0

10 Тревога? 3 2 1 0

11 Невозможность расслабиться и избавиться от напряжения? 3 2 1 0

12 Невозможность заниматься спортом или физкультурой? 3 2 1 0

13 Невозможность реализовать свои планы? 3 2 1 0

14 Трудность работы в саду или во дворе? 3 2 1 0

ИНСТРУКЦИИ: Этот опросник содержит вопросы, касающиеся Ваших взглядов на свое здоровье. Предоставленная Вами информация поможет следить за тем, как Вы себя чувствуете, и насколько хорошо справляетесь со своими обычными нагрузками. Ответьте на каждый вопрос, помечая выбранный вами ответ, как это указано. Если Вы не уверены в том, как ответить на вопрос, пожалуйста, выберите такой ответ, который точнее сего отражает Ваше мнение.

1. В целом вы бы оценили состояние Вашего здоровья как (обведите одну цифру):

Отличное........................1

Очень хорошее................2

Хорошее.........................3

Посредственное...............4

Плохое..........................5

2. Как бы вы оценили свое здоровье сейчас по сравнению с тем, что было год назад?

(обведите одну цифру)

Значительно лучше, чем год назад...............1

Несколько лучше, чем год назад..................2

Примерно так же, как год назад...................3

Несколько хуже, чем год назад....................4

Гораздо хуже, чем год назад.......................5

3. Следующие вопросы касаются физических нагрузок, с которыми Вы, возможно, сталкиваетесь в течение своего обычного дня. Ограничивает ли Вас состояние Вашего здоровья в настоящее время в выполнении перечисленных ниже физических нагрузок? Если да, то в какой степени? (обведите одну цифру в каждой строке)

Вид физической активности Да, значительно ограничивает Да, немного ограничивает Нет, совсем не ограничивает

А Тяжелые физические нагрузки, такие как бег, поднятие тяжестей, занятие силовыми видами спорта 1 2 3

Б Умеренные физические нагрузки, такие как передвинуть стол, поработать с пылесосом, собирать грибы или ягоды 1 2 3

В Поднять или нести сумку с продуктами 1 2 3

Г Подняться пешком по лестнице на несколько пролетов 1 2 3

Д Подняться пешком по лестнице на один пролет 1 2 3

Е Наклониться, встать на колени, присесть на корточки 1 2 3

Ж Пройти расстояние более одного километра 1 2 3

З Пройти расстояние в несколько кварталов 1 2 3

И Пройти расстояние в один квартал 1 2 3

К Самостоятельно вымыться, одеться 1 2 3

4. Бывало ли за последние 4 недели, что Ваше физическое состояние вызывало затруднения в Вашей работе или другой обычной повседневной деятельности, вследствие чего (обведите одну цифру в каждой строке):

Да Нет

А Пришлось сократить количество времени, затрачиваемого на работу или другие дела 1 2

Б Выполнили меньше, чем хотели 1 2

В Вы были ограничены в выполнении какого-либо определенного вида работы или другой деятельности 1 2

Г Были трудности при выполнении своей работы или других дел (например, они потребовали дополнительных усилий) 1 2

5. Бывало ли за последние 4 недели, что Ваше эмоциональное состояние вызывало затруднения в Вашей работе или другой обычной повседневной деятельности, вследствие чего (обведите одну цифру в каждой строке):

Да Нет

А Пришлось сократить количество времени, затрачиваемого на работу или другие дела 1 2

Б Выполнили меньше, чем хотели 1 2

В Выполняли свою работу или другие дела не так аккуратно, как обычно 1 2

6. Насколько Ваше физическое или эмоциональное состояние в течении последних 4 недель мешало Вам проводить время с семьей, друзьями, соседями или в коллективе? (обведите одну цифру)

Совсем не мешало..........1

Немного.......................2

Умеренно.....................3

Сильно........................4

Очень сильно................5

7. Насколько сильную физическую боль Вы испытывали за последние 4 недели? (обведите одну цифру)

Совсем не испытывал(а)...............1

Очень слабую............................2

Слабую....................................3

Умеренную...............................4

Сильную..................................5

Очень сильную...........................6

8. В какой степени боль в течении последних 4 недель мешала Вам заниматься

Вашей нормальной работой, включая

работу вне дома и по дому? (обведите одну цифру)

Совсем не мешала.....................1

Немного.................................2

Умеренно................................3

Сильно...................................4

Очень сильно...........................5

9. Следующие вопросы касаются того, как Вы себя чувствовали и каким было Ваше настроение в течение последних 4 недель. Пожалуйста, на каждый вопрос дайте один ответ, который наиболее соответствует Вашим ощущениям.

Как часто в течении последних 4 недель (обведите одну цифру в каждой строке):

Все время Большую часть времени Часто Иногда Редко Ни разу

А Вы чувствовали себя бодрым(ой)? 1 2 3 4 5 6

Б Вы сильно нервничали? 1 2 3 4 5 6

В Вы чувствовали себя таким(ой) подавленным(ой), что ничто не могло Вас взбодрить? 1 2 3 4 5 6

Г Вы чувствовали себя спокойным(ой) и умиротворенным(ой)? 1 2 3 4 5 6

Д Вы чувствовали себя полным(ой) сил и энергии? 1 2 3 4 5 6

Е Вы чувствовали себя упавшим(ей) духом и печальным(ой)? 1 2 3 4 5 6

Ж Вы чувствовали себя измученным(ой)? 1 2 3 4 5 6

З Вы чувствовали себя счастливым(ой)? 1 2 3 4 5 6

И Вы чувствовали себя уставшим(ей)? 1 2 3 4 5 6

10. Как часто в последние 4 недели Ваше физическое или эмоциональное состояние мешало Вам активно общаться с

людьми? Например, навещать родственников, друзей и т.п. (обведите одну цифру)

Все время...................................1

Большую часть времени.................2

Иногда.......................................3

Редко........................................4

Ни разу......................................5

11. Насколько ВЕРНЫМ или НЕВЕРНЫМ представляется по отношению к Вам каждое из нижеперечисленных утверждений? (обведите одну цифру в каждой

строке)

Определенно верно В основном верно Не знаю В основном не верно Определенно неверно

А Мне кажется, что я более склонен к болезням, чем другие 1 2 3 4 5

Б Мое здоровье не хуже, чем у большинства моих знакомых 1 2 3 4 5

В Я ожидаю, что мое здоровье ухудшится 1 2 3 4 5

Г У меня отличное здоровье 1 2 3 4 5

Вопрос 1. Врач выявил у вас хроническую болезнь. Важно ли вам знать, какими признаками она проявляется?

1 Совершенно не важно

2 Почти не важно

3 Скорее не важно, чем важно

4 Скорее важно, чем не важно

5 Достаточно важно

6 Очень важно

Вопрос 2. Врач назначил вам лекарство, которое нужно принимать каждый день в течение многих лет. Насколько сложно для вас выполнять эту рекомендацию?

1 Очень важно

2 Достаточно сложно

3 Скорее сложно, чем не сложно

4 Скорее не сложно, чем сложно

5 Почти не сложно

6 Совершенно не сложно

Вопрос 3. Врач назначил вам лекарство, которое нужно принимать несколько раз в день в течение многих лет. Насколько сложно для вас выполнять эту рекомендацию?

1 Очень слжно

2 Достаточно сложно

3 Скорее сложно, чем не сложно

4 Скорее не сложно, чем сложно

5 Почти не сложно

6 Совершенно не сложно

Вопрос 4. Врач назначил вам несколько лекарств, которые нужно принимать каждый день в течение многих лет. Насколько сложно для вас выполнять эту рекомендацию?

1 Очень слжно

2 Достаточно сложно

3 Скорее сложно, чем не сложно

4 Скорее не сложно, чем сложно

5 Почти не сложно

6 Совершенно не сложно

Вопрос 5. Врач предложил вам каждый день в течение многих лет отмечать имеющиеся проявления болезни. Насколько сложно для вас выполнять эту рекомендацию?

1 Очень сложно

2 Достаточно сложно

3 Скорее сложно, чем не сложно

4 Скорее не сложно, чем сложно

5 Почти не сложно

6 Совершенно не сложно

Вопрос 6. Хроническая болезнь имеет свои проявления. Насколько важно для вас не ощущать эти проявления?

1 Совершенно не важно

2 Почти не важно

3 Скорее не важно, чем важно

4 Скорее важно, чем неважно

5 Достаточно важно

6 Очень важно

Вопрос 7. Если у вас есть сексуальная жизнь, насколько важно для вас сохранять ее на привычном уровне?

1 Совершенно не важно/ее нет

3 Скорее не важно, чем важно

4 Скорее важно, чем не важн

5 Достаточно важно

6 Очень важно

Вопрос 8. Хроническая болезнь вынуждает изменить привычный образ жизни. Насколько сложно для вас такое изменение?

1 Очень сложно

2 Достаточно сложно

3 Скорее сложно, чем не сложно

4 Скорее не сложно, чем сложно

5 Почти не сложно

6 Совершенно не сложно

Вопрос 9. Хроническая болезнь вынуждает изменить привычную диету. Насколько сложно для вас такое изменение?

1 Очень сложно

2 Достаточно сложно

3 Скорее сложно, чем не сложно

4 Скорее не сложно, чем сложно

5 Почти не сложно

6 Совершенно не сложно

Вопрос 10. Хроническая болезнь может привести к инвалидности. Насколько важно для вас получить или подтвердить группу инвалидности?

1 Совершенно не важно

2 Почти не важно

3 Скорее не важно, чем важно

4 Скорее важно, чем не важно

5 Достаточно важно

6 Очень важно

Вопрос 11. Хроническая болезнь может изменить работу внутренних органов и анализы. Насколько важно для вас знать результаты анализов?

1 Совершенно не важно

2 Почти не важно

3 Скорее не важно, чем важно

4 Скорее важно, чем не важно

5 Достаточно важно

6 Очень важно

Вопрос 12. Все люди верят или не верят в Бога. Насколько важно для вас верить в Бога?

1 Совершенно не важно

2 Почти не важно

3 Скорее не важно, чем важно

4 Скорее важно, чем не важно

5 Достаточно важно

6 Очень важно

Вопрос 13. Хроническая болезнь приводит к необходимости регулярно посещать врача. Насколько сложно для вас такое врачебное наблюдение?

1 Очень сложно

2 Достаточно сложно

3 Скорее сложно, чем не сложно

4 Скорее не сложно, чем сложно

5 Почти не сложно