Влияние каррагинанов красной водоросли Chondrus armatus на гемостаз и антиоксидантную систему. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бегун Мария Андреевна

• Бегун Мария Андреевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Бегун Мария Андреевна

Введение

Глава 1. Каррагинаны - биологически активные вещества морских водорослей (обзор литературы)

1.1. Каррагинаны - сульфатированные полисахариды красных водорослей

1.1.1. Источники получения. Физико-химические свойства

1.1.2. Методы деградации каррагинана

1.1.3. Применение каррагинанов и их производных

1.1.4. Биологическая активность каррагинанов

1.2. Влияние сульфатированных галактанов на антиоксидантную систему

1.3. Влияние сульфатированных полисахаридов на систему гемостаза

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы

2.1.1. Растительный материал

2.1.2. Образцы плазмы крови

2.1.3. Экспериментальные животные

2.1.4. Реагенты

2.2. Методы

2.2.1. Получение полисахаридов и их низкомолекулярных производных

2.2.1.1. Выделение полисахаридов

2.2.1.2. Фракционирование нативного каррагинана

2.2.1.3. Деполимеризация к- и Х-каррагинана

2.2.2. Физико-химический анализ каррагинанов и их производных

2.2.2.1. Инфракрасная и рамановская спектроскопия

2.2.2.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография

2.2.3. Исследование биологической активности каррагинанов in vitro

2.2.3.1. Изучение влияния на коагуляционный гемостаз

2.2.3.2. Изучение влияния каррагинанов на агрегацию тромбоцитов

2.2.3.3. Радикал-связывающая активность

2.2.4. Исследование биологической активности каррагинанов in vivo

2.2.4.1. Влияние на гемостаз

2.2.4.2. Антиоксидантная активность

2.2.5. Статистическая обработка данных

Глава 3. Сравнительная характеристика структуры каррагинанов, выделенных из водоросли Chondrus armatus, и их деполимеризованных производных

3.1. Спектральные характеристики

3.2. Молекулярно-массовое распределение нативных Х-и к-каррагинанов и их

деполимеризованных производных

Глава 4. Влияние каррагинанов красной водоросли Chondrus armatus на систему гемостаза

4.1. Влияние на коагуляционный гемостаз in vitro

4.2. Влияние на агрегацию тромбоцитов in vitro

4.3. Влияние каррагинанов на систему гемостаза in vivo

Глава 5. Влияние каррагинанов на антиоксидантную систему

5.1. Изучение влияния на антиоксидантную систему in vivo

5.2. Изучение радикал-связывающей активности каррагинанов

Заключение

Выводы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние каррагинанов красной водоросли Chondrus armatus на гемостаз и антиоксидантную систему.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Поиск новых лекарственных препаратов (ЛП), сочетающих специфичность действия и низкую токсичность, является актуальной задачей в свете современных вызовов в области здравоохранения. Особенно важно находить собственные источники биологически активных веществ (БАВ) в контексте импортозамещения и интенсивной разработки фармацевтических средств. Природные соединения, благодаря своей высокой эффективности и низкой токсичности, становятся приоритетными объектами изучения и могут стать перспективной основой для создания инновационных лекарств [1,2].

Уникальным источником природных биологически активных веществ являются ресурсы Мирового океана. В последние десятилетия значительное внимание уделяется изучению полисахаридов морских водорослей, проявляющих различную фармакологическую активность. Показано, что полисахариды бурых водорослей обладают антикоагу-лянтной [3,4], противоопухолевой [5,6], антиагрегантной [7], противовирусной [8-10] и противовоспалительной [7,11,12] активностью, а галактаны красных водорослей проявляют противовоспалительное [13,14], противоопухолевое [15,16], противовирусное [17,18] и иммуномодулирующее действие [19,20].

К группе биополимеров красных водорослей относятся каррагинаны, основными структурными звеньями которых являются D-галактоза и 3,6-ангидрогалактоза. Моносахариды, соединенные между собой чередующимися Р-(1—>4) и а-(1—3) гликозидными связями, формируют дисахаридные повторяющиеся звенья [21]. Каррагинаны делятся на несколько подтипов, обозначаемых буквами греческого алфавита, каждый из которых имеет свое уникальное соотношение моносахаридов и степень сульфатирования. Эти структурные различия существенно влияют на их функциональные свойства и биологическую активность [22]. Каррагинаны, как и другие полисахариды, имеют широкий диапазон молекулярных масс, что отражается на физико-химические свойствах, биодоступности и фармакологической активности [22]. Исследования показывают, что низкомолекулярные производные каррагинанов, полученные в результате деполимеризации, могут демонстрировать более выраженные фармакологические эффекты по сравнению с высокомолекулярными аналогами [13,19,23].

Таким образом, изучение биологических свойств и структурных характеристик де-полимеризованных каррагинанов является важной задачей, поскольку эти исследования могут способствовать разработке нового поколения эффективных и безопасных лекарственных препаратов. Понимание особенностей взаимодействия различных типов каррагинанов с биологическими системами позволит расширить их применение в фармакологии, что особенно актуально в условиях необходимости разработки новых терапевтических средств.

Цель настоящего исследования состояла в оценке потенциала нативных и деполи-меризованных к- и Х-каррагинанов красной водоросли Chondrus armatus для разработки новых лекарственных препаратов или биологически активных добавок, воздействующих на коагуляционный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, а также на антиоксидантную систему.

Задачи исследования

1. Исследовать влияние способа деградации каррагинанов к- и Х-каррагинанов на структурные особенности их деполимеризованных продуктов спектральными и хроматографическими методами.

2. Изучить влияние к- и Х-каррагинанов и их деполимеризованных производных на функциональную активность тромбоцитов и коагуляционный гемостаз в экспериментах in vitro.

3. Изучить действие к- и Х-каррагинанов и продуктов их деполимеризации на систему коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при пероральном применении у мышей.

4. Исследовать влияние к- и Х-каррагинанов и их производных на активность ферментативных и неферментативных систем антиоксидантной защиты при пероральном применении у мышей.

5. Изучить радикал-связывающую активность к- и Х-каррагинанов и их деполимеризованных производных на модельных системах в условиях in vitro.

Научная новизна исследования

Проведен сравнительный анализ молекулярно-массовых и спектральных характеристик нативных к- и Х-каррагинанов водоросли C. armatus и их производных, деполиме-ризованных под действием ультразвука и гидролизованных. В экспериментах in vitro

получены новые данные о влиянии к- и Х-каррагинанов водоросли C. armatus и их депо-лимеризованных производных на систему тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. Изучено влияние к- и Х-каррагинанов и их производных на индуцированную агрегацию тромбоцитов, коагуляционный гемостаз и антиоксидантную систему в экспериментах in vivo при пероральном введении у мышей. Проведено исследование способности к- и Х-каррагинанов связывать активные радикалы в экспериментах in vitro.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенные экспериментальные исследования показали перспективность использования метода ультразвуковой деполимеризации для получения каррагинанов с малыми значениям молекулярных масс и полидисперсности, что является важным условием для стандартизации полученных деполимеризованных образцов. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать деполимеризованный под действием ультразвука Х-каррагинан для дальнейших исследований, направленных на создание на его основе препарата с ингибирующим влиянием на коагуляционное и сосудисто-тромбоцитар-ное звенья гемостаза. Материалы исследования могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах фармации, фармакологии и клинической фармакологии.

Методология и методы исследования

В работе были использованы методы физико-химического анализа и экспериментальной фармакологии. Структурные характеристики анализируемых полисахаридов исследовали методами инфракрасной и рамановской спектроскопии. Анализ молекулярно-массового распределения проводили методом высокоэффективной эксклюзионной хроматографии. Для определения влияния на систему гемостаза применяли клоттинговые тесты, метод оптической агрегатометрии. Действие анализируемых веществ на функциональную активность антиоксидантной системы изучали методами, основанными на спек-трофотометрическом анализе. Эксперименты in vivo были выполнены с соблюдением требований ГОСТ 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях. Оценку эффективности действия проводили, используя методы статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нативные каррагинаны к- и Х-типов и деполимеризованные образцы Х-кар-рагинана ингибируют активность системы коагуляционного и сосудисто-тромбоцитар-ного гемостаза. Антикоагулянтное действие обусловлено угнетением внутреннего пути и конечного этапа свертывания крови. Антиагрегантная активность связана с ингибирова-нием индуцированной агрегации тромбоцитов.

2. Нативный Х-каррагинан и гидролизованный к-каррагинан обладают антиок-сидантным действием, усиливая активность ферментативной системы антиоксидантной защиты плазмы крови и элементов неферментативной системы локализованных в тканях печени.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационной работы обеспечена использованием адекватных критериев статистического анализа экспериментальных данных. Статистическую обработку данных выполняли с использованием программного пакета SPSS Statistics (IBM, США). С учетом выдвигаемой гипотезы при проведении статистического анализа были использованы критерии Краскела-Уоллиса, Джонкхира-Терпстры, Манна-Уитни. Результаты исследований иллюстрированы диаграммами и таблицами. Фактические материалы, представленные в диссертации, соответствуют протоколам исследований.

Результаты диссертации были представлены и обсуждены на международных и национальных научных конференциях: Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию со дня основания медицинского вуза в Крыму, «Теоретические и практические аспекты современной медицины» (Симферополь, 2021), XXII Международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2019), 2nd International Conference "SmartBio" (Kaunas, Lithuania, 2018), Итоговой научной конференции «Технологии мониторинга и рационального использования морских биологических ресурсов» (Владивосток, 2018), Региональной научно-практической конференции «Россия в Азиатско-Тихоокеанском регионе» (Владивосток, 2017). Результаты исследования были представлены на расширенном заседании Департамента фармации и фармакологии Школы медицины и наук о жизни ДВФУ.

Личный вклад соискателя

Результаты экспериментов, представленные в диссертации, получены лично автором совместно с сотрудниками Лаборатории фармакологии и биоиспытаний Школы медицины и наук о жизни ДВФУ. Часть исследований по установлению структурных особенностей и изучению радикал-связывающей активности каррагинанов была проведена на базе Школы естественных наук и здоровья Таллинского университета. Автор самостоятельно проводил сбор, анализ и статистическую обработку данных. На защиту вынесены только те положения и результаты экспериментов, в получении которых роль соискателя была определяющей.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, включая 4 статьи в журналах рекомендованных ВАК, в том числе 2 статьи в изданиях индексируемых в международных реферативных базах данных и системах цитирования Web of Science и Scopus.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, основных глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, 3 главы собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 263 наименования. Результаты исследований проиллюстрированы 4 таблицами и 21 рисунком.

ГЛАВА 1. КАРРАГИНАНЫ - БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА МОРСКИХ ВОДОРОСЛЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Каррагинаны - сульфатированные полисахариды красных водорослей

1.1.1. Источники получения. Физико-химические свойства

Каррагинаны представляют собой сульфатированные галактаны морских водорослей. Термин «каррагинан» происходит от ирландского каррагин, что означает ирландский мох. Известно, что водная экстракция для получения каррагинанов из красных водорослей была впервые проведена в Ирландии в начале XIX века [24]. В настоящее время установлено, что география распространения водорослей, содержащих каррагинан, выходит за пределы побережья Ирландии. Chondrus crispus был обнаружен в прибрежных водах Канады, Ирландии, Португалии, Испании, Франции. Eucheuma spinosum и Kappaphycus cottonii распространены на побережье Филлипин, Индонезии, Танзании и Малайзии [25], Eucheuma isiforme - в водах карибского бассейна [26]. В прибрежных водах Чили произрастают Sarcothalia crispata, Mazzaella laminarioides, Gigartina skottsbergii и Chondracanthus chamissoi [27].

Во второй половине прошлого века под руководством профессора А. И. Усова был начат цикл исследований гидробионтов дальневосточных морей. Было показано, что на Дальнем Востоке встречаются различные виды каррагинанофитов, а именно Chondrus pinnulatus, C. armatus, C. yendoi, Gigartina ochotensis, G. unalaskensis, Rhodoglossum hemisphaericum, Irideae cornucopiae, Tichocarpus crinitus, Turnella mertensiana и Mastacarpus pacificus [20,28,29]. Таким образом, в качестве исходного сырья для получения каррагинана в настоящее время используются водоросли, относящиеся к семействам Gigartinaceae, Solieriaceae, Rhabdoniaceae, Hypneaceae, Phyllophoraceae, Petrocelidaceae, Caulacanthaceae, Cystocloniaceae, Rhodophyllidaceae, Furcellariaceae, Tichocarpaceae произрастающие в различных областях земного шара [30-32].

Каррагинаны являются представителями семейства гидрофильных линейных суль-фатированных галактанов [28]. Основу их химической структуры составляют остатки D-галактозы, которые, соединяясь между собой регулярно чередующимися ß-(1-4) и а-(1-3) гликозидными связями, образуют дисахаридные звенья каррагинанов [33]. Моно-сахаридный остаток связанный 1,4-связью может быть представлен не только

D-галактозой, но и ее 3,6-ангидропроизводным, имеющим D-конфигурацию. Сахарные остатки могут быть сульфатированы по 2,4 и 6 положениям [34]. При этом 1,3-связанные остатки встречаются в виде 2- и 4-сульфата или в несульфатированном виде, а 1,4-связан-ные остатки могут быть в виде 2-сульфата, 2,6-дисульфата и 3,6-ангидрид-2-сульфата [35]. Помимо галактозы и сульфатных групп молекулы каррагинана иногда могут содержать другие углеводные остатки (ксилоза, глюкоза и уроновые кислоты) и различные заместители - метильные и пируватные группы [36].

S.H. КпШзеп с соавторами была разработана номенклатура [37], по которой каждому остатку был присвоен буквенный код (Таблица 1.1).

Таблица 1.1 - Номенклатура сахарных остатков в структуре каррагинанов

Буквенный код Остаток

G 1,3-связанная ß-D-галактопираноза

D 1,4-связанная a-D-галактопираноза

DA 1,4-связанная 3,6-ангидро-а^-галактопираноза

S сульфатная группа (O-SO3)

G2S 1,3-связанная ß-D-галактопираноза 2-сульфат

G4S 1,3-связанная ß-D-галактопираноза 4-сульфат

DA2S 1,4-связанная 3,6-ангидро-а^-галактопираноза 2-сульфат

D2S,6S 1,4-связанная a-D-галактопираноза 2,6-дисульфат

D6S 1,4-связанная a-D-галактопираноза 6-сульфат

Разнообразие каррагинанов обусловлено количеством и особенностями расположения заместителей в молекуле, а также наличием в 4-О-замещенных остатках 3,6-ангид-рогалактозы. Полисахариды, молекулы которых построены из дисахаридных повторяющихся звеньев одного типа, получили собственные названия. D.A. Rees с соавторами была предложена номенклатура, согласно которой «предельные» структуры соответствующих типов каррагинанов были обозначены греческими буквами [33,34]. В настоящее время известно около 20 различных типов каррагинанов. К наиболее распространенным из них относят каппа-(к), лямбда-(Х), йота-(г), мю-(ц), ню-(у) и тета-(0) каррагинаны. Их структурные формулы представлены на рисунке 1.1.

5-carrageenan a-carrageenan

|j-carrageenan к-carrageenari

v-carrageenan i -carrageenari

A-carrageenan e-carrageenan

Рисунок 1.1 - Основные структурные типы каррагинанов

Такие предельные структуры считаются идеализированными, и они редко встречаются в природе в чистом виде. Чаще всего нативные природные каррагинаны представляют собой гибриды, т. е. комбинацию нескольких предельных структур в одной

полимерной цепи или смесь полимерных молекул различных типов [35]. Образование гибридных молекул обусловлено сложным процессом биосинтеза каррагинана в клетках водорослей, на который могут влиять различные факторы, такие как условия произрастания, стадия развития и видовая принадлежность водоросли [38]. Было установлено, что Gigartina pistillata, собранная на побережье Марокко, накапливает наибольшее количество каррагинанов (к- и Х-формы) в июле-августе, при этом наибольшее содержание 3,6-ангидрогалактозы в к-форме отмечено в феврале, а наименьшее — в июне [38]. Сезонностью характеризуются изменения в содержании каррагинанов у Eucheuma isiforme из Мексики, Юкатан: в начале холодного сезона года наблюдается наибольшее содержание полисахаридов, которое постепенно снижается в период интенсивного роста [26]. Известно, что гаметофиты и спорофиты красных водорослей зачастую продуцируют различные по структуре каррагинаны. Например, спорофиты Gigartina clavifera, G. decipiens, G. angulata содержат в основном Х-каррагинан, в то время как гаметофитны - к-карраги-нан [39]. Сравнение вегетативных и репродуктивных форм Chondrus pinnulatus, собранных в акватории Японского моря, выявило, что репродуктивная форма содержит в 2 раза больше к-каррагинана, чем стерильная форма, которая, в свою очередь, содержит к- и Х-каррагинан в примерно равных количествах [40].

А.О. Барабанова с соавторами установили, что репродуктивная форма Tichocarpus crinitus накапливает в 1,8 раз больше полисахаридов, чем вегетативная форма. При этом наблюдаются изменения не только в количественном, но и в качественном составе полисахаридов [41]. F. Van de Velde сообщает о наличии k/i-каррагинана выделенного из разных видов семейства Gigartinaceae [35].

Каррагинаны всех типов растворимы в воде и не растворимы в органических растворителях, маслах и жирах. Как линейные водорастворимые полимеры они обычно образуют высоковязкие водные растворы, вязкость которых зависит от типа каррагинана, его молекулярной массы, концентрации, температуры и присутствия некоторых ионов [34]. Увеличение вязкости при увеличении концентрации характерно для большинства линейных полимеров, несущих заряженные группы, и является результатом увеличения межмолекулярных взаимодействий между цепями полимера. Добавление натриевых, кальциевых, магниевых и калийных солей к растворам каррагинанов снижает их вязкость за счет электростатического отталкивания среди сульфатных групп [33]. Однако,

при низкой температуре и достаточно высокой концентрации солей растворы карраги-нана могут превращаться в гель с увеличением кажущейся вязкости. Например, к- и 1-кар-рагинаны способны образовывать гели, что объясняется особенностями их химического строения. Общим звеном в структуре этих каррагинанов является ангидрогалактозный мостик 1,4-связанного остатка галактозы, соответственно DA и DA2S, который принимает ^4-форму кресла (Рисунок 1.2). Эта конформация имеет решающее значение для формирования спиральной структуры и, следовательно, для образования геля [34]. Формирование спиральной структуры является начальной точкой для образования геля. Ге-леобразованию к-каррагинана также способствуют одновалентные катионы, например К+, ЯЪ\С8+, №+, К+, ЯЪ+, С8+, которые способствуют агрегации двойных спиралей к-каррагинана с образованием так называемых «агрегированных доменов», или «зон соединения» [42]. В Х-каррагинане 3,6-ангидромостик отсутствует, а значит 1,4-связанный остаток принимает конформацию 4С1-кресла, которая вызывает «перегибы» в цепи, мешая образованию спиральных нитей и, как следствие, предотвращает гелеобразование Х-карра-гинана [34,36].

1-каррагинан

(С45-ОА25)

'с конформация

Рисунок 1.2 - Схематичное изображение дисахаридных звеньев 1-каррагинана Буквенный код соответствует номенклатуре, представленной выше. Показана 1С4 конформация 4-свя-

занного остатка галактопиранозы

На способность к гелеобразованию каррагинанов влияет расположение сульфатных групп. Сульфаты трехмерных двойных спиралей, образованных I- и к-карраги-нанами, ориентированы ко внешней части цепи, что обеспечивает образование сшивок между соседними цепями, в то время как в Х-каррагинане сульфатная группа при С2 ориентирована во внутреннюю часть цепи, что предотвращает сшивание цепей, и, как следствие, препятствует гелеобразованию [43].

1.1.2. Методы деградации каррагинана

Многочисленные исследования показали, что различия в химической структуре каррагинанов оказывают значительное влияние на физико-химические свойства и биологические эффекты молекул [33,34,39]. Для увеличения эффективности каррагинанов применяются различные способы модификации химической структуры, в том числе деполимеризация с целью уменьшения молекулярной массы. Для снижения молекулярной массы полисахарида используют методы химической, биологической и механической деполимеризации.

Свободнорадикальная деполимеризация. Деполимеризующим агентом данного метода выступают активные радикалы (АР). Наиболее распространенными источниками для их образования служат перекись водорода и ионы переходных металлов, такие как одновалентная медь и двухвалентное железо. Разложение полисахарида активными гид-роксильными радикалами представляет собой многостадийный процесс. На первом этапе происходит образование свободных гидроксильных радикалов по реакции Фентона:

Бе 2+ + Н2О2 ^ Ре 3+ + ОН- + ОН* Далее молекула полисахарида подвергается атаке полученных активных радикалов [44]. Уменьшение значения молекулярных масс продуктов деполимеризации указывает на то, что воздействию АР подергается гликозидная связь [45,46]. Однако, существует предположение, что активные радикалы могут оказывать влияние и на пиранозное кольцо, в результате чего происходят реакции рекомбинации между различными радикалами или разрушение сахарного кольца. [47]. Схема химических превращений представлена на рисунке 1.3. Частоту подобных модификаций можно снизить, контролируя условия проведения деполимеризации, такие как рН, температура, длительность [45,48]. В результате свободнорадикальной деполимеризации полимеров образуются одинаковые по химической структуре олигосахариды с разной молекулярной массой [49,50].

Мягкий кислотный гидролиз. Этот метод является одним из основных при получении низкомолекулярных производных. В качестве деполимеризующих агентов могут быть использованы органические [52] и неорганические кислоты [53,54]. Отмечается, что в результате кислотного гидролиза образуются продукты распада со значительно различающимися молекулярными массами, что может быть вызвано неравномерным разрывом гликозидных связей и гидролизом сульфатных групп [53].

Он

Рисунок 1.3 - Схема свободнорадикальной деполимеризации молекулы полисахарида [51]

Существует несколько теорий относительно механизма гидролиза данного типа. У.8ип с соавторами показали, что продукты кислотного гидролиза к-каррагинана представляют собой исключительно нечетные олигосахариды с концевыми остатками галактозы [48]. Однако, согласно некоторым исследованиям, мягкий кислотный гидролиз предполагает расщепление 1,3-связей с образованием четных олигосахаридов каррагинанов (О-Л) п и не затрагивает 1,4-связь. В результате такого расщепления образуются четные олигосахариды с остатком галактозы на невосстанавливающем и 3,6-ангидрогалактозы на восстанавливающем конце [55,56]. Но поскольку концевой остаток 3,6-ангидрогалак-тозы нестабилен, предполагается, что он одновременно гидролизуется. В результате образуется нечетный олигосахарид и моносахарид 3,6-ангидрогалактозы, который преобразуется в 5-гидроксиметилфурфурол [56]. Таким образом, для получения четных олигосахаридов остаток 3,6-ангидрогалактозы необходимо стабилизировать путем преобразования в альдит или 2-О-сульфатированием. Альтернативой для сохранения ангидроэлемен-тов является добавление восстанавливающих [57,58] или окисляющих [59] агентов на стадии гидролиза для получения альдитола или альдоновых олигосахаридов, соответственно.

В процессе кислотного гидролиза каррагинанов не происходит значительного снижения степени сульфатирования [57]. Предполагается, что степень десульфатирования зависит от структурных особенностей молекулы, таких как исходное количество сульфатных групп и гибкость молекулы [59]. Гибкость цепи полисахарида в растворе определяется входящими в его состав звеньями, характером связи между ними, а также плотностью распределения заряда. Таким образом, большие значения гибкости свидетельствуют о большей восприимчивости к процессу десульфатирования. Гибкость цепи может быть

выражена с помощью параметра гибкости (B) [60], который является мерой способности полиэлектролитов реагировать на изменения концентрации соли путем изменения их гидродинамического объема. Этот параметр может лежать в пределах от 0,004 до 0,24. Значение показателя увеличивается от жестких цепей к более гибким. Согласно литературным данным, B к-каррагинана составляет 0,100, Х-каррагинана - 0,053, что согласуется с экспериментальными данными о незначительном гидролизе сульфатных групп в процессе мягкого кислотного гидролиза каррагинанов [59].

Ферментативный гидролиз каррагинана осуществляется под действием ферментов, продуцируемых микроорганизмами, например Pseudoalteromonas carrageenovora, Zobellia galactanovorans, Alteromonas fortis. Для биодеградации таких сложных многофункциональных соединений в естественной среде требуются ферменты двух разных групп - гликозидгидролаз и сульфатаз. Группа гликозидгидролаз представлена карраги-назами нескольких типов, а именно к-, i- и Х-каррагиназами. Они являются эндогидрола-зами и разрушают внутренние ß-(1-4) гликозидные связи в структуре каррагинана с образованием олигосахаридов [34].

Ферменты к-каррагиназы принадлежат к семейству 16-гликозидгидролаз (GH-16). Процесс расщепления гликозидных связей под действием к-каррагиназы осуществляется с участием аминокислотных остатков, содержащих карбоновые кислоты, которые способствуют реакции двойного замещения [61]. Предполагается, что аминокислотный остаток в каталитическом сайте действует как нуклеофил и гликозилируется субстратом. Затем комплекс «полисахарид-фермент» подвергается воздействию молекулы воды, в результате чего высвобождается продукт [62]. Общая реакция ферментативного расщепления происходит с сохранением конфигурации дисахаридных звеньев карраги-нана и приводит к образованию ряда гомологичных четных олигосахаридов [62,63].

Каррагиназы i-типа относятся к семейству 82-GH. Они также гидролизуют ß-(1-4) связи в i-каррагинанах с образованием ряда гомологичных четных олигосахаридов. В отличие от к-каррагиназы деполимеризация под влиянием i-каррагиназы происходит одностадийно, посредством прямой реакции однократного замещения молекулой воды, что приводит к изменению конфигурации молекулы [64,65].

Все каррагиназы проявляют специфичность по отношению к субстрату. Ферменты различают субстрат, распознавая характер сульфатирования дисахаридных единиц

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бегун Мария Андреевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Архангельская А. А. Исследование по выбору основы фитотерапевтиче-ского геля с альгинатом натрия / А. А. Архангельская, Н. Б. Шестопалова, Ю. А. Фомина // 90 лет-от растения до лекарственного препарата: достижения и перспективы. - 2021. - C. 528-533/

2. Адекенов С. М. Поиск новых противовирусных растительных веществ для разработки оригинальных лекарственных препаратов / С. М. Адекенов // Материалы III Международного биотехнологического симпозиума в рамках Международного форума «Биотехнологии: наука, образование, индустрия». - Барнаул, 2021. -C. 89-96/

3. Qi Y. Preparation of Low-Molecular-Weight Fucoidan with Anticoagulant Activity by Photocatalytic Degradation Method / Y. Qi, L. Wang, Y. You et al. // Foods. -2022. - Vol. 11. - № 6. - P. 822.

4. Li T. Physicochemical Properties and Anticoagulant Activity of Purified Heter-opolysaccharides from Laminaria japonica / T. Li, H. Ma, H. Li et al. // Molecules. -2022. - Vol. 27. - № 9. - P. 3027.

5. Sanniyasi E. In vitro anticancer potential of laminarin and fucoidan from Brown seaweeds / E. Sanniyasi, R. K. Gopal, R. Damodharan et al. // Scientific Reports. - 2023.

- Vol. 13. - № 1. - P. 14452.

6. Jin J.-O. The Therapeutic Potential of the Anticancer Activity of Fucoidan: Current Advances and Hurdles / J.-O. Jin, P. S. Chauhan, A. P. Arukha et al. // Marine Drugs.

- 2021. - Vol. 19. - № 5. - P. 265.

7. Manggau M. Antioxidant, anti-inflammatory and anticoagulant activities of sulfate polysaccharide isolate from brown alga Sargassum policystum / M. Manggau, S. Kasim, N. Fitri et al. // IOP Conference Series: Earth and Environmental Science. - 2022.

- Vol. 967. - № 1. - P. 012029.

8. Krylova N. V. The Comparative Analysis of Antiviral Activity of Native and Modified Fucoidans from Brown Algae Fucus evanescens In Vitro and In Vivo / N. V.

Krylova, S. P. Ermakova, V. F. Lavrov et al. // Marine Drugs. - 2020. - Vol. 18. - № 4.

- P. 224.

9. Wei Q. Advances in Research on Antiviral Activities of Sulfated Polysaccharides from Seaweeds / Q. Wei, G. Fu, K. Wang et al. // Pharmaceuticals. - 2022. - Vol. 15.

- № 5. - P. 581.

10. Liu J. The antiviral potential of algal-derived macromolecules / J. Liu, I. Obaidi, S. Nagar et al. // Current Research in Biotechnology. - 2021. - Vol. 3. - Pp. 120134.

11. Apostolova E. Immunomodulatory and Anti-Inflammatory Effects of Fu-coidan: A Review / E. Apostolova, P. Lukova, A. Baldzhieva et al. // Polymers. - 2020.

- Vol. 12. - № 10. - P. 2338.

12. Ahmad T. Anti-Inflammatory Activity of Fucoidan Extracts In Vitro / T. Ahmad, M. S. Eapen, M. Ishaq et al. // Marine Drugs. - 2021. - Vol. 19. - № 12. - P. 702.

13. Guo Z. Carrageenan oligosaccharides: A comprehensive review of preparation, isolation, purification, structure, biological activities and applications / Z. Guo, Y. Wei, Y. Zhang et al. // Algal Research. - 2022. - Vol. 61. - P. 102593.

14. Padmi H. Anti-inflammatory potential of X-carrageenan by inhibition of IL-6 receptor: in silico study / H. Padmi, A. N. M. Ansori, R. T. Probojati et al. // IOP Conference Series: Earth and Environmental Science. - 2021. - Vol. 913. - № 1. - P. 012106.

15. Cotas J. Antitumour Potential of Gigartina pistillata Carrageenans against Colorectal Cancer Stem Cell-Enriched Tumourspheres / J. Cotas, V. Marques, M. B. Afonso et al. // Marine Drugs. - 2020. - Vol. 18. - № 1. - P. 50.

16. Khotimchenko M. Antitumor potential of carrageenans from marine red algae / M. Khotimchenko, V. Tiasto, A. Kalitnik et al. // Carbohydrate Polymers. - 2020. -Vol. 246. - P. 116568.

17. Laurie C. Carrageenan as a Preventive Agent Against Human Papillomavirus Infection: A Narrative Review / C. Laurie, M. El-Zein, F. Coutlee et al. // Sexually Transmitted Diseases. - 2021. - Vol. 48. - № 7. - Pp. 458-465.

18. Jang Y. Antiviral activity of lambda-carrageenan against influenza viruses and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 / Y. Jang, H. Shin, M. K. Lee et al. // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. - № 1. - P. 821.

19. Cicinskas E. Immunomodulating Properties of Carrageenan from Tichocarpus crinitus / E. Cicinskas, A. A. Kalitnik, Y. A. Karetin et al. // Inflammation. - 2020. -Vol. 43. - № 4. - Pp. 1387-1396.

20. Davydova V. N. The comparative immunotropic activity of carrageenan, chi-tosan and their complexes / V. N. Davydova, I. V. Sorokina, A. V. Volod'ko et al. // Marine Drugs. - 2020. - Vol. 18. - № 9.

21. Kravchenko A. O. Structural characteristics of carrageenans of red alga Mas-tocarpus pacificus from sea of Japan / A. O. Kravchenko, S. D. Anastyuk, V. P. Glazunov et al. // Carbohydrate Polymers. - 2020. - Vol. 229. - P. 115518.

22. Jiang J.-L. Insight on structure-property relationships of carrageenan from marine red algal: A review / J.-L. Jiang, W.-Z. Zhang, W.-X. Ni, J.-W. Shao // Carbohydrate Polymers. - 2021. - Vol. 257. - P. 117642.

23. Cui R. Ultrasound modified polysaccharides: A review of structure, physico-chemical properties, biological activities and food applications / R. Cui, F. Zhu // Trends in Food Science & Technology. - 2021. - Vol. 107. - Pp. 491-508.

24. Stanley N. F. Carrageenans / N. F. Stanley // Food Gels. - Dordrecht : Springer Netherlands, 1990. - Pp. 79-119.

25. Valderrama D. Social and economic dimensions of carrageenan seaweed farming: a global synthesis / D. Valderrama, J. Cai, N. Hishamunda, N. Ridler. - 2013.

26. Freile-Pelegrin Y. Carrageenan of Eucheuma isiforme (Solieriaceae, Rhodo-phyta) from Nicaragua / Y. Freile-Pelegrin, D. Robledo // Journal of Applied Phycology.

- 2008. - Vol. 20. - № 5. - P. 537-541.

27. Hayashi L. Cultivation of red seaweeds: a Latin American perspective / L. Hayashi, C. Bulboa, P. Kradolfer et al. // Journal of Applied Phycology. - 2014. - Vol. 26.

- № 2 - P. 719-727.

28. Ермак И. М. Структурные особенности и биологическая активность кар-рагинанов - сульфатированных полисахаридов красных водорослей Дальневосточных морей России / И. М. Ермак, А. О. Бянкина, Е. В. Соколова // Вестник Дальневосточного Отделения Российской Академии Наук. - 2014. - Т.1. - № 173. - С. 8092.

29. Barabanova A. O. Chemical composition of polysaccharides of the Red Alga Tichocarpus crinitus (Tichocarpaseae) from different sites of Peter the Great Bay, Sea of Japan / A. O. Barabanova, I. P. Tischenko, V. P. Glazunov et al. // Russian Journal of Marine Biology. - 2010. - Vol. 36. - № 3. - Pp. 195-200.

30. Hotchkiss S. The use of carrageenan in food / S. Hotchkiss, M. Brooks, R. Campbell et al. // Carrageenans: Sources and Extraction Methods, Molecular Structure, Bioactive Properties and Health Effects. - 2016. - Pp. 229-243.

31. Imeson A. P. Carrageenan and furcellaran BT / A. P. Imeson // Handbook of Hydrocolloids. - Woodhead Publishing Series in Food Science, Technology and Nutrition, 2009. - Pp. 164-185.

32. Campbell R. Carrageenan Industry Market Overview / R. Campbell, S. Hotchkiss // Tropical Seaweed Farming Trends, Problems and Opportunities. - Cham : Springer International Publishing, 2017. - Pp. 193-205.

33. Necas J. Carrageenan: a review / J. Necas, L. Bartosikova // Veterinarm Medicina. - 2013. - Vol. 58. - № 4. - Pp. 187-205.

34. Campo V. L. Carrageenans: Biological properties, chemical modifications and structural analysis - A review / V. L. Campo, D. F. Kawano, D. B. da Silva, I. Carvalho // Carbohydrate Polymers. - 2009. - Vol. 77. - № 2. - Pp. 167-180.

35. Velde F. van de. Structure and function of hybrid carrageenans / F. van de Velde // Food Hydrocolloids. - 2008. - Vol. 22. - № 5. - Pp. 727-734.

36. Velde F. van de 1H and 13C high resolution NMR spectroscopy of carrageenans: application in research and industry / F. van de Velde, S. H. Knutsen, A. I. Usov et al. // Trends in Food Science & Technology. - 2002. - Vol. 13. - № 3. - Pp. 73-92.

37. Knutsen S. H. A Modified System of Nomenclature for Red Algal Galactans / S. H. Knutsen, D. E. Myslabodski, B. Larsen, A. I. Usov // Botanica Marina. - 1994. -Vol. 37. - № 2. Pp. 163-170.

38. Yermak I. M. Chemical properties, biological activities and applications of carrageenans from red algae / I. M. Yermak, Y. S. Khotimchenko // Recent Adv. Mar. Biotechnol. - 2003. - Vol. 9.

39. Титлянов Э.А. Полезные вещества морских красных водорослей (Rhodophyta): химическая структура и содержание / Титлянов Э.А., Титлянова Т.В., Белоус О.С. // Известия ТИНРО (Тихоокеанского научно-исследовательского ры-бохозяйственного центра). - 2011. - Т. 165. - С. 305-319.

40. Yermak I.M. Carrageenan inhibits toxic effect on bacterial endotoxin / Yermak I.M., Barabanova A.O., Davidova V.N. // 19th Intern. Seaweed Sympos. - Kobe, 2007. -Pp. 198-198.

41. Барабанова А.О. Сравнительная характеристика каррагинанов, выделенных из вегетативной и репродуктивной форм водоросли Tichocarpus crinitus / А.О. Барабанова, И.М. Ермак, В.П. Глазунов et al. // Биохимия. - 2005. - Т. 70. - № 3. -С. 430-437.

42. Funami T. Influence of molecular structure imaged with atomic force microscopy on the rheological behavior of carrageenan aqueous systems in the presence or absence of cations / T. Funami, M. Hiroe, S. Noda et al. // Food Hydrocolloids. - 2007. -Vol. 21. - № 4 - Pp. 617-629.

43. Morais C. Colloids from seaweeds. II. Considerations on carrageenan / C. Morais, J. L. E. Do Valle, A. Pizzinatto // Coletanea do Instituto de Tecnologia de Alimentos. - 1989. - Vol. 19. - № 1. - Pp. 12-24.

44. Courtois J. Oligosaccharides from land plants and algae: production and applications in therapeutics and biotechnology // Current Opinion in Microbiology. - 2009. -Vol. 12. - № 12. - Pp. 261-273.

45. Sarbu A. Radical initiated oxidative degradation of oat-spelts xylan / A. Sarbu, F. Gonfalves, N. M. De Pinho // Carbohydrate Polymers. - 2003. - Vol. 53. - № 1. -Pp. 1-8.

46. Hjerde T. Free-radical degradation of triple-stranded scleroglucan by hydrogen peroxide and ferrous ions / T. Hjerde, B. T. Stokke, O. Smidsred, B. E. Christensen // Carbohydrate Polymers. - 1998. - Vol. 37. - № 1. - Pp. 41-48.

47. Ovalle R. Systematic analysis of oxidative degradation of polysaccharides using PAGE and HPLC-MS / R. Ovalle, C. E. Soll, F. Lim et al. // Carbohydrate Research. - 2001. - Vol. 330. - № 1. - Pp. 131-139.

48. Sun Y. Structural characterization and antioxidant activities of K-carrageenan oligosaccharides degraded by different methods / Y. Sun, B. Yang, Y. Wu et al. // Food Chemistry. - 2015. - Vol. 178. - Pp. 311-318.

49. Kalitnik A. A. Low molecular weight derivatives of different carrageenan types and their antiviral activity / A. A. Kalitnik, A. O. Byankina Barabanova, V. P. Na-gorskaya et al. // Journal of Applied Phycology. - 2013. - Vol. 25. - № 1. - Pp. 65-72.

50. Stephanie B. Carrageenan from Solieria chordalis (Gigartinales): Structural analysis and immunological activities of the low molecular weight fractions / B. Stephanie, D. Eric, F. M. Sophie et al. // Carbohydrate Polymers. - 2010. - Vol. 81. - № 2.

51. Zhao T. Degradation of porphyran from Porphyra haitanensis and the antioxidant activities of the degraded porphyrans with different molecular weight / T. Zhao, Q. Zhang, H. Qi et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2006. -Vol. 38. - № 1. - Pp. 45-50.

52. Ducatti D. R. B. Production of agaro- and carra-oligosaccharides by partial acid hydrolysis of galactans / D. R. B. Ducatti, F. G. Colodi, A. G. Gonfalves et al. // Revista Brasileira de Farmacognosia. - 2011. - Vol. 21. - № 2. - Pp. 296-304.

53. Yang B. Mechanism of mild acid hydrolysis of galactan polysaccharides with highly ordered disaccharide repeats leading to a complete series of exclusively odd-numbered oligosaccharides / B. Yang, G. Yu, X. Zhao et al. // FEBS Journal. - 2009. -Vol. 276. - № 7. - Pp. 2125-2137.

54. Yu G. Structural studies on K-carrageenan derived oligosaccharides / G. Yu, H. Guan, A. S. Ioanoviciu et al. // Carbohydrate Research. - 2002. - Vol. 337. - № 5. -Pp. 433-440.

55. Chen H. M. Product monitoring and quantitation of oligosaccharides composition in agar hydrolysates by precolumn labeling HPLC / H. M. Chen, L. Zheng, W. Lin, X. J. Yan // Talanta. - 2004. - Vol. 64. - № 3. - Pp. 773-777.

56. Kazlowski B. Separation and quantification of neoagaro- and agaro-oligosac-charide products generated from agarose digestion by P-agarase and HCl in liquid chromatography systems / B. Kazlowski, C. L. Pan, Y. T. Ko // Carbohydrate Research. -2008. - Vol. 343. - № 14. - Pp. 2443-2450.

57. Gonçalves A. G. Sulfated and pyruvylated disaccharide alditols obtained from a red seaweed galactan: ESIMS and NMR approaches / A. G. Gonçalves, D. R. B. Ducatti, M. E. R. Duarte, M. D. Noseda // Carbohydrate Research. - 2002. - Vol. 337. - № 24. -Pp. 2443-2453.

58. Usov A. I. Polysaccharides of Algae. 44. Investigation of Sulfated Galactan from Laurencia nipponica Yamada (Rhodophyta, Rhodomelaceae) Using Partial Reductive Hydrolysis / A. I. Usov, M. Ya. Elashvili // Botanica Marina. - 1991. - Vol. 34. -№ 6. - Pp. 553-560.

59. Karlsson A. Acid hydrolysis of sulphated polysaccharides. Desulphation and the effect on molecular mass / A. Karlsson // Carbohydrate Polymers. - 1999. - Vol. 38. - № 1. - Pp. 7-15.

60. Smidsr0d O. Estimation of the relative stiffness of the molecular chain in poly-electrolytes from measurements of viscosity at different ionic strengths / O. Smidsred, A. Haug // Biopolymers. - 1971. - Vol. 10. - № 7. - Pp. 1213-1227.

61. Ghanbarzadeh M. Carrageenans and carrageenases: versatile polysaccharides and promising marine enzymes / M. Ghanbarzadeh, A. Golmoradizadeh, A. Homaei // Phytochemistry Reviews. - 2018. - Vol. 17. - № 3. - Pp. 535-571.

62. Chauhan P. S. Mannanases: Microbial sources, production, properties and potential biotechnological applications. / P. S. Chauhan, N. Puri, P. Sharma, N. Gupta // -2012. - Vol. 93. - №. 5. - Pp. 1817-1830.

63. Chauhan P. S. Insight into microbial mannosidases: a review. / Chauhan P. S., Gupta N.// Critical Reviews in Biotechnology. - 2017. - Vol. 37 - №. 2. - Pp. 190-201.

64. Michel G. The structural bases of the processive degradation of i-carrageenan, a main cell wall polysaccharide of red algae / G. Michel, W. Helbert, R. Kahn et al. // Journal of Molecular Biology. - 2003. - Vol. 334. - № 3

65. Barbeyron T. i-Carrageenases constitute a novel family of glycoside hydrolases, unrelated to that of K-carrageenases / T. Barbeyron, G. Michel, P. Potin et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2000. - Vol. 275. - № 45. - Pp. 421-433.

66. Michel G. The K-carrageenase of P. carrageenovora features a tunnel-shaped active site: A novel insight in the evolution of clan-B glycoside hydrolases / G. Michel, L. Chantalat, E. Duee et al. // Structure. - 2001. - Vol. 9. - № 6. - Pp. 513-525.

67. Zou Q. Ultrasonic degradation of aqueous dextran: Effect of initial molecular weight and concentration / Q. Zou, Y. Pu, Z. Han et al. // Carbohydrate Polymers. - 2012. - Vol. 90. - № 1. - Pp. 447-451.

68. Popa-Nita S. Mechanisms involved during the ultrasonically induced depoly-merization of chitosan: Characterization and control / S. Popa-Nita, J. M. Lucas, C. Ladavière et al. // Biomacromolecules. - 2009. - Vol. 10. - № 5. - Pp. 1203-1211.

69. Wasikiewicz J. M. Degradation of chitosan and sodium alginate by gamma radiation, sonochemical and ultraviolet methods / J. M. Wasikiewicz, F. Yoshii, N. Na-gasawa et al. // Radiation Physics and Chemistry. - 2005. - Vol. 73. - № 5. - Pp. 287295.

70. Tecson M. G. Ultrasound-assisted depolymerization of kappa-carrageenan and characterization of degradation product / M. G. Tecson, L. V. Abad, V. D. Ebajo, D. H. Camacho // Ultrasonics Sonochemistry. - 2021. - Vol. 73. - P. 105540.

71. Yan J. K. Ultrasonic effects on the degradation kinetics, preliminary characterization and antioxidant activities of polysaccharides from Phellinus linteus mycelia / J.

K. Yan, Y. Y. Wang, H. Le Ma, Z. Bin Wang // Ultrasonics Sonochemistry. - 2016. -Vol. 29. - Pp. 251-257.

72. O'Donnell J. H. Chemistry of Radiation Degradation of Polymers / J. H. O'Donnell. - 1991. - Pp. 402-413

73. Tissot C. On the mechanisms of the radiation-induced degradation of cellulosic substances / C. Tissot, S. Grdanovska, A. Barkatt et al. // Radiation Physics and Chemistry. - 2013. - Vol. 84. - Pp. 185-190

74. Abad L. V. Radiation degradation studies of carrageenans / L. V. Abad, H. Kudo, S. Saiki et al. // Carbohydrate Polymers. - 2009. - Vol. 78. - № 1. - Pp. 100-106.

75. Nagasawa N. Radiation-induced degradation of sodium alginate / N. Naga-sawa, H. Mitomo, F. Yoshii, T. Kume // Polymer Degradation and Stability. - 2000. -Vol. 69. - № 3. - Pp. 279-285.

76. Relleve L. S. High radiation dose studies of kappa-carrageenan in dilute aqueous solution / L. S. Relleve, G. E. P. Lopez, R. M. M. Dela Cruz, L. V. Abad // Radiation Physics and Chemistry. - 2022. - Vol. 197. - P. 110165.

77. Zhang J. The global carrageenan industry / J. Zhang, Z. Langford, S. Waldron // Globalisation and Livelihood Transformations in the Indonesian Seaweed Industry. -Routledge, 2023. - Pp. 23-50.

78. Pereira J. S. Molecular Aspects of Carrageenan in the Pharmaceutical and Food Industries / J. S. Pereira, R. X. Faria // Current Nutrition & Food Science. - 2024. -Vol. 20. - № 4. - Pp. 466-475.

79. Resende D. I. S. P. Trends in the use of marine ingredients in anti-aging cosmetics / D. I. S. P. Resende, M. Ferreira, C. Magalhäes et al. // Algal Research. - 2021. -Vol. 55. - P. 102273.

80. Liu F. Food-grade carrageenans and their implications in health and disease / F. Liu, P. Hou, H. Zhang et al. // Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety. - 2021. - Vol. 20. - № 4. - Pp. 3918-3936.

81. Cao C. Textural and gel properties of frankfurters as influenced by various к-carrageenan incorporation methods / C. Cao, Y. Feng, B. Kong et al. // Meat Science. -2021. - Vol. 176. - P. 108483.

82. И.А. Евченко Каррагинан как пищевая добавка к молочным продуктам / И.А. Евченко, В.Д. Конвай // Биотехнологии в сельском хозяйстве, промышленности и медицине. - Омск : Омский государственный аграрный университет имени П.А. Столыпина, 2017. - С. 44-47.

83. Щипунов Ю. А. Гели каррагинанов в молоке: формирование и реологические свойства / Ю. А. Щипунов, А. В. Чесноков // Коллоидный журнал. - 2003. -Т. 65. - № 1. - С. 114-123.

84. Barlow S. M. Carrageenan (addendum). / S. M. Barlow, G. Pascal, P. Cressey et al. // Safety Evaluation of Certain Additives. - Geneva : Seventy-ninth meeting of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA), 2015.

85. Макарова Е.В. Разработка рецептуры мягкого мороженого с про- и пре-биотическими свойствами / Макарова Е.В., Л.А. Текутьева, Е.С. Фищенко, О.М. Сон // Пищевая промышленность. - 2012. -Т. 10. - С. 54-56.

86. Liao Y.-C. Algae-derived hydrocolloids in foods: applications and health-related issues / Y.-C. Liao, C.-C. Chang, D. Nagarajan et al. // Bioengineered. - 2021. -Vol. 12. - № 1. - Pp. 3787-3801.

87. Осипов А. Пектины и каррагинаны для кондитерских изделий. Новые возможности традиционных ингредиентов / Осипов А. // Кондитерское производство. - 2012. - Т. 5. - С. 18-19.

88. Мгебришвили И.В. Создание функциональных десертных продуктов с использованием вторичных ресурсов и растительного регионального сырья / Мгебришвили И.В., Храмова В.Н., Короткова А.А. // Известия НВ АУК. - 2015. -Т. 2. - № 38. - С. 205-207.

89. Valenta C. Influence of carrageenan on the rheology and skin permeation of microemulsion formulations / C. Valenta, K. Schultz // Journal of Controlled Release. -2004. - Vol. 95. - № 2. - Pp. 257-265.

90. Nurani W. Kappaphycus alvarezii as a renewable source of kappa-carrageenan and other cosmetic ingredients / W. Nurani, Y. Anwar, I. Batubara et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2024. - Vol. 260. - P. 129458.

91. Fonseca S. Marine Natural Products as Innovative Cosmetic Ingredients / S. Fonseca, M. N. Amaral, C. P. Reis, L. Custódio // Marine Drugs. - 2023. - Vol. 21. -№ 3. - P. 170.

92. Pacheco-Quito E.-M. Carrageenan: Drug Delivery Systems and Other Biomedical Applications / E.-M. Pacheco-Quito, R. Ruiz-Caro, M.-D. Veiga // Marine Drugs. -2020. - Vol. 18. - № 11. - P. 583.

93. Zaveri T. Release of Tenofovir from Carrageenan-Based Vaginal Suppositories / T. Zaveri, J. Hayes, G. Ziegler // Pharmaceutics. - 2014. - Vol. 6. - №2 3. - Pp. 366377.

94. Sánchez-Sánchez M.-P. Chitosan and Kappa-Carrageenan Vaginal Acyclovir Formulations for Prevention of Genital Herpes. In Vitro and Ex Vivo Evaluation / M.-P. Sánchez-Sánchez, A. Martín-Illana, R. Ruiz-Caro et al. // Marine Drugs. - 2015. -Vol. 13. - № 9. - Pp. 5976-5992.

95. Guan J. Applications of Carrageenan in Advanced Drug Delivery / J. Guan, L. Li, S. Mao // Seaweed Polysaccharides. - Elsevier, 2017. - Pp. 283-303.

96. Shanmugapriya K. A new alternative insight of nanoemulsion conjugated with к-carrageenan for wound healing study in diabetic mice: In vitro and in vivo evaluation / K. Shanmugapriya, H. Kim, H. W. Kang // European Journal of Pharmaceutical Sciences.

- 2019. - Vol. 133. - Pp. 236-250.

97. Valle B. L. Use of к -carrageenan, chitosan and Carbopol 974P in extruded and spheronized pellets that are devoid of MCC / B. L. Valle, W. S. Omwancha, S. H. Neau, R. J. Wigent // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2016. - Vol. 42. - № 11.

- Pp. 1903-1916.

98. Pettinelli N. Poly(hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate) microparticles embedded in к-carrageenan/locust bean gum hydrogel as a dual drug delivery carrier / N.

Pettinelli, S. Rodríguez-Llamazares, Y. Farrag et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2020. - Vol. 146. - Pp. 110-118.

99. Picker K. M. The use of carrageenan in mixture with microcrystalline cellulose and its functionality for making tablets / K. M. Picker // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 1999. - Vol. 48. - № 1. - Pp. 27-36.

100. Li L. Carrageenan and its applications in drug delivery / L. Li, R. Ni, Y. Shao, S. Mao // Carbohydrate Polymers. - 2014. - Vol. 103. - Pp. 1-11.

101. Pacheco-Quito E.-M. Carrageenan-Based Acyclovir Mucoadhesive Vaginal Tablets for Prevention of Genital Herpes / E.-M. Pacheco-Quito, R. Ruiz-Caro, J. Rubio et al. // Marine Drugs. - 2020. - Vol. 18. - № 5. - P. 249.

102. Gu J. Biodegradable Film for the Targeted Delivery of siRNA-Loaded Nano-particles to Vaginal Immune Cells / J. Gu, S. Yang, E. A. Ho // Molecular Pharmaceutics.

- 2015. - Vol. 12. - № 8. - Pp. 2889-2903.

103. Kumari S. Digital light processing-based 3D bioprinting of K-carrageenan hydrogels for engineering cell-loaded tissue scaffolds / S. Kumari, P. Mondal, K. Chat-terjee // Carbohydrate Polymers. - 2022. - Vol. 290. - P. 119508.

104. Bouhlal R. Antiviral activities of sulfated polysaccharides isolated from Sphaerococcus coronopifolius (Rhodophytha, Gigartinales) and Boergeseniella thuyoides (Rhodophyta, Ceramiales) / R. Bouhlal, C. Haslin, J. C. Chermann et al. // Marine Drugs.

- 2011. - Vol. 9. - № 7. - Pp. 1187-1209.

105. Wang W. The Antiviral Activities and Mechanisms of Marine Polysaccharides: An Overview / W. Wang, S.-X. Wang, H.-S. Guan // Marine Drugs. - 2012. -Vol. 10. - № 12. - Pp. 2795-2816.

106. Fan Y. Alginate Enhances Memory Properties of Antitumor CD8 T Cells by Promoting Cellular Antioxidation / Y. Fan, Y. Li, J. Zhang et al. // ACS Biomaterials Science & Engineering. - 2019. - Vol. 5. - № 9. - Pp. 4717-4725.

107. Pradhan B. Biological activity of algal derived carrageenan: A comprehensive review in light of human health and disease / B. Pradhan, J.-S. Ki // International Journal of Biological Macromolecules. - 2023. - Vol. 238. - P. 124085.

108. Amin Md. L. Immunomodulatory properties of photopolymerizable fucoidan and carrageenans / Md. L. Amin, D. Mawad, S. Dokos et al. // Carbohydrate Polymers. -2020. - Vol. 230. - P. 115691.

109. Volod'ko A. V. Soluble chitosan-carrageenan polyelectrolyte complexes and their gastroprotective activity / A. V. Volod'ko, V. N. Davydova, E. Chusovitin et al. // Carbohydrate Polymers. - 2014. - Vol. 101. - Pp. 1087-1093.

110. Güven K. C. Anticoagulant, Fibrinolytic and Antiaggregant Activity of Carrageenans and Alginic Acid / K. C. Güven, Y. Özsoy, O. N. Ulutin // Botanica Marina. -1991. - Vol. 34. - № 5. - Pp. 429-432.

111. Chagas F. D. da S. Sulfated polysaccharide from the red algae Gelidiella acerosa: Anticoagulant, antiplatelet and antithrombotic effects / F. D. da S. Chagas, G. C. Lima, V. I. N. dos Santos et al. // International Journal of Biological Macromolecules. -2020. - Vol. 159. - Pp. 415-421.

112. Bhattacharyya S. Carrageenan-induced innate immune response is modified by enzymes that hydrolyze distinct galactosidic bonds / S. Bhattacharyya, H. Liu, Z. Zhang et al. // Journal of Nutritional Biochemistry. - 2010. - Vol. 21. - № 10. - Pp. 906913.

113. Quan P. C. NK activity in carrageenan-treated mice. / P. C. Quan, J. P. Kolb, G. Lespinats // Immunology. - 1980. - Vol. 40. - № 4. - Pp. 495-503.

114. Borthakur A. Carrageenan induces interleukin-8 production through distinct Bcl10 pathway in normal human colonic epithelial cells / A. Borthakur, S. Bhattacharyya, P. K. Dudeja, J. K. Tobacman // American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2007. - Vol. 292. - № 3. - Pp. G829-G838.

115. Kalitnik A. A. Influence of carrageenan on cytokine production and cellular activity of mouse peritoneal macrophages and its effect on experimental endotoxemia / A. A. Kalitnik, Y. A. Karetin, A. O. Kravchenko et al. // Journal of Biomedical Materials Research - Part A. - 2017. - Vol. 105. - № 5. - Pp. 1549-1557.

116. Yao Z. A. Immunomodulatory function of к-Carrageenan oligosaccharides acting on LPS-activated microglial cells / Z. A. Yao, L. Xu, H. G. Wu // Neurochemical Research. - 2014. - Vol. 39. - № 2. - Pp. 1-8.

117. Li S. Effects of acetylated modification on immunomodulation and antioxidant activities of X-Carrageenan from chondrus ocellatus / S. Li, G. Zhou, C. Wang // Food Science and Technology. - 2010.

118. Gerber P. Protective effect of seaweed extracts for chicken embryos infected with influenza B or mumps virus / P. Gerber, J. D. Dutcher, E. V. Adams, J. H. Sherman // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. - 1958. - Vol. 99. - № 3. - Pp. 590-593.

119. Montanha J. A. Antiviral activity of carrageenans from marine red algae / J. A. Montanha, N. Bourgougnon, J. Boustie, M. Amoros // Latin American Journal of Pharmacy. - 2009. - Vol. 28. - № 3. - Pp. 443-448.

120. Haslin C. In vitro anti-HIV activity of sulfated cell-wall polysaccharides from gametic, carposporic and tetrasporic stages of the Mediterranean red alga Asparagopsis armata / C. Haslin, M. Lahaye, M. Pellegrini, J. C. Chermann // Planta Medica. - 2001. -Vol. 67. - № 4. - Pp. 301-305.

121. Levendosky K. Griffithsin and Carrageenan Combination To Target Herpes Simplex Virus 2 and Human Papillomavirus / K. Levendosky, O. Mizenina, E. Martinelli et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2015. - Vol. 59. - № 12. - Pp. 72907298.

122. Harden E. A. Virucidal activity of polysaccharide extracts from four algal species against herpes simplex virus / E. A. Harden, R. Falshaw, S. M. Carnachan et al. // Antiviral Research. - 2009. - Vol. 83. - № 3. - Pp. 282-289.

123. Ana P. Anti-Herpes simplex virus (HSV-1) activity and antioxidant capacity of carrageenan-rich enzymatic extracts from Solieria filiformis (Gigartinales, Rhodo-phyta) / P. Ana, B. Nathalie, B. Gilles et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2021. - Vol. 168. - Pp. 322-330.

124. Buck C. B. Carrageenan Is a Potent Inhibitor of Papillomavirus Infection / C. B. Buck, C. D. Thompson, J. N. Roberts et al. // PLoS Pathogens. - 2006. - Vol. 2. -№ 7. - P. e69.

125. Wang W. In vitro inhibitory effect of carrageenan oligosaccharide on influenza A H1N1 virus / W. Wang, P. Zhang, C. Hao et al. // Antiviral Research. - 2011. -Vol. 92. - № 2. - Pp. 237-246.

126. Leibbrandt A. Iota-Carrageenan Is a Potent Inhibitor of Influenza A Virus Infection / A. Leibbrandt, C. Meier, M. König-Schuster et al. // PLoS ONE. - 2010. -Vol. 5. - № 12. - P. e14320.

127. Novetsky A. P. In vitro inhibition of human papillomavirus following use of a carrageenan-containing vaginal gel / A. P. Novetsky, M. J. Keller, A. Gradissimo et al. // Gynecologic Oncology. - 2016. - Vol. 143. - № 2. - Pp. 313-318.

128. Carlucci M. J. Herpes simplex virus type 1 variants arising after selection with an antiviral carrageenan: Lack of correlation between drug susceptibility and syn phenotype / M. J. Carlucci, L. A. Scolaro, E. B. Damonte // Journal of Medical Virology.

- 2002. - Vol. 68. - № 1. - Pp. 92-98.

129. Paula P. C. Chemical structure and antiviral activity of carrageenans from Meristiella gelidium against herpes simplex and dengue virus / P. C. Paula, L. B. Talarico, M. D. Noseda et al. // Carbohydrate Polymers. - 2006. - Vol. 63. - № 4. - Pp. 459-465.

130. Eccles R. Iota-Carrageenan as an Antiviral Treatment for the Common Cold / R. Eccles // The Open Virology Journal. - 2020. - Vol. 14. - № 1. - Pp. 9-15.

131. Haijin M. A к-carrageenan derived oligosaccharide prepared by enzymatic degradation containing anti-tumor activity / M. Haijin, J. Xiaolu, G. Huashi // Journal of Applied Phycology. - 2003. - Vol. 15. - № 4. - Pp. 297-303.

132. Yuan H. Immunomodulation and antitumor activity of к-carrageenan oligosaccharides / H. Yuan, J. Song, X. Li et al. // Cancer Letters. - 2006. - Vol. 243. - № 2.

- Pp. 228-234.

133. Luo M. Antitumor and Adjuvant Activity of X-carrageenan by Stimulating Immune Response in Cancer Immunotherapy / M. Luo, B. Shao, W. Nie et al. // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5. - P. 11062.

134. Prasedya E. S. Carrageenan delays cell cycle progression in human cancer cells in vitro demonstrated by FUCCI imaging / E. S. Prasedya, M. Miyake, D. Koba-yashi, A. Hazama // BMC Complementary and Alternative Medicine. - 2016. - Vol. 16. - № 1. - P. 270.

135. Ling N. Growth inhibition and cell cycle arrest of kappa-selenocarrageenan and paclitaxel on HepG2 cells / N. Ling // Advanced Materials Research. - 2012. -Vol. 343. - Pp. 530-534.

136. Jin Z. Degraded iota-carrageenan can induce apoptosis in human osteosarcoma cells via the wnt/p-catenin signaling pathway / Z. Jin, Y. X. Han, X. R. Han // Nutrition and Cancer. - 2013. - Vol. 65. - № 1. - Pp. 126-131.

137. Колесникова Л.И. Этногенетические маркеры антиоксидантной системы (обзор литературы) / Колесникова Л.И., Баирова Т. А., Первушина О. А. // Acta Bio-medica Scientifica. - 2013. - Т. 92. - № 4. - C. 11-25.

138. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю. А. Владимиров // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - Т. 6. - № 12.

139. Узбеков М.Г. Перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы при психических заболеваниях сообщение II / Узбеков М.Г. // Социальная и клиническая психиатрия. - 2015. - Т. 25. - № 4. - С. 92-101.

140. Soobrattee M. A. Phenolics as potential antioxidant therapeutic agents: Mechanism and actions / M. A. Soobrattee, V. S. Neergheen, A. Luximon-Ramma et al. // Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 2005. -Vol. 579. - № 1-2.

141. Тринеева О.В. Методы определения антиоксидантной активности объектов растительного и синтетического происхождения в фармации (обзор) / Тринеева О.В. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - № 4. - С. 180197.

142. Gough D. R. Hydrogen peroxide: a Jekyll and Hyde signalling molecule / D. R. Gough, T. G. Cotter // Cell Death & Disease. - 2011. - Vol. 2. - № 10. - Pp. e213-e213.

143. Olubukola Sinbad O. Vitamins as Antioxidants / O. Olubukola Sinbad, A. A. Folorunsho, O. L. Olabisi et al. // Journal of Food Science and Nutrition Research. - 2019.

- Vol. 02. - № 03.

144. Xue C. Antioxidative Activities of Several Marine Polysaccharides Evaluated in a Phosphatidylcholine-liposomal Suspension and Organic Solvents / C. Xue, G. Yu, T. Hirata et al. // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 1998. - Vol. 62. - № 2. -Pp. 206-209.

145. Feng T. Enhancement of antioxidant activity of chitosan by irradiation / T. Feng, Y. Du, J. Li et al. // Carbohydrate Polymers. - 2008. - Vol. 73. - № 1.

146. Zhong Q. The Antioxidant Activity of Polysaccharides Derived from Marine Organisms: An Overview / Q. Zhong, B. Wei, S. Wang et al. // Marine Drugs. - 2019. -Vol. 17. - № 12. - P. 674.

147. Mu S. Antioxidant activities and mechanisms of polysaccharides / S. Mu, W. Yang, G. Huang // Chemical Biology & Drug Design. - 2021. - Vol. 97. - № 3. - Pp. 628632.

148. Jiao G. Chemical Structures and Bioactivities of Sulfated Polysaccharides from Marine Algae / G. Jiao, G. Yu, J. Zhang, H. Ewart // Marine Drugs. - 2011. - Vol. 9.

- № 2. - Pp. 196-223.

149. Hentati F. Structural characterization and antioxidant activity of water-soluble polysaccharides from the Tunisian brown seaweed Cystoseira compressa / F. Hentati, C. Delattre, A. V. Ursu et al. // Carbohydrate Polymers. - 2018. - Vol. 198. - Pp. 589600.

150. Seedevi P. Bioactive potential and structural chracterization of sulfated polysaccharide from seaweed (Gracilaria corticata) / P. Seedevi, M. Moovendhan, S. Vi-ramani, A. Shanmugam // Carbohydrate Polymers. - 2017. - Vol. 155.

151. Fleita D. Evaluation of the antioxidant activity of enzymatically-hydrolyzed sulfated polysaccharides extracted from red algae Pterocladia capillacea / D. Fleita, M. El-Sayed, D. Rifaat // LWT - Food Science and Technology. - 2015. - Vol. 63. - № 2. -Pp. 1236-1244.

152. Arunkumar K. Antioxidant and cytotoxic activities of sulfated polysaccharides from five different edible seaweeds / K. Arunkumar, R. Raja, V. B. S. Kumar et al. // Journal of Food Measurement and Characterization. - 2021. - Vol. 15. - № 1. -Pp. 567-576.

153. Rafiquzzaman S. M. Improved methods for isolation of carrageenan from Hypnea musciformis and its antioxidant activity / S. M. Rafiquzzaman, R. Ahmed, J. M. Lee et al. // Journal of Applied Phycology. - 2016. - Vol. 28. - № 2. - Pp. 1265-1274.

154. Suganya A. M. Pharmacological importance of sulphated polysaccharide carrageenan from red seaweed Kappaphycus alvarezii in comparison with commercial carrageenan / A. M. Suganya, M. Sanjivkumar, M. N. Chandran et al. // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2016. - Vol. 84. - Pp. 1300-1312.

155. Abad L. V. Antioxidant activity potential of gamma irradiated carrageenan / L. V. Abad, L. S. Relleve, C. D. T. Racadio et al. // Applied Radiation and Isotopes. -2013. - Vol. 79. - Pp. 73-79.

156. Gomez-Ordonez E. Bioactivity of sulfated polysaccharides from the edible red seaweed Mastocarpus stellatus / E. Gomez-Ordonez, A. Jiménez-Escrig, P. Rupérez // Bioactive Carbohydrates and Dietary Fibre. - 2014. - Vol. 3. - № 1. - Pp. 29-40.

157. Rocha De Souza M. C. Antioxidant activities of sulfated polysaccharides from brown and red seaweeds / M. C. Rocha De Souza, C. T. Marques, C. M. Guerra Dore et al. // Journal of Applied Phycology. - 2007. - Vol. 19.

158. Barahona T. A sulfated galactan with antioxidant capacity from the green variant of tetrasporic Gigartina skottsbergii (Gigartinales, Rhodophyta) / T. Barahona, M. V. Encinas, A. Mansilla et al. // Carbohydrate Research. - 2012. - Vol. 347. - № 1. -Pp. 114-120.

159. Sokolova E. V. In vitro antioxidant properties of red algal polysaccharides / E. V. Sokolova, A. O. Barabanova, R. N. Bogdanovich et al. // Biomedicine & Preventive Nutrition. - 2011. - Vol. 1. - № 3. - Pp. 161-167.

160. Barahona T. Antioxidant capacity of sulfated polysaccharides from seaweeds. A kinetic approach / T. Barahona, N. P. Chandia, M. V. Encinas et al. // Food Hydrocol-loids. - 2011. - Vol. 25. - № 3.

161. Sun L. Preparation of different molecular weight polysaccharides from Por-phyridium cruentum and their antioxidant activities / L. Sun, C. Wang, Q. Shi, C. Ma // International Journal of Biological Macromolecules. - 2009. - Vol. 45. - № 1. - Pp. 4247.

162. Sudharsan S. Antioxidant and anticoagulant activity of sulfated polysaccharide from Gracilaria debilis (Forsskal) / S. Sudharsan, N. Subhapradha, P. Seedevi et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2015. - Vol. 81. - Pp. 10311038.

163. Wang J. Potential antioxidant and anticoagulant capacity of low molecular weight fucoidan fractions extracted from Laminaria japonica / J. Wang, Q. Zhang, Z. Zhang et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2010. - Vol. 46. -№ 1.

164. Yuan H. Antioxidant activity and cytoprotective effect of к-carrageenan oligosaccharides and their different derivatives / H. Yuan, J. Song, W. Zhang et al. // Bioor-ganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2006. - Vol. 16. - № 5. - Pp. 1329-1334.

165. Luan F. Preparation and Characterization of Quaternized Chitosan Derivatives and Assessment of Their Antioxidant Activity / F. Luan, L. Wei, J. Zhang et al. // Molecules. - 2018. - Vol. 23. - № 3. - P. 516.

166. Wijesekara I. Biological activities and potential health benefits of sulfated polysaccharides derived from marine algae. Vol. 84 / I. Wijesekara, R. Pangestuti, S. K. Kim. - 2011.

167. Мусинов И.М. Система гемостаза / Мусинов И.М. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2016. - Т. 3. - № 55. - С. 167-170.

168. Солун М.Н. Нарушения системы гемостаза и антитромбогенной активности сосудистой стенки и их роль в патогенезе диабетических ангиопатий / Солун М.Н., Киричук В.Ф., Дихт Н.И. // Успехи современного естествознания. - 2011. -№ 2. - С. 32-34.

169. Самсонова Н. Н. Патогенез послеоперационных коагулопатий / Самсо-нова Н. Н., Климович Л. Г., Рогальская Е. А. // Клиническая физиология кровообращения. - 2014. - № 4. - С. 17-24.

170. Сонин Д. Л. Гемосовместимость n-карбоксиацильных производных хи-тозана / Сонин Д.Л., Скорик Ю. А., Васина Л. В., Костина Д. А.1 // Трансляционная медицина. - 2016. - Т. 3. - № 2. - С. 80-88.

171. Chen A. Study on antithrombotic and antiplatelet activities of low molecular weight fucoidan from Laminaria japonica / A. Chen, F. Zhang, J. Shi, X. Zhao // Journal of Ocean University of China. - 2012. - Vol. 11. - № 2. - Pp. 236-240.

172. Шокур О. А. Антикоагулянтная активность фукоидана из бурой водоросли Saccharina japonica in vivo / О. А. Шокур, Н. В. Сергеева, К. Е. Макарова // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2013. - Т. 15. - № 3. - С. 2024-2026.

173. Ustyuzhanina N. E. Anticoagulant and antithrombotic activities of modified xylofucan sulfate from the brown alga Punctaria plantaginea / N. E. Ustyuzhanina, M. I. Bilan, A. G. Gerbst et al. // Carbohydrate Polymers. - 2016. - Vol. 136. - Pp. 826-833.

174. Byankina (Barabanova) A. O. Polysaccharide structure of tetrasporic red seaweed Tichocarpus crinitus / A. O. Byankina (Barabanova), E. V. Sokolova, S. D. Anastyuk et al. // Carbohydrate Polymers. - 2013. - Vol. 98. - № 1. - Pp. 26-35.

175. Шокур О. А. Влияние каррагинанов на агрегацию тромбоцитов in vitro / Шокур О. А., Хожаенко Е. В., Рукина Н. Ю., Простакишина А. Б. // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2013. -Т. 2. - № 52.

176. Насиров К.Э. Влияние некоторых соединений на агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro / Насиров К.Э., Наджимова Х., Мусаева М.К., Мухитдинов Б.В. // Universum. - 2020. - Т. 5. - № 71. - С. 25-28.

177. Бакунович А. В. Молекулярные механизмы агрегации тромбоцитов / Ба-кунович А. В., Буланова К. Я., Лобанок Л. М. // Журн. Белорус. гос. ун-та. Экология. - 2017. - № 4. - С. 40-51.

178. Кондашевская М. В. Современные представления о роли гепарина в гемостазе и регуляции ферментативной и гормональной активности / Кондашевская М. В. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2010. - Т. 7. - С. 35-43.

179. Хильченко С.Р. Фукоиданы бурых водорослей: влияние элементов молекулярной архитектуры на функциональную активность / Хильченко С.Р., Запорожец Т.С., Звягинцева Т.Н. и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 2018. - Т. 63.

- № 9-10. - С. 16-21.

180. Li N. Structural characterization and anticoagulant activity of a sulfated polysaccharide from the green alga Codium divaricatum / N. Li, W. Mao, M. Yan et al. // Carbohydrate Polymers. - 2015. - Vol. 121. - Pp. 175-182.

181. Tang L. Purification, partial characterization and bioactivity of sulfated polysaccharides from Grateloupia livida / L. Tang, Y. Chen, Z. Jiang et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2017. - Vol. 94. - Pp. 642-652.

182. Seedevi P. Antioxidant and anticoagulant activity of crude polysaccharide and a-L-Rhamnose from Grateloupia lithophila / P. Seedevi // Biomass Conversion and Bio-refinery. - 2022. - Vol. 14. - Pp. 15587-15595.

183. Fidelis G. Proteolysis, NaOH and Ultrasound-Enhanced Extraction of Anticoagulant and Antioxidant Sulfated Polysaccharides from the Edible Seaweed, Gracilaria birdiae / G. Fidelis, R. Camara, M. Queiroz et al. // Molecules. - 2014. - Vol. 19. - № 11.

- Pp. 18511-18526.

184. Pushpamali W. A. Isolation and purification of an anticoagulant from fermented red seaweed Lomentaria catenata / W. A. Pushpamali, C. Nikapitiya, M. De Zoysa et al. // Carbohydrate Polymers. - 2008. - Vol. 73. - № 2. - Pp. 274-279

185. Lee S.-H. Simple separation of anticoagulant sulfated galactan from marine red algae / S.-H. Lee, Y. Athukorala, J.-S. Lee, Y.-J. Jeon // Journal of Applied Phycol-ogy. - 2008. - Vol. 20. - № 6. - Pp. 1053-1059

186. Farias W. R. L. Structure and Anticoagulant Activity of Sulfated Galactans. Isolation of a unique sulfated galactan from the red algae Botryocladia occidentalis and comparison of its anticoagulant action with that of sulfated galactans from invertebrates / W. R. L. Farias, A.-P. Valente, M. S. Pereira, P. A. S. Mourâo // Journal of Biological Chemistry. - 2000. - Vol. 275. - № 38. - Pp. 29299-29307

187. Carlucci M. J. Antiherpetic and anticoagulant properties of carrageenans from the red seaweed Gigartina skottsbergii and their cyclized derivatives: correlation between structure and biological activity / M. J. Carlucci, C. A. Pujol, M. Ciancia et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 1997. - Vol. 20. - № 2. - Pp. 97-105

188. Yermak I. M. Effects of structural peculiarities of carrageenans on their immunomodulatory and anticoagulant activities / I. M. Yermak, A. O. Barabanova, D. L. Aminin et al. // Carbohydrate Polymers. - 2012. - Vol. 87. - № 1

189. Chevolot L. A disaccharide repeat unit is the major structure in fucoidans from two species of brown algae / L. Chevolot, B. Mulloy, J. Ratiskol et al. // Carbohydrate Research. - 2001. - Vol. 330. - № 4. - Pp. 529-535

190. Chaidedgumjorn A. Effect of (1—^3)- and (1—4)-linkages of fully sulfated polysaccharides on their anticoagulant activity / A. Chaidedgumjorn, H. Toyoda, E. R. Woo et al. // Carbohydrate Research. - 2002. - Vol. 337. - № 10. - Pp. 925-933

191. Pereira M. S. Is there a correlation between structure and anticoagulant action of sulfated galactans and sulfated fucans? / M. S. Pereira, F. R. Melo, P. A. S. Mourao // Glycobiology. - 2002. - Vol. 12. - № 10. - Pp. 573-580

192. Quinderé A. -L. G. Is the antithrombotic effect of sulfated galactans independent of serpin? / A. -L. G. Quinderé, G. R. C. Santos, S. -N. M. C. G. Oliveira et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2014. - Vol. 12. - № 1. - Pp. 43-53

193. Белоус О. С. Морские растения бухты Троицы и смежных акваторий (Залив Петра Великого, Японское море) / О. С. Белоус, Титлянов Э.А., Титлянова Т. В. - Владивосток : «Дальнаука, 2013. - С. 264

194. Declaration of Helsinki. - 18th World Medical Assembly, 1964.

195. Yermak I. M. Chemical structure and gel properties of carrageenans from algae belonging to the Gigartinaceae and Tichocarpaceae, collected from the Russian Pacific coast / I. M. Yermak, Y. H. Kim, E. A. Titlynov et al. // Sixteenth International Seaweed Symposium. - Dordrecht : Springer Netherlands, 1999. - Pp. 555-562.

196. Shekunova E. V. Dose Selection in Preclinical Studies: Cross-Species Dose Conversion / E. V. Shekunova, M. A. Kovaleva, M. N. Makarova, V. G. Makarov // The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. - 2020. -Vol. 10. - № 1. - Pp. 19-28.

197. Moron M. Levels of glutathione, glutathione reductase and glutathione S-transferase activities in rat lung and liver / M. Moron, J. Depierre, B. Mannervik // Bio-chimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. - 1979. - Vol. 582. - № 1. -Pp. 67-78.

198. Торчинский Ю.М. Сульфгидрильные и дисульфидные группы белков / Торчинский Ю.М. - Москва : Наука, 1971.

199. Королюк М. А. Метод определения активности каталазы / М. А. Коро-люк, Л. К. Иванова, И. Г. Майорова, В. А. Токарева // Лабораторное дело. - 1988. -№ 4. - Pp. 44-47.

200. Aanderson N. S. The repeating structure of some polysaccharide sulphates from red seaweeds / N. S. Aanderson, D. A. Rees // Proceedings of the Fifth International Seaweed Symposium, Halifax, August 25-28, 1965. - Elsevier, 1966. - Pp. 243-249.

201. Velde F. van de On the structure of к/i-hybrid carrageenans / F. van de Velde, H. A. Peppelman, H. S. Rollema, R. H. Tromp // Carbohydrate Research. - 2001. -Vol. 331. - № 3. - Pp. 271-283.

202. Munteanu I. G. Analytical Methods Used in Determining Antioxidant Activity: A Review / I. G. Munteanu, C. Apetrei // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 7. - P. 3380.

203. Kraemer K. Introduction: The Diverse and Essential Biological Functions of Vitamins / K. Kraemer, R. D. Semba, M. Eggersdorfer, D. A. Schaumberg // Annals of Nutrition and Metabolism. - 2012. - Vol. 61. - № 3. - Pp. 185-191.

204. Shen N. Plant flavonoids: Classification, distribution, biosynthesis, and antioxidant activity / N. Shen, T. Wang, Q. Gan et al. // Food Chemistry. - 2022. - Vol. 383. - P. 132531.

205. Costa L. S. Biological activities of sulfated polysaccharides from tropical seaweeds / L. S. Costa, G. P. Fidelis, S. L. Cordeiro et al. // Biomedicine and Pharmacotherapy. - 2010. - Vol. 64. - № 1.

206. Wang S. Structural characterization and antioxidant activity of Polygonatum sibiricum polysaccharides / S. Wang, G. Li, X. Zhang et al. // Carbohydrate Polymers. -2022. - Vol. 291. - P. 119524.

207. Bai L. Antioxidant Activities of Natural Polysaccharides and Their Derivatives for Biomedical and Medicinal Applications / L. Bai, D. Xu, Y.-M. Zhou et al. // Antioxidants. - 2022. - Vol. 11. - № 12. - P. 2491.

208. Fernandes P. A. R. The antioxidant activity of polysaccharides: A structure-function relationship overview / P. A. R. Fernandes, M. A. Coimbra // Carbohydrate Polymers. - 2023. - Vol. 314. - P. 120965.

209. Global Health Observatory data repository. Life expectancy and Healthy life expectancy..

210. Сычев Д. А. Клинико-фармакологические аспекты сочетанной патологии: сердечно-сосудистые заболевания и глаукома / Д. А. Сычев, Л. К. Мошетова // Национальный журнал глаукома. - 2014. - № 2. - С. 99-104.

211. Семин А.А. К вопросу о повышении продуктивности научных исследований в области разработки инновационных лекарственных средств / Семин А.А // Ремедиум. - 2018. - № 3. - С. 6-15.

212. Сампиев А.М. Актуальность исследований по созданию лекарственных средств полифункционального действия, сочетающих фармацевтические субстанции природного и синтетического происхождения / Сампиев А.М., Никифорова Е.Б., Гамагина М.В. // Здоровье и образование в XXI веке. - 2020. - Т. 1. - № 22. -С. 80-85.

213. Усов А. И. Полисахариды водорослей. XXX. Метилирование полисахаридов типа %-каррагинана из красных водорослей Tichocarpus crinitus (Gmel.) Rupr., Furcellaria fastigiata (Huds.) Lam. и Phyllophosa nervosa (De Cand.) Grev. / Усов А. И., Архипова В. С. // Биоорганическая химия. - 1981. - Т. 7. - № 3. - С. 385-390.

214. Costa L. S. Biological activities of sulfated polysaccharides from tropical seaweeds / L. S. Costa, G. P. Fidelis, S. L. Cordeiro et al. // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2010. - Vol. 64. - № 1. - Pp. 21-28.

215. Yao Z. Enzymatic preparation of к-carrageenan oligosaccharides and their anti-angiogenic activity / Z. Yao, H. Wu, S. Zhang, Y. Du // Carbohydrate Polymers. -2014. - Vol. 101. - № 1.

216. Barbeyron T. The gene encoding the kappa-carrageenase of Alteromonas car-rageenovora is related to ß-1,3-1,4-glucanases / T. Barbeyron, B. Henrissat, B. Kloareg // Gene. - 1994. - Vol. 139. - № 1.

217. Hjerde T. Acid Hydrolysis of к- and i-Carrageenan in the Disordered and Ordered Conformations: Characterization of Partially Hydrolyzed Samples and Single-Stranded Oligomers Released from the Ordered Structures / T. Hjerde, O. Smidsrad, B. T. Stokke, B. E. Christensen // Macromolecules. - 1998. - Vol. 31. - № 6. - Pp. 18421851.

218. Rochas C. Role of the molecular weight on the mechanical properties of kappa carrageenan gels / C. Rochas, M. Rinaudo, S. Landry // Carbohydrate Polymers. -1990. - Vol. 12. - № 3. - Pp. 255-266.

219. Tecson M. G. Ultrasound-assisted depolymerization of kappa-carrageenan and characterization of degradation product / M. G. Tecson, L. V. Abad, V. D. Ebajo, D. H. Camacho // Ultrasonics Sonochemistry. - 2021. - Vol. 73. - P. 105540.

220. Taghizadeh M. T. Influence of Different Degradation Techniques on the Molecular Weight Distribution of к -Carrageenan / M. T. Taghizadeh, R. Abdollahi // International Journal of Biochemistry and Biophysics. - 2015. - Vol. 3. - № 3. - Pp. 25-33.

221. Silva F. R. F. Anticoagulant activity, paw edema and pleurisy induced carrageenan: Action of major types of commercial carrageenans / F. R. F. Silva, C. M. P. G.

Dore, C. T. Marques et al. // Carbohydrate Polymers. - 2010. - Vol. 79. - №№ 1. - Pp. 2633.

222. Sokolova E. V. Influence of red algal sulfated polysaccharides on blood coagulation and platelets activation in vitro / E. V. Sokolova, A. O. Byankina, A. A. Kalitnik et al. // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2014. - Vol. 102. - № 5. -Pp. 1431-1438.

223. Santos-Fidencio G. C. dos Effects of carboxyl group on the anticoagulant activity of oxidized carrageenans / G. C. dos Santos-Fidencio, A. G. Gonçalves, M. D. Noseda et al. // Carbohydrate Polymers. - 2019. - Vol. 214. - Pp. 286-293.

224. Yamada T. Preparation of O-acylated low-molecular-weight carrageenans with potent anti-HIV activity and low anticoagulant effect / T. Yamada, A. Ogamo, T. Saito et al. // Carbohydrate Polymers. - 2000. - Vol. 41. - № 2. - Pp. 115-120.

225. Liang W. Effects of sulfate group in red seaweed polysaccharides on anticoagulant activity and cytotoxicity / W. Liang, X. Mao, X. Peng, S. Tang // Carbohydrate Polymers. - 2014. - Vol. 101. - Pp. 776-785.

226. Saluri K. Anticoagulant and antioxidant activity of lambda- and theta-carra-geenans of different molecular weights / K. Saluri, R. Tuvikene // Bioactive Carbohydrates and Dietary Fibre. - 2020. - Vol. 24. - P. 100243.

227. Rocha H. A. O. Structural and Hemostatic Activities of a Sulfated Galactofu-can from the Brown Alga Spatoglossum schroederi / H. A. O. Rocha, F. A. Moraes, E. S. Trindade et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2005. - Vol. 280. - № 50. -Pp. 41278-41288.

228. Groult H. X-Carrageenan Oligosaccharides of Distinct Anti-Heparanase and Anticoagulant Activities Inhibit MDA-MB-231 Breast Cancer Cell Migration / H. Groult, R. Cousin, C. Chot-Plassot et al. // Marine Drugs. - 2019. - Vol. 17. - № 3. - P. 140.

229. Melo F. R. Antithrombin-mediated Anticoagulant Activity of Sulfated Polysaccharides / F. R. Melo, M. S. Pereira, D. Foguel, P. A. S. Mouräo // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279. - № 20. - Pp. 20824-20835.

230. Glauser B. Anticoagulant activity of a sulfated galactan: Serpin-independent effect and specific interaction with factor Xa / B. Glauser, R. Rezende, F. Melo et al. // Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 102. - № 12. - Pp. 1183-1193.

231. Han F. Experimental study on anticoagulant and antiplatelet aggregation activity of a chemically sulfated marine polysaccharide YCP / F. Han, W. Yao, X. Yang et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2005. - Vol. 36. - № 4. -Pp. 201-207.

232. Ghlissi Z. Sulfated polysaccharide isolated from Globularia alypum L.: Structural characterization, in vivo and in vitro anticoagulant activity, and toxicological profile / Z. Ghlissi, F. Krichen, R. Kallel et al. // International Journal of Biological Macromolecules. - 2019. - Vol. 123. - Pp. 335-342.

233. Lekshmi V. S. Toxicological Evaluation of Bioactive Sulfated Polysaccharides from the Edible Marine Algae Padina tetrastromatica and Ulva fasciata in Sprague-Dawley Rats / V. S. Lekshmi, A. A. Rauf, G. Muraleedhara Kurup // Journal of Biologically Active Products from Nature. - 2019. - Vol. 9. - № 2. - Pp. 79-96.

234. Zhao X. Antithrombotic activity of oral administered low molecular weight fucoidan from Laminaria Japonica / X. Zhao, F. Guo, J. Hu et al. // Thrombosis Research. - 2016. - Vol. 144. - Pp. 46-52.

235. Fonseca R. Improved anticoagulant effect of fucosylated chondroitin sulfate orally administered as gastroresistant tablets / R. Fonseca, I. D. Sucupira, S. N. M. C. G. Oliveira et al. // Thrombosis and Haemostasis. - 2017. - Vol. 117. - № 04. - Pp. 662670.

236. Tobacman J. K. Reply to comments regarding "The Carrageenan Controversy" / J. K. Tobacman // Journal of Applied Phycology. - 2017. - Vol. 29. - № 5. -Pp. 2209-2211.

237. Bhattacharyya S. Carrageenan Inhibits Insulin Signaling through GRB10-me-diated Decrease in Tyr(P)-IRS1 and through Inflammation-induced Increase in Ser(P)307-IRS1 / S. Bhattacharyya, L. Feferman, J. K. Tobacman // Journal of Biological Chemistry. - 2015. - Vol. 290. - № 17. - Pp. 10764-10774.

238. David S. Revisiting the carrageenan controversy: do we really understand the digestive fate and safety of carrageenan in our foods? / S. David, C. Shani Levi, L. Fahoum et al. // Food & Function. - 2018. - Vol. 9. - № 3. - Pp. 1344-1352.

239. Bhattacharyya S. A randomized trial of the effects of the no-carrageenan diet on ulcerative colitis disease activity / S. Bhattacharyya, T. Shumard, H. Xie et al. // Nutrition and Healthy Aging. - 2017. - Vol. 4. - № 2. - Pp. 181-192.

240. Bhattacharyya S. Common Food Additive Carrageenan Stimulates Wnt/ ß-Catenin Signaling in Colonic Epithelium by Inhibition of Nucleoredoxin Reduction / S. Bhattacharyya, L. Feferman, S. Borthakur, J. K. Tobacman // Nutrition and Cancer. -2014. - Vol. 66. - № 1. - Pp. 117-127.

241. McCarson K. E. Models of Inflammation: Carrageenan- or Complete Freund's Adjuvant (CFA)-Induced Edema and Hypersensitivity in the Rat / K. E. McCarson, J. C. Fehrenbacher // Current Protocols. - 2021. - Vol. 1. - № 7.

242. Borsani B. The Role of Carrageenan in Inflammatory Bowel Diseases and Allergic Reactions: Where Do We Stand? / B. Borsani, R. De Santis, V. Perico et al. // Nutrients. - 2021. - Vol. 13. - № 10. - P. 3402.

243. Weiner M. L. Addendum to Weiner, M.L. (2016) Parameters and Pitfalls to Consider in the Conduct of Food Additive Research, Carrageenan as a Case Study. / M. L. Weiner, J. M. McKim, W. R. Blakemore // Food and Chemical Toxicology. - 2017. -Vol. 107. - Pp. 208-214.

244. McKim J. M. Clarifying the confusion between poligeenan, degraded carra-geenan, and carrageenan: A review of the chemistry, nomenclature, and in vivo toxicology by the oral route / J. M. McKim, J. A. Willoughby, W. R. Blakemore, M. L. Weiner // Critical Reviews in Food Science and Nutrition. - 2019. - Vol. 59. - №№ 19. - Pp. 30543073.

245. Weiner M. L. Food additive carrageenan: Part II: A critical review of carra-geenan in vivo safety studies / M. L. Weiner // Critical Reviews in Toxicology. - 2014. -Vol. 44. - № 3. - Pp. 244-269.

246. McKim J. M. Food additive carrageenan: Part I: A critical review of carragee-nan in vitro studies, potential pitfalls, and implications for human health and safety / J. M. McKim // Critical Reviews in Toxicology. - 2014. - Vol. 44. - № 3. - Pp. 211-243.

247. Weiner M. L. An infant formula toxicity and toxicokinetic feeding study on carrageenan in preweaning piglets with special attention to the immune system and gastrointestinal tract / M. L. Weiner, H. E. Ferguson, B. A. Thorsrud et al. // Food and Chemical Toxicology. - 2015. - Vol. 77. - Pp. 120-131.

248. McKim J. M. Effects of carrageenan on cell permeability, cytotoxicity, and cytokine gene expression in human intestinal and hepatic cell lines / J. M. McKim, H. Baas, G. P. Rice et al. // Food and Chemical Toxicology. - 2016. - Vol. 96. - Pp. 1-10.

249. Japan's Specifications and Standards for Food Additives Eighth Edition: Refined Carrageenan. - Japan Ministry of Health, Labour and Welfare, 2009.

250. European Commission (EU), Scientific Committee on Food: (2003) Opinion of the Scientific Committee on Food on Carrageenan. - 2017.

251. JECFA: Joint Expert Committee on Food Additives (2014b) Seventy-ninth meeting. Summary and Conclusions JECFA/79/SC. - 2014.

252. Е. А. Чанчаева Современное представление об антиоксидантной системе организма человека / Е. А. Чанчаева, Р. И. Айзман, А. Д. Герасев // Экология человека. - 2013. - Т. 20. - №7. - С. 50-58.

253. Venegas-Sanchez J. A. Ultrasound effect used as external stimulus for viscosity change of aqueous carrageenans / J. A. Venegas-Sanchez, T. Motohiro, K. Ta-kaomi // Ultrasonics Sonochemistry. - 2013. - Vol. 20. - № 4. - Pp. 1081-1091.

254. Azizi R. Ultrasound assisted cold gelation of kappa carrageenan dispersions / R. Azizi, A. Farahnaky // Carbohydrate Polymers. - 2013. - Vol. 95. - № 1. - Pp. 522529.

255. Смирнов В. А. Современные методы измерения антиоксидантной активности биологических объектов / В. А. Смирнов, В. В. Смирнова // Альманах современной метрологии. - 2015. - Т. 1. - № 2. - С. 248-279.

256. Хасанов В. В. Методы исследования антиоксидантов / Хасанов В. В., Рыжова Г. Л., Мальцева Е. В. // Химия растительного сырья. - 2004. - № 3. - С. 6375.

257. Прадедова Е. В. Классификация системы антиоксидантной защиты как основа рациональной организации экспериментального исследования окислительного стресса у растений / Е. В. Прадедова, О. Д. Ишеева, Р. К. Саляев // Физиология растений. - 2011. - Т. 58. - № 2. - С. 177-185.

258. Sun T. Degradation and antioxidant activity of к-carrageenans / T. Sun, H. Tao, J. Xie et al. // Journal of Applied Polymer Science. - 2010. - Vol. 117. - №2. 1. - Pp. 194-199.

259. Zank P. D. Carrageenan from Gigartina skottsbergii: A Novel Molecular Probe to Detect SARS-CoV-2 / P. D. Zank, M. M. Cerveira, V. B. dos Santos et al. // Biosensors. - 2023. - Vol. 13. - № 3. - P. 378.

260. Yuan H. Preparation, structural characterization and in vitro antitumor activity of kappa-carrageenan oligosaccharide fraction from Kappaphycus striatum / H. Yuan, J. Song // Journal of Applied Phycology. - 2005. - Vol. 17. - № 1. - Pp. 7-13.

261. Penman A. Carrageenans. Part XI. Mild oxidative hydrolysis of к- and 1-carrageenans and the characterisation of oligosaccharide sulphates / A. Penman, D. A. Rees // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1973. - № 0. - Pp. 2191-2196

262. Relleve L. Degradation of carrageenan by radiation / L. Relleve, N. Naga-sawa, L. Q. Luan et al. // Polymer Degradation and Stability. - 2005. - Vol. 87. - № 3. -Pp. 403-410.

263. Ratnawati R. Kinetics and Thermodynamics Study of Ultrasound-Assisted Depolymerization of k-Carrageenan in Acidic Solution / R. Ratnawati, N. Indriyani // Bulletin of Chemical Reaction Engineering & Catalysis. - 2020. - Vol. 15. - № 1. -Pp. 280-289.