Влияние коррекции системы интерферона на течение генитальной герпетической инфекции (клинико-лабораторное и экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Сабирова, Лола Махмуджоновна

• Сабирова, Лола Махмуджоновна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сабирова, Лола Махмуджоновна

Введение.

Глава № 1 Обзор литературы.

1.1. Особенности эпидемиологии и клинического течения генитальной герпетической инфекции.

12. Характеристика вирусапросгого герпеса.

1.3. Патогенез герпесвирусной инфекции.

1.4. Лечение простого герпеса.

Глава № 2 Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.1. Полимеразная цепная реакция.

2.2.2. Иммуноферментный анализ.

2.2.3. Интерфероновый статус.

2.2.4. Изучение противовирусного действия препарата на герпетическую инфекцию в культуре клеток in vitro.

2.3. Статистические методы.

3. Методы лечения.

Глава № 3 Результаты лечения больных генитальной герпетической инфекции препаратом Панавир.

3.1. Клиническая эффективность.

3.3. Влияние панавира на показатели эндогенных интерферонов.

Глава № 4. Изучение влияния панавира на герпетическую инфекцию в культуре клеток in vitro.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние коррекции системы интерферона на течение генитальной герпетической инфекции (клинико-лабораторное и экспериментальное исследование)»

Герпесвирусные инфекции являются одними из наиболее распространенных заболеваний человека (Ю.К. Скрипкин с соавт., 1995; A.A. Кубанова с соавт., 1996, Т.Б. Семенова 2000, Wahlin J.B., 1995; Rabora G.W.,1996; Brugha R. 1997). За последние годы возросла заболеваемость генитальным герпесом (К.К. Борисенко 1996; М.В. Яцуха с соавт., 2000; Mindel G.J., Benedetti J., Aschley R., 1992, Terasaki S., 1996). Генитальный герпес — одна из наиболее распространенных форм герпетической инфекции, характеризующаяся разнообразием клинических проявлений и хроническим рецидивирующим течением. Герпесвирусная инфекция передается при тесном контакте с вирусовыделителем (слизистые, секреты, периферические очаги). Описаны случаи бессимптомного выделения ВПГ со спермой и заражения женщин при искусственном оплодотворении (A.B. Мошкалов 1992, К.К. Борисенко 1997). Передача воздушно-капельным путем и через бытовые предметы не свойственна ВПГ, так как он легко инактивируется при комнатной температуре (A.B. Мошкалов, 1992). Вирус может присутствовать в слизистых оболочках, как в период клинических проявлений, так и при их отсутствии. Наибольшее количество случаев передачи вируса сексуальным партнерам и новорожденным происходит именно вследствие бессимптомного выделения вируса (Wald А., 1998). Герпесвирусы уникальны тем, что они могут вызывать первичную инфекцию, находиться в латентном состоянии, и реактивироваться при изменении в иммунной системе (Severson J.L., 1999).

В патогенезе заболевания большая роль отводится способности ВПГ к пожизненному персистированию в нервных клетках и способностью переходить из латентного состояния в инфекционную форму независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений (И.Ф. Баринский с соавт., 1995.; В.А. Исаков с соавт., 1997). Однако форма инфекционного процесса определяется не только свойствами вируса, но и индивидуальными особенностями иммунной системы организма хозяина (Ю.С. Бутов 2000; Kaufman D.S., Schoon R.A., Leibson P.J., 1992). Ведущая роль в предупреждении активации ВТТГ принадлежит клеточным факторам иммунитета (В.В. Дубенский 2000; А.Б. Зудин 2000).

В реализации естественной резистентности организма важная роль принадлежит ИФН, открытых в 1957 г. Lindemann.

Одним из специфических результатов иммунного ответа на первичное инфицирование и реактивацию BIT является синтез интерферонов (ИФ) -группы биологически активных белков и/или гликопротеидов, иначе называемых лимфокинами (Ф.И. Ершов 1996, С.А. Кетлинский 1998, А.Н. Чередеев, с соавт., 1999, Brown W.R. et all., 1994). Известные сегодня три антигенных типа человеческого ИФ закодированы генетически, а их продукция возможна лишь определенными типами клеток, значение которых в противогерпетическом иммунитете определяет и место в нем самих лимфокинов (Ф.И. Ершов 1996, Г.Т. Сухих 1996, Yu Z, Rouse В.Т. 1996). Исследованию системы ИФ при ПГ посвящено большое количество работ (П.А. Джумиго 1990, Ф.И. Ершов 1986, 1980, М.А. Самгин 1999, A.A. Халдин 1995, В.В. Дубенский 2001). Результатом их явилось заключение, что роль интерферонов в формировании противогерпетического иммунитета не ограничивается только подавлением репродукции вируса или санации организма от его активных форм, но и проявляется в иммуномодуляции защитных реакций, в частности повышения фагоцитарной активности макрофагов и усиления цитотоксичности ЕК (Feldman М. 1992, Kikuta Н. 1990,Singh A.K. 1996, Geiger K.D. 1997, Lewandowski G. 1998).

При герпесвирусной инфекции угнетается способность лейкоцитов к синтезу эндогенных интерферонов. Интерферон подавляет внутриклеточную репликацию вирусов. Продукция а-ИФН показывает противовирусную и неспецифическую защиту, а продукция у-ИФН - активность иммунной системы. Интерферон блокирует самые ранние этапы репродукции вируса. При хронической рецидивирующей герпетической инфекции уровень интерферонов значительно снижается. ( B.B. Дубенский 1999, М.А. Самгин 1999, A.A. Халдин 1995, Holberg-Petersen М., Bukholm G., 1996).

Лечение больных с герпетической инфекцией вызывает определенные трудности. Это связано в первую очередь склонностью ВПГ к пожизненному персистированию в организме хозяина, с высокой частотой латентных форм и к частому рецидивированию (Л.И. Афонина 1995; Ю.К. Скрипкин с соавт., 1995; A.A. Кубанова с соавт., 1996; De Clercg Е., 1997, Hamuy R., Berman В., 1998). Максимальный клинический эффект может быть получен при рациональной комплексной терапии лекарственных средств с различными механизмами действия: этиотропная терапия и препараты повышающие резистентность макроорганизма (В.А. Исаков, Д.К. Ермоленко, 1991; 1996, Л.Н. Хахалин 1997, Ф.И. Ершов 1998, В.В. Дубенский 2000, D.T. Leung et al., 2000; A.R. Margues et al., 2000; R.L. Miller et al., 2002).

В этиотропной терапии заболевания в соответствии с международными рекомендациями применяются аналоги естественных нуклеозидов (ацикловир, валацикловир, фамцикловир), которые строго специфически подавляют репликацию вируса. ( A.A. Кубанова, С.А. Масюкова 1996, Н.В. Кунгуров с соавт., 2000, De Clercg А., 1997, Kesson A.M., 1998, Lazarus H.M.; Belanger R., Candoni A, Marks L.; 1999). Для этого используются принципы поэтапного лечения: эпизодическая терапия (подавление репликации вируса в острую стадию, используется периодически, когда возникают рецидивы) и специфическая профилактика рецидива или супрессивная терапия (используется пациентами длительно, пролонгировано, на протяжении определенного времени для предупреждения и предотвращения рецидива) (В.А. Исаков 1996, A.A. Кубанова, А.Б. Зудин 2000, A.A. Халдин 2002). Нередко после отмены препаратов рецидивы заболевания сохраняются. К некоторым противовирусным препаратам происходит формирование резистентных штаммов (A.A. Кубанова с соавт., 1997, Г.Т. Сухих с соавт., 1997, Е.В. Владимирова 1998, Е.И. Губанова 2000, М.А. Самгин, A.A. Халдин 2000).

Однако, лечение герпесвирусной инфекции, особенно тех ее форм, которые характеризуются вялым, рецидивирующим течением, устойчивостью к этиотропной терапии, остается сложной задачей, несмотря на увеличение арсенала специфических противовирусных химиопрепаратов и иммуномодулирующих средств. В последние годы значительно расширился интерес к применению препаратов растительного происхождения (алпизарин, флакозид, хелепин, госсипол), представляющих собой группу препаратов, несущих в себе полезное соединение этиотропно влияющих на возбудитель с одновременным воздействием на некоторые биологические процессы макроорганизма. В то же время, нет достаточно экспериментального и клинического обоснования к назначению нового отечественного препарата «Панавир».

Цель настоящего исследования - оценка эффективности лечения больных генитальной герпесвирусной инфекцией с использованием комплекса полисахаридов и определение его корригирующего влияния на функционирование системы интерферона.

Задачи исследования:

1) Оценить клиническую эффективность отечественного препарата «Панавир» при лечении острой стадии генитальной герпетической инфекции и его профилактические возможности.

2) Исследовать показатели интерферонового статуса (уровень сывороточного интерферона и способность лейкоцитов к продукции интерферонов - а и - у) при рецидивирующей генитальной герпетической инфекции.

3) Изучить цитотоксичность и противовирусную активность комплекса полисахаридов (препарата «Панавир») при герпетической инфекции в экспериментальной клеточной системе in vitro.

4) Исследовать влияние панавира на индукцию -а и -у -интерферонов лейкоцитами периферической крови у лиц с рецидивирующей герпетической инфекцией

Научная новизна работы.

Экспериментальное изучение показателей токсичности в эксперименте показало, что панавир обладает низкой токсичностью. Установлено in vitro на клетках Vero, что противогерпетическая активность более выражена при невысокой множественности инфицирования вирусом простого герпеса

Показано, что панавир позитивно влияет на восстановление способности к продукции интерферонов - а, что сопровождается выраженным клиническим эффектом.

Практическая значимость.

Предложена и обоснована методика лечения больных генитальной герпетической инфекции с применением нового отечественного препарата растительного происхождения «Панавир». Препарат показан для применения пациентам с первичным эпизодом и рецидивирующей герпетической инфекцией, у которых отсутствует положительный эффект при лечении стандартными противогерпетическими препаратами, а также пациентам с угнетением интерферонового статуса. Препарат «Панавир» рекомендуется применять у больных при первичном эпизоде и тяжелой формой хронической генитальной герпетической инфекции по схеме: внутривенно (0,004% раствор) по 5 мл через 48 часов №5. При последующем рецидиве заболевания и при легком течении больным проводился курс лечения в количестве 2-х инъекций. Эффективность препарата подтверждена в клинической части исследования и в экспериментальной клеточной системе in vitro. Использование панавира приводило к стимулированию продукции индуцированных интерферонов и выраженному клиническому эффекту.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Препарат «Панавир» в монотерапии показал высокую терапевтическую эффективность при первичном эпизоде и тяжелой хронической генитальной герпетической инфекции в количестве 5 инъекций, при последующем рецидиве заболевания - 2 инъекций.

2. Доказана низкая токсичность и высокая противогерпетическая активность препарата «Панавир» в экспериментальных исследованиях in vitro.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместных заседаниях и научно-практических конференциях кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Минздрава России», кожно-венерологического клинического диспансера № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы (Москва, 2003, 2004, 2005 гг.), Московском научном обществе дерматологов и венерологов им. А.И. Поспелова (Москва, 2005 г.). По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в лечебную и лабораторную практику кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Минздрава России», кожно-венерологического клинического диспансера № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Объем и структура диссертации Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы и 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация изложена на 138 страницах компьютерного текста, содержит 19 таблиц и 22 рисунка. Библиография включает 237 литературный источник, в том числе 114 отечественных и 123 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Сабирова, Лола Махмуджоновна

выводы

Представленные выше результаты выполненного исследования позволяют сделать следующие выводы:

1. Отечественный препарат «Панавир» обладает высокой терапевтической эффективностью, составляющей не менее 81,1% и способствует увеличению межрецидивного периода в 1,56 раза.

2. Выявлено у больных с рецидивирующей герпетической инфекцией статистически значимое (р<0,05) угнетение продукции интерферонов-а от 40 ед/мл (11,8%) до 160 ед/мл (50,7%) (у доноров - 386,1 ± 43,02 ед/мл соответственно), особенно выраженное у больных с тяжелой формой заболевания.

3. Определена низкая токсичность препарата растительного происхождения («Панавир») в исследованиях in vitro и противогерпетическая активность в клетках Vero, инфицированных ВПГ 1 типа и ВПГ 2 типа с множественной инфицированностью 0,0001 БОЕ/кл.

4. Установлено у больных рецидивирующей герпетической инфекцией, после проведенного лечения препаратом растительного происхождения по схеме 5 мл через 48 часов в количестве пяти инъекций, наблюдается статистически значимое (р<0,05) восстановление синтеза а-интерферона от 143,1 ±43,02 до 380,5±16,5, что может являться дополнительным прогностическим критерием течения заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Герпесвирусные инфекции являются одними из наиболее распространенных заболеваний человека (Скрипкин Ю.К., с соавт., 1995; Кубанова A.A. с соавт., 1996, Семенова Т.Б., 2000, Wahlin J.B., 1995; Rabora G.W. 1996; Brugha R. 1997). За последние годы возросла заболеваемость генитальным герпесом (Борисенко К.К., 1996; Яцуха М.В. с соавт., 2000; Mindel G.J., Benedetti J., Aschley R., 1992, Terasaki S., 1996). Генитальный герпес - одна из наиболее распространенных форм герпетической инфекции, характеризующаяся разнообразием клинических проявлений и хроническим рецидивирующим течением. Исследования групп риска по заболеванию генитальным герпесом показывают, что пик заболеваемости приходится на возраст от 19 до 35 лет (Дубенский В.В., 1999). Факторами, увеличивающими риск заболевания генитальным герпесом, являются большое количество половых партнеров, сексуальная ориентация, длительность половой жизни, наличие в анамнезе заболеваний, передаваемых половым путем (Halioua В., 1999, Laar MJ. 1998, Stanberry L., 1999), пол (женщины болеют генитальным герпесом чаще, чем мужчины) (Миндел А., 1995). Герпесвирусная инфекция передается при тесном контакте с вирусовыделителем (слизистые, секреты, периферические очаги). Описаны случаи бессимптомного выделения ВПГ со спермой и заражения женщин при искусственном оплодотворении (Мошкалов A.B. 1992, Борисенко К.К. 1997). Передача воздушно-капельным путем и через бытовые предметы не свойственна ВПГ, так как он легко инактивируется при комнатной температуре (Мошкалов A.B., 1992). Вирус может присутствовать в слизистых оболочках, как в период клинических проявлений, так и при их отсутствии. Наибольшее количество случаев передачи вируса сексуальным партнерам и новорожденным происходит именно вследствие бессимптомного выделения вируса (Wald А., 1998). Герпесвирусы уникальны тем, что они могут вызывать первичную инфекцию, находиться в латентном состоянии, и реактивироваться при изменении в иммунной системе (Severson J.L., 1999).

В патогенезе заболевания большая роль отводится способности ВПГ к пожизненному персистированию в нервных клетках и способностью переходить из латентного состояния в инфекционную форму независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений (Баринский И.Ф. и с соавт. 1995.; Исаков В.А., с соавт.,1 1997). Однако форма инфекционного процесса определяется не только свойствами вируса, но и индивидуальными особенностями иммунной системы организма хозяина (Бутов Ю.С., 2000; Kaufman D.S., Schoon R.A., Leibson P. J., 1992). Ведущая роль в предупреждении активации ВПГ принадлежит клеточным факторам иммунитета (Дубенский В.В. 2000; Зудин А.Б. 2000).

В реализации естественной резистентности организма важная роль принадлежит ИФН, открытых в 1957 г. Lindemann.

Одним из специфических результатов иммунного ответа на первичное инфицирование и реактивацию ВПГ является синтез интерферонов (ИФ) -группы биологически активных белков и/или гликопротеидов, иначе называемых лимфокинами (Ф.И. Ершов 1996, С.А. Кетлинский 1998, А.Н. Чередеев А.Н., с соавт., 1999, Brown W.R. et all., 1994). Известные сегодня три антигенных типа человеческого ИФ закодированы генетически, а их продукция возможна лишь определенными типами клеток, значение которых в противогерпетическом иммунитете определяет и место в нем самих лимфокинов (Ф.И. Ершов 1996, Г.Т Сухих 1996, Yu Z, Rouse В.Т. 1996). Исследованию системы ИФ при ПГ посвящено большое количество работ (П.А. Джумиго 1990, Ф.И. Ершов 1986, 1980, М.А. Самгин 1999, A.A. Халдин 1995, В.В. Дубенский 2001). Результатом их явилось заключение, что роль интерферонов в формировании противогерпетического иммунитета не ограничивается только подавлением репродукции вируса или санации организма от его активных форм, но и проявляется в иммуномодуляции защитных реакций, в частности повышения фагоцитарной активности макрофагов и усиления цитотоксичности ЕК (Feldman М. 1992, Kikuta Н. 1990,Singh A.K. 1996, Geiger K.D. 1997, Lewandowski G. 1998).

При герпесвирусной инфекции угнетается способность лейкоцитов к синтезу эндогенных интерферонов. Интерферон подавляет внутриклеточную репликацию вирусов. Продукция а-ИФН показывает противовирусную и неспецифическую защиту, а продукция у-ИФН — активность иммунной системы. Интерферон блокирует самые ранние этапы репродукции вируса. При хронической рецидивирующей герпетической инфекции уровень интерферонов значительно снижается. ( В.В. Дубенский 1999, М.А. Самгин 1999, A.A. Халдин 1995, Holberg-Petersen М., Bukholm G., 1996).

Лечение больных с герпетической инфекцией вызывает определенные трудности. Это связано в первую очередь склонностью ВПГ к пожизненному персистированию в организме хозяина, с высокой частотой латентных форм и к частому рецидивированию (Л.И. Афонина 1995; Ю.К. Скрипкин с соавт., 1995; A.A. Кубанова с соавт., 1996; De Clercg Е., 1997, Hamuy R., Berman В., 1998). Максимальный клинический эффект может быть получен при рациональной комплексной терапии лекарственных средств с различными механизмами действия: этиотропная терапия и препараты повышающие резистентность макроорганизма (В.А. Исаков, Д.К. Ермоленко, 1991; 1996, Л.Н. Хахалин 1997, Ф.И. Ершов 1998, В.В. Дубенский 2000, D.T. Leung et al., 2000; A.R. Margues et al., 2000; R.L. Miller et al., 2002).

В этиотропной терапии заболевания в соответствии с международными рекомендациями применяются аналоги естественных нуклеозидов (ацикловир, валацикловир, фамцикловир), которые строго специфически подавляют репликацию вируса. ( A.A. Кубанова, С.А. Масюкова 1996, Н.В. Кунгуров с соавт., 2000, De Clercg А., 1997, Kesson A.M.,1998, Lazarus H.M.; Belanger R., Candoni A, Marks L.; 1999). Для этого используются принципы поэтапного лечения: эпизодическая терапия (подавление репликации вируса в острую стадию, используется периодически, когда возникают рецидивы) и специфическая профилактика рецидива или супрессивная терапия используется пациентами длительно, пролонгировано, на протяжении определенного времени для предупреждения и предотвращения рецидива) (В.А. Исаков 1996, A.A. Кубанова, А.Б. Зудин 2000, A.A. Халдин 2002). Нередко после отмены препаратов рецидивы заболевания сохраняются. К некоторым противовирусным препаратам происходит формирование резистентных штаммов (A.A. Кубанова с соавт.,1997, Г.Т. Сухих с соавт., 1997, Е.В. Владимирова 1998, Е.И. Губанова 2000, М.А. Самгин, A.A. Халдин 2000).

Однако, лечение герпесвирусной инфекции, особенно тех ее форм, которые характеризуются вялым, рецидивирующим течением, устойчивостью к этиотропной терапии, остается сложной задачей, несмотря на увеличение арсенала специфических противовирусных химиопрепаратов и иммуномодулирующих средств. В последние годы значительно расширился интерес к применению препаратов растительного происхождения (алпизарин, флакозид, хелепин, госсипол), представляющих собой группу препаратов, несущих в себе полезное соединение этиотропно влияющих на возбудитель с одновременным воздействием на некоторые биологические процессы макроорганизма. В то же время, нет достаточно экспериментального и клинического обоснования к назначению нового отечественного препарата «Панавир».

В начале 2002 года российские ученые Института молекулярной генетики и НИИ Физико-химической медицины разработали препарат "Панавир", который представляет собой полисахарид, относящийся к классу гексозных гликозидов. В медицинской практике «Панавир» эффективно применяется при лечении герпесвирусных инфекций кожи и слизистых оболочек и вирусоносительства при клещевом энцефалите. Несмотря на эффективность клинического применения панавира в качестве противовирусного лекарственного средства, механизмы действия препарата до конца не ясны. В частности, в научной литературе отсутствуют данные о механизмах влияния препарата "Панавир" на инфекции, вызванные герпесвирусами на клеточном уровне. В связи с этим, цель настоящего исследования состояла в изучении цитотоксичности и противовирусной активности препарата "Панавир" на развитие инфекций, обусловленных ВПГ, в экспериментальных клеточных системах in vitro.

Исследование. проводилось на базе КВКД №1 ДЗМ (Кожновенерологический клинический диспансер №1 департамента здравоохранения г. Москвы).

Под наблюдением находилось 148 больных с диагнозом генитальная герпетическая инфекция. Среди них было было 70 (47,3%) мужчин и 78 (52,7%) женщин, в возрасте от 18 до 57 лет.

Клинико-лабораторные методы обследования больных включали: сбор и анализ анамнестических данных, клиническую картину, полимеразную цепную реакцию (ПЦР), иммуноферментный анализ крови (ИФА), исследования препарата в экспериментальной клеточной системе in vitro, а также исследование интерферонового статуса у пациентов до и после лечения. Все пациенты были обследованы на ИППП в соответствии с методическим материалам (Центральный научно-исследовательский институт Минздрава России 2003).

Обработка данных была проведена с применением вариационной статистики и оценена с использованием критерия Стьюдента (t) для проверки гипотез относительной значимости различий средних показателей и критерия Пирсона (х2). Для принятия гипотезы использовался уровень достоверности 95% (р=0,05), с использованием компьютера IBM PC Pentium - 4 и пакета программ SPSS 7,0 для научных исследований.

Г. Особенности клиники и течения генитальной герпетической инфекции

Пациенты были разделены на 2 группы методом случайной выборки. Больные в обеих группах были идентичны по тяжести клинических проявлений, продолжительности заболевания, возрасту, общему состоянию и самочувствию. В первой группе (I) было обследовано 148 больных, из которых 146 (98,7%) пациентов с классической клинической картиной генитального герпеса (пузырьковые высыпания на эритематозном фоне на гениталиях) и 2 пациента (1,3%) с первичным эпизодом герпетической инфекции. Вторую группу (II) составили 30 пациентов (17 мужчин, 13 женщин) с генитальным герпесом, получавшие лечение ацикловиром по 200мг 5р/сут в течение 5 дней.

Наибольшее количество больных было в возрасте до 50 лет, они составили 95,5% всех наблюдаемых пациентов, при этом 70,2% больных приходилось на возраст от 21 до 40 лет, т.е. на наиболее трудоспособную группу населения, заболеваемость в этой группе наносит наибольший экономический ущерб. Группа пациентов старше 50 лет составила 4,5% всех наблюдаемых больных, соответственно.

Длительность заболевания у пациентов составляла от 1 года до 20 лет. Среди пациентов давность заболевания до года имели 3 человека, от года до 5 лет 87 человек, 5-10 лет 52 человека, 10-20 лет - 6 человек. Длительность течения рецидива также варьировала: до 7 дней была у 16 больных, 7-10 дней у 97, более 10 дней у 35 пациентов.

Рецидивы заболевания у больных наблюдались от 1 до 14 раз в год. По степени выраженности все выявленные симптомы ранжировались по шкале от 0 до 3 баллов, соответственно: 0 — отсутствие, 1 - легкая, 2 -средняя, 3 - значительная степень выраженности.

При этом мы учитывали как тяжесть клинических проявлений, так и частоту рецидивов (И.Ф.Баринский с соавт. 1986):

1 - легкая форма заболевания

2 - заболевание средней тяжести

3 — тяжелая форма заболевания

Диагноз ставили на основании:

Жалоб больных на периодическое появление высыпаний на определенных местах кожи или слизистых, которые сопровождаются болезненностью и зудом.

Объективно выявляющихся признаков заболевания: типичной клинической картины, представленной сгруппированными везикулезными и/или эрозивными элементами на коже или слизистых, располагающихся на инфильтрированном гиперемированном основании.

Данных лабораторных методов исследования, включающих исследования, подтверждающие этиологическую роль ВПГ в заболевании у пациента, а именно ПНР и ИФА (табл. 1,2).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сабирова, Лола Махмуджоновна, 2005 год

1. Адлер М.В. Контроль за заболеваниями, передаваемыми половым путем, в развивающихся странах. // ЗПГШ. -1997. № 2. - с. 3-10.

2. Алкеева А.Б. Особенности иммунных нарушений при рецидивирующей вирусной инфекции и сравнительная оценка эффективности различных методов терапии: дис. . канд. мед. наук. -М., 1992,-128с.

3. Амвросьева Т.В., Вотяков В.И, Андреева О.Т. и др. Дислипидемия, повышенное содержание в клетках липидов при экспериментальной герпетической инфекции и их коррекция антивирусными химиопрепаратами // Вопр.вирусол. -1992. -N1. с. 61-64.

4. Баринский И.Ф., Гребенюк В.Н., Давыдов A.A., Малашенко JI.H. Вирусемия у больных генитальным герпесом // Вести, дерматологии и венерологии,-1982,- № 11 .-С. 16-18.

5. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров A.A., Гребенюк В.Н. Герпес: Этиология, диагностика и лечение; -М.: Медицина, 1986.-268с.

6. Борисова A.M., Алексеева А.Б., Сайтов М.З. и др.// Иммунология,-1991,-№ 6, С.96

7. Бутов Ю.С., Малиновская В.В, Полеско И.В. Показатели хемотаксиса и интерферонового статуса у больных рецидивирующим герпесом. //Сб.науч.работ «Актуальные проблемы дерматологии и венерологии, М., 2000, с.24.

8. Бутов Ю.С., Малиновская В.В, Полеско И.В. Герпетическая инфекция: патогенетическое обоснование терапии. // Мат. Конф.,посвященной 60-летию кафедры кожных и венерических болезней, М., 1999, с.87-88.

9. Быков A.C., Несвижский Ю.В. / Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / под. Ред. A.A. Воробьева / М. МИА. 2004

10. Ванько Л.В., Кудашев Н.И., Шейкар Ч. и др.// Иммунология, -1996,-№1,- С. 50.

11. Владимирова Е.В. Эффективность фамцикловира в лечении рецидивирующего гениталъного герпеса (клинико-лабораторное исследование). // Автореферат дисс. . канд. мед. наук. М. -1998. - 20 С.

12. Галегов Г. А. Химиотерапия, химиопрофилактика вирусных инфекций и ингибиторы репродукции вирусов // Общая и частная вирусология. М., 1982, - Т. 1, - С. 341-362.

13. Голубев Д.Б., Купчинский P.A., Шлянкевич М.А. Параинфекционные потенции инфекционных вирусов // Итоги науки и техн. Сер.вирусол. /ВИНИТИ 1989. - Т. 18. - с. 154-183.

14. Готовцева Е.П., Еремкина Е.И., Носик Н.Н.Интерферонобразование у здоровых лиц// Современные методы лечения гематологических заболеваний: Материалы 55-ой научной конференции ЦНИИГПК.-М., 1983.- С.93-95.

15. Гребенюк В.Н. Рецидивирующий генитальный герпес. Клиника, особенности, иммунореактивность, лечение: дис. . доктора мед наук.-М., 1983,-337с.

16. Гребенюк В.Н., Кузнецов В.Н., Рыкова М.Н. Эффективность человеческого лейкоцитарного интерферона для инъекций при лечении больных рецидивирующим гениталъным герпесом // Вест, дерматол. 1983, -№ 10,-С. 15-19.

17. Губанова Е.И. Клинико-эпидемиологические аспекты и методы патогенетической терапии гениталъного рецидивирующего герпеса. // Автореф.дисс.канд., М., 2000, с.20-21.

18. Джагутова К.Э. Эффективность комплексного этапного лечения больных генитальным герпесом. // Автореф.дисс.канд., Ставрополь, 1996.

19. Джумиго П.А. Интерферонобразование и продукция специфических антител в процессе комбинированной терапии реафероном и антиоксидантами у больных простым рецидивирующим герпесом: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М.-, 1990.- 16 с.

20. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем. Метод, мат. Под ред. К.К.Борисенко. М.: Ассоциация САНАМ. -1998. - 188 С.

21. Дубенский В.В. Гематологические и иммунологические показатели при остром и хроническом генитальном герпесе. // Сб.науч.работ «Актуальные проблемы дерматологии и венерологии, М., 2000, с.44.

22. Дубенский В.В. Особенности клиники и течение генитальной герпетической инфекции и ее комплексное лечение. // Сб.науч.работ «Актуальные проблемы дерматологии и венерологии, М., 2000,с.46.

23. Дубенский В.В. Генитальная герпетическая инфекция. // Российский журнал кожных и венерических болезней 2002, №3, с.54.

24. Европейское руководство по заболеваниям, передаваемым половым путем. М. 2004. - С. 40-41.

25. Ершов Ф.И., Готовцева Е.П. Интерфероновый статус в норме // Вопр. вирусологии.- 1989.- Т.34, №1.- С. 16-22.

26. Ершов Ф.И., Готовцева Е.П., Носик H.H. Интерфероновый статус в норме // Иммунология.- 1986.- №3.- С.52-54.

27. Ершов Ф.И., Новохатский A.C. Интерферон и его индукторы. -М.: Медицина, 1980.- 176 с.

28. Ершов Ф.И. Справочник. Антивирусные препараты. М. Медицина, 1998.- С.35-39.

29. Жданов В.М., Баринский И.Ф., Галегов Г.А. и др. Герпетическая патология и современные методы лечения герпетических поражений // Сов.мед. -1983. N 10. - с. 65-69.

30. Жданов В.М., Гайдамович С.Я. «Общая и частная вирусология», М. «Медицина», 1982, в 2-х томах

31. Зудин А.Б. Оптимизации этиологического лечения и профилактики рецидивирующего генитального герпеса. // Автореф.дисс.канд,, М., 2000, с.2-20

32. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Черных М.Д. Терапия герпетической инфекции. Санкт-Петербург, Гиппократ. - 1993, - 40с.

33. Исаков В.А., Архипов Г.С., Аспель Ю.В., Исаков Д.В., Ермоленко Д.К., Коваленко A.JL, Сафронова М.М., Чайцев В.Г. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза. // Руководство для врачей. 1997, с.32-76.

34. Исаков В.А., Черных М.Д., Тэц В.В., Ермоленко Д.К. Современные аспекты терапии генитального герпеса. // Человек и лекарство 2 российский национальный конгресс. М., 1995, с.188.

35. Исаков В.А., Сафронова М.М. Клиника и лечение генитального герпеса. СПб, 1997, с.ЗЗ.

36. Исаков В.А., Аспеля Ю.В. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза // Руководство для врачей. Санкт-Петербург, 1999.

37. Каламкарян A.A., Алексеев Л.П., Полянская И.С. и др. Клиническая и иммунологическая характеристика больных генитальным герпесом// Патогенез и терапия распространенных хронических дерматозов и венерических болезней.- Киев, 1983.- С. 124-129.

38. Капролов О.Б. Клинические формы генитального герпеса у мужчин и состояние иммунологической реактивности // Проблемы реактивности и адаптации в дерматологии. Свердловск, 1984.- С. 68-76

39. Каспаров A.A. Клинические особенности, диагностика, этиотропное и патогенетическое лечение герпетической болезни глаз: Автореф. дис. доктора мед. наук. М., 1972, - 40 с.

40. Кацитадзе А.Г., Бахуташвили В.И. Мефенаминовая кислота в комплексном лечении рецидивирующего герпеса // ВДиВ. -1991.-N2. -с. 6266.

41. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. «Иммунология для врача», Санкт-Петербург, 1998, 155 С.

42. Козлова В.И., Максумова С.С., Пухнер А.Ф. Вирусные заболевания гениталий. -Ташкент: ФАН, 1986,- 247 с.

43. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазматические заболевания гениталий. Руководство для врачей. М., 2000.- 152 с, 233 с.

44. Колиева М.Х. Применение лазерного облучения крови, миелопида и полудана в комплексной терапии больных рецидивирующими формами герпеса (клинико-иммунологические исследования): дис. . канд. мед. наук. М., 1995, - 125 с.

45. Коломиец А.Г., Дубойская Г.П., Гасич E.J1., Коломиец Н.Д., Вотяков В.И. Особенности поражения тимуса при региональной и генерализованных формах герпетической инфекции // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1993, - Т.115, - №6, - С. 649-652.

46. Коробко И.В., Кузнецов В.П., Малиновская В.В. и др. О некоторых закономерностях биосинтеза и действия человеческого гамма-интерферона.// Вопр. вирусологии.- 1985.- Т.30, №3.-С.350-354.

47. Кострова О.М., Львов Н.Д., Алешкин A.A., Баринский И.Ф. Гамма-глобулины в профилактике и терапии герпесвирусных инфекций. Обзор // Акуш. и гин,- 1995. Т. 36,- №3,- С. 182-187.

48. Кубанова A.A., Федоров С.М., Резайкина A.B. Клинико-лабораторная оценка эффективности фамцикловира при рецидивирующем генитальном герпесе. // Тез.докл.науч.-практ.конф.посвящ. 75 летию ЦКВИ, М., 1996, с.55-56.

49. Кубанова A.A. Методические материалы по диагностике и лечению инфекций передающихся половым путем ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ 2003.

50. Кудратуллаев К.Н. Клинико-лабораторное обоснование парентерального применения индуктора интерферона ларифана в терапии рецидивирующего герпеса: Автореф. дис. канд. мед. наук.-М., 1992.- С. 16.

51. Кузнецов В.П. Интерферон как средство иммуномодуляции // Иммунология.- 1987.- №4.- С. 30-34.

52. Кузовкова Т.В. / Заключение об эффективности препарата «Панавир» при лечении больных генитальной герпесвирусной инфекцией / М.2003

53. Кузьмин В.Н. Значение внутриутробной инфекции в акушерской патологии/УАвтореф.дисс. . канд.мед.наук. -М. 1995. - 27 С.

54. Кулагин В.И., Кряжева С.С., Хамаганова И.В., Матвиенко М.В. Алпизарин в лечении вирусных заболеваний кожи у детей // Вест, дерматологии и венерологии. 1992, - № 2, - С.61-63.

55. Лаврухина JI.A., Ершов Ф.И., Крылов В.Ф. и др. Показатели циркулирующего интерферона при различных вирусных заболеваниях. //Вопр. вирусологии.- 1989.-Т. 34,№2.- С. 244-247.

56. Ложа В.П., Фелдмане Г.Я. Поиск индукторов интерферона среди нуклеиновых кислот и изучение их биологических свойств // Изв. АН Латвии.- 1977.-№11.-С. 85-98.

57. Мавров И.И., Жигулин В.А., Шабалин А.Р. Проблемы генитальных поражений, вызванных вирусом простого герпеса. // 3111Ш. -1997.-№4.-с. 19-21.

58. Малиновская В.В., Ананенко A.A., Спектор Е.Б. // Роль сывороточных факторов в регуляции интерфероногенеза.// Вопросы вирусол,- 1983.-№6.-С.681-684.

59. Малиновская В.В., Деменин Н.В. «Виферон» ( руководство для врачей), М., 1998, 43 С.

60. Марченко Л.А. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дисс. . доктора мед. наук.-М., 1997,-34с.

61. Новицкий В.А., Пушкарская H.JL, Баринский И.Ф. Герпетические вакцины (обзор) // Вопросы вирусологии. 1987, - Т. 87, - №3, -С. 261-277.

62. Носик H.H., Ершов Ф.И. Свойства двуспиральной РНК как индуктора интерферона//Вопр. вирусологии.- 1984.- Т. 29, №5.-С. 599-603.

63. Носик H.H., Тазулахова Э.Б., Сайиткулов A.M. и др Особенности продукции интерферона при различных схемах применения индукторов. //Вопр. вирусологии.- 2000. -Т. 27,№6. -С. 92-95.

64. Плейфер Дж. «Наглядная иммунология», М. «ГЭОТ АР Медицина». 1998 г., 95 С.

65. Посевая Т.А., Цукерман Б.Г., Шуваева Н.И. и др. Роль герпетической инфекции при эпителиальных дисплазиях шейки матки и опыт их лечения противогерпетическими препаратами. // Вопр. вирусол. 1991.-Nl.-c. 78-80.

66. Потекаев Н.С., Самгин М.А. Особенности клиники и течения простого рецидивирующего герпеса// Сов. Медицина.- 1983.- №6.-С.79-83.

67. Потекаев Н.С., Самгин М.А., Баринский И.Ф. Современная терапия рецидивирующего герпеса// Ж.Клин.мед. -1982. N 12 - с. 78-81.

68. Рахманов В.А., Потекаев Н.С., Константинов A.B. и др. Интерфероногены ИВС и ИВБН в терапии герпетических поражений кожи // Интерферон и интерфероногены: Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН.- М., 1967.- Т.Ю.- С. 63-68.

69. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В.А. Герпесвирусные инфекции и ВИЧ-инфекция. Санкт-Петербург, 1995, - С.50.

70. Рахманова А.Г., Черных М.Д., Исаков В.А. и др. Комплексное лечение больных ВИЧ-инфекцией с проявлениями герпеса //. В кн.: Актуал.пробл. ВИЧ-инфекции СПИДа: Матер, регион, науч.-практ.конф. -С.-Петербург. -1991. с. 32.

71. Резайкина A.B., Косорукова И.М., Федоров С.М., Куршакова Т.С. Арбитол в терапии рецидивирующей вирусной инфекции Herpes Simplex // Актуальные вопросы дерматовенерологии.- Астрахань, 1995, -С. 80-81.

72. Рудометов Ю.П., Корешкова Г.В., Рогинская Е.С. и др. Острые некротические энцефалиты у взрослых. // В кн: Нейроинфекция. М. -1988.-с. 20-22.

73. Сайиткулов A.M., Тазулахова Э.Б., Саримсанов A.A., Ершов Ф.И. Биологическая характеристика новых индукторов интерферона, созданных на основе госсипола // Вопр.вирусол. 1984. - N 6. - с. 749-751.

74. Самгин М.А. Клинические особенности и иммунобиологическая терапия рецидивирующего герпеса: Автореф. Дис канд. мед. наук.- М., 1969.-15с.

75. Самгин М.А., Малиновская В.В., Халдин A.A. Системное применение индуктора интерферона- ридостина у больных рецидивирующим герпесом. Тезисы докладов Тульской конференции дерматологов, 1993.

76. Самгин М.А., Халдин A.A. Индукторы интерферона (ларифан, ридостин) в терапии генитального герпеса. III Российский национальный конгресс « Человек и лекарство», 1996г, Москва, тезисы докладов, с. 199.

77. Самгин М.А., Халдин A.A. Эффективность терапии рецидивирующего герпеса ридостином и вифероном. П Российский национальный конгресс « Человек и лекарство», 1995г, Москва, тезисы докладов, с.312.

78. Самгин М.А., Халдин A.A. Простой герпес (дерматологические аспекты). М.- 2000. С.- 128-130.

79. Самойлович Е.О. Сравнительное экспериментальное изучение противогерпетической активности ряда отечественных химиопрепаратов // Автореф.дисс. канд.мед.наук. -М. 1987. - 17 С.

80. Семенов Б.Ф., Каулен Д.Р., Баландин И.Г. Клеточные -и молекулярные основы противовирусного иммунитета: -М., Медицина, 1982.240 с.

81. Семенова Т.Б. Клинико -эпидемиологические особенности генитального герпеса// Заболевания, передаваемые половым путем. 1995 ,-№3,- С. 8-11.

82. Семенова Т.Б., Долгополова И.А., Губанова Е.И. и соавт. Генитальный герпес у женщин (клиника, диагностика, профилактика, лечение). Метод, рекомендации. М., 1999, - 39 с.

83. Семенова Т.Б., Селезнева А.Ю., Фадеева JIJI. Вакцина и полудан в экперементе и клинике герпетической инфекции // Вест, дерматол. и венерол. 1984, -№11, -С. 24-27.

84. Семенова Т.Б. Комплексный метод лечения больных часто рецидивирующими формами простого герпеса с учетом особенностей течения заболевания: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 1985.-17с.

85. Семенова Т.Б., Посевая Т.А., Карповия Л.Г. и др.Состояние противовирусного иммунитета у больных рецидивирующим герпесом. // Вестн. дерматологии и венерологии.- 1987. -№6. -С. 43-47.

86. Семенова Т.Е., Федоров С.М., Джумиго П.А. и др. Лечение рецидивирующего герпеса.// Вестн. дерматологии и венерологии. 1991.-№2.-С. 67-68.

87. Скрипкин Ю.К., Машкиллейсон А.Л., Шарапова Г .Я. Кожные и венерические болезни. М., 1995, с. 197-203.

88. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Справочник дерматолога. М., 1999, с.41-45.

89. Соловьев В.Д., Агарков В.И., Марченко В.И. и др. Лейкоциты крови свиней- новый источник получения интерферона в клетках человека.// Вопр. вирусологии.- 1980. -Т.25, №5.- С. 521-525.

90. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Лейкоцитарный интерферон -показатель реактивности организма в норме и при патологии // Вестн. АМН СССР.- 1979.-№2. -С. 19-26.

91. Сорокин A.M., Чекнев С.Б., Кузнецов В.П. Иммуномодулирующая активность отечественных природных препаратов интерферона-алъфа//Иммунология.- 1991.-№1.-С. 17-20.

92. Степанов А.Н. Интерферонсодержащая мазь при лечении больных с вирусными заболеваниями кожи и слизистых оболочек полости рта //Иммунопрофилактика и интерферонотерапия вирусных инфекций. -Л., 1985.-С. 114-116.

93. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. «Иммунитет и генитальный герпес», Нижний Новгород, 1997, 220 С.

94. Фельдмане Г.Я., Умбрашко Ю.Б., Буйкис А.Х. и др. Физико-химические и биологические свойства двуспиральной РНК-индуктора интерферона. //Вопр. вирусологии. -1984.- Т.29, №4. С. 463-468.

95. Фомина А.Н., Николаева И.С., Пушкина Т.В. Противовирусная активность бонафтона и ацикловира в отношении вируса простого герпеса типов 1 и 2.11 Хим.-фарм. ис.-1986.- №2.- С.228-232.

96. Халдин А.А. Изучение эффективности различных методов терапии больных рецидивирующим герпесом с использованием индукторов интерферона и рекомбинантного альфа-2-интерферона. Автореферат на соискание ученой степени к.м.н., Москва, 1995, с. 18.

97. Халдин А.А. / Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса / Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / М. 2000.

98. Хахалин JI.H. / Вирусы простого герпеса у человека / Consilium №2, 2000.

99. Хахалин Л.Н. Герпес: неизвестная эпидемия(патогенез, диагностика, клиника, лечение).// «Фармаграфикс», Смоленск, 1997, 162 С.

100. Хахалин Л.Н. Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпесвирусных инфекций. Неизвестная эпидемия: герпес (патогенез, диагностика, клиника, лечение). Смоленск, «Фармаграфикс», 1997, - С. 32-57.

101. Цукер М.Б. Менингиты и менингоэнцефалиты у детей // М. -1975.-344 С.

102. Чекнев С.Б., Малиновская В.В., Самгин М.А. и др. Активность естественных киллеров и показатели интерферонового статуса у больных рецидивирующим герпесом гениталий при лечении ридостином //Вопр. вирусологии.-1994. -№3. -С. 125-128.

103. Шубладзе А.К., Т.М Маевская., Герпес // М. -1971. -139 С.

104. Щербаков И.М. Применение интерферонов и интерфероногенов дерматологии//Вестн. дерматологии и венерологии. -1973. -№3. -С. 8-12.

105. Abb I. Interferon bei der Behandlung von Viruserkrankungen// Der Internist- 1983.-Bd/24,№H- S. 627-631

106. Abeck D., Brandt 0.,Weichenthal M./ Chronic mucocutaneous herpes simplex infection// Hantarzt.- 1993.- Oct.- V.44, №10. -p. 670-673.

107. Abeyewickreme Y. Herpes simplex virus infection in pregnancy in Sri Lanka. //AIDS Congress, 19th-23rd March 1995, Singapore. -1995.- P.32.

108. Abzyd M.J., Beam A.C., Gyorkos E.A. et al. Viral pneumonia in the first month of life // Pediat. Mec.Dis J. 1990.- Vol. 9, N 12.- P.881-885.

109. Alimohamadi SM Malekzadeh R, Mirmadjless SH, Mohamadnejad

110. M, Zamani F // Herpes simplex virus encephalistis duringimmunosuppressive treatment of ulcerative colitis. // MedGenMed. 20041. Nov 10;6(4):7.

111. Armstrong LA. The effect of interferon in herpes simplex infections in man// Tex. Rep. Biol. Med. -1982.- Vol. 41, №2. -P. 571-575.

112. Ashley R. Progress and Pitfalls in Serological Testing for Genital Herpes // J. of IHMF. -1998. Vol. 1, № 1. -P. 1-7.

113. B. Halioua // European conference on Herpes viruses and genital pathology. Paris. -1996. - P. 31.

114. Baglin T.P., Gray J.J., Marcus R.E. et al. Antibiotic resistant fever associated with herpes simplex virus infection in neutropenic patients with haematological malignancy//J.Clm.PathoL.- 1989.-Vol.42, N 12.-P. 1255-1258.

115. Baldwin S., Whitley R.J. Teratogen imdate mtrauterine herpes simplex virus infection // Teratology.- 1989.- Vol.39, N 1.-P. 1-10.

116. Balfour H.H. Acyclovir // Antimcrob. Agents Annu.3. Amsterdam ect, 1988.- P.345-360.

117. Baker M., Noisakran S., Gebhardt B.M., Kriesel J.D., Carr K.J. The relationship between interleukin-6 and herpes simplex virus type 1: implications for behavior and immunopathology. // Brain. Behav. Immun. 1999, №3, P. 201211.

118. Bercovier H Fishman Y, Nahaiy R, Sinai S, Zlotkin A, Eyngor M,

119. Gilad O, Eldar A, Hedrick RP. // Cloning of the koi herpesvirus (KHV) geneencoding thymidine kinase and its use for a highly sensitive PCR baseddiagnosis.//BMC Microbiol. 2005 Mar 17;5(1):13

120. Behar E, Carp H, Livneh A, Gazit E. Anti:idiotypic IgM antibodies to anti-HLA class I antibodies in habitual abortion. Am J Reprod Immunol 1991 Dec;26(4): 143-6

121. Boresky L., Doskocil J., Zackovic V. et. al . Double-stranded RNA of Czechoslovak production in the therapy of viral skin and eye-diseases.// Proc. Symposium on Clinical Use of interferon- 1975.- P. 149-158.

122. Brendan A.L., Graham D. Susceptibility to other antiherpes drugs of patogenic variant of herpes simplex virus selected for resistance to acyclovir// Antimicrob. Agents. Chemother. -1986.- V.29, №5.- P.894-898.

123. Brown D. European Study of the epidemiology and seroprevalence of HSV-2. Serological assays for Herpes simplex virus infections: new developments // European Congress on STDs .-1996 .-P. 19.

124. Brown Z.A., Benedetti J; Ashley R. et al. Neonatal herpes simplex vims in relation to asymptomatic maternal infection at me time of labor // N.EngU.Med.- 1991.-Vol.324, N 18.-P.1247-1252.

125. Brugha R. Genital herpes infection: a revew. // Int.J.Epidemoil 1997, №4, P.115.

126. Cantell K. Prospects for the clinical use of exogenous interferon// Rev. Exp. Med. Biol.- 1977.- Vol.55, №2 -P. 69-73.

127. Chakrabarty A, Anderson NJ, Beutner R, Tyring SK. Valacyclovir for the management of herpes viral infections // Skin Therapy Lett. 2005 Feb; 10(1): 14.

128. Chard T., Craig P.H., Menabawey M., Lee C. Alfa-interferon in human pregnancy.// Br. J. Obstet. Gynaecol. -1986.- Vol. 93,№11,- p. 1145-1149.

129. Coleman R.M., Nahmias A.J., Williams S.C. et al. Ig G subclass antibodies to herpes simplex virus. // J. Infect. Dis.- 1986.- Vol.151, №5.- P. 929936.

130. Corey L. The current trend in genital herpes. Progress in prevention // Sex. Trans. Dis. 1994, - Vol.21 (suppl). - P. 134 - 138.

131. Corey L., Spear P. Infection with herpes simplex viruses // New Engl. J.Med. 1986, - Vol.314, - P.686 - 692.

132. Cowan F.M., Johnson A.M., Ashley R., Corey L., Mindel A., Relatioship between antibodies to herpes simplex viruses and symptoms of herpes simplex virus infection. // J. Infect.Dis., 1996, v. 174, № 3, P. 470-475.

133. Crampacker C.S. Mechanism of action of foscarnet against viral polymerases // Amer J.Med.- 1992.- Vol.92, N 2A.- P.307.

134. Crooks R.J. Acyclovir successors for herpesvirus infections // The Wellcome Research Laborat, UK. Int.Meet "Skin Therapy Update, 94".- EADV Board.-1994.-P.47.

135. Darby G. Acyclovir and beyond. // J-Int-Med-Res. 1994.

136. Daneshia M., Feldman L.T., Rouse B.T. Herpes simplex virus latency and the immune response. // Curr.Opin.Microbiol., 1998, v.l, № 4, P. 3-5.

137. Dalkvist J., Wahlin J.B. Htrpes simplex and mood a prospective study. //Psychosom. Med. 1995, № 2, P. 127-137.

138. De Clercg E. In search of a selective antiviral chemotherapy. // Clin. Microb.Rev., 1997,p.674-693.

139. Deak J., Onody R., Szabo B. et al. Evaluation of rapid diagnosis methods for the herpes simplex virus 1 infection //Acta microbiol. hung.-1991.-Vol.38,N3-4.-P. 186.

140. Dawodu OA, Osahon AI, Alikah AA, Bakare CE. // Herpes zosterophthalmicus. // S Afr Med J. 2005 Jan;95(l):30-1.

141. Dundarov S., Andonov P., Bakalov B. et al. Antiherpes vaccines // 9 Int.Congress of Inf.& Parasit.Dis. -Mimich, Mi,- 1986.-P.115-121.

142. Earashaw D.L., Bacon T.H., Darlison S.J. et al. Penciclovir mode of action studies in HSV-1, HSV-2 and VZV infected MRC-5 cells, providing a rationale for its persistent antiviral activity // Antimicrob Agents Chemother.-1992.- N 36.-P.2747-2757.

143. Elion G.B. Acyclovir discovery, mechanism of action and selectivity in. Med.Virol. 1993, - Suppl.l, -P.2-6.

144. Engel J.P. Long-term suppression of genital herpes. J. of the Amer.

145. Med. Association 1998-V. 280, № 10. P.928-929.

146. Ellison KS , Maranchuk RA, Mottet KL, Smiley JR. // Control of

147. VP 16 Translation by the Herpes Simplex Virus Type 1 Immediate-Early

148. Protein ICP27. // J Virol. 2005 Apr;79(7):4120-31.

149. Feldman M., Howell D., Fitzgeraid-Bocarsly P. Interferon-alpha-depended and -independent participation of accessory cells in natural killer cellmediated lysis of HSV-1-infected fibroblasts // J. Leukoc. Biol.- 1992,- Vol.52, №5 -P. 473-482.

150. Perez-Romero P. Perez A, Capul A, Montgomery R, Fuller AO. // Herpes Simplex Virus Entry Mediator Associates in Infected Cells in a Complex with Viral Proteins gD and at Least gH. // J Virol. 2005 Apr;79(7):4540-4.

151. Gaffey V.J., Ben-Ezra J.M. Weisse L.M. Herpes simplex Lymphadenitis // Amer.J.Clin.Pathol. 1991.- Vol.95, N 5.- P.709-714.

152. Gil A., Gonzales A., Dai-Re R. Et al. Prevalence of antibodies against varicella zoster, herpes simplex (types 1 and 2), hepatitis B and hepatitis A viruses among Spanish adolescents. J. infect. 1998; 36: 53-56.

153. Gill N, Rosenthal KL, Ashkar AA. // NK and NKT Cell-Independent Contribution of Interleukin-15 to Innate Protection against Mucosal Viral Infection. //J Virol. 2005 Apr;79(7):4470-8.

154. Goetmann S., Decazes J.M. Aciclovir et ganciclovir propriétés et indications actuelles // Pathol.BioL 1989. - Vol.37, N 9.- P. 1003-1004.

155. Guemot C. Herpes et grossesse. EZISA cherche-rnoi des HSV-2 // J.Intmed. 1992.- N 232.- P.21-23.

156. Hannigan G., Williams B.R.G. Transcriptional regulation of interferon-responsive genes is closely linked to interferon receptor occupancy//EMBO Journal.- 1986.-V.5,№7.-P. 1607-1613.

157. Hirata T., Sekitani T., Okinaka Y. et al. Serovirological study of vestibular neiironitis. // Acta oto-laryngol. Suppl.- 1989.- N 468.- P.371-373.

158. Hiroaki S. Experimental infection of HSV-1 in vestibular ganglia: Detection of HSV-1 DNA with PCR // Yainaguchi Med.J.- 1991.- Vol.4, N 2.-P.181-187.

159. Hunt JS, Yang Y, Wheaton D, Kunz HW, Gill TJ 3d Analysis of the expression and immunostimulatory capacity of class I major histocompatibility antigens on rat trophoblast cell lines. Am J Reprod Immunol 1991 Oct;26(3): 12935

160. Jansen C.L., Maris-Tegeler W.G., Wertheim-Van Dillen P.M.E. et al. Aciclovir-resistente herhes simplex-virasinfecties by imrnungecomprormtteerde patienten //Ned. Tijdschr.Gernesk.- 1992.- Vol.136, N6.- P.280-280.

161. Kaufman D.S., Schoon R.A., Leibson P.J. Role for major histocompatibility complex class 1 in regulating natural killer cell-mediatated killing of virusinfected cells. // Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 1992, p.8337-8341.

162. Kawana T. et al. Clinical and virologic studies on female genital herpes // Obstet.and.GynecoL -1982.- Vol.60.- P.456-461.

163. Khan N.U., Pulford K.A., Farguharson M.A. et al. The distribution of immunoreactive interferon- alpha in normal tissues. // Immunology-1989- Vol. 66, №2-P. 201-206.

164. Kennedy PG. // Viral encephalitis. // J Neurol. 2005 Mar 11;

165. Kesson A.M. Use of acyclovir in herpes simplex virus infection. // J.Pediatr.Child-Health, 1998, v. 34, №1, p.9-13.

166. Kikuta H., Nakane A., Lu H. et al. Interferon induction by human herpesvirus in human mononuclear cells. // J. Infect. Dis.- 1990- Vol. 162, №1.-P. 35-38.

167. Kinghorn G.R. Long-temi suppression with oral acyclovir of recurrent herpes simplex virus infection in other wise healthy patients //Amer.J.Med. -.1988,- Vol.85, N2A.-P.26-29.

168. Kinghorn G.R.Future developments in genital herpes. ADDS Congress 1995, 19th-23rd March 1995, Singapore.- 1995.-P.32.

169. Klein R.J. The patogénesis of acuta, Latent and recurrent herpes simplex virus infection // Arch. Virol.- 1982- Vol. 72, №3.- P. 143-148.

170. Kobza K., Emodi G., Just M. et al. Treatment of herpes infection with human exogenous interferon. // Lancet 1975- Vol.1, №7920,- P. 1343-1344.

171. Koelle D.M., Benekdetti J., Langenberg A., Corey L. Asymptomatic reactivation of herpes simplex virus in women after the first episode of genital herpes. Ann. Intern. Med. 1992; 116: 433-437.

172. Kohl S. Herpes simplex virus immunology: Problems, Progress and promiss // J. Infect. Dis. -1985.- Vol. 152, №3- P. 435-440.

173. Koid J., Yanagita N., Hondo R. et al. Serological and clinical suidy of herpes simplex vims infection in patients with sudden deafness. // Acta otolaryngol. Suppl.-1988.- N456.- P.21-26.

174. Komorous J.M., Wlieeler C.E., Briggaman R.A., Caro J. Intrauterina Herpes Simplex hifection // Arch.Denn.- 1977.- Vol.113, N 7.- P.9-18.

175. Koutsky L.A. // Interrnational Faculty STD Research, 7-th: Meeting Georgia, 1987.

176. Kuhls T.L., Jacker L., Pineda E. et al. Suppression of recurent genital herpes simplex virus infection with recombinant alpha-2-interferon. // J. Infect Dis.- 1986.- Vol. 154, №6 -P. 437-442.

177. Lattman P., Stampfil K. Clinical use of intravenosus immunoglobulins. London -1986, P. 295 - 299.

178. Lekstrom- Himes J.L., Pesnicak L., Straus S. E. The quantity of latent viral DNA correlates with the relative rates at which herpes simplex virus types 1 and 2 cause reccurent genital herpes outbreaks. J. Virol. 1998; 72: 2760-2764.

179. Leprince E., Durous E., Franccois Y. et al. Ileo-colite herpetique a vims Herpes simplex de type 2 // Gastroenterol. ClinJBiol.- 1993.- Vol.17, N11.-P.855-858.

180. Levin S., Hahn T. Interferon deficiency syndrome // Clin. Exp. Immunol.- 1985- Vol.60, №2.- P. 267-273.

181. Liebau P., Kuse E. et al. Management of herpes simplex virus type 1 pneumonia following liver transplantation. Infection 1996; 24: 130-135

182. Lietman P.S. Clinical pharmacology: foscarnet // Ancer. J.Med.-1992,- Vol.92, N2A.-P.8-11.

183. Li. S. Tokuyama T, Yamamoto J, Koide M, Yokota N, Namba H.

184. Bystander effect-mediated gene therapy of gliomas using geneticallyengineered neural stem cells. Cancer Gene Ther. 2005 Mar 18;

185. MacNab J.M. Association of the herpes genus with carcinogenesis and specifically herpes simplex virus type-2 with the mmourigenesis // European conference on Herpes viruses and genital pathology. -1996. Paris.-P. 24.

186. Mancini J., Charbol B., LivetM.O., PinsardN. Aspects evoluties des encephalites herpetiques: a propes dix observations // Sem.hop.Paris.- 1991,-Vol.67,N25.-P.l 139-1145.

187. Manuel A.R.G., Matthews R.S., Veerahu M. et al. Asymptomatic Herpes simplex viral and cytomegaloviral shedding in women attending an STD clinic // Brit.J.Sex.Med.- 1989.-Vol.16, N4.-P.157-158.

188. Matheson D.S., Green B.J., Fridman S.J., Hoar D.S. Studies on the mechanism of activation of human natural killer function by interferon and inhibitors of thymidylate synthesis .// Cell. Immunol. 1988 -Vol. 111,№1.-P. 118125.

189. Miller J.D., Ross C.A. Encephalitis: a four year survey. Lancet, 1968, v.l, N7551, p.l 121-1126

190. Minick P., Fabricant C., Fabricant J. et al. Atheroarteriosclerosis induced by infection with herpes virus // Amer.J.Path.- 1979.- Vol.96, N 3,-P.673-684.

191. Molin L., Ruhnek-Forsbeck M., SveimerholiTi B. One year acyclovir suppression of frequently recurring genital herpes: a study of efficacy, safety, virus sensitivity and antibody respons // Scand.J.Infec.Dis.- 1991.- N 80, Suppl.-P.33-39.

192. Nahmias A.J., Lee F.K., Beckman- Nahmias S. II Scand. J. infect. Dis.- 1990,-Vol. 69, Supll., P. 19-36.

193. Nakano K, Asano R, Tsumoto K, Kwon H, Goins WF, Kumagai I, Cohen JB, Glorioso JC. // Herpes Simplex Virus Targeting to the EGF Receptor by a gD-Specific Soluble Bridging Molecule. // Mol Ther. 2005 Apr; 11(4):617-26.

194. Obara Y. et al. Distribution of herpes simplex virus types 1 and 2 genomes in human spinal ganglia studied by PCR and in situ hybridization // J. Med. ViroL 1997. - Vol. 52, № 2. - p. 136-142.

195. Overall J.C. Herpes simplex virus infection of the fetus and newborn // Pediatr. Ann.-1994.- Vol.23, N 3.- P. 131-136.

196. Patel R., Crooks R.J., Bell A.R. Once daily valaciclovir for suppretion of genital herpes results from two placebo-controlled studies // European conference on Herpes viruses and genital pathology. - 1996. - Paris.-P.28.

197. Pereira F.A. Herpes simplex: evolving concepts. J. Am Acad Dermatol 1996; 35: 503-520. 297.Peterman G.M., Altman L.C., Corey L. Cellmediated immunity in HHI: Analysis by monoclonal antibodies// Clin. Immunol. Immunopathol.- 1985.- V.37, №1.- P.83-92.

198. Perry C.M., Wagstaff A.J. Famciclovir. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infectionns. // Drugs ,1995, v.50, № 2, p. 369-415.

199. Pietroboni G. R., Harnett G.B., Bucens M.R. et al. Antibody to human herpesvirus in saliva.// Lancet.-1988.- №8593.-P.1059.

200. Rabalais G., Adams G. Zosteriform denuded skin caused by intrauterine herpes simplex virus infection // Pediat.lnfec. Dis.J.- 1991.- Vol 10, N11.-P.79-80.

201. Rabora G.W. Proceedings of the 36th Interscience Conference of Antimicrobiological Agents and Chemotherapy (Abstract H81). New Orleans, Louisiana, USA, 1996

202. Ratner L. Measurement of human immunodeficiency virus load and its relation to disease progression // AIDS Res.and Hum.Retroviruses.- 1989,-Vol.5,N2.-P.l 15-119.

203. Reeves W.C., Quizaz E. Prevalence of sexually transmitted diseases in high-risk women in the Republic of Panama. // Sex.Transm.Dis. 1981. - Vol. 14,N2. -P. 69-74.

204. Reichel R.P. Management rezidivierender genitaler He(|)e3t>ieMTrien in Gynäkologie imd Geburtshilfe // Gynakol. Gebur. Rundsch. 1993. - B.33, N l.-S. 17-21.

205. Reist E.J., Sturm P.A., Pong R.J. et al. Synthesis of phosfonic acid anologs of aciclovir and ganciclovir // Nucleosides and Nucleotides. 1989. -Vol.8, N5-6.-P.919-922.

206. Rimdusit P., Yoosook C., Srivanboon S. et al. Prevalence of genital herpes simplex infection and abnormal vaginal cytology in late pregnancy inasymptomatic patients // IntJ.Gynecol. & Obstet. 1989. - Vol. 30, N3. - P. 231236.

207. Ross J.D., Smith I.W., Elton R.A. The epidemiology of herpes simplex virus types 1 and 2 infection of the genital tract in Edinburgh 1978-91. GenitourinMed. 1993; 69: 381-383

208. Sahjos S., Munor N., Boseh F. et al. Sexually transmitted agens and cervical neoplasia in Colombia and Spain. // Int. J.Cancer. 1994. - Vol. 56, N 1.-P. 358-363.

209. Sail R.K., Kaufmam C.L., Levy C.S. Successful treatment of progressive acyclovirresistant herpes simplex virus using intravenous foscarnet in a patient with the acquired immunodeficiency sindrome // Arch .Dermatol. 1989.-Vol. 125,N11.-P. 1548-1550.

210. Sheridan J.F., Beck M., Aurelian L., Rodowsky M. Immunity to herpes simplex virus: virus reactivation modulates lymphokine activity. // J. Infect. Dis. -1985- Vol.152, №3.- P. 449-456.

211. Simmons A, Tscharke D, Speck P. The role of immune mechanisms in control of herpes simplex virus infection of the peripheral nervous system. Curr Top Microbiol Immunol 1992; 179:31-56

212. Stanberry L.R. Jorgensen D.M., Nahmias A.J. Herpes simplex virus types 1 and 2. In: Viral Infections of Humans: Epidemiology and Control, 4th edition (Evans A.S., Kaslow R.A., eds). New York:Plenum Medical Books 1997; pp 419-454.

213. Straus S.E., Corey L., Burke R.L. et al. Placebo controled trial of vaccination with recombinant glycoprotein D of herpes simplex virus type 2 for immunitherapy of genital herpes // Lancet. - 1994, - Vol.343 (8911),-P. 1460-1463.

214. Studd M., McCance D.J., Lehner T. Detection of HSV-1 DMA in patients with Behcet's syndrome and in patients with reçurent oral ulcers by the polymerase chain reaction // J.Med.McrobioL -1991. Vol.34, N1. - P. 39 -43.

215. Sucao G., Wald A., Wakabayashi E. Evidence of latency and reactivation of both herpes simplex virus HS V-1 and HS V-2 in the genital region. J. Infect. Dis. 1998; 177: 1069-1072

216. Trembay M., Gornitsky M., Wainberg M.A. Active replication of humanimrnunodeficiency virus type 1 by peripheral blood mononuclear cells following coincubation with herpes viruses // J.Med.ViroL. 1989. - Vol.29, N 2.-P. 109-114.

217. Visser M.R., Vercelotti G.M. Herpes simplex virus and atherosclerosis European Heart Journal. -1993. N 14. - P. 39-42.

218. Wagstaff A.J., Faulds D., Goa K.L. Aciclovir: a reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy // Drugs,-1994,-P. 153-205.

219. Weber B. Biology of herpes vims infections and targets of antiviral therapies //Eur. Acad. Dermatal.Venerol., EADV Board. -1994. P.46.

220. Whitley R.J., Kimberlin D.W. et al. Herpes simplex viruses. Clin Infect Dis 1998; 26: 541-555.

221. Wise S.L., Yarbrough J.A., Stafford C.T. In vitro effects of interleukin-2 and gamma globulin on immune dysfunction in patient with severe mucocutaneous herpes simplex virus infection // Ann. Allergy.-1992- Vol. 68, №1.-P. 47-52.

222. Zanetti G. // Infectious diseases in the ambulatory care setting // Rev Med Suisse. 2005 Jan 12;1(2):134, 136-9.

223. Zuckermann A. Clinical experience with Certican(R) (everolimus) in maintenance heart transplant patients at the Medical University of Vienna. J Heart Lung Transplant. 2005 Apr;24(4 Suppl):S206-9.