Влияние мелатонина на химический мутагенез и канцерогенез тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Мусатов, Сергей Александрович

  • Мусатов, Сергей Александрович
  • кандидат биологических науккандидат биологических наук
  • 1998, Санкт-Петербург
  • Специальность ВАК РФ14.00.14
  • Количество страниц 129
Мусатов, Сергей Александрович. Влияние мелатонина на химический мутагенез и канцерогенез: дис. кандидат биологических наук: 14.00.14 - Онкология. Санкт-Петербург. 1998. 129 с.

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мусатов, Сергей Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие закономерности химического мутагенеза и канцерогенеза.—

1.2. Лекарственные мутагенез и канцерогенез.

1.3. Антимутагенез.

1.3.1. Общие закономерности действия антимутагенов.—

1.3.2 Антимутагенное действие антиоксидантов.

1.3.3. Эффекты антиоксидантов на тестируемые мутагены

1.4. Мелатонин.

1.4.1. Роль в организме.—

1.4.2. Влияние мелатонина на опухолевый рост.

1.4.2.1. Эффекты in vivo.—

1.4.2.2. Эффекты in vitro.

1.4.3. Роль мелатонина как антиоксиданта.

1.4.4. Антимутагенное действие мелатонина.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1 Механизмы действия и канцерогенные эффекты тестируемых мутагенов.—

2.1.1. 7,12-диметилбенз(а)антрацен (ДМБА).—

2.1.2. Бензо(а)пирен (БП).

2.1.3. 2-аминофлюорен (АФ).—

2.1.4. 1,2-диметилгидразин (ДМГ).

2.1.5. Циклофосфан (ЦФ).—

2.1.6. Блеомицин (БЛМ).

2.1.7. 4-нитрохинолин-К-оксид (НХО).

2.1.8. 2,4,7-тринитро-9-флюоренон (ТНФ).—

-32.1.9. 9-аминоакридин (АА).—

2.1.10. К-нитрозо-М-метилмочевина (НММ).—

2.1.11. Азид натрия (АН).

2.1.12. Митомицин С (ММС).—

2.2. Тест на индукцию хромосомных аберраций (ХА) в клетках костного мозга мышей.

2.2.1. Характеристика теста.—

2.2.2. Тестируемые вещества.—

2.2.3. Проведение эксперимента.

2.3. Тест на индукцию аномалий головок спермиев (АГС) у мышей

2.3.1. Характеристика теста.—

2.3.2. Тестируемые вещества.—

2.3.3. Проведение эксперимента.—

2.4. Тест Эймса.

2.4.1. Характеристика теста.—

2.4.2. Тестируемые вещества

2.4.3. Индикаторные штаммы.

2.4.4. Подготовка питательных сред и растворов.—

2.4.5. Проверка индикаторных штаммов на соответствие генотипу.

2.4.6. Проведение эксперимента.

2.5. Тест ДНК-комет.

2.5.1. Описание метода.—

2.5.2. Тестируемые вещества.

2.5.3. Проведение эксперимента.—

2.6. Изучение влияния мелатонина на противоопухолевые эффекты ЦФ и НММ.

2.6.1. Использованные препараты.—

-42.6.2. Проведение эксперимента.—

2.7. Изучение влияния мелатонина на канцерогенез, индуцированный ДМГ у крыс.

2.7.1. Использованные препараты.—

2.7.2. Проведение эксперимента.—

2.8. Изучение влияния мелатонина на канцерогенез, индуцированный НММ у крыс.

2.8.1. Использованные препараты.—

2.8.2. Проведение эксперимента.—

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Тест на хромосомные аберрации (ХА) в клетках костного мозга мышей.—

3.2. Тест на аномалии головок спермиев (АГС) у мышей.

3.3. Тест Эймса.—

3.4. Тест ДНК-комет.

3.5. Влияние мелатонина на противоопухолевые эффекты

ЦФ и НММ.

3.6. Влияние мелатонина на канцерогенез, индуцированный ДМГ у крыс.

3.7. Влияние мелатонина. на канцерогенез, индуцированный НММ у крыс.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.00.14 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние мелатонина на химический мутагенез и канцерогенез»

Работа посвящена актуальной проблеме - модификации мутагенного и канцерогенного действия лекарственных препаратов. Для многих медицинских препаратов, прежде всего цитостатиков, установлен один из их побочных эффектов - мутагенность. У пациентов, подвергавшихся химиотерапии, при поражении соматических клеток этот эффект может быть одной из причин возникновения злокачественных новообразований, при поражении половых клеток возможно появление врожденных аномалий у потомства больного (Бочков, Чеботарев, 1989). Вместе с тем, от использования препаратов-мутагенов порой невозможно отказаться по жизненным показаниям. Это диктует необходимость разработки методов снижения их мутагенности в отношении нормальных клеток при сохранении их терапевтического (в случае цитостатиков - противоопухолевого) эффекта.

В качестве возможных модификаторов мутагенеза и канцерогенеза большой интерес представляет группа антиоксидантов, которые часто рассматриваются как универсальные протекторы (Порошенко, 1995). Среди них большое внимание в последнее время привлекает индольный гормон эпифиза мелатонин. В настоящее время его считают самым мощным из эндогенных антиоксидантов, способным как непосредственно улавливать свободные радикалы, так и активировать естественную антиоксидантную систему клетки (Reiter et al., 1995). Эти его свойства, сочетающиеся с легкостью проникновения во все ткани и клеточные компартменты, позволяют рассматривать его в качестве перспективного антимутагена. Вместе с тем, вопрос о влиянии мелатонина на мутагенность препаратов практически не изучен. Лишь в последние годы появились единичные работы о снижении им генотоксического эффекта отдельных соединений (цисплатина, сафрола и yf

§ x дихромата калия) (Koratkar et al., 1992; Tan et al., 1994; Susa et al., 1997), -но комплексный подход к изучению влияния мелатонина на мутагенез с использованием веществ с разными механизмами действия (требующими и не требующими метаболической активации, действующими с образованием свободных радикалов и без них, и т. д.) и разных тест-систем не применялся. В то же время, именно такой подход позволяет судить о механизме модифицирующего действия самого мелатонина.

Для мелатонина была давно известна высокая противоопухолевая активность (Анисимов, 1973; Blask, 1993), которая объясняется его способностью подавлять пролиферацию клеток и стимулировать иммунную систему (Brzezinski, 1997; Panzer, Yiljoen, 1997). Однако, изучение его влияния на опухолевый рост in vivo проводилось, в основном, на моделях перевиваемых опухолей (Blask, 1993), а из индуцированных опухолей - на моделях канцерогенеза, вызванного действием 7,12-диметилбенз(а)антрацена (ДМБА) и N-нитрозометилмочевины (НММ) (Tamarkin et al., 1981; Blask et al., 1991). В связи с этим, для выявления закономерностей онкостатического действия мелатонина интерес представляет исследование его влияние на большем количестве моделей, в которых использовались бы канцерогены с разными механизмами действия и органной специфичностью.

В последнее время мелатонин все шире стали применять в химиотерапии опухолей, как изолированно, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами (интерлейкином-2, тамоксифеном) (Lissoni et al., 1995; Lissoni et al., 1996). Это неизбежно приводит к постановке проблемы изучения комбинированного использования мелатонина и цитостатиков. Такие данные в литературе отсутствуют. Вместе с тем, мутагенный и онкостатический эффекты цитостатиков являются результатом прямого или опосредованного повреждающего действия на генотип клетки, поэтому можно ожидать, что снижение мутагенности препарата отразится на его противоопухолевом эффекте.

Цель и задачи исследования Цель исследования состояла в оценке модифицирующего влияния мелатонина на мутагенный, противоопухолевый и канцерогенный эффекты цитостатиков, а также других известных мутагенов и канцерогенов с разными механизмами действия.

В задачи исследования входило:

1. Изучение модифицирующего влияния мелатонина на мутагенность циклофосфана (ЦФ), НММ и 1,2-диметилгидразина (ДМГ) in vivo в тестах на индукцию хромосомных аберраций (ХА) в клетках костного мозга и аномалий головок спермиев (АГС) у мышей.

2. Изучение действия мелатонина на мутагенность блеомицина (БЛМ), НММ, митомицина С (ММС), ДМБА, бензо(а)пирена (БП), 2-аминофлюорена (АФ), ДМГ, 4-нитрохинолин-1Ч-оксида (НХО), 2,4,7-тринитро-9-флюоренона (ТНФ), 9-аминоакридина (АА) и азида натрия (АН) in vitro в тесте Эймса на штаммах Salmonella typhimurium ТА 97, ТА 98, ТА 100 и ТА 102.

3. Анализ эффекта мелатонина на кластогенность ЦФ, БЛМ, НММ, ММС, ДМБА и БП in vitro методом ДНК-комет на овоцитах китайского хомячка СНОК1.

4. Оценка влияния мелатонина на противоопухолевые эффекты ЦФ и НММ с использованием карциномы Эрлиха мышей.

5. Изучение модифицирующего действия мелатонина на моделях индуцированного ДМГ и НММ канцерогенеза у крыс.

Научная новизна полученных результатов Впервые обнаружено, что мелатонин, не обладая мутагенным действием в физиологических концентрациях, эффективно снижает мутагенность и кластогенность ряда противоопухолевых препаратов и других химических веществ с различными механизмами действия как в соматических, так и в половых клетках. Показано, что при этом использование мелатонина в комбинации с цитостатиками не отражается на их терапевтическом (онкостатическом) эффекте.

Впервые продемонстрирована способность мелатонина тормозить развитие аденокарцином толстой кишки, индуцированных ДМГ у крыс.

В экспериментах впервые обнаружен кластогенный эффект мелатонина в супрафизиологических концентрациях в овоцитах китайского хомячка. Обнаружена также способность мелатонина усиливать мутагенное действие противоопухолевого антибиотика ММС в тесте Эймса и его кластогенность в тесте ДНК-комет.

Научно-практическая ценность работы Полученные в результате исследований данные об отсутствии у мелатонина мутагенной активности и его способности снижать генотоксичность противоопухолевых препаратов при сохранении их терапевтической эффективности позволяют рекомендовать мелатонин для сочетанного применения с препаратами-мутагенами при химиотерапии опухолей для защиты -'соматических, так и половых клеток.

Учитывая, однако, кластогенный эффект высоких концентраций мелатонина необходимо с осторожностью относиться к применению его больших доз в клинической практике. Далее, в связи с обнаруженным его комутагенным действием в отношении ММС, использованию мелатонина в составе комбинированной терапии должно предшествовать тестирование его влияния на мутагенность новых препаратов.

Похожие диссертационные работы по специальности «Онкология», 14.00.14 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Онкология», Мусатов, Сергей Александрович

выводы

1. Мелатонин в физиологических концентрациях не обладает мутагенной активностью, однако в высоких, супрафизиологических концентрациях он индуцирует разрывы ДНК in vitro.

2. Мелатонин эффективно снижает мутагенность промутагенов ЦФ и ДМГ и прямого мутагена НММ в соматических клетках (в тесте на ХА в клетках костного мозга) и в половых клетках (в тесте на АГС) мышей in vivo.

3. Мелатонин обладает антимутагенной активностью в тесте Эймса только в отношении промутагенов (ДМБА, БП, АФ, ДМГ, БЛМ) и не влияет на эффекты прямых мутагенов (НХНО, ТНФ, АА, НММ, АН) не зависимо от типа вызываемых ими повреждений ДНК.

4. Мелатонин подавляет кластогенную активность как промутагенов (ДМБА, БП, ЦФ, БЛМ), так и прямого кластогена НММ в овоцитах китайского хомячка СНОК1 в тесте ДНК-комет.

5. Мелатонин значительно и пропорционально дозе усиливает мутагенность противоопухолевого антибиотика ММС у бактерий, и его кластогенность в клетках СНОК1.

6. Снижение мутагенности цитостатиков ЦФ и НММ под влиянием мелатонина не уменьшает их противоопухолевую эффективность в отношении солидного штамма карциномы Эрлиха у мышей.

7. Мелатонин, введенный крысам на стадиях инициации и промоции канцерогенеза, индуцированного ДМГ, и на стадии инициации канцерогенеза, индуцированного НММ, тормозит развитие злокачественных новообразований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мусатов, Сергей Александрович, 1998 год

1. Алекперов У.К. Антимутагенез. М: Наука, 1984.- 100 с.

2. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Дильман В.М. Сопоставление противоопухолевой активности экстрактов эпифиза, гипоталамуса, мелатонина и сигетина у мышей с перевиваемым раком молочной железы // Вопр. онкол.- 1973.- Т. 19, N 10.- С. 99-101.

3. Анисимов В.Н., Reiter R.J. Функция эпифиза при раке и старении // Вопр. онкол.- 1990.- Т.36.- С. 259-268.

4. Анисимов В. Н., Жукова О. В. Циркадианные вариации канцерогенеза, индуцируемого у крыс N-нитрозометилмочевиной // Эксперим. онкол.- 1994.- Т. 16.- С. 123-127.

5. Ахундова Д.Д. Изучение цитогенетической активности некоторых витаминов как возможных элементов естественной системы антимутагенов: Дис. . канд. биол. наук. Баку: Гос. ун-т, 1974. -24 с.

6. Бобринев Е.В., Ревазова Ю.А. Статистический анализ и планирование экспериментов в тесте на индукцию аномальных спермиев у мышей // Генетика. 1985. - Т. XXI, N 1. - С. 54-59.

7. Боговский П.А. Роль профессиональных факторов в этиологии рака: оценки и перспектива // Эксперим. и клин, онкол.- Вып. 4.- Таллин.-1981.-С. 5-14.

8. Бочков H. П., Чеботарев А. Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. М: Медицина, 1989.- 272 с.

9. Васильев C.B., Аспиз М.Е., Старосвятская H.A., Болтавская H.H., Ершова Ю.А., Чернов В.А. Влияние мелатонина на митотическое деление нормальных и опухолевых клеток и рост опухолей. Черноголовка, 1980. Т. 1. С. 226-228.

10. И. Васильева C.B., Давниченко Л.С., Кондратьев Ю.С., Скавронская А.Г. Структурные изменения, индуцированные N-нитрозометилмочевиной // Докл. АН СССР.- 1977.- Т. 235, N 5.-С. 1186-1188.

11. Васильева С. В., Давниченко Л. С., Луцкова Е. В., Рапопорт И. А. Репарационный эффект генетически активного природногоосоединения n-аминобензойной кислоты в опыте с N-нитрозометилмочевиной // Докл. АН СССР.- 1979.- Т. 247, N 1,-С. 226-230.

12. Воробьева Л. И., Чердинцева Т. А., Аверьянов А. А., Абилев С. К. Антимутагенное действие супероксиддисмутазы на индуцированные азидом натрия и нитрозогуанидином мутагенез у Salmonella typhimurium ТА 1535 // Генетика.- 1993.- Т. 29, N 5.- С. 760-767.

13. Воронова О. Л., Пашинский В. Г. Фармакологическая коррекция цитогенетического эффекта циклофосфана // Вопр. онкол.- 1991.Т. 37, N 2,-С. 233-235.

14. Горбачева Л. Б., Кукушкина Г. В. Механизм действия противоопухолевых соединений из класса N-замещенных нитрозомочевин. //Экспер. онкол.- 1981.- Т. 3, N 6.- С. 21-28.

15. Дементьева Н. П. Нитрозометилмочевина в клинической химиотерапии злокачественных опухолей. // Вопр. онкол.- 1988.Т. 34, N2.-С. 8-17.

16. Дикун П.П. Влияние внешней среды на возникновение и развитие опухолей // Общая онкология / Под ред. Н. П. Напалкова.- Л.: Медицина, 1989.- С. 87-118.

17. Жукова О. В., Анисимов В. Н. Влияние световой депривации на канцерогенез, индуцированный N-нитрозометилмочевиной у самок крыс // Вопр. онкол.- 1994.- Т. 40, N 1-3.- С. 71 75.

18. Захидов С. Т., Паранюшкина Л. П., Хода А. X. Махран, Эль-Саед Каем Абдель-Хади, Голиченков В. А. Влияние химических мутагенов на сперматогенез млекопитающих. Цитогенетический анализ. // Изв. АН. Серия биол.- 1994,- N 3.- С. 353-362.

19. Захидов С. Т., Маршак Т. Л., Смирнова О. Б., Паранюшкина Л. П. Модифицирующие цитогенетические эффекты госсипола и его производных. // Изв. АН. Серия биол.- 1994.- N 4.- С. 694-700.

20. Калинина Л. М., Сардарли Г. М., Алекперов У. К. Антимутагенный эффект альфа-токоферола на частоту генных мутаций у Salmonella // Генейтика.- 1979.- Т. 15, N 10.- С. 1880-1882.

21. Лекявичус Р. К., Журков В. С., Ревазова Ю. А. Аномалии головок спермиев как тест-метод для оценки активности мутагенов среды.-Вильнюс: Макслас, 1983.- 12 с.

22. Лобашев М.Е. Физиологическая гипотеза мутационного процесса // Исследования по генетике/ Л.: ЛГУ, 1976.- С. 3.

23. Митрофанов Ю.А. Индуцированная изменчивость хромосом эукариот. М., Наука. - 1994. - 140 с.- 10826. Михеев В. С., Того Е. Ф., Сивенков Э. С. Эффект иммобилизации анальгина в поливиниловом спирте на мутагенность у мышей //

24. Генетика.- 1993.- Т. 29, N 5.- С. 785-790.1. ГУ

25. Напалков Н. И., Анисимов В. Н., Князев П. Г., Лихачев А. Я. Современные представления о механизмах канцерогенеза // Общая онкология / Под ред. Н. П. Напалкова.- Л.: Медицина, 1989.1. С. 28-51.

26. Нерсесян А.К. Чувствительность цитогенетическихтестов in vivo, используемых при изучении канцерогенных для человека химических агентов//Экспер. онкол.-1991. Т. 13, N 6. - С. 7-11.

27. Никольс У. Цитогенетические методы анализа мутагенности // Генетические последствия загрязнения окружающей среды.- М.: Наука, 1977. -101 с.

28. Новиков С.Н., Цапыгина Р.И., Даев Е.В., Того Е.Ф. Влияние природных соединений биогенного происхождения на поведение и генеративную функцию самцов домовой мыши {Mus musculus) // Докл. АН СССР. 1982. - Т. 262, N 3. - С. 746-748.

29. Плисс Г. Б. Канцерогенные агенты и современные механизмы о механизмах их действия // Общая онкология / Под ред. Н. П. Напалкова.- Л.: Медицина, 1989.- С. 52-86.

30. Порошенко Г. Г. Антимутагены: подходы к классификации и перспективы поиска активных соединений // Вестн. Росс. АМН.-1995.-N 1.-С. 38-41.

31. Романенко В. И. Мелатонин как возможный эндогенный лейкозогенный (бластомогенный) агент // Гематол. и трансфузиол.-1983.-N. 2.-С. 47-50.

32. Селезнева Т. Г., Корман Н. Г. Анализ хромосом соматических клеток больных, леченых противоопухолевыми препаратами // Генетика.- 1973.-Т. 9, N 12.-С. 112-118.

33. Серебряный А. М., Сальникова Л. Е., Бахитова Л. М., Пашин Ю. В. Специфичность действия М-нитрозо^-метилмочевины и связь ее мутагенной активности с карбамоилирующими свойствами. // Генетика.- 1988.- Т. 24, N 10.- С. 1786-1793.

34. Середенин С. Б., Дурнев А. Д., Ведерников А. А. Влияние эмоционального стресса на частоту хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1980.-N7.- С. 91.

35. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода. В кн.: Свободные радикалы в биологии. М: Изд-во Мир, 1979.- С. 272-299.

36. Худолей В.В. Модификация мутагенеза и антиканцерогенез // Вестник РАМН. 1993. - N 1. - С. 34-40.

37. Чернышева М. П. Гормоны животных. Введение в физиологическую эндокринологию. С.-Петербург: Глаголь, 1995.- 296 с.

38. Шеридан В. Млекопитающие в качестве систем для обнаружения мутагенной активности загрязнителей окружающей среды // Генетические последствия загрязнения окружающей среды. / М., 1977.-С. 95-101.

39. Abe М., Reiter R. J., Orhii P. H., Нага М., Poeggeler В., Barlow-Walden L. R. Inhibitory effect of melatonin on cataract formation in newborn rats: Evidence of an antioxidative role for melatonin // J. Pineal. Res.-1994.-Vol. 17.- P. 94-100.

40. Ames B.N., Durston W.E., Yamasaki E., Lee F.D. Carcinogens are mutagens: A simple test system combining liver homogenates for activation and bacteria for detection // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1973.-Vol. 70, N8.-P. 2281-2285.

41. Amonkar A. J., Nagabhushan M., D'Souza А.У., Bhide S. У. Hydroxychavicol: a new phenolic antimutagen from betel leaf // Food Chem. Toxicol.- 1986.- Vol. 24, N 12.- P. 1321-1324.

42. Anderson D., Yu T. W., Phillips B. J., Schmezer P. The effect of various antioxidants and other modifying agents on oxygen-radical-generated DNA damage in human lymphocytes in the COMET assay // Mutat. Res.- 1994.- Vol. 307, N 1.- P. 261-271.

43. Anderson D., Basaran N., Blowers S. D., Edwards A. J. The effect of antioxidants on bleomycin treatment in vitro and in vivo genotoxicity assays // Mutat. Res.- 1995.- Vol. 329, N 1.- P. 37-47.

44. Anderson D., Bishop J.B., Garner R.C., Ostrosky-Wegman P., Selby P.B. Cyclophosphamide: review of its mutagenicity for an assessment of potential germ cell risks // Mutat. Res.- 1995.- Vol. 330, N 1-2.-P. 115-181.

45. Arenaz P., Hallberg L., Mancillas F., Gutierrez G., Garcia S. Sodium azide mutagenesis in mammals: inability of mammalian cells to convert azide to a mutagenic intermediate // Mutat. Res.- 1989.- Vol. 227, N 1,-P. 63-67.

46. Aubert C., Janiaud P., Lecalvez J. Effect of pinealectomy and melatonin on mammary tumor growth in Sprague-Dawley rats under different conditions of lighting // J. Neural Transmiss.- 1980.- Vol. 47, N2.-P. 121-130.

47. Barlow-Walden L.R., Reiter R.J., Abe M., Pablos M., Menendez-Pelaez A., Chen L.-D., Poeggeler B. Melatonin stimulates brain glutathione peroxidase activity // Eurochem. Int.- 1995.- Vol. 26, N 5.- P. 497-502.

48. Bartsch C., Bartsch H., Lippert T.H. The pineal gland and cancer: facts, hypotheses and perspectives// The Cancer J.- 1992.- Vol.5.- P. 194-199.

49. Beland F.A., Dooley K.L. Sheldon W.G., Delongchamp R.R. Circadian variation in the induction of intestinal tumors by N-methyl-N-nitrosourea in male C57BL/6N mice // Natl. Cancer Inst.- 1980.- Vol. 80.- P. 325-330.

50. Benedict W.F., Bacer M.S., Haroun L., Choi E., Ames B. Mutagenicity of cancer chemotherapeutic agens in the Salmonella / Microsome test // Cancer Res.- 1977.- Vol. 37.- P. 2209-2213.

51. Blask D. E., Hill S. M. Oncostatic signals by the pineal gland and melatonin in the control of breast cancer // Neuroendocrinol. Lett.- 1987.-Vol. 9, N 5.- P. 291.

52. Block J. B., Dietrich M.F., Tsunokai R. Inhibition of adriamycin and mitomycin C mutagenesis by menadione // Proc. Am. Assoc. Cancer Res.-1986.-Vol. 27.- P. 307.

53. Bolognesi C., Ognio E., Ferreri-Santi L., Rossi L. Modulation of DNA damage by vitamin A in developing Sprague-Dawley rats // Anticancer Res.- 1992.- Vol. 12, N 5.- P. 1587-1591.

54. Bubenik G.A., Niles L.P., Pang S.F., Pentney P.J. Diurnal variation and binding characteristics of melatonin in the mouse braine and gastrointestinal tissues // Comp. Biochem. Physiol.- 1993.- Vol. 104 C.-P. 221-224.

55. Busk L., Sjostrom B., Ahlborg U. G. Effects of vitamin A on cyclophosphamide mutagenicity in vitro (Ames test) and in vivo (mouse micronucleus test) // Food. Chem. Toxicol.- 1984.- Vol. 22, N 9.-P. 725-730.

56. Cagnoli C. M., Atabay C., Kharlamova E., Manev E. Melatonin protects neurons from singlet oxigen-induced apoptosis // J. Pineal Res.- 1995.-Yol. 18.-P. 222-226.

57. Callagan B.D. The long-term effect of pinealectomy on the crypts of the rat gastrointestinal tract//J. Pineal. Res.- 1995.-Vol. 18.-191-196.

58. Calle L.M., Sullivan P.D., Nettleman M.D., Ocasio I.J., Blazyk J., Jollick J. Antioxidants and the mutagenicity of benzo(a)pyrene and some derivatives // Bioch. Biophys. Res. Commun.- 1978.- Vol. 85, N 1.-P. 351-356.

59. Casado A., Torre R., Lopez-Fernandez M.E., Carrascosa D., Casado M.C., Ramizer M. Y. Superoxid dismutase and catalase bloodlevels in patient with malignant diseases // Cancer Lett.- 1995.- Vol. 93.-P. 187-192.

60. Chulasiri M., Bunyapraphatsara N., Moongkarndi P. Mutagenicity and antimutagenicity of hispidulin and hortensin, the flavonoids from MillingtoniahortensisL. //Environ. Mol. Mutagen.- 1992.- Vol. 20, N 4.1. P. 307-312.

61. Cos S., Blask D. E., Lemus-Wilson A., Hill A. B. Effects of melatonin on cell cycle kinetics and "aestrogen-rescue" of MCF-7 human brest cancer cells in culture//J. Pineal Res.- 1991.- Vol. 8.- P. 21-24.

62. Cos S., Blask D. E. Melatonin modulates growth factor activity in MCF-7 human brest cancer cells // J. Pineal Res.- 1994.- Vol. 17.P. 25-32.

63. Costa E.J.X., Harzer Lopes R., Lamy-Freund M.T. Permeability of pure lipid bilayers to melatonin//J. Pineal. Res.- 1995.- Vol. 19.- P. 123-126.

64. Cummings J., Spanswick V.J., Smyth, J.F. Re-evaluation of the molecular pharmacology of mitomycin C // Eur. J. Cancer.- 1995.- Vol. 31 A.-P. 1928-1933.

65. Curbenell F., Eul I., Anselstetter V., Hameister H., Seidel H. I., Kreja L. Trisomy 15 as a regular finding in chemically induced murine T-cell leukemogenesis // Int. J. Cancer.- 1987.- Vol. 39, N 4.- P. 534-537.

66. DeM6o M.P., Merono S., DeBaille A.D., Botta A., Laget M., Guiraud H., Dumenil G. Monitoring exposure of hospital personnel handling cytostatic drugs and contaminated materials // Int. Arch. Occup. Environ. Health.-1995.-Vol. 66.- P. 363-368.

67. Dobos M., Fekete G., Schuler D. Chromosome instubility during immunsuppressive treatment// Pediat. Res.- 1976.-Vol. 10, N 5.- P. 556.

68. Doroshow J. H. Role of hydrogen peroxide and hydroxyl radical formation in the killing of Ehrlich tumor cells by anticancer quinones // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 1986.- Vol. 83, N 12.- P. 4514-4518.

69. Druckrey H., Freussmann R., Matzkies F., Ivankovic S. Selective Erzeugung von Darmkrebs bei Ratten durch 1,2-Dimethylhydrazin // Naturwissenschaften.- 1967,- Vol. 54.- P. 285-286.

70. El-Domeiri A.A.H., Das Gupta T.K. reversal by melatonin of the effect of pinealectomy on tumor growth // Cancer Res.- 1973.- Vol. 33, N 11.-P. 2830-2833.

71. Fahl E., Scarpelli D.G., Gill K. Relationship between benzo(a)pyrene-induced DNA base modification and frequency of reverse mutation in mutant strains of Salmonella typhimurium // Cancer Res.- 1981.- Vol. 41.-P. 3400-3406.

72. Frank A. A., Collier J. M., Forsyth C. S., Zeng W., Stoner G. D. Ellagic acid embryoprotection in vitro: distribution and effects on DNA adduct formation // Teratology.- 1993.- Vol. 47, N 4.- P. 275-280.

73. Frederick K.A., Babish J.G. In vitro activation of the promutagens 2-acetamidofluorene, cyclophosphamide and 7,12-dimethylbenzanthracene by constitutive ferret and rat hepatic S-9 fraction // Toxicol.- 1984.-Vol. 31.- P. 73-86.

74. Grover I. S., Bala S. Studies on antimutagenic effects of guava (Psidium guajava) in Salmonella typhimurium // Mutat. Res.- 1993.- Vol. 300, N 1.-P. 1-3.

75. Guttenplan J. B. Mechanisms of inhibition by ascorbate of microbial mutagenesis induced by N-nitroso compounds // Cancer Res.- 1978.-Vol. 38, N7.- P. 2018-2022.

76. Habs M., Schmahl D. Carcinogenicity of bleomycin sulfate and peplomycine sulfate after repeated subcutaneous application to rats // Oncology.- 1984.- Vol. 41.- P. 114-119.

77. Hamilton T., Sneddon A. Environmental light and DMBA-induced rat mammary tumors // Br. J. Surg.- 1968.- Vol. 55, N1.- P. 76.

78. Hill S.M, Blask D.E. Effects of the pineal hormone melatonin on the proliferation and morphological characteristics of human breast cancer cells (MCF-7) in culture // Cancer Res.- 1988.- Vol. 48, P. 6121-6126.

79. Huang C.C., Hsueh J.L., Chen, Batt T.R. Retinol (vitamin A) inhibits sister chromatid exchanges and cell cycle delay by cyclophosphamide and aflatoxin Bi in Chinese hamster V79 cells // Carcinogenesis.- 1982.-Vol. 3.- P. 1-5.

80. IARC Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans // Polynuclear Aromatic Compounds. Part 1: Chemical, Environmental and Experimenal Data. Lyon.- 1983.- Vol. 32.-P. 211-224.

81. Ip C., Thompson H., Ganther H. Activity of triphenylselenonium chloride in mammary cancer prevention // Carcinogenesis.- 1994.-Vol. 15, N 2.- P. 2879-2882.

82. Jackson J.H. Potential molecular mechanisms of oxidant-induced carcinogenesis // Env. Healf. Perspect.- 1994.- Vol. 102, Suppl. 10.-P. 155-157.

83. Jacoby R.F., Alexander R.J., Raicht R.F., Brasitus T.A. K-ras oncogene mutations in rat colon tumors induced by N-methyl-N-nitrosourea // Carcinogenesis.- 1992.- Vol. 13, N 1.- P. 45 49.

84. Kerklaan P.R.M., Bouter S., Mohn G.R. Factors influencing the mutagenic activity of the colon carcinogen 1,2-dimethylhydrazine in S. typhimurium strain TA 1535 in vitro I I Carcinogenesis.- 1984.- Vol. 5, N 4.- P. 467-472.

85. Koratkar R., Vasudha A., Ramesh G., Padma M., Das U.N. Effect of melatonin on cis-platinum induced genetic damage to the bone marrow cells of mice // Med. Sci. Res.- 1992.- Vol. 20.- 179-180.

86. Kothari L.S., Shah P. N., Mhatre M. C. Pineal ablation in varying photoperiods and the incidence of 9,10-dimethyl-l,2-benzanthracene induced mammary cancer in rats // Cancer Lett.- 1984.- Vol. 22, N 1.-P. 99-102.

87. Kothari A., Borges A., Kothari L. S. Chemoprevention by melatonin and combined melatonintamoxifen therapy of second generation nitroso-methylureainduced mammary tumours in rats // Eur. J. Cancer Prev.-1995.-Vol. 4, N6.- P. 497-500.

88. Laidlaw S.A., Dietrich M.F., Lamtenzan M.P., Vargas H.I., Block J.B., Kopple J.D. Antimutagenic effects of taurine in a bacterial assay system // Cancer Res.- 1989.- Vol. 49.- P. 6600-6604.

89. Lawley P. D., Martin C. N. Molecular machanisms in alkylation mutagenesis // Biochem. J.- 1975.- Vol. 156.- P. 85-90.

90. Lemus-Wilson A., Kelly P. A., Blask D. E. Melatonin blocks the stimulatory effects of prolactin on human brest cancer cell growth in culture // Br. J. of Cancer.- 1995.-Vol. 72.- P. 1435-1440.

91. Levin D.E., Hollstein M., Cristman M.F., Schwiers E.A., Ames B. A new Salmonella tester strain (TA 102) with A-T base pair at the site of mutation detects oxidative mutagens // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1982.-Vol. 79.- P. 7445-7449.

92. Lewin D. I. Researchers cycle down the path to elicudating melatonin's rhythms // J. Nih. Res.- 1996.- Vol. 8.- P. 45-49.

93. L'Hermite-Baleriaux M., de Launoit Y. Is melatonin really an in vitro inhibitor of human breast cancer cell proliferation? letter. // In Vitro Cell Dev. Biol.- 1992.- Vol. 28A, N 9-10.- P. 583-584.

94. Lin T.P., Guzman R.C., Osborn R.C., Thordarson G., Nandi S. Role of endocrine, autocrine, and paracrine interactions in the development of mammary hyperplasia in Wnt-1 transgenic mice // Cancer Res.- 1992.-Vol. 52, N 16.- P. 4413-4419.

95. Lissoni P., Barni S., Tancini G., Rovelli F., Ardizzoia A., Conti A., Maestroni G.J.M. A study of the mechanisms involved in the immunostimulatory action of the pineal hormone in cancer patients // Oncology.- 1993.- Vol. 50, N 6.- P. 399-402.

96. Maestroni G.J.M. The immunoneuroendocrine role of melatonin // J. Pineal Res.- 1993.- Vol. 14.- P. 1-10.

97. Mahmutoglu I., Kappus H. Redox cycling of bleomycin-Fe(III) by an NADP-dependent enzyme, and DNA damage in isolated rat liver nuclei // Biochem. Pharmacol.- 1987.- Vol. 36.- P. 3667-3671.

98. Marks D.I., Fox R.M. DNA damage, poly (ADP-ribosyl)ation and apoptotic cell death as a potential common pathway of cytotoxic drug action // Biochem. Pharmac.-1991.- Vol. 42, N 10.- P. 1859-1867.

99. Maron D.M., Ames B.N. Revised methods for the Salmonella mutagenicity test // Handbook of Mutagenicity Test Procedures / Eds.: Kilbey B.J., Legator M.S., Nochols W., Ramel C.- Amsterdam, Oxford, New York: Elsevier Science Publishers, 1984.- P. 93-140.

100. McKelvey-Martin Y.J., Green M.H.L., Schmezer P., Pool-Zobel B.L., De Meo M.P., Collins A. The single cell gel electrophoresis assay (comet assay): A European review // Mutat. Res.- 1993.-Vol. 288.- P. 47-63.

101. Miller E. C., Miller J. A. Mechanisms of chemical carcinogens: nature of proximate carcinogens and interaction with macromolecules // Pharmacol. Rev.- 1966.- Vol. 18.- P. 805-838.

102. Miller K. Clastogenic effects of bleomycin, cyclophosphamide, and ethylmethanesulfonate on resting and proliferating human B- and T-lymphocytes // Mutat. Res.-1991.- Vol. 251, N 2.- P. 241-251.

103. Mironov N.M., Bleicher F., Martel-Planche G., Montesano R. Nonrandom distribution of 06-methylguanine in H-ras gene sequence from DNA modified with N-methyl-N-nitrosourea // Mutat. Res.- 1993.-Vol. 288, N2.-P. 197-205.

104. Molis T.M., Spriggs L.L., Hill S.M. Modulation of estrogen receptor mRNA expression by melatonin in MCF-7 human breast cancer cells // Mol. Endocrinol.- 1994.- Vol. 8.- P. 1681-1690.

105. Molis T.M., Spriggs L.L., Jupiter Y., Hill S.M. Melatonin modulation of estrogen-regulated proteins, growth factors, and proto-oncogenes in human breast cancer // J. Pineal Res.- 1995.- Vol. 18, N 2.- P. 93-103.

106. Morales R.P., Garsia R.M.C. In vitro effect chlorophyllin on gamma-ray induced sister chromatid exchange in murine bone marrow cells // Mutat. Res. 1994. - Vol. 320, N 4.- P. 329-334.

107. Mudry M.D., Carballo M., Labal de Yineusa M., Cid G.M., Larripa I. Mutagenic bioassay in sertain pharmacological drugs: III Metronidazole (MTZ) // Mutat. Res.- 1994.- Vol. 305, N 2.- P. 127-132.

108. Nagabhushan M., Amonkar A. J., D'Souza A. V., Bhide S. V. Nonmutagenicity of betel leaf and its antimutagenic action against environmental mutagens//Neoplasma.- 1987.- Vol. 34, N 2.- P. 159-167.

109. Nagabhushan M., Amonkar A. J., Nair U. J., D'Souza A. V., Bhide S. Y. Hydroxychavicol: a new anti-nitrosating phenolic compound from betel leaf// Mutagenesis.- 1989.- Vol. 4, N 3.- P. 200-204.

110. Neale S., Solt A.K. The efect of ascorbic acid on the aminenitrite and nitrosamine mutagenicity in bacteria injected inti mice // Chem.-Biol. Interact. 1981. - Vol. 35, N 2. - P. 199.

111. Negishi T., Nakamoto H., Kitamura A., Itome C., Shiotani T., Hayatsu H. Inhibitory activity of chlorophyllin on the genotoxity of carcinogens in drosophilla // Cancer Lett.- 1994.- Vol. 83, N 1-2.-P. 157-164.

112. Neville S., Arendt J., Ioannides C. A study of the mutagenisity of melatonin and 6-hydroxymelatonin // J. Pineal Res.- 1989.- Vol. 6.-P. 73-76.

113. Oud J.L., Reutlinger A.H.H. Chromosome behavior during early meiotic prophase of mouse primary spermatocytes // Chromosoma.- 1981.-Vol. 83. P. 395-407.

114. Panzer A., Viljoen M. The validity of melatonin as an oncostatic agent // J. Pineal. Res.- 1997.- Vol. 22.- P. 184-202.

115. Pegg A.E. Inhibition of the alkylation of nucleic acids and of metabolism of 1,2-dimethylhydrazine by aminoacetonitrile // Chem.-Biol. Interact.-1978.-Vol. 23.- 273-279.

116. Peryt B., Szymczyk T., Lesca P. Mechanism of antimutagenicity of wheat sprout extracts // Mutat. Res.- 1992.- Vol. 269, N 2.- P. 201-215.

117. Pierrefiche G., Topall G., Courboin G., Henriet I., Laborit H. Antioxidant activity of melatonin in mice // Res. Commun. Chem.Pathol. Pharmacol.- 1993.- Vol. 80.- P. 211-223.

118. Poeggeler B., Baize I., Hardeland R., Lerchl A. Pineal hormone melatonin oscillates also in the dinoflagellate Gonyaulax polyedra // Naturwissenschaften.-1991.- Vol. 78,- P. 268-269.

119. Povirk L.F., Austin M.J.F. Genotoxicity of bleomycin // Mutat. Res.-1991.-Vol. 257.- P. 127-143.

120. Pozharisski K.M., Likhachev A.J., Klimashevski V.F., Shaposhnikov J.D. Experimental intestinal cancer research with special reference to human pathology// Adv. Cancer Res.- 1979.- Vol. 30.- 165-237.

121. Pydyn E., Ataya K.M. Effect of cyclophosphamide on mouse oocyte in vitro fertilization and cleavage: recovery // Reprod. Toxicol.- 1991.-Vol. 5, N 1. P. 73-78.

122. Qin S., Huang C. C. Effect of retinoids on carcinogen-induced mutagenesis in Salmonella tester strains // Mutat. Res.- 1985.- Vol. 142, N3.-P. 115-120.

123. Reiter R. J. The pineal and its hormones in the control of reproduction in mammals // Endocr. Res.- 1980.-Vol. 1.- P. 109-131.

124. Reiter R. J. Pineal melatonin: Cell biology of its synthesis and of its physiological interactions // Endocrine Rev.- 1991.- Vol. 12.- P. 151-180.

125. Reiter R. J. Interactions of the pineal hormone melatonin with oxygen-centered free radicals: a brief review // Brazilian J. Med. Biol. Res.- 1993.-Vol. 26, N 11.- P. 1141-1155.

126. Reiter R. J., Poeggeler B., Tan D. X., Chen L. D., Manchester L. C., Guerrero J. M. Antioxidant capacity of melatonin: a novel action not requiring a receptor // Neuroendocrinol. Lett.- 1993.- Vol. 15, N 1+2.-P. 103-116.

127. Reiter, R.J. Functional Pleiotropy of the neurohormone melatonin: Antioxidant protection and neuroendocrine regulation // Frontiers Neuroendocrinol.- 1995.-Vol. 16.- P. 383-415.

128. Reiter R.J., Melchiorri D., Sewerinek E. et al. A review of the evidence supporting melatonin's role as an antioxidant // J.Pineal Res.- 1995.-Yol. 18.- P. 1-11.

129. Reiter R. J., Oh Ch.-S., Fujimory O. Melatonin. Its intracellular and genomic actions // Trends Endocrinol. Metab.- 1996.- Vol. 7.P. 22-27.

130. Rilley H. P., Hoff V. J. Cromosome breakage in Tulaghia violacca by radiation and chemical //Nucleus.- I960.- Vol. 3.- P. 1-18.

131. Salim A.S. The permissive role of oxygen-derived free radicals in the development of colonic cancer in the rat. A new theory for carcinogenesis // Int. J. Cancer.- 1993.- Vol. 53.- P. 1031-1035.

132. Salvadori D.M., Ribeiro L.R., Oliveira M.D., Pereira C.A., Becak W. Beta-carotene as a modulator of chromosomal aberrations induced in mouse bone marrow cells // Environ, and Molecul. Mutagenesis.- 1992.-Vol. 20, N 3. P. 206-210.

133. Salvadori D.M., Ribeiro L.R., Natorajan A.A. Effect of beta-carotene on clastogenic effects of mitomycin C, methylmetanesulfonate and bleomycin in Chinese hamster ovary cells // Mutagenesis.- 1994,- Vol. 9, N 1.-P. 53-57.

134. Schleicher R.L., Fallon M.T., Austin G.E., Zheng M., Zhang M., Dillehay D.L., Collins D.C. Intravenous vs. intraprostatic administration of N-methyl-N-nitrosourea to induce prostate cancer in rats // Prostate.- 1996.- Vol. 28, N 1.- P. 32-43.

135. Shah P. N., Mhatre M.C., Kothari L. S. Effect of melatonin on mammary carcinogenesis in intact and pinealectomized rats in varying photoperiods // Cancer Res.- 1984.- Vol. 44, N 8.- P. 3403-3407.

136. Speit G., Hartmann A. The contribution of excision repair to the DNA effects seen in the alkaline single cell gel test (comet assay) // Mutagenesis.-1995.- Vol. 10, N 6.- P. 555-559.

137. Subramanian A., Kothari L. S. Suppressive effect by melatonin on different phases of 9,10-dimethyl-l,2-benzanthracene (DMBA)-induced rat mammary gland carcinogenesis //Anticancer Drugs.- 1991.- Vol. 2, N3.-P. 297-303.

138. Sukumar S., Notario V., Martin-Zanca D., Barbacid M. Induction of mammary carcinomas in rats by nitroso-mathylurea involves malignant activation of H-ras 1 locus by single point mutation // Nature.- 1983.-Vol. 306.- P. 658-661.

139. Tamarkin L., Cohen M., Roselle D., Reichert C., Lippman M., Chabner B. Melatonin ihibition and pinealectomy enchancement of 7,12-dimethylbenz(a)antracene-induced mammary tumors in rat // Cancer Res.- 1981.- Vol. 41, N 11.- P. 4432-4436.

140. Tan D. X., Chen L. D., Poeggeler B., Manchester L. C., Reiter R. J. Melatonin: a potent, endogenous gidroxyl radical scavenge // Endocr. J.-1993.-Vol. 1.- P. 57-60.

141. Tan D. X., Poeggeler B., Reiter R. J., Chen L. D., Manchester L. C., Barlow-Walden L. R. The pineal hormone melatonin inhibits DNA-adduct formation induced by the chemical carcinogen safrole in vivo // Cancer Lett. -1993.- Vol. 70.- P. 65-71.

142. Tanaka T., Kojima T., Kawamori T., Mori H. Chemoprevention of digestive organs carcinogenesis by natural product protocatechuic acid // Cancer.- 1995.- Vol. 75, N 6.- P. 1433-1439.

143. Tomasi A., Abano E., Botti B., Yannini V. Detection of free radicals intermediates in the oxidative metabolism of carcinogenic hydrazine derivatives // Toxicol. Pathol.- 1987.- Vol. 15, N 2.- P. 178- 183.

144. Torigoe T., Arisawa M., Itoh S., Fujiu M., Maruyama H.B. Antimutagenic chalcones: antagonizing the mutagenicity of benzo(a)pyrene on Salmonella typhimurium // Bioch. Biophys. Res. Commun.- 1983.- Vol. 112, N 3.- P. 833 842.

145. Tsai S.Y., Dunn D.M., Pence B.C. Colonic anti-oxidant status during dimethylhydrazine carcinogenesis: Effect of type and amount of dietary fat // FASEB J.- 1992.- Vol. 6.- A1395.

146. Tudek B., Peryt B., Miloszewska J., Szymczyk T., Przybyszewska M., Janik P. The effect of wheat sprout extract on benzo(a)pyrene and 7,12-dimethylbenz(a)anthracene activity // Neoplasma.- 1988.- Vol. 35, N5.- P. 515-523.

147. Turusov V. S., Mohr U. Eds.: Pathology of tumours in laboratory animals. Vol. I. Tumours of the rat. Second ed., IARC Sci. Publ. N 99: Lyon: IARC, 1990.

148. Vijayalaxmi, Reiter R. J., Meltz M. L. Melatonin protects human blood lymphocytes from radiation-induced chromosome damage // Mutat. Res.-1995,- Vol. 346, N L- P. 23-31.

149. Wang Z.Y., Agarwal R., Zhou Z. C., Bickers D. R., Mukhtar H. Antimutagenic and antitumorigenic activities of nordihydroguaiaretic acid // Mutat. Res.- 1991.- Vol. 261, N 3.- P. 153-162.

150. Wattenberg L.W. Inhibition of dimethylhydrazine-induced neoplasia of the large intestine by disulfiram // J. Natl. Cancer Inst.- 1975.- Yol. 54.-P. 1005-1006.

151. Wattenberg L. W., Coccia J. B., Galbraith A. R. Inhibition of carcinogen-induced pulmonary and mammary carcinogenesis by chalcone administered subsequent to carcinogen exposure // Cancer Lett.- 1994.-Vol. 83, N 1-2.- P. 165-169.

152. Weinberg R.A. The action of oncogens inthe cytoplasm and nucleus // Science.- 1985.- Vol. 230.- P. 770-776.

153. Welsh C.W. Host factors affecting the growth of carcinogen-induced rat mammary carcinomas: a review and tribute to Charles Benton Huggins // Cancer Res.- 1985.- Vol. 45, N 8.- P. 3415-3443.

154. Wiebecke B., Lóhrs U., Gimmy J., Eder M. Erzeugung von darmtumoren bei Maüsen durch 1,2-Dimethylhydrazin // Z. Ges. Exp. Med.- 1969.-Vol. 149. P. 277-278.

155. Wyrobek A.J., Bruce W.R. Chemical induction of sperm abnormalilies in mice // Proc. Natl. Acad. Sci.- 1975.- Vol. 72, N 11.- P. 4425-4429.

156. Zarbl H., Sukumar S., Arthur A. V., Martin-Zanca D., Barbacid M. Direct mutagenesis of Ha-ras-1 oncogenes by N-nitroso-N-metylurea during initiation of mammary carcinogenesis in rats // Nature.- 1985.-Vol. 315.-P. 382-387.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.