Влияние никотина на нейроиммунный статус крыс с адъювантным артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Мелехов, Михаил Геннадьевич

• Мелехов, Михаил Геннадьевич
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мелехов, Михаил Геннадьевич

Список сокращений.

Введение.

Обзор литературы

Вступление.

1. Действие никотина на центральную нервную систему.

2. Действие никотина на иммунную систему.

3. Концепция нейро-иммуно-эндокринных взаимодействий.

4. Общая характеристика воспаления.

1 5. Экспериментальные модели нейро-иммуно-эндокринных взаимодействий.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние никотина на нейроиммунный статус крыс с адъювантным артритом»

Курение представляет серьезную угрозу здоровью человека. Достаточно сказать, что оно является фактором риска для сердечнососудистых и ряда онкологических заболеваний (Smith, Fischer, 2001; International Agency for Research on Cancer, 2004), которые представляют собой первую и вторую причины смертности в развитых странах (Annual mortality, 2002). Россия является одной из самых курящих стран в мире: по данным опросов, процент курильщиков составляет 65% среди мужчин и 30% среди женщин. Ежегодно около 400 тысяч россиян умирает от болезней, связанных с курением (World Health Organization, 1997). Поэтому борьба с табачной зависимостью является важной задачей, стоящей перед медиками и учеными.

Для успешного решения этой проблемы необходимо четкое понимание его социально-биологических причин. Табачный дым содержит около 4000 веществ различным образом действующих на организм, среди них особое место занимает никотин, который является экзогенным агонистом ацетилхолиновых рецепторов N-типа (N-XP). Эти рецепторы широко представлены в организме млекопитающих, что позволяет никотину влиять на многие процессы. Изучено их молекулярное строение, электрохимические и физиологические свойства, особенности экспрессии в различных тканях. (Paterson, Nordberg, 2000; Brioni et al., 1997). Нейроны ЦНС и периферической нервной системы, эндотелий, гладкомышечные волокна, клетки иммунной системы - вот некоторые потенциальные мишени никотина в организме (Macklin et al., 1998, Bruggmann et al., 2002, Kawashima, Fujii, 2003).

Во многих исследованиях на человеке и экспериментах на животных однозначно показано, что никотин является основным психотропным компонентом табачного дыма. Именно он способствует формированию зависимости, изменяя активность дофаминергических нейронов мезолимбического пути и модулируя функционирование других медиаторных систем мозга (Rowell et al., 1987; Di Chiara and Imperato, 1988). В то же время, действием никотина на мозг обусловлены и некоторые положительные эффекты - повышение внимания, уменьшение времени реакции, улучшение точности моторных функций, ускорение решения психомоторных задач (Henningfield, 1984). Исследования психологов и психиатров позволяют сказать, что между курением и некоторыми психическими состояниями и заболеваниями прослеживается явная связь. Так, количество выкуриваемых сигарет увеличивается при эмоциональном напряжении, повышении психических нагрузок. Процент курильщиков гораздо выше среди страдающих психическими заболеваниями, в частности, депрессией и шизофренией (Leonard et al, 2001).

Изучение иммунной системы у курильщиков - другой важный аспект проблемы табакокурения. Многие клинические исследования выявили различные нарушения иммунитета у курильщиков, в частности у них обнаруживают лейкоцитоз, повышение уровня белков острой фазы воспаления и снижение уровня некоторых фракций иммуноглобулинов в крови, повышенную чувствительность к аутоиммунным и инфекционным заболеваниям, снижение цитотоксической активности естественных киллеров (van Larebeke et al., 2003, Qvarfordt et al., 2001, Ohsawa et al., 2005, Zeidel et al., 2002). Показано, что никотин может обладать иммуномодулирующим действием, однако экспериментальных данных по этому вопросу недостаточно, а имеющиеся факты, зачастую, носят противоречивый характер. Так, многие работы позволяют рассматривать никотин как иммуносупрессор, в других, наоборот, обнаружено иммуностимулирующее действие никотина.

В последние десятилетия накоплены доказательства реципрокного взаимодействия нервной и иммунной систем через эндокринные механизмы, что позволило выдвинуть концепцию единой нейроиммуноэндокринной системы (Акмаев, Гриневич, 2001). В ответ на любое повреждение, будь то физическая травма, ожог, хирургическая операция, инфекция и др., в организме развивается комплекс физиологических реакций, направленных на локализацию очага повреждения и скорейшее восстановление нарушенных функций. Этот сложный процесс, направленный на сохранение гомеостаза, известен как воспаление. В настоящее время не вызывает сомнения ведущая роль воспаления в патогенезе многих заболеваний, в частности, атеросклероза (Чазов, 1982; Насонов и др., 2002). Основная функция клеток иммунной системы, участвующих в воспалителных реакциях -распознавание и элиминация разрушенных тканей и чужеродных антигенов. В то же время иммунокомпетентные клетки посредством химических сигналов передают информацию об этих процессах в ЦНС. На основании этой информации происходит организация иммунного ответа на уровне целого организма, которая включает в себя определенные изменения поведения, гормонального статуса и метаболизма. Особенно важным в этой последовательности событий является активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и повышение уровня глюкокортикоидов в крови. Действуя как иммуносупрессоры, эти гормоны прдохраняют организм от чрезмерной активации иммунной системы, которая может привести к гибели. Концепция единой нейроиммуноэндокринной системы привлекла внимание многих ученых и позволила расширить представления о природе некоторых психических (Capuron, Dantzer, 2003; Zorrilla et al., 2001) и соматических заболеваний (Насонов, 1987, Беленков и др., 2000, Поскребышева и др., 2003). Поэтому применение комплексного подхода, позволяющего рассмотреть действие никотина на стыке нейробиологии и иммунологии, представляется актуальным.

Цель работы - изучить влияние никотина на состояние нейроиммунной системы в норме и на фоне длительного воспалительного процесса.

Задачи:

1. Подобрать экспериментальную модель длительного воспаления и охарактеризовать ее в применении к исследованиям нейро-иммуно-эндокринных взаимодействий

2. Используя эту модель изучить влияние никотина на:

• системные маркеры воспаления и продукцию аутоантител (ААТ),

• показатели клеточного иммунитета,

• содержание биогенных аминов и их метаболитов в областях головного мозга, связанных с мотивационным поведением и регуляцией ГГН-оси

• статус ГГН-оси.

3. Определить влияние потребления никотина на пролиферативную N активность Т-лимфоцитов in vitro и их чувствительность действию глюкокортикоидных гормонов.

Обзор литературы

Ежегодно в мире от заболеваний, связанных с курением, умирает более трех миллионов человек, и, по прогнозам специалистов, через 30-40 лет эта цифра составит более 10 миллионов (Peto, 1996). Курение является важнейшим фактором риска развития ишемической болезни сердца и атеросклероза периферических сосудов (Jonas et al., 1992, Smith, Fischer, 2001) - основных причин смертности и инвалидизации в развитых странах (Annual mortality, 2002). С курением связано около 80% рака легких, среди курильщиков также высок процент заболеваемости раком верхних дыхательных путей, пищеварительного тракта и органов выделительной системы (International Agency for Research on Cancer, 2004; World Health Organization, 1997). Таким образом, курение представляет серьезную угрозу здоровью человека, а борьба с ним является глобальной задачей, стоящей перед медиками и учеными всего мира. Как показывает мировая практика, для достижения каких-либо результатов в этой области недостаточно введения запретов на курение в общественных местах и пропаганды вреда. Курение не является лишь вредной привычкой, а представляет собой тип зависимости, сродни наркотической, поэтому тактика борьбы с курением должна базироваться на основе глубоких знаний о механизмах действия табачного дыма на организм человека.

Курение сопровождается рядом изменений со стороны иммунной системы, которые могут создавать предрасположенность к развитию инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний. В частности, у курильщиков наблюдается лейкоцитоз, повышение уровня белков острой фазы воспаления и снижение уровня некоторых фракций иммуноглобулинов в крови, уменьшение цитотоксической активности естественных киллеров (van Larebeke et al., 2003, Qvarfordt et al., 2001, Ohsawa et al., 2005, Zeidel et al., 2002).

Табачный дым оказывает мощное повреждающее действие на сердечно-сосудистую систему, которое заключается в повышении свертываемости крови (Yarnell et al., 1987, 1991) и увеличении нагрузки на сердце, уменьшении кислород-связывающей функции крови, прямом токсическом действии на эндотелий, вазоконстрикции коронарных артерий и гиперпродукции катехоламинов надпочечниками (Benowitz, Gourlay, 1997).

Около 200 веществ, входящих в состав табачного дыма, обладают мутагенным или канцерогенным действием, а также способствуют метастазированию опухолей (Hoffmann et al, 2001).

Из нескольких тысяч веществ, входящих в состав табачного дыма наиболее пристальное внимание ученых всего мира уделяется никотину. Такой особый интерес объясняется тем, что никотин является основным психотропным компонентом табачного дыма. На сегодняшний день опубликовано несколько тысяч работ по изучению механизмов его воздействия на мозг человека и животных. Известно, что никотин является экзогенным агонистом ацетилхолиновых рецепторов N-типа, показана экспрессия этих рецепторов в определенных структурах мозга, изучено влияние никотина на нейромедиаторные системы мозга и на поведение экспериментальных животных (Laviolette, van der Кооу, 2004). Интерес к центральному действию никотина обусловлен не только его способностью вызывать зависимость, но и явной связью между курением и некоторыми психическими заболеваниями (Leonard et al, 2001). В частности, у курильщиков гораздо чаще случаются эпизоды депрессии (Glassman et al., 1990). По мнению некоторых авторов (Markou et al., 1998), эта связь обусловлена стимулирующим эффектом никотина на обмен биогенных аминов в ЦНС и его антидепрессивным действием. Сторонники альтернативной гипотезы полагают, что определенные изменения в мозгу, возникающие вследствие хронического употребление никотина, провоцируют депрессию при попытках бросить курить (Balfour, Ridley, 2000).

Действие никотина на организм не ограничено лишь нервной системой. N-XP обнаружены на многих типах клеток, в том числе на эндотелиальных (Macklin et al., 1998), гладкомышечных клетках (Bruggmann и et al., 2002), и клетках иммунной системы (Kawashima, Fujii, 2003). Известно, что активацией симпатической нервной системы и выбросом гормонов надпочечников - адреналина и норадреналина (НА) обусловлено хронотропное и гипертензивное действие никотина (Cryer et al., 1976). Повышение уровня катехоламинов в крови также способствует активации тромбоцитов (Folts, Bonebrake, 1982). Помимо опосредованного гормонального действия на сердечно-сосудистую систему показано его прямое воздействие на эндотелий и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Так в работе Mayhan, Sharpe, 1999 сообщалось, что в культуре эндотелиальных клеток никотин вызывает эмиссию супероксид-анионов, которые, инактивируя молекулы NO, могут подавлять способность артериол к дилатации. В эндотелиальных клетках никотин усиливает экспрессию синтазы оксида азота, ингибитора активаторов плазминогена, ангиотензин-превращающего фермента (Zhang et al., 2001) - ключевых ферментов, вовлеченных в регуляцию сосудистого тонуса и «тромбогенных» свойств артериальной стенки. Обусловленная приемом никотина дисфункция эндотелия (снижение вазодилататорной реакции вен руки на введение брадикинина, но не нитропруссида), была подтверждена клиническими наблюдениями (Sabha et al., 2000). Никотин также активирует пролиферацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток и способствует продукции этими клетками гормонов и факторов роста (основного фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста) (Carty et al., 1996, Cucina et al., 2004, Villablanca, 1998). Вместе взятые, эти данные доказывают возможность непосредственного участия никотина в патогенезе сердечнососудистых заболеваний, в частности, ишемической болезни сердца.

Никотин также может играть определенную роль и в канцерогенезе. Он увеличивает частоту мутаций и аберраций сестринских хроматид in vitro (Riebe and Westphal, 1983; Trivedi et al., 1999). В работах Li et al., 1996; Wu et al., 1997 отмечено, что в легких и печени у мышей никотин дозозависимо стимулирует образование производных с гистонами, гемоглобином и альбумином, а также с ДНК, что позволяет говорить о его канцерогенных свойствах. Кроме того, сообщалось, что in vitro никотин усиливает рост человеческих клеток рака легкого (Pratesi et al., 1996) и прямой кишки (Yi et al., 2004), активируя внутриклеточные каскады, регулирующие клеточный цикл (Heusch and Maneckjee, 1998). Способность никотина усиливать рост и васкуляризацию опухолей подтверждена в экспериментах in vivo (Yi et al., 2004). Наряду с прямым мутагенным действием, никотин снижает противоопухолевый иммунитет, подавляя активность естественных киллеров (Zeidel et al., 2002).

Помимо естественных киллеров к никотину чувствительны другие . иммунокомпетентные клетки, в частности, лимфоциты и дендритные клетки (Kalra et et al., 2002, Aicher et al., 2003), однако данные о действии никотина на иммунную систему немногочисленны. Необходимо иметь ввиду, что благодаря существованию теснейшей взаимосвязи между нервной и иммунной системами, действие никотина на организм может оказаться гораздо сложнее, чем представлялось ранее. Однако такие работы, в которых его влияние на организм рассматривалось бы на фоне взаимодействия нервной и иммунной системы, единичны. В обзоре литературы обобщены известные данные о действии никотина на нервную и иммунную систему и подведена теоретическая основа для дальнейшего анализа полученных результатов с точки зрения концепции нейро-иммуно-эндокринных взаимодействий

Заключение диссертации по теме «Физиология», Мелехов, Михаил Геннадьевич

Выводы

1. Адъювантный моноартрит у крыс линии August охарактеризован как модель хронического воспалительного процесса, позволяющая изучать нейро-иммуно-эндокринные взаимодействия.

2. При моноартрите потребление никотина вызывало достоверное повышение плазменной концентрации С-реактивного белка, ревматоидного фактора и аутоантител к серотонину, а также снижение массы тела у крыс. У интактных животных прием никотина не влиял на эти показатели.

3. Количество лимфоцитов на фоне приема никотина достоверно повышалось как у интактных животных, так и у крыс с моноартритом, у которых увеличение их числа происходило за счет расширения субпопуляций Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток. Никотин препятствовал росту популяции естественных киллеров при воспалении.

4. У крыс с моноартритом прием никотина снижал уровень норадреналина в гиппокампе и повышал содержание серотонина в гипоталамусе; у интактных животных - снижал уровень норадреналина и диоксифенилуксусной кислоты в стриатуме, а так же 5-гидроксииндолуксусной кислоты в гиппокампе и префронтальной коре, не влияя на содержание серотонина в этих структурах.

5. У крыс с моноартритом прием никотина способствовал увеличению массы надпочечников, уменьшению объема гиппокампа и снижению чувствительности центральных регуляторных механизмов ГГН-оси к глюкокортикоидам. У интактных животных изменялась только чувствительность центральных механизмов к глюкокортикоидным гормонам.

6. У интактных крыс, потреблявших никотин, пролиферативная активность Т-лимфоцитов in vitro достоверно увеличивалась, при этом чувствительность лимфоцитов к ингибирующему действию глюкокортикоидных гормонов не изменялась.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мелехов, Михаил Геннадьевич, 2005 год

1. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии. Бюлл. эксп. биол. мед. 2001; (131): 15-23

2. Алексеева И.Н. Белки осторй фазы: их синтез в печени и роль в поддержании гомеостаза. Физиол. журнал. 1994; 40(1): 106-117.

3. Алёшкин В.А., Новикова ЛИ., Мотов А.Г., Алёшкина Т.Н. Белки острой фазы и их клиническое значение. Клиническая медицина. 1988; 8(66): 39 -48.

4. Баринов ЭФ, Синяченко ОВ, Бондаренко НН, Игнатенко ГА, Баринова МЭ. Биогенные амины в структурах мозга при моделировании адъювантного артрита. Пат Физиол Эксп Тер, 1998; 2: 20-3.

5. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев Ю.В. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? Сердечная недостаточность. 2000; 1(4): 135-138

6. Давыдова ТБ, Фомина ВГ, Башарова JIA, Евсеев ВА, Игонькина СИ, Миковская ОИ. Влияние антител к серотонину на болевую чувствительность у крыс с адъювантным артритом. Бюлл Эксп Биол Мед, 1997; 124(9): 292-295.

7. Ковальчук Л.В., Гановская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. М.: Янус-К, 2000.

8. Мжельская Т.И. Биологические функции церулоплазмина и их дефицит при мутациях генов, регулирующих обмен меди и железа. Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 2000; 130(8): 719-727.

9. Мазаев В.П., Шевченко А.О. Белки острой фазы и риск рестеноза коронарных артерий у больных ИБС. Лаборатория. 2001. 4: 3-5.

10. Малыгин A.M., Естественные киллеры и их физиологическая роль. Цтиология. 1985,27(10): 1091-1100.

11. Насонов Е.Л. Интерлейкин ! и его роль в патологии человека. Тер архив. 1987; 12: 112-117.

12. Насонов Е.Л., Панкжова Е.В., Александрова Е.Н. С-реактивный белок -маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). Кардиология, 2002; 42(7): 53-62.

13. Осипов С.Г., Титов В.Н. Биологические функции системы комплемента. Иммунология. 1984; 6: 35-38.

14. Поскребышева А.С., Гриневич В.В., Смурова Ю.В., Шостак Н.А., Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в патогенезе хронической сердечной недостаточности. Успехи физиол. наук. 2003; 34(3): 3-20.

15. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.: Изд-во МГУ, 1994, с. 325-332

16. Хант С. Лимфоциты. Методы, М.: Мир. 1990, с. 60-62,

17. Чазов Е.И. Клеточные и молекулярные механизмы атеросклероза. Тер. Арх. 1982; 11:3.

18. Ярилин А.А. Основы иммунологии. 1999. М.: Медицина. С. 111-135, 323349, 494-506.

19. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее ыункционирования в норме и при патологии. Иммунология. 1997; 5:7-14.

20. Abrous DN, Adriani W, Montaron MF, Aurousseau C, Rougon G, Le Moal M, Piazza PV. Nicotine self-administration impairs hippocampal plasticity. J Neurosci. 2002; 1; 22(9): 3656-62.

21. Adell A, Garcia-Marquez C, Armario A, Gelpi E. Chronic stress increases serotonin and noradrenaline in rat brain and sensitizes their responses to a further acute stress. J Neurochem. 1988; 50(6): 1678-81.

22. Adell A, Trullas R, Gelpi E. Time course of changes in serotonin and noradrenaline in rat brain after predictable or unpredictable shock. Brain Res. 1988; 30; 459(1): 54-9.

23. Aho K, Heliovaara M. Risk factors for rheumatoid arthritis. Ann Med. 2004; 36(4): 242-51.

24. Aicher A, Heeschen C, Mohaupt M, Cooke IP, Zeiher AM, Dimmeler S. Nicotine strongly activates dendritic cell-mediated adaptive immunity: potentialrole for progression of atherosclerotic lesions. Circulation. 2003; 4; 107(4): 604-11

25. Akahoshi T, Oppenheim JJ, Matsushima K. Induction of high-affinity interleukin 1 receptor on human peripheral blood lymphocytes by glucocorticoid hormones. J Exp Med. 1988: 1; 167(3): 924-36.

26. Avrameas S., Dighiero G., Lymbery., Guilbert B. Studies on Natural Antibodies and Autoantibodies. Ann. Immunol. (Inst. Pasteur), 1983; 134: 103113

27. Balfour DJ, Ridley DL The effects of nicotine on neural pathways implicated in depression: a factor in nicotine addiction? Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66(1): 79-85.

28. Ban E, Marquette C, Sarrieau A, Fitzpatrick F, Fillion G, Milon G, Rostene W, Haour F. Regulation of interleukin-1 receptor expression in mouse brain and pituitary by lipopolysaccharide and glucocorticoids. Neuroendocrinology. 1993; 58(5): 581-7.

29. Baumann H, Gauldie J. The acute phase response. Immunol Today. 1994; 2: 74-80.

30. Beekhuizen H, van Furth R. Monocyte adherence to human vascular endothelium. J Leukoc Biol. 1993; 54(4): 363-378.

31. Benowitz NL. Cotinine as a biomarker of environmental tobacco smoke exposure. Epidemiol Rev. 1996; 18(2): 188-204.

32. Benowitz NL, Gourlay SG. Cardiovascular toxicity of nicotine: implications for nicotine replacement therapy. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 1422-1431.

33. Benwell ME, Balfour DJ. Effects of chronic nicotine administration on the response and adaptation to stress. Psychopharmacology (Berl). 1982; 76(2): 160-2.

34. Benwell ME, Balfour DJ. Effects of nicotine administration and its withdrawal on plasma corticosterone and brain 5-hydroxyindoles. Psychopharmacology (Berl). 1979 8; 63(1): 7-11.

35. Benwell ME, Balfour DJ, Anderson JM. Smoking-associated changes in the serotonergic systems of discrete regions of human brain. Psychopharmacology (Berl). 1990; 102(1): 68-72.

36. Benwell ME, Balfour DJ, Anderson JM Evidence that tobacco smoking increases the density of (-)-3H.nicotine binding sites in human brain. J Neurochem. 1988; 50(4): 1243-7.

37. Berczi I The role of the growth and lactogenic hormone family in immune function. Neuroimmunomodulation. 1994; 1(4): 201-16.

38. Berkenbosch F, de Goeij DE, Rey AD, Besedovsky HO Neuroendocrine, sympathetic and metabolic responses induced by interleukin-1. Neuroendocrinology. 1989; 50(5): 570-6.

39. Beiridge КС, Robinson ТЕ. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning or incentive salience? Brain Res. Brain Res. Rev. 1998; 28, 306-369.

40. Besedovsky HO, del Rey A. Immune-neuro-endocrine interactions: facts and hypotheses. EndocrRev. 1996; 17(1): 64-102.

41. Besedovsky HO, del Rey A. Interleukin-1 and glucose homeostasis: an example of the biological relevance of immune-neuroendocrine interactions. HormRes. 1989; 31(1-2): 94-9.

42. Besedovsky HO, del Rey A, Klusman I, Furukawa H, Monge Arditi G, Kabiersch A. Cytokines as modulators of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991; 40(4-6): 613-8.

43. Besedovsky HO, del Rey A, Sorkin E. Lymphokine-containing supernatants from con A-stimulated cells increase corticosterone blood levels. J Immunol. 1981; 126(1): 385-7.

44. Besedovsky H, del Rey A, Sorkin E, Da Prada M, Burri R, Honegger C. The immune response evokes changes in brain noradrenergic neurons. Science. 1983; 5; 221(4610): 564-566.

45. Besedovsky H, del Rey A, Sorkin E, Dinarello CA. Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones. Science. 1986; 233(4764): 652-654.

46. Besedovsky HO, del Rey A, Sorkin E, Lotz W, Schwulera U Lymphoid cells produce an immunoregulatory glucocorticoid increasing factor (GIF) acting through the pituitary gland. Clin Exp Immunol. 1985; 59(3): 622-8.

47. Birrell CE, Balfour DJ. The influence of nicotine pretreatment on mesoaccumbens dopamine overflow and locomotor responses to D-amphetamine. Psychopharmacology (Berl). 1998; 140(2): 142-9.

48. Birrenbach T, Bocker U. Inflammatory bowel disease and smoking: a review of epidemiology, pathophysiology, and therapeutic implications. Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(6): 848-59.

49. Blalock JE. The syntax of immune-neuroendocrine communication. Immunol Today. 1994; 15(11): 504-511.

50. Bomholt SF, Mikkelsen JD, Blackburn-Munro G. Normal hypothalamo-pituitary-adrenal axis function in a rat model of peripheral neuropathic pain. Brain Res. 2005; 24; 1044(2): 216-26.

51. Boy den SV. Natural antibodies and the immune responce. Adv Immun 1966: 5, 1-5

52. Bradley LM, Mishell RI. Selective protection of murine thymic helper T cells from glucocorticosteroid inhibition by macrophage-derived mediators. Cell Immunol. 1982; 73(1): 115-27.

53. Breder CD, Dinarello CA, Saper CB Interleukin-1 immunoreactive innervation of the human hypothalamus. Science. 1988 15; 240(4850): 321-4.

54. Breese CR, Marks MJ, Logel J, Adams CE, Sullivan B, Collins AC, Leonard S. Effect of smoking history on 3H.nicotine binding in human postmortem brain. J Pharmacol Exp Ther. 1997; 282(1): 7-13.

55. Brioni JD, Decker MW, Sullivan JP, Arneric SP. The pharmacology of (-)-nicotine and novel cholinergic channel modulators. Adv Pharmacol. 1997; 37: 153-214.

56. Brody AL. Functional brain imaging of tobacco use and dependence. J Psychiatr Res. 2005 23; Epub ahead of print.

57. Brody CL, Hamer DH, Haaga DA. Depression vulnerability, cigarette smoking, and the serotonin transporter gene. Addict Behav. 2005; 30(3): 55766.

58. Bruggmann D, Lips KS, Pfeil U, Haberberger RV, Kummer W. Multiple nicotinic acetylcholine receptor alpha-subunits are expressed in the arterial system of the rat. Histochem Cell Biol. 2002; 118(6): 441-7

59. Brower VG, Fu Y, Matta SG, Sharp BM. Rat strain differences in nicotine self-administration using an unlimited access paradigm. Brain Res. 2002; 15; 930(1-2): 12-20.

60. Brown C, Madden PA, Palenchar DR, Cooper-Patrick L.The association between depressive symptoms and cigarette smoking in an urban primary care sample. Int J Psychiatry Med. 2000; 30(1): 15-26.

61. Buccafusco JJ, Jackson WJ. Beneficial effects of nicotine administered prior to a delayed matching-to-sample task in young and aged monkeys. Neurobiol Aging. 1991; 12(3): 233-238.

62. Calogero AE, Bernardini R, Gold PW, Chrousos GP. Regulation of rat hypothalamic corticotropin-releasing hormone secretion in vitro: potential clinical implications. Adv Exp Med Biol. 1988; 245: 167-81.

63. Chowdrey HS, Larsen PJ, Harbuz MS, Jessop DS, Aguilera G, Eckland DJ, Lightman SL. Evidence for arginine vasopressin as the primary activator of the

64. HPA axis during adjuvant-induced arthritis. Br J Pharmacol. 1995; 116(5): 2417-24.

65. Corrigall, W. A. & Coen, К. M. Selective dopamine antagonists reduce nicotine self-administration. Psychopharmacology 1991; 104, 171-176.

66. Corrigall W A, Coen К M. & Adamson К L. Selfadministered nicotine activates the mesolimbic dopamine system through the ventral tegmental area. Brain Res. 1994; 653, 278-284.

67. Cruz FC, Delucia R, Planeta CS. Differential behavioral and neuroendocrine effects of repeated nicotine in adolescent and adult rats. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 80(3): 411-7.

68. Cryer PE, Haymond MW, Santiago JV, Shah SD. Norepinephrine and epinephrine release and adrenergic mediation of smoking-associated hemodynamic and metabolic events. N Engl J Med. 1976; 295: 573-577.

69. Cucina A, Sapienza P, Corvino V, Borrelli V, Mariani V, Randone B, Santoro D'Angelo L, Cavallaro A. Nicotine-induced smooth muscle cell proliferation is mediated through bFGF and TGF-beta 1. Surgery. 2000; 127: 316-22

70. Dallman MF. Control of adrenocortical growth in vivo. Endocr Res. 1984-85; 10(3-4): 213-42.

71. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: mechanisms and implications. AnnN Y AcadSci. 2001; 933:222-34.

72. Decker MW, Brioni JD, Bannon AW, Arneric SP. Diversity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors: lessons from behavior and implications for CNS therapeutics. Life Sci. 1995; 56(8): 545-570.

73. Dennis G, June CH, Mizuguchi J, Ohara J, Witherspoon K, Finkelman FD, McMillan V, Mond JJ. Glucocorticoids suppress calcium mobilization and phospholipid hydrolysis in anti-Ig antibody-stimulated В cells. J Immunol. 1987; 15; 139(8): 2516-23.

74. De Rosa MJ, Esandi Mdel C, Garelli A, Rayes D, Bouzat C. Relationship between alpha 7 nAChR and apoptosis in human lymphocytes. J Neuroimmunol. 2005; 160 (1-2): 154-61.

75. Di Chiara G, Imperato A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc Natl Acad Sci USA. 1988; 85(14): 5274-8.

76. Dobrovolskaia MA, Vogel SN. Toll receptors, CD 14, and macrophage activation and deactivation by LPS. Microbes Infect. 2002; 4(9): 903-14.

77. Donald D, Heistad MD. Unstable Coronary-Artery Plaques The New England Journal of Medicine. 2003. 349: 2285-2287.

78. Donaldson LF, Seckl JR, McQueen DS. A discrete adjuvant-induced monoarthritis in the rat: effects of adjuvant dose. J Neurosci Methods. 1993; 49(1-2): 5-10.

79. Du Clos TW, Mold C. C-reactive protein: an activator of innate immunity and a modulator of adaptive immunity. Immunol Res. 2004; 30(3): 261-277.

80. Ek M, Kurosawa M, Lundeberg T, Ericsson A. Activation of vagal afferentsafter intravenous injection of interleukin-1 beta: role of endogenous prostaglandins. J Neurosci. 1998 15; 18(22): 9471-9.

81. Fabry Z, Raine CS, Hart MN. Nervous tissue as an immune compartment: the dialect of the immune response in the CNS. Immunol Today. 1994; 15(5): 21824.

82. Faraday MM, O'Donoghue VA, Grunberg NE Effects of nicotine and stress on locomotion in Sprague-Dawley and Long-Evans male and female rats. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74(2): 325-33.

83. Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoamine oxidase and cigarette smoking. Neurotoxicology. 2003; 24(1): 75-82.

84. Folts JD, Bonebrake FC. The effects of cigarette smoke and nicotine on platelet thrombus formation in stenosed dog coronary arteries: inhibition with phentolamine. Circulation. 1982; 65:465-469.

85. Forman HJ, Torres M. Redox signaling in macrophages. Mol Aspects Med. 2001; 22(4-5): 189-216.

86. Franch A, Castellote C, Castell M. Blood lymphocyte subsets in rats with adjuvant arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 1994, Vol 53, 461-466

87. Friedmann J. Human thrombin autoantibodies. Thromb Res. 1978;13(4):681-8.

88. Fritz H, Jochum M, Geiger R, Duswald KH, Dittmer H, Kortmann H, Neumann S, Lang H. Granulocyte proteinases as mediators of unspecific proteolysis in inflammation: a review. Folia Histochem Cytobiol. 1986; 24(2): 99-115.

89. Fuchs BA, Sanders VM. The role of brain-immune interactions in immunotoxicology. CritRev Toxicol. 1994; 24(2): 151-76.

90. Geng Y, Savage SM, Johnson LJ, Seagrave J, Sopori ML. Effects of nicotine on the immune response. I. Chronic exposure to nicotine impairs antigen receptor-mediated signal transduction in lymphocytes. Toxicol Appl Pharmacol. 1995; 135(2): 268-78.

91. Geracioti TD Jr, West SA, Baker DG, Hill KK, Ekhator NN, Wortman MD, Keck PE Jr, Norman AB. Low CSF concentration of a dopamine metabolite in tobacco smokers. Am J Psychiatry. 1999; 156(1): 130-2.

92. Geuze E, Vermetten E, Bremner JD. MR-based in vivo hippocampal volumetrics: 2. Findings in neuropsychiatric disorders. Mol Psychiatry. 2005; 10(2): 160-84.

93. Glassman AH, Helzer JE, Covey LS, Cottier LB, Stetner F, Tipp JE, Johnson J. Smoking, smoking cessation, and major depression. JAMA. 1990 26; 264(12): 1546-9.

94. Godefroy F, Weil-Fugazza J, Besson JM. Complex temporal changes in 5-hydroxytryptamine synthesis in the central nervous system induced by experimental polyarthritis in the rat. Pain. 1987; 28(2): 223-38.

95. Goebel MU, Trebst AE, Steiner J, Xie YF, Exton MS, Frede S, Canbay AE, Michel MC, Heemann U, Schedlowski M Behavioral conditioning of immunosuppression is possible in humans. FASEB J. 2002; 16(14): 1869-73.

96. Gotti C, Fornasari D, Clementi F. Human neuronal nicotinic receptors. Prog Neurobiol. 1997; 53(2): 199-237.

97. Gould E, Tanapat P, Cameron HA. Adrenal steroids suppress granule cell death in the developing dentate gyrus through an NMDA receptor-dependent mechanism. Brain Res Dev Brain Res. 1997; 20; 103(l):91-3.

98. Grabar P. Autoantibodies and the physiological role of immunoglobulins. Immunol Today, 1983; 4:12, 337-40

99. Grossman CJ. Regulation of the immune system by sex steroids. Endocr Rev. 1984; 5(3): 435-55.

100. Hallquist N, Hakki A, Wecker L, Friedman H, Pross S. Differential effects of nicotine and aging on splenocyte proliferation and the production of Thl-versus Th2-type cytokines. Proc Soc Exp Biol Med. 2000; 224(3): 141-6.

101. Hakki A, Hallquist N, Friedman H, Pross S. Differential impact of nicotine on cellular proliferation and cytokine production by LPS-stimulated murine splenocytes. Int J Immunopharmacol. 2000; 22(6): 403-10.

102. Hakki A, Pennypacker K, Eidizadeh S, Friedman H, Pross S. Nicotine inhibition of apoptosis in murine immune cells. Exp Biol Med 2001; 226(10): 947-53.

103. Harbuz M Neuroendocrine function and chronic inflammatory stress. Exp Physiol. 2002; 87(5): 519-25.

104. Harbuz MS, Marti O, Lightman SL, Jessop DS Alteration of central serotonin modifies onset and severity of adjuvant-induced arthritis in the rat. Br J Rheumatol. 1998; 37(10): 1077-83

105. Harbuz MS, Perveen-Gill Z, Lalies MD, Jessop DS, Lightman SL, Chowdrey HS. The role of endogenous serotonin in adjuvant-induced arthritis in the rat. Br J Rheumatol. 1996; 35(2): 112-6.

106. Harbuz MS, Stephanou A, Knight RA, Chover-Gonzalez AJ, Lightman SL. Action of interleukin-2 and interleukin-4 on CRF mRNA in the hypothalamus and POMC mRNA in the anterior pituitary. Brain Behav Immun. 1992; 6(3): 214-22.

107. Hardy CJ, Palmer BP, Muir KR, Sutton AJ, Powell RJ. Smoking history, alcohol consumption, and systemic lupus erythematosus: a case-control study. Ann Rheum Dis. 1998; 57(8): 451-5.

108. Harrison BJ, Silman AJ, Wiles NJ, Scott DG, Symmons DP The association of cigarette smoking with disease outcome in patients with early inflammatory polyarthritis. Arthritis Rheum. 2001; 44(2): 323-30.

109. Herberman RB. Natural killer cells. Annu Rev Med. 1986; 37: 347-352.

110. Heeschen C, Jang JJ, Weis M, Pathak A, Kaji S, Hu RS, Tsao PS, Johnson FL, Cooke JP. Nicotine stimulates angiogenesis and promotes tumor growth and atherosclerosis. Nat Med. 2001; 7: 833-839.

111. Heinrich PC, Castell JY, Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J. 1990; 1; 265(3): 621-36.

112. Helderman JH, Strom ТВ Specific insulin binding site on T and В lymphocytes as a marker of cell activation. Nature. 1978: 6;274(5666):62-3.

113. Henningfield JE Pharmacologic basis and treatment of cigarette smoking. J Clin Psychiatry. 1984; 45(12 Pt 2): 24-34.

114. Herman JP, Prewitt CM, Cullinan WE. Neuronal circuit regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical stress axis. Crit Rev Neurobiol. 1996; 10(3-4): 371-94.

115. Hernan MA, Jick SS, Logroscino G, Olek MJ, Ascherio A, Jick H. Cigarette smoking and the progression of multiple sclerosis. Brain. 2005; 128(Pt 6): 1461-5.

116. Heusch WL and Maneckjee R Signalling pathways involved in nicotine regulation of apoptosis of human lung cancer cells. Carcinogenesis 1998; 19: 551-556.

117. Hochepied T, Berger FG, Baumann H, Libert C. Alpha(l)-acid glycoprotein: an acute phase protein with inflammatory and immunomodulating properties. Cytokine Growth Factor Rev. 2003; 14(1): 25-34.

118. Hoffmann D, Hoffmann I, and El-Bayoumy К The less harmful cigarette: a controversial issue. A tribute to Ernst L. Wynder. Chem Res Toxicol 2001; 14: 767-790.

119. Hickey WF, Hsu BL, Kimura H. T-lymphocyte entry into the central nervous system. J Neurosci Res. 1991; 28(2): 254-260.

120. Holsboer F, Barden N. Antidepressants and hypothalamic-pituitary-adrenocortical regulation. Endocr Rev. 1996; 17(2): 187-205.

121. Horvitz JC. Mesolimbocortical and nigrostriatal dopamine responses to salient non-reward events. Neuroscience 2000; 96, 651-656.

122. Hugli ТЕ. The structural basis for anaphylatoxin and chemotactic functions of C3a, C4a, and C5a. Crit Rev Immunol. 1981; 1(4): 321-66.

123. Ignatowski ТА, Covey WC, Knight PR, Severin CM, Nickola TJ, Spengler RN Brain-derived TNFalpha mediates neuropathic pain. Brain Res. 1999; 11; 841(1-2): 70-77.

124. Ignatowski ТА, Sud R, Reynolds JL, Knight PR, Spengler RN. The dissipation of neuropathic pain paradoxically involves the presence of tumor necrosis factor-alpha (TNF). Neuropharmacology. 2005; 48(3): 448-460.

125. Imperato A, Mulas A, Di Chiara G. Nicotine preferentially stimulates dopamine release in the limbic system of freely moving rats. Eur J Pharmacol. 1986; 16; 132(2-3): 337-8.

126. International Agency for Research on Cancer Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC, Lyon, 2004 Vol. 83, pp. 1179-1187.

127. Issekutz AC, Issekutz ТВ Quantitation and kinetics of polymorphonuclear leukocyte and lymphocyte accumulation in joints during adjuvant arthritis in the rat. Lab Invest. 1991; 64(5): 656-63.

128. Jansson AM, Lorentzen JC, Bucht A. CD8+ cells suppress oil-induced arthritis. Clin Exp Immunol. 2000; 120(3): 532-6.

129. Jonas MA, Oates JA, Ockene JK, Hennekens CH. Statement on smoking and cardiovascular disease for health care professionals. Circulation. 1992; 86: 1664-1669.

130. Jones GM, Sahakian BJ, Levy R, Warburton DM, Gray JA. Effects of acute subcutaneous nicotine on attention, information processing and short-term memory in Alzheimer's disease. Psychopharmacology (Berl). 1992; 108(4): 485-494.

131. Jones S, Sudweeks S, Yakel JL. Nicotinic receptors in the brain: correlating physiology with function. Trends Neurosci. 1999; 22(12): 555-61.

132. Kabiersch A, del Rey A, Honegger CG, Besedovsky HO. Interleukin-1 induces changes in norepinephrine metabolism in the rat brain. Brain Behav Immun. 1988; 2(3): 267-74.

133. Kalivas PW. Neurotransmitter regulation of dopamine neurons in the ventral tegmental area. Brain Res. Brain Res. Rev. 1993; 18, 75-113

134. Kalra R, Singh SP, Kracko D, Matta SG, Sharp BM, Sopori ML. Chronic self-administration of nicotine in rats impairs T cell responsiveness. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 302(3): 935-9.

135. Kalra R, Singh SP, Pena-Philippides JC, Langley RJ, Razani-Boroujerdi S, Sopori ML. Immunosuppressive and anti-inflammatory effects of nicotine administered by patch in an animal model. Clin Diagn Lab Immunol. 2004; 11(3): 563-8.

136. Kam JC, Szefler SJ, Surs W, Sher ER, Leung DY. Combination IL-2 and IL-4 reduces glucocorticoid receptor-binding affinity and T cell response to glucocorticoids. J Immunol. 1993; 1; 151(7): 3460-6.

137. Kapur S, Mann JJ. Role of the dopaminergic system in depression. Biol Psychiatry. 1992; 1; 32(1): 1-17.

138. Kawashima K, Fujii T The lymphocytic cholinergic system and its contribution to the regulation of immune activity. Life Sci. 2003 26; 74(6): 67596.

139. Kawashima K, Fujii T. Extraneuronal cholinergic system in lymphocytes. Pharmacol Ther. 2000; 86(1): 29-48.

140. Kellar KJ, Giblin BA, Lumpkin MD. Regulation of brain nicotinic cholinergic recognition sites and prolactin release by nicotine. Prog Brain Res. 1989; 79: 209-16.

141. Kimura R, Ushiyama N, Fujii T, Kawashima K. Nicotine-induced Ca2+ signaling and down-regulation of nicotinic acetylcholine receptor subunit expression in the СЕМ human leukemic T-cell line. Life Sci. 2003; 28; 72(18-19): 2155-8.

142. Kirby LG, Chou-Green JM, Davis K, Lucki I The effects of different stressors on extracellular 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxyindoleacetic acid. Brain Res. 1997 20; 760(1-2): 218-30.

143. Kirch DG, Gerhardt GA, Shelton RC, Freedman R, Wyatt RJ. Effect of chronic nicotine administration on monoamine and monoamine metabolite concentrations in rat brain. Clin Neuropharmacol. 1987; 10(4): 376-83.

144. Klimek V, Zhu MY, Dilley G, Konick L, Overholser JC, Meltzer HY, May WL, Stockmeier CA, Ordway GA. Effects of long-term cigarette smoking on the human locus coeruleus. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58(9): 821-7.

145. Kluger MJ Fever: role of pyrogens and cryogens. Physiol Rev. 1991; 71(1): 93-127.

146. Kubes P. Polymorphonuclear leukocyte—endothelium interactions: a role for pro-inflammatory and anti-inflammatory molecules. Can J Physiol Pharmacol. 1993; 71(1): 88-97.

147. Laviolette SR, Alexson TO. & van der Kooy D. Lesions of the tegmental pedunculopontine nucleus block the rewarding effects and reveal the aversive effects of nicotine in the ventral tegmental area. J. Neurosci. 2003; 22, 86538660

148. Laviolette SR, van der Kooy D. The neurobiology of nicotine addiction: bridging the gap from molecules to behaviour. Nat Rev Neurosci. 2004; 5(1): 55-65.

149. Lechan RM, Toni R, Clark BD, Cannon JG, Shaw AR, Dinarello CA, Reichlin S. Immunoreactive interleukin-1 beta localization in the rat forebrain. Brain Res. 1990; 23; 514(1): 135-40.

150. Lee EH, Chang SY, Chen AY. CRF facilitates NE release from the hippocampus: a microdialysis study. Neurosci Res. 1994; 19(3): 327-30.

151. Leonard BE. The immune system, depression and the action of antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001; 25(4): 767-80.

152. Levy M, Fridman WH, Neauport-Sautes C. In vitro generation of cells producing antierythrocyte autoantibodies in normal mice. Cell Immunol. 1982; 71(2): 241-53.

153. Li XS, Wang HF, Shi JY, Wang XY, Liu YF, Li K, Lu XY, Wang JJ, Liu KX, and Guo ZY Genotoxicity study on nicotine and nicotine-derived nitrosamine by accelerator mass spectrometry. Radiocarbon 1996, 38: 347-353.

154. Luster MI, Germolec DR, Clark G, Wiegand G, Rosenthal GJ .Selective effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and corticosteroid on in vitro lymphocyte maturation. J Immunol. 1988; 1; 140(3): 928-35.

155. Ma J, Chen T, Mandelin J, Ceponis A, Miller NE, Hukkanen M, Ma GF, Konttinen YT. Regulation of macrophage activation. Cell Mol Life Sci. 2003; 60(11): 2334-2346.

156. MacCallum PK. Markers of hemostasis and systemic inflammation in heart disease and atherosclerosis in smokers. Proc Am Thorac Soc. 2005; 2(1): 34-43.

157. Macklin KD, Maus AD, Pereira EF, Albuquerque EX, Conti-Fine BM. Human vascular endothelial cells express functional nicotinic acetylcholine receptors. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 287(1): 435-9

158. Maclouf J, Kindahl H, Granstrom E, Samuelsson B. Interactions of prostaglandin H2 and thromboxane A2 with human serum albumin. Eur J Biochem. 1980; 109(2): 561-6.

159. Malberg JE, Schechter LE. Increasing hippocampal neurogenesis: a novel mechanism for antidepressant drugs. Curr Pharm Des. 2005; 11(2): 145-55.

160. Malone KM, Waternaux C, Haas GL, Cooper ТВ, Li S, Mann JJ. Cigarette smoking, suicidal behavior, and serotonin function in major psychiatric disorders. Am J Psychiatry. 2003; 160(4): 773-9.

161. Mansvelder HD, McGehee DS. Synaptic mechanisms underlie nicotine-induced excitability of brain reward areas. 2002; Neuron 33, 905-919.

162. Maslinski W, Laskowska-Bozek H, Ryzewski J. Nicotinic receptors of rat lymphocytes during adjuvant polyarthritis. J Neurosci Res. 1992; 31(2): 336-40.

163. Markou A, Kosten TR, Koob GF Neurobiological similarities in depression and drug dependence: a self-medication hypothesis. Neuropsychopharmacology. 1998; 18(3): 135-74.

164. Marks MJ, Pauly JR, Gross SD, Deneris ES, Hermans-Borgmeyer I, Heinemann SF, Collins AC. Nicotine binding and nicotinic receptor subunit RNA after chronic nicotine treatment. J Neurosci. 1992; 12(7): 2765-84.

165. Mastorakos G, Chrousos GP, Weber JS. Recombinant interleukin-6 activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans. J Clin Endocrinol Metab; Dec; 77(6): 1690-4.

166. Matsuzaki I, Takamatsu Y, Moroji T The effects of intracerebroventricularly injected corticotropin-releasing factor (CRF) on the central nervous system: behavioural and biochemical studies. Neuropeptides. 1989; 13(3): 147-55.

167. Matta SG, Fu Y, Valentine JD, Sharp BM. Response of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis to nicotine. Psychoneuroendocrinology. 1998; 23(2): 1 OS-IS.

168. Matta S, Singh J, Newton R, Sharp BM The adrenocorticotropin response to interleukin-1 beta instilled into the rat median eminence depends on the local release of catecholamines. Endocrinology. 1990; 127(5): 2175-82.

169. Mayhan WG, Sharpe GM. Chronic exposure to nicotine alters endothelium-dependent arteriolar dilatation: effect of superoxide dismutase. J Appl Physiol. 1999; 86(4): 1126-34.

170. McAllister CG, Caggiula AR, Knopf S, Epstein LH, Miller AL, Antelman SM, Perkins KA. Immunological effects of acute and chronic nicotine administration in rats. J Neuroimmunol. 1994; 50(1) :43-9.

171. McGehee DS, Pole LW. Physiological diversity of nicotinic acetylcholine receptors expressed by vertebrate neurons. Annu Rev Physiol. 1995; 57: 521546

172. McEwen BS. Effects of adverse experiences for brain structure and function. Biol Psychiatry. 2000; 15; 48(8): 721-31

173. Mellon RD, Bayer BM. The effects of morphine, nicotine and epibatidine on lymphocyte activity and hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 288(2): 635-42.

174. Mendelson JH, Sholar MB, Goletiani N, Siegel AJ, Mello NK. Effects of low-and high-nicotine cigarette smoking on mood states and the HPA axis in men. Neuropsychopharmacology. 2005; 30(9): 1751-63.

175. Miao FJ, Helms C, Benowitz NL, Basbaum Al, Heller PH, Levine JD. Chronically administered nicotine attenuates bradykinin-induced plasma extravasation and aggravates arthritis-induced joint injury in the rat. Neuroscience. 1992; 51(3): 649-55.

176. Miura H, Naoi M, Nakahara D, Ohta T, Nagatsu T. Changes in monoamine levels in mouse brain elicited by forced-swimming stress, and the protective effect of a new monoamine oxidase inhibitor, RS-8359. J Neural Transm Gen Sect. 1993; 94(3): 175-87.

177. Mizoguchi K, Ishige A, Aburada M, Tabira T. Chronic stress attenuates glucocorticoid negative feedback: involvement of the prefrontal cortex and hippocampus. Neuroscience. 2003; 119(3): 887-97.

178. Moncek F, Duncko R, Johansson BB, Jezova D. Effect of environmental enrichment on stress related systems in rats. J Neuroendocrinol. 2004; 16(5): 423-31.

179. Mongeau R, Blier P, de Montigny C. The serotonergic and noradrenergic systems of the hippocampus: their interactions and the effects of antidepressant treatments. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23(3): 145-95.

180. Moshage H. Cytokines and the hepatic acute phase response. J Pathol. 1997; 181(3): 257-66.

181. Moszczynski P, Zabinski Z, Moszczynski P Jr, Rutowski J, Slowinski S, Tabarowski Z. Immunological findings in cigarette smokers. Toxicol Lett. 2001; 3; 118(3): 121-127.

182. Movat HZ. The role of histamine and other mediators in microvascular changes in acute inflammation. Can J Physiol Pharmacol. 1987; 65(3): 451-457.

183. Muir VY, Dumonde DC. Different strains of rats develop different clinical forms of adjuvant disease. Ann Rheum Dis. 1982; 41(5): 538-43.

184. Nagy E, Berczi I Hypophysectomized rats depend on residual prolactin for survival. Endocrinology. 1991; 128(6): 2776-84.

185. Naito Y, Fukata J, Nakaishi S, Nakai Y, Hirai Y, Tamai S, Mori K, Imura H. Chronic effects of interleukin-1 on hypothalamus, pituitary and adrenal glands in rat. Neuroendocrinology. 1990; 51(6): 637-41.

186. Nesbitt PD. Smoking, physiological arousal, and emotional response. J Pers Soc Psychol. 1973; 25(1): 137-44.

187. Neumeister A, Wood S, Bonne O, Nugent AC, Luckenbaugh DA, Young T, Bain EE, Charney DS, Drevets WC. Reduced hippocampal volume in unmedicated, remitted patients with major depression versus control subjects. Biol Psychiatry. 2005; 15; 57(8): 935-7.

188. Newkirk MM. Rheumatoid factors: host resistance or autoimmunity? Clin Immunol. 2002; 104(1): 1-13.

189. Niijima A, Hori T, Aou S, Oomura Y. The effects of interleukin-1 beta on the activity of adrenal, splenic and renal sympathetic nerves in the rat. J Auton Nerv Syst. 1991; 36(3): 183-92.

190. Nisell M, Nomikos GG, Svensson TH. Infusion of nicotine in the ventral tegmental area or the nucleus accumbens of the rat differentially affects accumbal dopamine release. Pharmacol Toxicol. 1994; 75(6): 348-52.

191. Oka T, Oka K, Scammell ТЕ, Lee C, Kelly JF, Nantel F, Elmquist JK, Saper CB. Relationship of EP(l-4) prostaglandin receptors with rat hypothalamic cell groups involved in lipopolysaccharide fever responses. J Comp Neurol. 2000 4; 428(1): 20-32.

192. Olmstead MC, Munn EM, Franklin KB. & Wise R A. Effects of pedunculopontine tegmental nucleus lesions on responding for intravenous heroin under different schedules of reinforcement. J. Neurosci. 1998; 18, 50355044

193. Ovadia H, Abramsky O, Barak V, Conforti N, Saphier D, Weidenfeld J. Effect of interleukin-1 on adrenocortical activity in intact and hypothalamic deafferentated male rats. Exp Brain Res. 1989; 76(1): 246-9.

194. Pagano M, Nicola MA, Engler R. Inhibition of cathepsin L and В by haptoglobin, the haptoglobin-hemoglobin complex, and asialohaptoglobin. "In vitro" studies in the rat. Can J Biochem. 1982; 60(6): 631-637.

195. Paterson D, Nordberg A. Neuronal nicotinic receptors in the human brain. ProgNeurobiol. 2000; 61(1) :75-lll.

196. Peto R, Lopez AD, Boreham J, Thun M, Heath С Jr, Doll R. Mortality from smoking worldwide. Br Med Bull. 1996; 52(1): 12-21

197. Petro TM, Schwartzbach SD, Zhang S. Smokeless tobacco and nicotine bring about excessive cytokine responses of murine memory T-cells. Int J Immunopharmacol. 1999; 21(2): 103-14.

198. Philibin SD, Vann RE, Varvel SA, Covington HE 3rd, Rosecrans JA, James JR, Robinson SE. Differential behavioral responses to nicotine in Lewis and Fischer-344 rats. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 80(1): 87-92.

199. Pochet R, Delespesse G. beta-Adrenoceptors display different efficiency on lymphocyte subpopulations. Biochem Pharmacol. 1983: 15;32(10): 1651-5.

200. Pollak Y, Orion E, Goshen I, Ovadia H, Yirmiya R. Experimental autoimmune encephalomyelitis-associated behavioral syndrome as a model of 'depression due to multiple sclerosis'. Brain Behav Immun. 2002; 16(5): 533-43.

201. Pollak Y, Ovadia H, Goshen I, Gurevich R, Monsa K, Avitsur R, Yirmiya R. Behavioral aspects of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2000 3; 104(1): 31-6.

202. Pollak Y, Ovadia H, Orion E, Weidenfeld J, Yirmiya R. The EAE-associated behavioral syndrome: I. Temporal correlation with inflammatory mediators. J Neuroimmunol. 2003; 137(1-2): 94-9.

203. Pomerleau OF. Individual differences in sensitivity to nicotine: implications for genetic research on nicotine dependence. Behav Genet. 1995; 25(2):161-177.

204. Pratesi G, Cervi S, Balsari A, Bondiolotti G, and Vicentini LM Effect of serotonin and nicotine on the growth of a human small cell lung cancer xenograft. Anticancer Res 1996; 16: 3615-3619.

205. Quan N, Whiteside M, Herkenham M. Time course and localization patterns of interleukin-1 beta messenger RNA expression in brain and pituitary after peripheral administration of lipopolysaccharide. Neuroscience. 1998; 83(1): 281-93.

206. Qiu YH, Peng YP, Jiang JL, Wang JJ. Effect of acetylcholine on in vitro IL-2 production and NK cell cytotoxicity of rats. Lymphology. 2004; 37(1): 31-8.

207. Qvarfordt I, Riise GC, Andersson BA, Larsson S. IgG subclasses in smokers with chronic bronchitis and recurrent exacerbations. Thorax. 2001; 56(6): 4459.

208. Radi ZA, Kehrli ME Jr, Ackermann MR. Cell adhesion molecules, leukocyte trafficking, and strategies to reduce leukocyte infiltration. J Vet Intern Med. 2001;15(6): 516-529.

209. Rahman S, Zhang J, Engleman EA, Corrigall WA. Neuroadaptive changes in the mesoaccumbens dopamine system after chronic nicotine self-administration: a microdialysis study. Neuroscience. 2004; 129(2): 415-424.

210. Rainsford KD. Adjuvant polyarthritis in rats: is this a satisfactory model for screening anti-arthritic drugs? Agents Actions. 1982: 12(4): 452-458.

211. Reddy GK, Dhar SC Metabolism of glycosaminoglycans in tissues of adjuvant arthritic rat. Mol Cell Biochem. 1991 14; 106(2): 117-124.

212. Riebe M and Westphal К Studies on the induction of sister-chromatid exchanges in Chinese hamster ovary cells by various tobacco alkaloids. Mutat Res 1983; 124:281-286.

213. Riise T, Nortvedt MW, Ascherio A.Smoking is a risk factor for multiple sclerosis. Neurology. 2003; 28; 61(8): 1122-4.

214. Rinner I, Schauenstein K. The parasympathetic nervous system takes part in the immuno-neuroendocrine dialogue. J Neuroimmunol. 1991; 34(2-3): 165-72.

215. Rivier C, Vale W, Brown In the rat, interleukin-1 alpha and -beta stimulate adrenocorticotropin and catecholamine release. Endocrinology. 1989; 125(6): 3096-102.

216. Rosewicz S, McDonald AR, Maddux BA, Goldfme ID, Miesfeld RL, Logsdon CD. Mechanism of glucocorticoid receptor down-regulation by glucocorticoids. J Biol Chem. 1988 25; 263(6): 2581-4.

217. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. - N.Engl. J. Med. - 1999. -Vol.104.-P.l 15-126.

218. Roth KA, Mefford IM, Barchas JD. Epinephrine, norepinephrine, dopamine and serotonin: differential effects of acute and chronic stress on regional brain amines. Brain Res. 1982 13; 239(2): 417-24.

219. Rowell PP, Carr LA, Garner AC. Stimulation of 3H.dopamine release by nicotine in rat nucleus accumbens. J Neurochem. 1987; 49(5): 1449-54.

220. Saag KG, Cerhan JR, Kolluri S, Ohashi K, Hunninghake GW, Schwartz DA. Cigarette smoking and rheumatoid arthritis severity. Ann Rheum Dis. 1997; 56(8): 463-9.

221. Sabha M, Tanus-Santos JE, Toledo JC, Cittadino M, Rocha JC, Moreno H Jr. Transdermal nicotine mimics the smoking-induced endothelial dysfunction. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(2): 167-74.

222. Salgado A, Boveda JL, Monasterio J, Segura RM, Mourelle M, Gomez-Jimenez J, Peracaula R. Inflammatory mediators and their influence on haemostasis. Haemostasis. 1994; 24(2): 132-8.

223. Salin-Pascual RJ, Rosas M, Jimenez-Genchi A, Rivera-Meza BL, Delgado-Parra V. Antidepressant effect of transdermal nicotine patches in nonsmoking patients with major depression. J Clin Psychiatry. 1996; 57(9): 387-9.

224. Sansonno DE, Leandro G, Detomaso P, Papanice MA, Manghisi OG, Santantonio T, Pastore G. Serum binding activity for human albumin polymers in acute and chronic virus hepatitis. Hepatogastroenterology. 1985; 32(5): 2268.

225. Saphier D Neuroendocrine effects of interferon-alpha in the rat. Adv Exp Med Biol. 1995;373:209-18.

226. Sapolsky R, Rivier C, Yamamoto G, Plotsky P, Vale W. Interleukin-1 stimulates the secretion of hypothalamic corticotropin-releasing factor. Science. 1987 23; 238(4826): 522-4.

227. Sarlis NJ, Chowdrey HS, Stephanou A, Lightman SL. Chronic activation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and loss of circadian rhythm during adjuvant-induced arthritis in the rat. Endocrinology. 1992; 130 (4):1775-9.

228. Scerri C, Stewart CA, Breen КС, Balfour DJ The effects of chronic nicotine on spatial learning and bromodeoxyuridine incorporation into the dentate gyrus of the rat. Psychopharmacology (Berl). 2005; 16 :l-7

229. Schwartz CJ, Mitchell JR. Cellular infiltration of the human arterial adventitia associated with atheromatous plaques.Circulation. 1962; 26: 73-8

230. Seligman DA, Schmidt K. The relationship of depression and stressors to immunological assays: a meta-analytic review. Brain Behav Immun. 2001; 15(3): 199-226.

231. Serova L, Danailov E, Chamas F, Sabban EL. Nicotine infusion modulates immobilization stress-triggered induction of gene expression of ratcatecholamine biosynthetic enzymes. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 291(2): 884-92.

232. Serova L, Sabban EL. Involvement of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors in gene expression of dopamine biosynthetic enzymes in rat brain. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303(3): 896-903.

233. Shallom JM, Katyare SS. Altered synaptosomal ATPase activity in rat brain following prolonged in vivo treatment with nicotine. Biochem Pharmacol. 1985 1; 34(19): 3445-9.

234. Shoaib M, Stolerman IP .Conditioned taste aversions in rats after intracerebral administration of nicotine. Behav Pharmacol. 1995; 6(4): 375-385.

235. Siegert RJ, Abernethy DA. Depression in multiple sclerosis: a review. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76(4): 469-75

236. Singer S, Rossi S, Yerzosa S, Hashim A, Lonow R, Cooper T, Sershen H, Lajtha A. Nicotine-induced changes in neurotransmitter levels in brain areas associated with cognitive function. Neurochem Res. 2004; 29(9): 1779-92.

237. Singh SP, Kalra R, Puttfarcken P, Kozak A, Tesfaigzi J, Sopori ML. Acute and chronic nicotine exposures modulate the immune system through different pathways. Toxicol Appl Pharmacol. 2000; 1; 164(1): 65-72.

238. Smith CJ, Fischer TH. Particulate and vapor phase constituents of cigarette mainstream smoke and risk of myocardial infarction. Atherosclerosis. 2001; 158: 257-267.

239. Smith KM, Mitchell SN, Joseph MH. Effects of chronic and subchronic nicotine on tyrosine hydroxylase activity in noradrenergic and dopaminergic neurones in the rat brain. J Neurochem. 1991; 57(5): 1750-6.

240. Sofia RD, Vassar HB. Changes in serotonin (5-HT) concentrations in brain tissue of rats with adjuvant-induced polyarthritis. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1974; 211(1): 74-9.

241. Sopori ML, Kozalc W, Savage SM, Geng Y, Soszynski D, Kluger MJ, Perryman EK, Snow GE. Effect of nicotine on the immune system: possible regulation of immune responses by central and peripheral mechanisms. Psychoneuroendocrinology. 1998; 23(2): 189-204

242. Spangelo BL, Judd AM, Isakson PC, MacLeod RM. Interleukin-1 stimulates interleukin-6 release from rat anterior pituitary cells in vitro. Endocrinology. 1991; 128(6): 2685-92.

243. Sparks JA, Pauly JR. Effects of continuous oral nicotine administration on brain nicotinic receptors and responsiveness to nicotine in C57B1/6 mice. Psychopharmacology (Berl). 1999; 141(2): 145-53.

244. Steininger T L, Rye D В & Wainer В H. Afferent projections to the cholinergic pedunculopontine tegmental nucleus and adjacent midbrain regions in the albino rat. 1. Retrograde tracing studies. J. Сотр. Neurol. 1992; 321, 515-543.

245. Steplewski Z, Vogel WH Total leukocytes, T cell subpopulation and natural killer (NK) cell activity in rats exposed to restraint stress. Life Sci. 1986; 30; 38(26): 2419-27.

246. Suemaru K, Oishi R, Gomita Y, Saeki K, Araki Y. Effect of long-term cigarette smoke exposure on locomotor activity and brain monoamine levels in rats. Pharmacol Biochem Behav. 1992; 41(3): 655-8

247. Sun B, Chen X, Xu L, Sterling C, Tank AW. Chronic nicotine treatment leads to induction of tyrosine hydroxylase in locus ceruleus neurons: the role of transcriptional activation. Mol Pharmacol. 2004; 66(4): 1011-21.

248. Sunanda, Rao BS, Raju TR Restraint stress-induced alterations in the levels of biogenic amines, amino acids, and AChE activity in the hippocampus. Neurochem Res. 2000; 25(12): 1547-52.

249. Takaki A, Huang QH, Somogyvari-Vigh A, Arimura A Immobilization stress may increase plasma interleukin-6 via central and peripheral catecholamines. Neuroimmunomodulation. 1994; 1(6): 335-42.

250. Terao A, Oikawa M, Saito M. Tissue-specific increase in norepinephrine turnover by central interleukin-1, but not by interleukin-6, in rats. Am J Physiol. 1994; 266(2 Pt 2): R400-4.

251. Terness P, Opelz G. Natural anti-immunoglobulin autoantibodies: irrelevant by-products or immunoregulatory molecules? Int Arch Allergy Immunol. 1998; 115(4): 270-7.

252. Tinsley CJ, Bennett GW, Mayhew TM, Parker TL. Stereological analysis of regional brain volumes and neuron numbers in rats displaying a spontaneous hydrocephalic condition. Exp Neurol. 2001; 168(1): 88-95.

253. Turnbull AV, Rivier CL. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action. Physiol Rev. 1999; 79(1): 1-71.

254. Trivedi AH, Dave BJ, and Adhvaryu SG Assessment of genotoxicity of nicotine employing in vitro mammalian test system. Cancer Lett 1999; 54: 8994.

255. Tyce GM. Origin and metabolism of serotonin. J Cardiovasc Pharmacol, 1990; 16(3): 1-7.

256. Van der Meer MJ, Sweep CG, Pesman GJ, Borm GF, Hermus AR. Synergism between IL-1 beta and TNF-alpha on the activity of the pituitary-adrenal axis and on food intake of rats. Am J Physiol. 1995; 268 (4 Pt 1) :E551-7.

257. Verheggen MM, Adriaansen-Soeting PW, Berrevoets CA, van Hal PT, Brinkmann AO, Hoogsteden HC, Versnel MA. Glucocorticoid receptor expression in human bronchial epithelial cells: effects of smoking and COPD. Mediators Inflamm. 1998; 7(4): 275-81.

258. Videbech P, Ravnkilde B. Hippocampal volume and depression: a metaanalysis ofMRI studies. Am J Psychiatry. 2004; 161(11): 1957-66.

259. Villablanca AC. Nicotine stimulates DNA synthesis and proliferation in vascular endothelial cells in vitro. J Appl Physiol. 1998; 84: 2089-2098.

260. Walker BA, Ward PA. Priming and signal transduction in neutrophils. Biol Signals. 1992; 1(5) :237-249.

261. Ward PA, Marks RM. The acute inflammatory reaction. Curr Opin Immunol. 1989; 2(1): 5-9.

262. Weidenfeld J, Yirmiya R. Effects of bacterial endotoxin on the glucocorticoid feedback regulation of adrenocortical response to stress. Neuroimmunomodulation. 1996; 3(6): 352-7

263. Weigent DA, Blalock JE. Interactions between the neuroendocrine and immune systems: common hormones and receptors. Immunol Rev. 1987; 100: 79-108.

264. Whitaker AN, McFarlane JR, Rowe EA, Lee K, Masci PP. Measurement of autoantibodies against fibrinogen and fibrin degradation products by enzyme-linked immunoassay. Thromb Haemost. 1985; 18; 53(1): 80-5.

265. Wickelgren I. Getting the brain's attention. Science 1997; 278, 35-37.

266. Wilckens T, De Rijk R. Glucocorticoids and immune function: unknown dimensions and new frontiers. Immunol Today. 1997; 18(9): 418-24.

267. Wooltorton JR, Pidoplichko VI, Broide RS, Dani JA.Differential desensitization and distribution of nicotinic acetylcholine receptor subtypes in midbrain dopamine areas. J Neurosci. 2003 15; 23(8): 3176-85.

268. World Health Organization Tobacco or Health: A Global Status Report. WHO, Geneva, 1997, pp. 5-64.

269. Wu XH, Wang HF, Liu YF, Lu XY, Wang JJ, and Li К Histone adduction with nicotine: a bio-AMS study. Radiocarbon 1997, 39: 293-297.

270. Yarnell YWG, Baker IA, Sweetnam PM, Bainton D, O'Brien JR, Whitehead PJ, Elwood PC. Fibrinogen, viscosity, and white blood cell count are major risk factors for ischemic heart disease. Circulation. 1991; 83: 836-844

271. Yeager MP, Guyre PM, Munck AU. Glucocorticoid regulation of the inflammatory response to injury. Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(7): 799813.

272. Yi N. Ye, Edgar S. L. Liu, Vivian Y. Shin, William К. K. Wu, Jiing C. Luo, and Chi H. Cho Nicotine Promoted Colon Cancer Growth via Epidermal Growth Factor Receptor, c-Src, and 5-Lipoxygenase-Mediated Signal Pathway JPET 2004, 308: 66-72

273. Yin R, French ED. A comparison of the effects of nicotine on dopamine and non-dopamine neurons in the rat ventral tegmental area: an electrophysiological study. Brain Res. Bull. 2000; 51, 507-514.

274. Yun AJ, Bazar KA, Lee PY, Gerber A, Daniel SM The smoking gun: many conditions associated with tobacco exposure may be attributable to paradoxical compensatory autonomic responses to nicotine. Med Hypotheses. 2005; 64(6): 1073-9.

275. Zalcman S, Green-Johnson JM, Murray L, Nance DM, Dyck D, Anisman H, Greenberg AH. Cytokine-specific central monoamine alterations induced by interleukin-1, -2 and -6. Brain Res. 1994; 18; 643(1-2): 40-9.

276. Zangen A, Overstreet DH, Yadid G. Increased catecholamine levels in specific brain regions of a rat model of depression: normalization by chronic antidepressant treatment. Brain Res. 1999; 10;824(2): 243-50.

277. Zeidel A, Beilin B, Yardeni I, Mayburd E, Smirnov G, Bessler H. Immune response in asymptomatic smokers. Acta Anaesthesiol Scand. 2002; 46(8): 95964.

278. Zhang S, Day I, Ye S. Nicotine induced changes in gene expression by human coronary artery endothelial cells. Atherosclerosis. 2001; 154: 277-283.

279. Zorrilla EP, Luborsky L, McKay JR, Rosenthal R, Houldin A, Tax A, McCorkle R, Seligman DA, Schmidt K.The relationship of depression and stressors to immunological assays: a meta-analytic review. Brain Behav Immun. 2001; 15(3): 199-226.